TWRZEIE WIĄZAŃ WĘGIE-ETERATM REAKCJA SARPESSA asymetryczne epoksydowanie alkoholi allilowych 1
Dlaczego ma być asymetrycznie? W przypadku wielu substancji zarówno izolowanych ze źródeł naturalnych, jak i otrzymywanych na drodze syntezy chemicznej, konkretna aktywność biologiczna występuje tylko dla jednego z enancjomerów: -methyldopa lek przeciwko nadciśnieniu (tylko izomer ) Propoxyphene oba enancjomery są biologicznie aktywne, izomer D ma działanie przeciwbólowe, a - przeciwkaszlowe Dlaczego ma być asymetrycznie? W mieszaninie racemicznej: tylko połowa substancji wykazuje aktywność biologiczną, dlatego dawka musi być odpowiednio zwiększona, aby osiągnąć działanie terapeutyczne. nieczynny biologicznie enancjomer może blokować / znosić działanie lecznicze enancjomeru aktywnego. trzymanie czystych enancjomerów z mieszaniny racemicznej uzyskiwanej na drodze syntezy nieasymetrycznej bywa zarówno kłopotliwe, jak i kosztowne (część produktu niewłaściwy enancjomer jest wyrzucane). 2
Reakcja Sharplessa 2001 Definicja: asymetryczne epoksydowanie (AE) alkoholi allilowych za pomocą wodoronadtlenku tert-butylu w obecności tytanianu tetraizopropylu i (R,R) lub (S,S)-winianu dietylu (DET) (1980r.) R-glicydol - do produkcji β-blokerów stosowanych w terapii chorób serca. Barry Sharpless The Scripps Research Institute a Jolla, CA, USA Reakcja Sharplessa Katalityczna modyfikacja metody (1986 r.): - ograniczenie zapotrzebowania na winian dietylu i tytanian tetraizopropylu do ilości katalitycznych - uproszczenie izolacji produktów - zapobieżenie otwieraniu epoksydu podczas reakcji (sita molekularne do eliminacji wody ze środowiska reakcji) 3
Działanie chiralnego katalizatora Z chiralnego katalizatora w wyniku reakcji następuje przeniesienie chiralności na produkt. Ze względu na różnice w dopasowaniu, stan przejściowy charakteryzuje się różną energią dla dróg reakcji prowadzących do różnych enancjomerów jeden z nich powstaje w nadmiarze. Katalizator reakcji Sharplessa Katalizator: ajlepsze wyniki uzyskuje się dla tytanianu tetraizopropylu. 3 C C 3 C 3 C 3 C C Ti C C 3 C 3 C 3 C C 3 Tytanian tetra-tert-butylu stosowany jest w epoksydowaniu 1 alkoholi allilowych oraz produktów wrażliwych na otwieranie pierścienia epoksydowego. 4
Katalizator reakcji Sharplessa Aktywnym chiralnym katalizatorem reakcji Sharplessa jest tworzony in situ kompleks tytanowy winianu. igandami stosowanymi w reakcji AE są estry nieracemicznych kwasów winowych o konfiguracji (S,S) lub (R,R). Tytanian reagując z cząsteczką winianu tworzy połączenie kompleksowe, tracąc przy tym dwie grupy -i Pr. Po dodaniu wodoronadtlenku tert-butylu i alkoholu allilowego tytanian traci dwie kolejne grupy -i Pr powstaje kompleks przejściowy prowadzący do epoksydu. Katalizator powstaje z dwóch cząsteczek tytanianu tetraizopropylu i dwóch winianu dietylu. Stereochemia produktu epoksydowania EtC CEt (S,S) EtC CEt Estry kwasu (-)-(S,S)-winowego umożliwiają epoksydowanie poprzez dostęp utleniacza od góry płaszczyzny wiązania podwójnego. Estry kwasu (+)-(R,R)-winowego umożliwiają dostęp do allilowego alkoholu od dołu płaszczyzny wiązania podwójnego. 5
Warunki reakcji Sharplessa Utleniacz: stężone (5,5 M) roztwory wodoronadtlenku tert-butylu lub wodoronadtlenku kumenu (izopropylobenzenu) w rozpuszczalnikach organicznych, najczęściej dichlorometanie. C 3 3 C C 3!!! Podwyższona temperatura, kwasy i metale ciężkie katalizują wybuchowy rozkład wodoronadtlenków. Warunki reakcji Sharplessa Reakcję prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego. Dla zapewnienia warunków bezwodnych szkło przeznaczone do reakcji musi być wyprażone w suszarce, a następnie dodatkowo opalone w płomieniu. Estry kwasów winowych, tytanian izopropylu i alkohol allilowy należy przechowywać w atmosferze gazu obojętnego lub pod próżnią. Destylowany dichlorometan należy przechowywać nad sitami 3Å (sita 4Å mogą powodować nadciśnienie w butelce) 6
Warunki reakcji Sharplessa Warunki reakcji są kompatybilne z wieloma grupami funkcyjnymi: Grupy funkcyjne kompatybilne -R (R = alkil, aryl) -CR, -CR 2 -C - 3 acetal -S 2 R - 2 >C=C<, -C C- Grupy funkcyjne niekompatybilne - (w pobliżu epoksydowanego wiązania): - może obniżyć funkcję asymetryczną, - może doprowadzić do wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji -C -S -Ar- -PPh 2 Zalety reakcji Sharplessa kompatybilność z wieloma grupami funkcyjnymi wysoki stopień indukcji asymetrycznej dla różnych klas alkoholi allilowych przewidywalna konfiguracja absolutna produktu dobre wydajności dostępność i niska cena katalizatorów i reagentów dostępność alkoholowych substratów 7
Zastosowanie reakcji Sharplessa Reakcja Sharplessa stosowana jest chętnie zarówno w skali laboratoryjnej jak i w przemyśle do masowej produkcji związków chiralnych. Wykorzystywana jest w syntezie: - cukrów, terpenów, feromonów, farmaceutyków, różnorodnych produktów pośrednich do syntez. Zastosowanie reakcji Sharplessa Trójczłonowy pierścień epoksydowy ze względu na swe naprężenie łatwo ulega otwarciu. Epoksydy mogą być z łatwością przekształcane w diole, aminoalkohole, chlorohydryny, hydroksytiole czy hydroksyetery. R 2 R 3 R 1 R 4 2 R 2 R 1 R 3 R 4 R 2 R 3 R 2 R 1 R 3 R 4 S R 1 R 4 C 3 R 2 R 3 R 2 R 3 R 1 R 4 R 1 R 4 Cl 8
Zastosowanie reakcji Sharplessa Zastosowanie - rozdziały kinetyczne Gdy podstawnik R 1 jest bardzo rozbudowany przestrzennie to zróżnicowanie szybkości jest tak duże, iż umożliwia rozdział kinetyczny enancjomer reagujący wolniej odzyskiwany jest w formie niezmienionej, z drugiego z dużą stereospecyficznością powstaje epoksyd. 9
Reakcja Jacobsena asymetryczne epoksydowanie Z-alkenów Reakcja Jacobsena lata 90. XX wieku pierwsza enancjoselektywna synteza epoksydów z alkenów nie zawierających grupy w pozycji allilowej jest komplementarna do reakcji Sharplessa jest szeroko stosowana zarówno w laboratoriach akademickich, jak i w przemyśle Eric. Jacobsen doktorant Sharplessa 10
Reakcja Jacobsena (S,S) R 1 R 2 R 1 R 2 (R,R) R 1 R 2 Warunki reakcji Jacobsena igand salenowy (prekursorami są aldehyd salicylowy i etylenodiamina):,'-etyleno-bis(salicyloimina) 11
Warunki reakcji Jacobsena Wysoką indukcję asymetryczną zapewnia: obecność chiralnej diaminy o symetrii C 2 (diaminocykloheksan lub 1,2-difenylo-1,2-diaminoetan) objętościowe podstawniki w pozycji 3 i 3 grupy salicydenowej liganda elektronodonorowe podstawniki w pozycji 5 i 5 liganda (5) (3 ) (3) (5 ),'-etyleno-bis(salicyloimina) Warunki reakcji Jacobsena ptymalnym metalem w katalizatorach reakcji epoksydowania jest mangan. Struktury najczęściej stosowanych katalizatorów z ligandami salenowymi: t-bu t-bu t-bu t-bu R Cl Mn R R Cl Mn R Ph Ph R = t-bu, Me, TIPS TIPS triizopropylosilyl R = Me, Me, TIPS 12
Synteza katalizatora salenowego krystalizacja z kwasem winowym umożliwia uzyskanie czystej optycznie diaminy Warunki reakcji Jacobsena a indukcję asymetryczną, wydajność i szybkość reakcji epoksydowania alkenów wpływ ma obecności substancji pomocniczych, działających jako ligandy koordynujące z atomem metalu w kompleksie salenowym. ajczęściej wykorzystywane substancje pomocnicze to: 3 C C 3 C 3 2-metyloimidazol -tlenek 4-fenylopirydyny -tlenek 4-,-dimetyloaminopirydyny 13
Warunki reakcji Jacobsena ajczęściej stosowane utleniacze: chloran (I) sodu (acl), jodozobenzen (PhI), nadtlenek wodoru ( 2 2 ), kwas meta-chloronadbenzoesowy (m-cpba). ajczęściej stosowane rozpuszczalniki: dichlorometan, acetonitryl, octan etylu, eter dietylowy. Epoksydowanie prowadzi się w temperaturze od 78 do 25 C. bniżenie temperatury na ogół zwiększa indukcję asymetryczną, lecz znacznie obniża szybkość reakcji Mechanizm reakcji Jacobsena acl Mn V R acl Mn III R 14
Mechanizm reakcji Jacobsena Szczegółowy mechanizm jest wciąż przedmiotem dyskusji. ajczęściej przyjmuje się, że reakcja zachodzi w wyniku jednoetapowego procesu wbudowania tlenu do wiązania alkenowego, prowadzącego do cis-epoksydu. Mechanizm reakcji Jacobsena Dwa dodatkowe mechanizmy reakcji Jacobsena rodnikowy oraz cykloaddycja 2+2. Głównym produktem jest cis-epoksyd, ale w reakcji wolnorodnikowej, ze względu na możliwość rotacji wokół wiązania pojedynczego, powstawać może także produkt trans. 15
Zastosowanie reakcji Jacobsena Zakres stosowalności epoksydowania metodą Jacobsena: acykliczne i cykliczne Z-dwu- i trójpodstawione alkeny (ee od 90 do 99%) czteropodstawione alkeny rzadko dają ee > 90% terminalne alkeny dają selektywność 80% tylko w obecności niektórych ligandów efektywnie epoksydowane mogą być alkeny zawierające grupy -R, -CR, -C 2, - 2, -C(R) 2, -C, -C CR w warunkach reakcji AE grupa sulfidowa -S utleniana jest do sulfotlenku Zastosowanie reakcji Jacobsena Z wykorzystaniem reakcji AE metodą Jacobsena syntezowane są na skalę przemysłową cis-1-aminoindan-2-ole. Są to cenne związki stosowane w syntezie asymetrycznej jako ligandy i pomocniki. Izomer (1S,2R)-aminoindan-2-olu stanowi element budulcowy jednego z najbardziej skutecznych inhibitorów proteazy IV (crixivan ) 16
Zastosowanie reakcji Jacobsena Patent firmy Merck na syntezę cis-1-aminoindan-2-olu: (S,S)-salen 2 S 4, S 3 MeC Me 2 2 kwas winowy Całkowita wydajność syntezy wynosi 50%. admiar enancjomeryczny (po krystalizacji z kwasem winowym) > 99%. Zalety reakcji Jacobsena duża ogólność (możliwe epoksydowanie wielu typów Z-alkenów, kompatybilność z wieloma grupami funkcyjnymi) łagodne warunki prowadzenia reakcji (roztwory wodne, temp. pokojowa) duża wydajność reakcji duże nadmiary enancjomeryczne proces katalityczny (0,5-10% katalizatora) niski koszt reagentów i katalizatorów możliwość przygotowania katalizatora z odpowiedniego dla danej reakcji liganda 17
REAKCJA MITSUBU Reakcja Mitsunobu pisana w 1967 r. jako nowa metoda estryfikacji alkoholi 1º i 2º za pomocą kwasów karboksylowych Siłą napędową jest układ redoks tworzony przez trifenylofosfinę (utleniającą się do tlenku trifenylofosfiny) i azodikarboksylan etylu (DEAD, redukujący się do hydrazynodikarboksylanu) 18
Reakcja Mitsunobu Rozszerzenie zakresu stosowania - cały szereg reakcji wymiany grupy alkoholu na sprzężoną zasadę X - z kwasu X, pozwalających na syntezę: - tosylanów, - azydków, - eterów alkilowo-arylowych, - eterów diarylowych, - imidów, - sulfonamidów. publikacje dotyczące reakcji Mitsunobu Reakcja Mitsunobu Główny etap reakcji ma charakter substytucji nukleofilowej S 2 i przebiega z całkowitą inwersją konfiguracji. 19
Mechanizm reakcji Mitsunobu PPh 3 Et Et PPh 3 A Et Et PPh 3 Et Et PPh 3 Et Et R B R + Et PPh 3 Et C Et u Et + R u D PPh 3 u R + Ph 3 P Mechanizm reakcji Mitsunobu PPh 3 Et PPh 3 A Et Et PPh 3 Et Et Et A powstanie adduktu 20
Mechanizm reakcji Mitsunobu Et PPh 3 Et R B R + Et PPh 3 Et B protonowanie adduktu Mechanizm reakcji Mitsunobu R + Et PPh 3 Et C Et + Et R PPh 3 C aktywacja alkoholu 21
Mechanizm reakcji Mitsunobu Et u Et Et Et + u u R PPh D 3 u R + Ph 3 P D S 2 Mechanizm reakcji Mitsunobu PPh 3 Et Et PPh 3 Et Et A Et PPh 3 Et A powstanie adduktu B protonowanie adduktu Et PPh 3 Et R B R + Et PPh 3 Et C C aktywacja alkoholu D S 2 Et u Et u + PPh 3 R D u R + Ph 3P 22
Mechanizm r. Mitsunobu reakcja uboczna Dla efektywnego przebiegu reakcji kluczowe znaczenie ma kwasowość protonu w nukleofilu (pk a < 13, a najlepiej poniżej 11) Warunki reakcji Mitsunobu Klasyczna procedura reakcji Mitsunobu: reakcję prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego alkohol, odczynnik nukleofilowy oraz PPh 3 rozpuszcza się w bezwodnym TF ochładza mieszaninę do 0ºC dodaje DEAD rozpuszczony w bezwodnym TF mieszanie kontynuuje się przez kilkanaście godzin w temp. pokojowej. Modyfikacja procedury klasycznej: do PPh 3 rozpuszczonej w bezwodnym TF i ochłodzonej do 0ºC dodaje się DEAD w TF, do utworzonego w ten sposób kompleksu wprowadza się alkohol, a następnie odczynnik nukleofilowy 23
Warunki reakcji Mitsunobu Reagenty alternatywne dla trifenylofosfiny (mogą być usuwane przez odmywanie w warunkach kwaśnych): P P Warunki reakcji Mitsunobu Zamienniki DEAD (w kombinacji z bardziej nukleofilową tributylofosfiną umożliwiają reakcje ze słabymi nukleofilami, np. C- kwasami o pk a > 11; DTD reaguje nawet ze związkami o pk a 23): ADDP TMAD TIPA DTD 24
Zalety reakcji Mitsunobu całkowita inwersja konfiguracji kompatybilność warunków reakcji z wieloma grupami funkcyjnymi (możliwość stosowania reakcji w syntezie i przekształceniach złożonych produktów naturalnych) łatwość prowadzenia reakcji użycie dostępnych alkoholi jako substratów duża uniwersalność w doborze odczynnika nukleofilowego szeroka gama produktów Zastosowanie reakcji Mitsunobu -nukleofile Synteza estrów: jednym z głównych zastosowań reakcji Mitsunobu jest zmiana konfiguracji alkoholi 2º realizowana przez sekwencję reakcji estryfikacja + hydroliza R 25
Zastosowanie reakcji Mitsunobu -nukleofile Synteza estrów: w reakcji najczęściej stosowane są kwasy mrówkowy, octowy, chlorooctowy, benzoesowy i p-nitrobenzoesowy kwas p-nitrobenzoesowy daje dobre wyniki estryfikacji alkoholi z zawadą przestrzenną Wewnątrzcząsteczkowa reakcja estryfikacji Mitsunobu umożliwia syntezę laktonów zarówno o małych jak i bardzo dużych pierścieniach. Zastosowanie reakcji Mitsunobu -nukleofile Synteza azydków i amin: DEAD, PPh 3 3 [] 2 R 1 R 2 Zn 3 *2Py R 1 R 2 R 1 R 2 Pht DEAD, PPh 3 2 2 ftalimid R 1 R 2 26
Zastosowanie reakcji Mitsunobu -nukleofile Synteza azydków i amin: umożliwia otrzymywanie amin z inwersją konfiguracji ze stosunkowo łatwo dostępnych chiralnych alkoholi. najczęściej wykorzystywanymi nukleofilami są kwas azotowodorowy lub azydek cynku w kompleksie z pirydyną oraz imidy. Zastosowanie reakcji Mitsunobu Synteza nukleozydów: -nukleofile Cl Me Me Me Me + Cl DEAD, MePPh 2 TF Me Me Me Me 66% 2 używany przeciwko IV Abacavir (Ziagen) nucleoside reverse transcriptase inhibitor 27
ARYWAIE AMI Arylowanie amin Metody klasyczne: itrowanie (A E ) + redukcja: silnie kwasowe środowisko, konieczna ochrona innych grup funkcyjnych, może prowadzić do regioizomerów, niemożliwa synteza amin wyższych rzędów 28
Arylowanie amin Metody klasyczne: Aromatyczna substytucja nukleofilowa: wymagana obecność podstawników elektronoakceptorowych w położeniach orto i para w stosunku do grupy opuszczającej, drastyczne warunki, konieczność zabezpieczania grup funkcyjnych, mała wydajność. Arylowanie amin Zadanie trudne, ale......atrakcyjne: -podstawione aryloaminy występują wśród biologicznie aktywnych produktów naturalnych, farmaceutyków oraz materiałów o zadanych właściwościach mechanicznych i elektrycznych. Asperlicin Mykotoksyna, której struktura wykorzystywana jest jako wiodąca w projektowaniu antagonistów receptora cholecystokininowego -aryloamina jako element kserokopiarki 29
Reakcja Buchwalda-artwiga iezależne opracowanie metody arylowania amin przez Johna F. artwiga i Stephena. Buchwalda (1994 r.) Bu 3 Sn 3 C Br PdCl 2 (P(o-tolilo) 3 ) 2 toluen, 105 o C 3 C 75% J. artwig, Yale University 3 C 3 C Br Bu 3 Sn PdCl 2 (P(o-tolilo) 3 ) 2 toluen, 105 o C 83% S. Buchwald, MIT Reakcja Buchwalda-artwiga Br Bu 3 Sn PdCl 2 (P(o-tolilo) 3 ) 2 sprzęganie halogenku (triflanu) arylu z aminą w postaci związku J. artwig Yale University aminocynoorganicznego, w obecności zasady i palladowego katalizatora, prowadzące do utworzenia nowego wiązania C- S. Buchwald MIT 30
Reakcja Buchwalda-artwiga Reakcja Buchwalda-artwiga drugiej generacji: wersja katalityczna zastąpienie związku aminocynoorganicznego (wrażliwego na temperaturę i hydrolizę) wolną aminą (1 lub 2 ) zastosowanie silnej zasady 1.5 eq. Bu Br 0.05eq. PdCl 2 (P(o-tolil) 3 ) 2 Bu PhC 3, 100 o C, 2h 1.2eq. i(sime 3 ) 2 75% Mechanizm reakcji Buchwalda-artwiga R D 0 Pd 2 A X Pd R II X Pd II tbu C Pd tbu II B ax atbu R 2 31
Mechanizm reakcji Buchwalda-artwiga Pd 2 0 A X X Pd II A - utleniająca addycja Mechanizm reakcji Buchwalda-artwiga X Pd II Pd II tbu B ax atbu B - wyparcie jonu halogenkowego 32
Mechanizm reakcji Buchwalda-artwiga Pd II R tbu C R 2 Pd II tbu C - transmetalowanie Mechanizm reakcji Buchwalda-artwiga R Pd 2 0 Pd II R D - redukcyjna eliminacja 33
Mechanizm reakcji B.-. reakcja uboczna Ar R R' Pd R R' R R' Reakcja uboczna β-eliminacja wodoru Aminy chiralne w wyniku β-eliminacji ulegają racemizacji. Mechanizm reakcji B.-. reakcja uboczna Reakcja uboczna β-eliminacja jest szczególnie istotna w przypadku aryli z podstawnikami elektronodonorowymi (elektronoakceptorowe szybciej ulegają redukcyjnej eliminacji). Arylowanie amin chiralnych z centrum stereogeniczności na atomie C α należy prowadzić z zastosowaniem ligandów dwukleszczowych (BIAP), co zapobiega zachodzeniu β-eliminacji. Ph Me 2 PPh 2 PPh 2 BIAP 34
Warunki reakcji Buchwalda-artwiga Katalizatory i ligandy: dpowiedni dobór liganda, katalizatora i rozpuszczalnika jest niezwykle istotny dla powodzenia reakcji. Wybór liganda zależy przede wszystkim od rodzaju i reaktywności halogenku arylowego: Br > Tf > I >> Cl ajłatwiej dostępne i najtańsze chlorki arylowe wymagają stosowania bardziej reaktywnych, droższych ligandów. Warunki reakcji Buchwalda-artwiga Katalizator: tris(dibenzylidenoacetono)dipallad (1) lub bis(difenylofosfino)ferrocenodichloropallad (2) stosuje się najczęściej w reakcjach międzycząsteczkowych. Ph Ph Ph 2 P Cl (1) Pd Fe Pd Cl P Ph 2 Ph 2 Ph (2) 35
Warunki reakcji Buchwalda-artwiga Katalizator: tetrakis(trifenylofosfino)pallad (3) jest używany w reakcjach wewnątrzcząsteczkowych, nie jest natomiast skuteczny w przypadku reakcji międzycząsteczkowej. (3) Ph Ph Ph Ph Ph P Ph P Ph Ph Pd P P Ph p Ph Ph Warunki reakcji Buchwalda-artwiga Rozpuszczalnik: w rozpuszczalnikach niepolarnych aromatycznych (toluen) szybciej zachodzi utleniająca addycja etap decydujący o szybkości całego procesu aprotonowe polarne rozpuszczalniki (DMF, TF) hamują reakcje uboczne (β-eliminację wodoru) 36
Zastosowanie reakcji Buchwalda-artwiga Reakcja Buchwalda-artwiga służy syntezie aryloamin, które znajdują bardzo szerokie zastosowanie: w produkcji farmaceutyków w fotografii kserografii syntezie barwników w chemii materiałowej w produkcji związków wykorzystywanych w rolnictwie Zastosowanie reakcji Buchwalda-artwiga 37