RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 203555 (21) Numer zgłoszenia: 371674 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 30.04.2003 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 30.04.2003, PCT/EP03/04528 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 20.11.2003, WO03/094943 PCT Gazette nr 47/03 (51) Int.Cl. A61K 36/16 (2006.01) A61K 36/18 (2006.01) A61K 36/154 (2006.01) A61P 15/10 (2006.01) (54) Kompozycje farmaceutyczne zawierające ekstrakty,, i ekstrakt z oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia męskiej i żeńskiej impotencji (73) Uprawniony z patentu: INDENA S.P.A.,Mediolan,IT (30) Pierwszeństwo: 10.05.2002,IT,MI2002A000990 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 27.06.2005 BUP 13/05 (72) Twórca(y) wynalazku: Ezio Bombardelli,Mediolan,IT Paolo Morazzoni,Mediolan,IT Antonella Riva,Mediolan,IT Roberto Seghizzi,Mediolan,IT (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.10.2009 WUP 10/09 (74) Pełnomocnik: Bogdan Barbara, Rzecznik Patentowy, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. PL 203555 B1
2 PL 203 555 B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne zawierające ekstrakty,, i ekstrakt, przydatne w leczeniu zaburzeń czynności seksualnych u mężczyzn i kobiet oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia męskiej i żeńskiej impotencji. Zaburzenia czynności seksualnych mają istotne znaczenie i stanowią przedmiot intensywnych badań biomedycznych. Według ostatnich danych statystycznych, problem impotencji pod różnymi postaciami (brak libido i zaburzenia wzwodu) dotyczy około 70% populacji w wieku około 50 i więcej lat. Stopień impotencji pod różnymi postaciami różni się oczywiście stopniem zaawansowania, szczególnie wśród osób starszych, u których jest często fizjologicznie związany z innymi zaburzeniami takimi jak choroba serca lub nerek. Obecnie dostępne leki do leczenia takich zaburzeń czynnościowych, szczególnie zaburzenia wzwodu, obejmują hormony takie jak testosteron, VIP, pochodne prostaglandyny (PGE 3 )/ oraz środki sercowo-naczyniowe takie jak papaweryna, fenoksybenzamina i fentolamina. Jednak ze względu na ich niepożądane działania uboczne i konieczność wstrzyknięć do ciał jamistych lub do cewki moczowej np. w przypadku papaweryny i PGE 2, żaden spośród tych leków nie zapewnia zadowalającego i stałego rozwiązania tego problemu. Ostatnio, opracowano inhibitory fosfodiesterazy cgmp, które są szczególnie przydatne w leczeniu impotencji i wykazują działanie po podaniu doustnym. Jeden spośród tych środków, nazwany sildenafil (WO 94/28902), znajduje się już na rynku. Jednak, także i tutaj, w żadnym przypadku nie można pominąć działań niepożądanych i nadal istnieje duże zapotrzebowanie na bezpieczniejsze i bardziej skuteczne sposoby leczenia. Obecnie prowadzi się liczne badania w dziedzinie nowoczesnej farmakologii nad produktami pochodzenia naturalnego (głównie pochodzenia roślinnego, ale także zwierzęcego) na podstawie wskazań pochodzących z medycyny tradycyjnej, aby ocenić ewentualne podstawy naukowe ich praktycznego zastosowania. Badania biochemiczne wykazały olbrzymią złożoność mechanizmów zachodzących w procesach fizjologicznych związanych z aktywnością seksualną, takich jak wzwód prącia i łechtaczki, zwilżanie ścian pochwy, wytrysk nasienia i orgazm. Mediatory takie jak tlenek azotu (NO), enzymy biorące udział w metabolizmie przekaźników camp i cgmp, receptory adrenergiczne błon komórek mięśni gładkich, neuroprzekaźniki dopaminergiczne, oraz receptory PGE 3 lub innych hormonów stanowią potencjalne cele w farmakologicznym leczeniu impotencji i innych zaburzeń czynności seksualnych. Istnieją oczywiście trudności związane z zapewnieniem zadowalającego rozwiązania tego konkretnego problemu, częściowo ze względu na czynniki środowiskowe i psychologiczne, które poza aspektami natury czysto biochemicznej i fizjologicznej, mogą w większym stopniu skomplikować obraz kliniczny pacjentów cierpiących na zaburzenia seksualne. Ostatnio stwierdzono, że zestawienie ekstraktów roślin leczniczych o swoistych właściwościach w pewnych stosunkach ilościowych daje szczególnie zadowalające wyniki terapeutyczne w leczeniu zaburzeń czynności seksualnych u mężczyzn i kobiet. Przedmiotem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne, zawierające ekstrakty, i w stosunku wagowym, odpowiednio 1,5-3,5 : 1-2 : 0,1-0,4; ekstrakt i, ewentualnie, argininę lub jej równoważny fizjologicznie ester, sól lub prekursor, w mieszance z odpowiednim nośnikiem lub rozczynnikiem. Korzystnie stosunek wagowy ekstraktów, i wynosi 2,5 : 1,5 : 0,2. Korzystnie ekstrakt składa się z frakcji dimerycznych flawonoidów apigeniny, korzystniej gdy dodatkowo zawartość frakcji dimerycznych flawonoidów apigeniny wynosi 50 mg. Korzystnie kompozycje według wynalazku zawierają ekstrakty, Turnera diffusa i oraz L-argininę lub chlorowodorek L-argininy w stosunku wagowym, odpowiednio 1,5-3,5 : 1-2 : 0,1-0,4 : 0,5-1,5, korzystniej gdy stosunek wagowy ekstraktów Tribulus terrestris, i oraz L-argininy lub chlorowodorku L-argininy wynosi 2,5 : 1,5 : 0,2 : 1. Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie ekstraktów, Turnera diffusa i w stosunku wagowym, odpowiednio 1,5-3,5 : 1-2 : 0,1-0,4 w połączeniu
PL 203 555 B1 3 z ekstraktem i, ewentualnie, argininą lub jej fizjologicznie równorzędnymi estrami, solami lub prekursorami, do otrzymywania leków do leczenia zaburzeń czynności seksualnych u mężczyzn i kobiet, a szczególnie do leczenia impotencji, zaburzenia wzwodu, zaburzenia libido, oziębłości i braku orgazmu. Ekstrakty, i znane są i znalazły już zastosowanie dla podobnych celów w niektórych rodzajach medycyny tradycyjnej ale nie są one znane w zestawieniu, szczególnie w konkretnych stosunkach ilościowych wymienionych powyżej. W szczególności wiadomo, że ekstrakt wywołuje syntezę testosteronu, hormonu odpowiedzialnego za stymulację popędu seksualnego zarówno u mężczyzn jak i u kobiet; ekstrakt, bogaty w olejki eteryczne, przejawia działanie wazodylatacyjne za pośrednictwem uwalniania NO, skutkiem czego ekstrakt przejawia działanie wazomotoryczne na tętnice i tętniczki; ekstrakt pośrednio pobudza libido poprzez działanie na receptory dopaminy związane z odczuwaniem przyjemności. W końcu, silna przeciw-fosfodiesterazowa aktywność dimerycznych flawonów ekstrahowanych z przyczynia się do rozszerzenia naczyń ciał jamistych, w konsekwencji potęgując naczyniowe działanie. Jednakże, wyników terapeutycznych otrzymywanych za pomocą kompozycji według wynalazku nie można wyjaśnić wyłącznie na podstawie działania poszczególnych ekstraktów; w rzeczywistości, nieoczekiwanie okazało się, że gdy ekstrakty łączy się w stosunkach ilościowych innych niż te podane powyżej, pozostają one nieaktywne, a nawet mogą spowodować pogorszenie zaburzenia. Rzeczywiste zwiększenie aktywności seksualnej można więc tylko osiągnąć stosując ekstrakty tych roślin w dokładnie określonym stosunku, co zwiększa zarówno libido jak i ukrwienie narządów płciowych. Do celów według wynalazku można stosować ekstrakty roślin leczniczych otrzymywane typowymi technikami, takimi jak ekstrakcja rozpuszczalnikami lub płynami w stanie nadkrytycznym. Jednakże, korzystne jest zastosowanie standaryzowanych ekstraktów o określonej zawartości pewnych charakterystycznych składników ekstraktu: przykładowo, ekstrakt będzie zawierał około 40% saponin wyrażonych w postaci dioscyny; ekstrakt jest, korzystnie, ekstraktem lipofilowym; ekstrakt, korzystnie, zawiera dimeryczne flawony w ilości około 60%; a ekstrakt, korzystnie, zawiera aldehyd cynamonowy w ilości około 70%. Do przygotowania ekstraktów stosuje się różne części roślin, jako że zawierają one aktywne składniki w różnych stężeniach. W szczególności, całej rośliny używa się do przygotowania ekstraktów, korzystnie ekstrahując ditlenkiem węgla w warunkach nadkrytycznych pod ciśnieniem pomiędzy 230 i 250 barów, korzystnie 240 barów i w temperaturze pomiędzy 35 i 55 C, korzystnie 40 C; ekstrakty korzystnie otrzymuje się z nadziemnych części i nasion roślin poprzez ekstrakcję 40% mieszaniną etanol/woda, podczas gdy ekstrakty korzystnie wytwarza się przez ekstrakcję kory pnia ditlenkiem węgla w warunkach ciśnienia nadkrytycznego pomiędzy 110 i 150 barów, korzystnie 135 barów, w temperaturze 35 C. Ekstrakt korzystnie wytwarza się z frakcji, w której skład wchodzą flawonoidy dimeryczne pochodzące z apigeniny, wytwarzane np. według EP 360556. Mieszanina ekstraktów według wynalazku powinna być przyjmowana przez dłuższy czas, a nie tylko bezpośrednio przed stosunkiem płciowym, chociaż u niektórych pacjentów do odpowiedzi na lek dochodzi już przy pierwszym zażyciu, w ciągu 30 minut po przyjęciu leku. Podawanie kompozycji według wynalazku nawet przez dłuższych czas nie powoduje jakichkolwiek istotnych działań niepożądanych, jest dobrze tolerowane i nie zaburza delikatnej równowagi hormonalnej, szczególnie równowagi androgen/estrogen, która decyduje o większości męskich i żeńskich procesów fizjologicznych, takich jak andropauza i menopauza. Przykłady odpowiednich postaci podawania kompozycji według wynalazku obejmują tabletki, miękkie i twarde kapsułki żelatynowe, czopki i preparaty do picia zawierające dawki jednostkowe ekstraktu w zakresie pomiędzy 100 i 300 mg oraz dawki jednostkowe pozostałych składników zgodne ze stosunkiem wagowym określonym powyżej. Szczególnie korzystne są preparaty stałe, takie jak tabletki o niezmodyfikowanym uwalnianiu lub tabletki odporne na kwas żołądkowy lub płynne postacie do picia. Następujące przykłady podano w celu zilustrowania wynalazku.
4 PL 203 555 B1 P r z y k ł a d 1 - Wytwarzanie tabletek powlekanych Każda 700 mg tabletka powlekana zawiera: 2 1 L-arginina 100,00 mg polisacharydy sojowe 55,00 mg ditlenek krzemu 14,00 mg skrzemionkowana celuloza mikrokrystaliczna 42,00 mg stearynian magnezu 4,00 mg hydroksypropylometyloceluloza 6,40 mg talk 5,20 mg ditlenek tytanu 2,00 mg gliceryna 0,12 mg Polisorbat 80 0,80 mg chinolina 0,43 mg indygotyna 0,05 mg P r z y k ł a d 2 - Wytwarzanie twardych kapsułek żelatynowych Każda 340 mg kapsułka zawiera: 125,00 mg 75,00 mg 25,00 mg L-arginina polisacharydy sojowe 25,00 mg ditlenek krzemu 7,00 mg silifikowana celuloza mikrokrystaliczna stearynian magnezu 1,50 mg talk 1,50 mg P r z y k ł a d 3 - Wytwarzanie miękkich kapsułek żelatynowych Każda 700 mg miękka kapsułka żelatynowa zawiera: 125,00 mg 75,00 mg 25,00 mg L-arginina lecytyna sojowa triglicerydy średniołańcuchowe 100,00 mg Polisorbat 80 olej sojowy 275,00 mg koloidalny ditlenek krzemu P r z y k ł a d 4 - Wytwarzanie roztworu do picia Każda 10 ml fiolka zawiera: 2 1 chlorowodorek L-argininy 100,00 mg gliceryna 3000,00 mg Polisorbat 20 800,00 mg glikol propylenowy 1000,00 mg Acesulfam K 175,00 mg sacharyna sodu 40,00 mg
PL 203 555 B1 5 neohesperydyna DC 2,50 mg substancje smakowe 300,00 mg sorbat potasu 11,70 mg metyloparaben 8,30 mg oczyszczona woda q.s. do 10,00 ml P r z y k ł a d 5 - Wytwarzanie rozpuszczalnego granulatu Każda 5000 mg saszetka zawiera: 2 1 chlorowodorek L-argininy 100,00 mg Polisorbate 20 500,00 mg Acesulfam K 175,00 mg sacharyna sodu 40,00 mg neohesperydyna DC 2,50 mg substancje smakowe 300,00 mg inulina 1000,00 mg mannitol 2412,50 mg Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycje farmaceutyczne, znamienne tym, że zawierają: ekstrakty, i w stosunku wagowym, odpowiednio 1,5-3,5 : 1-2 : 0,1-0,4; ekstrakt i, ewentualnie, argininę lub jej równoważny fizjologicznie ester, sól lub prekursor w mieszance z odpowiednim nośnikiem lub rozczynnikiem. 2. Kompozycje według zastrz. 1, znamienne tym, że stosunek wagowy ekstraktów, i wynosi 2,5 : 1,5 : 0,2. 3. Kompozycje według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że ekstrakt składa się w nich z frakcji dimerycznych flawonoidów apigeniny. 4. Kompozycje według zastrz. 3, znamienne tym, że zawierają 50 mg frakcji dimerycznych flawonoidów apigeniny. 5. Kompozycje według któregokolwiek z zastrz. 1-4, znamienne tym, że zawierają ekstrakty, i oraz L-argininę lub chlorowodorek L-argininy w stosunku wagowym, odpowiednio 1,5-3,5 : 1-2 : 0,1-0,4 : 0,5-1,5. 6. Kompozycje według zastrz. 5, znamienne tym, że stosunek wagowy ekstraktów, i oraz L-argininy lub chlorowodorku L-argininy wynosi 2,5 : 1,5 : 0,2 : 1. 7. Zastosowanie ekstraktów, i w stosunku wagowym, odpowiednio 1,5-3,5 : 1-2 : 0,1-0,4 w połączeniu z ekstraktem i, ewentualnie, argininą lub jej fizjologicznie równorzędnymi estrami, solami lub prekursorami, do otrzymywania leków do leczenia zaburzeń czynności seksualnych u mężczyzn i kobiet. 8. Zastosowanie według zastrz. 7, do leczenia impotencji, zaburzenia wzwodu, zaburzenia libido, oziębłości i braku orgazmu.
6 PL 203 555 B1 Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,00 zł.