Maria Litwiniuk. Leczenie raka piersi. Poradnik dla pacjentek leczonych hormonalnie

Maria Litwiniuk Leczenie raka piersi Poradnik dla pacjentek leczonych hormonalnie

Leczenie raka piersi Poradnik dla pacjentek leczonych hormonalnie

Leczenie raka piersi Poradnik dla pacjentek leczonych hormonalnie Maria Litwiniuk Elsevier Urban & Partner Wrocław

Wszelkie prawa zastrzeżone, szczególnie prawo do przedruku i tłumaczenia na inne języki. Żadna z części tej publikacji nie może być w jakiejkolwiek formie wykorzystywana bez uprzedniej pisemnej zgody EGIS Polska Sp. z o.o. Dotyczy to również sporządzania fotokopii i mikrofilmów oraz przenoszenia danych do systemów komputerowych. Copyright by EGIS Polska Sp. z o.o., Wrocław 2010 ISBN: 978-83-7609-174-7 Wydano dzięki grantowi edukacyjnemu firmy EGIS Polska Sp. z o.o. Dystrybucja: EGIS Polska Sp. z o.o. ul. Powązkowska 44 c, 01-797 Warszawa tel.: (022) 326-04-00, faks: (022) 326-04-03 biuro@egis.pl Wydawca: Elsevier Urban & Partner www.elsevier.pl Opracowanie graficzne, typograficzne i skład: Beata Poźniak Ilustracje: Joanna Bruch Druk i oprawa:

Spis tre ści 5 1. Me tody le cze nia ra ka pier si 7 2. Le cze nie hor mo nal ne u mło dych ko biet 14 Wy łą cze nie funk cji jaj ni ków 14 Leki blokujące receptory estrogenowe 16 3. Le cze nie hor mo nal ne u ko biet po me no pau zie 19 Ta mok sy fen 19 In hi bi to ry aro ma ta zy 19 Ful we strant 21 4. In ne me to dy hor mo no te ra pii w le cze niu ra ka pier si 23 5. Che mo pre wen cja 24 6. Hormonalna terapia zastępcza u pa cjen tek le czo nych wcze śniej z po wo du ra ka pier si 25 7. Słow ni czek 26 8. Piśmiennictwo 27

Rak pier si to naj czę ściej wy stę pu ją cy no wo twór zło śli wy u ko biet w Pol sce. Rocz nie stwier dza się po nad 12 ty się cy no wych za cho ro wań. Ma my więc w kra ju bar dzo wie le pań, któ re mu szą się zma gać z po wa - żnym pro blemem, ja kim jest rak pier si. Roz po zna nie tej cho ro by to we - zwa nie do wal ki wal ki, któ rą trze ba bę dzie sto czyć i wy grać. Nie wa żne, czy ma my do czy nie nia z ma ło za awan so wa ną cho ro bą, czy sy tu acja jest po wa żniej sza. Do bo ju za wsze trze ba się do brze przy - go to wać, po zna jąc wro ga i opra co wu jąc stra te gię po stę po wa nia. Na szczę ście od pew ne go cza su ob ser wu je się po pra wę wy ni ków le cze nia. Wią że się to w dużej mierze z wcze śniej szym wy kry wa niem cho ro by. Wa żną ro lę od gry wa także wpro wa dze nie le cze nia uzu peł nia ją ce go za - bieg ope ra cyj ny oraz zastosowanie no wych le ków [1]. By uła twić pa - cjent kom po ru sza nie się w gąsz czu czę sto nie do koń ca zro zu mia łych in for ma cji, za pra sza my do lek tu ry tej bro szur ki. 1. Metody leczenia raka piersi W le cze niu ra ka pier si sto su je się na stę pu ją ce me to dy: 1. Le cze nie chi rur gicz ne. 2. Le cze nie cy to sta ty ka mi (che mio te ra pia). 3. Le cze nie hor mo nal ne. 4. Le cze nie im mu no lo gicz ne. 7 By le piej je zro zu mieć, wy obraź my so bie ra ka w po sta ci ryb ki. Ry sun ki po mo gą to wy ja śnić. 1 Le cze nie chi rur gicz ne po le ga na wy cię ciu cho rych tka nek. Na na - szych ry sun kach chi rurg przed sta wio ny jest w po sta ci kot ka. Ma on jed - no za da nie ra dy kal nie roz pra wić się z nie chcia ną ryb ką (rys. 1). Wia do mo jed nak, że le cze nie chi rur gicz ne nie za wsze za pew nia cał - ko wi te wy le cze nie, i to nie za le żnie od za kre su ope ra cji. Dla cze go tak się dzie je? Spró bu jmy po now nie od wo łać się do po rów na nia z ryb ką. Mo żna so bie wy obra zić, że obok du żej ryb ki by ła dru ga ma lut - ka, któ rej nie za uwa żył nasz ko tek. Po pew nym cza sie ta ryb ka uro śnie

8 Rys. 1 Leczenie chirurgiczne Dlaczego leczenie chirurgiczne nie było skuteczne? Rys. 2 Zabieg chirurgiczny nie zawsze jest radykalny i bę dzie wi docz na w akwa rium. Pro blem więc nie zo stał roz wią za ny (rys. 2). 2 Po słu gu jąc się tym sa mym mo de lem, mo że my przed sta wić dzia ła - nie che mio te ra pii. To tak, jak by na szą ryb kę po trak to wać tru ci zną. Rów nież i ta me to da mo że jed nak oka zać się nie sku tecz na. Nie któ re ryb ki nie są wra żli we na tru ci zny, in ne uczą się so bie z ni mi ra dzić (rys. 3 i 4).

9 Rys. 3 Leczenie cytostatykami (chemioterapia) Dlaczego chemioterapia nie zawsze działa? Rys. 4 Nie wszyst kie ko mór ki no wo two ro we są wra żli we na dzia ła nie cy to sta ty ków 3 Le cze nie hor mo nal ne ma in ny me cha nizm. Zmia nę śro do wi ska hor mo nal ne go mo żna po rów nać z wy pusz cze niem wo dy z akwa rium. To nie po wo du je na tych mia sto wej śmier ci, ale jak dłu go mo żna żyć bez wo dy? Nie ste ty, oka zu je się, że spryt ne ryb ki po tra fią cza sem po ra dzić so - bie i z tym pro ble mem (rys. 5 i 6).

10 Rys. 5 Leczenie hormonalne Dlaczego leczenie hormonalne nie zawsze działa? Rys. 6 Komórki nowotworowe uruchamiają mechanizmy, które umożliwiają przetrwanie w zmienionym środowisku hormonalnym 4 Le cze nie im mu no lo gicz ne to jesz cze in ny spo sób ra dze nia so bie z nie chcia ną ryb ką. Tak jak po przed nie me to dy, nie za wsze jest sku tecz - ne (rys. 7). W tej ksią żecz ce chce my Pa niom przy bli żyć le cze nie hor mo nal - ne. I cho ciaż na dal bę dzie my uży wa li żar to bli wych po rów nań, to jed - nak prze ka zu je my po wa żne wia do mo ści, tak jak po wa żna jest cho ro ba, o któ rej le cze niu mó wi my.

11 Rys. 7 Leczenie immunologiczne to tak zwane leczenie celowane wymierzone bezpośrednio w komórki nowotworowe. Takie leczenie jest możliwe tylko w niektórych typach raka Le cze nie hor mo nal ne sto so wa ne jest w le cze niu ra ka pier si od po - nad 100 lat. Bar dzo wa żną ro lę w roz wo ju te go ro dza ju te ra pii ode grał uro dzo ny w 1848 ro ku an giel ski chi rurg, dok tor Geo r ge Be at son. War - to opo wie dzieć hi sto rię pierw szej pa cjent ki, bo po zwa la le piej zro zu - mieć me cha nizm dzia ła nia le cze nia hor mo nal ne go. W 1895 ro ku zgło si ła się do dok to ra Be at so na mło da pa cjent ka z ma syw nym, miej sco wym na wro tem ra ka pier si. Cho ra by ła kil ka mie - się cy wcze śniej ope ro wa na, jed nak cho ro ba po wró ci ła w for mie na cie - ku w oko li cy bli zny po ope ra cyj nej. Chi rur dzy nie wi dzie li mo żli wo ści po now ne go le cze nia ope ra cyj ne - go. W tam tych cza sach nie ist nia ła jesz cze ra dio te ra pia ani in ne for my sto so wa ne go dziś le cze nia, jak che mio te ra pia i hor mo no te ra pia. Dok - tor Be at son bar dzo chciał po móc pa cjent ce i dłu go roz my ślał nad tym, co mo żna zro bić w sy tu acji, gdy kon wen cjo nal na me dy cy na nie zna żad nych spo so bów. Wcze śniej dok tor Be at son pi sał pra cę dok tor ską na te mat lak ta cji. Je den z wnio sków z je go pra cy mó wił, że mu si być ja - kieś po łą cze nie po mię dzy jaj ni ka mi i pier sia mi (pod ko niec XIX wie ku nie zna no jesz cze hor mo nów). Opie ra jąc się na tych prze słan kach, za - pro po no wał pa cjent ce eks pe ry men tal ne le cze nie, któ re mia ło po le gać na wy cię ciu jaj ni ków. Dr Be at son miał na dzie ję, że mo że to do pro wa - dzić do zmian in wo lu cyj nych w pier si i jed no cze śnie w no wo two rze. Pa cjent ka by ła po in for mo wa na o tym, że pro po no wa na me to da jest po stę po wa niem cał ko wi cie eks pe ry men tal nym. Wy ra zi ła zgo dę na le - cze nie, po czym bez kom pli ka cji wy ko na no za bieg usu nię cia jaj ni ków.

12 receptory estrogenowe estrogeny komórka Rys. 8 Receptory estrogenowe łączą się z estrogenami, powstały kompleks inicjuje szereg procesów, m.in. podział komórki Wiel ka by ła ra dość pa cjent ki i dok to ra Be at so na, gdy po kil ku mie sią - cach na ciek na ścia nie klat ki pier sio wej cał ko wi cie się cof nął. To le cze - nie nie do pro wa dzi ło do peł ne go wy le cze nia, ale wy wo ła ło re mi sję, czy li cza so we cof nię cie się zmian no wo two ro wych. Dok tor Be at son opi sał ten spo sób po stę po wa nia w zna nym cza so pi śmie an giel skim The Lan cet i póź niej in ni le ka rze rów nież za czę li sto so wać tę me to - dę le cze nia [2]. Oka za ło się, że nie u wszyst kich pa cjen tek jest ona sku - tecz na. Dzi siaj już ro zu mie my me cha ni zmy dzia ła nia ta kie go le cze nia i wie my, dla cze go nie za wsze jest sku tecz ne. Dok tor Be at son miał ra cję, stwier dza jąc, że ist nie je po łą cze nie po - mię dzy pier sia mi i jaj ni ka mi. Wska zu ją na to co dzien ne ob ser wa cje. Gdy dziew czyn ka za czy na doj rze wać, pier si wie dzą, że trze ba ro snąć, wie dzą rów nież, że ko bie ta jest w cią ży i trze ba przy go to wać się do no wej ro li. Dzie je się tak za spra wą spe cjal nych re cep to rów. Mię dzy in - ny mi są to re cep to ry dla es tro ge nów i pro ge ste ro nu (ER i PgR). Re cep - to ry te znaj du ją się w ko mór kach pier si i re agu ją na es tro ge ny znaj du ją ce się we krwi. W okre sie doj rze wa nia jaj ni ki za czy na ją pro du - ko wać hor mo ny, któ re krą żąc z krwią, do cie ra ją do ko mó rek pier si i tam za po śred nic twem re cep to rów es tro ge no wych wy wie ra ją swo je dzia ła - nie. Sche ma tycz nie przed sta wio no to na ry s. 8. Ko mór ki ra ka pier si rów nież mo gą za wie rać re cep to ry dla es tro ge - nów i pro ge ste ro nu i wte dy mó wi my o tak zwa nych ra kach hor mo no za - le żnych, bo są to ra ki od po wia da ją ce na ró żne ma ni pu la cje hor mo nal ne. Z ca łą pew no ścią ta ki typ ra ka mia ła wspo mnia na pa cjent ka dok to ra Be - at so na, bo po usu nię ciu jaj ni ków, gdy nie by ło głów ne go źró dła es tro - ge nów, no wo twór uległ re gre sji.

13 receptory estrogenowe A Rys. 9 Komórki raka mogą zawierać receptory dla estrogenów (A). Takie typy raka mogą być leczone hormonalnie. Komórka raka bez receptorów estrogenowych (B) Nie któ re gu zy nie za wie ra ją re cep to rów dla es tro ge nów i pro ge ste - ro nu i wte dy le cze nie hor mo nal ne nie przy no si po pra wy, bo nie ma jak dzia łać (rys. 9). Mo że za ist nieć też ta ka sy tu acja, że w jed nym gu zie są ró żne ro dza - je ko mó rek: nie któ re z re cep to ra mi, in ne bez. Ró żna jest także ilość re - cep to rów, nie któ re ty py no wo two rów ma ją ich bar dzo du żo, in ne mniej. Są dwie pod sta wo we me to dy ozna cza nia za war to ści re cep to rów es - tro ge no wych: en zy ma tycz na i im mu no hi sto che micz na. Do wy ko na nia ba da nia me to dą en zy ma tycz ną po trzeb na jest świe ża tkan ka no wo two - ro wa, a więc ozna cze nie to mo że być wy ko na ne po ope ra cji. Ostat nio, dzię ki te mu, że pro fi lak tycz nie wy ko nu je się mam mo gra fię, wy kry wa się co raz mniej sze gu zy i wte dy me to da ta jest mniej przy dat na. W Pol sce naj czę ściej wy ko nu je się ozna cze nie me to dą im mu nohi sto che micz ną, któ ra po zwa la na ozna cze nie eks pre sji re cep to rów również w ma te ria le z punk cji cien ko igło wej. Mo żli we jest też okre śle - nie eks pre sji re cep to rów w ma te ria le ar chi wal nym, na wet po wie lu la - tach od ope ra cji. Frag ment wy cię tych tka nek jest za wsze za ta pia ny w ma łej ko st ce pa ra fi no wej i prze cho wy wa ny przez dłu gi czas. W du żym uprosz cze niu mo żna po wie dzieć, że le cze nie hor mo nal - ne po le ga na zmia nie śro do wi ska, w któ rym roz wi ja się no wo twór. W na szym po cząt ko wym przy kła dzie dzia ła nie to przed sta wi li śmy ja ko wy pusz cze nie wo dy z akwa rium. Ina czej wy glą da jed nak na tu ral ne śro - do wi sko hor mo nal ne u ko bie ty mło dej i ina czej u pań po me no pau zie. Dla te go też me to dy le cze nia hor mo nal ne go nie są ta kie sa me w tych dwóch gru pach pa cjen tek. B

14 2. Le cze nie hor mo nal ne u mło dych ko biet U młodych pacjentek główne źródło estrogenów to jajniki. W tej grupie chorych możemy zastosować dwa rodzaje leczenia: wyłączenie funkcji jajników, zastosowanie leków blokujących działanie receptorów estrogenowych. Wy łą cze nie funk cji jaj ni ków Wy łą cze nie funk cji jaj ni ków (czy li bru tal nie mó wiąc, ale od da jąc sed no spra wy ka stra cję) mo żna osią gnąć przez: Chi rur gicz ne usu nię cie jaj ni ków Tę wła śnie me to dę za sto so wał dok tor Be at son. Za le tą le cze nia chi rur gicz ne go jest na tych mia sto wy efekt bar dzo szyb ko po zio my hor mo nów są ta kie jak u pań w okre sie me no pau zy. Wa dą te go po - stę po wa nia jest nie od wra cal ność i w związ ku z tym wszyst kie na - stęp stwa przed wcze snej me no pau zy, w tym ry zy ko oste opo ro zy. Oczy wi ście ta ki za bieg mo że być wy ko na ny tyl ko w znie czu le niu ogól nym i cho ciaż ry zy ko po wi kłań jest ma łe, zwłasz cza przy me to - dzie la pa ro sko po wej, to jed nak za wsze ist nie je, jak przy ka żdej in ter - wen cji chi rur gicz nej. Ostat nio czę ściej ko rzy sta się z me to dy far ma ko lo gicz nej. Mi mo to chi rur gicz ne usu nię cie jaj ni ków jest na dal uwa ża ne za war to ścio wą opcję te ra peu tycz ną, co znaj du je od zwier cie dle nie w re ko men da cjach mię dzy na ro do wych [3]. Na pro mie nia nie jaj ni ków Wy łą cze nie funk cji jaj ni ków mo żna rów nież uzy skać przez za sto so - wa nie ra dio te ra pii. Za le tą tej me to dy jest ma ła in wa zyj ność. Wa dą na - to miast jest po wol ny spa dek po zio mów hor mo nów, a ta kże wy so ki pro cent nie po wo dzeń (gdy funk cja jaj ni ków po zo sta je za cho wa na, zwłaszcza u ko biet bar dzo mło dych). W związ ku z tym na pro mie nia - nie jaj ni ków jest obec nie rzad ko wy ko ny wa ne. Ka stra cję far ma ko lo gicz ną Wy łą cze nie funk cji jaj ni ków mo żna też osią gnąć przez za sto so wa - nie le ków z gru py tak zwa nych ago ni stów LHRH. W Pol sce za re je stro -

wa ne są dwa pre pa ra ty z tej gru py: go se re li na i leu pro le ina. W wa run - kach fi zjo lo gicz nych wy twa rza nie es tro ge nów przez jaj ni ki jest re gu lo - wa ne przez cen tral ny układ ner wo wy. Gdy spa da po ziom hor mo nów, uwal nia ne są go na do tro pi ny sub stan cje, któ re po bu dza ją jaj ni ki do pro duk cji es tro ge nów. Ana lo gi LHRH dzia ła ją w ten spo sób, że za bu - rza ją sub tel ny sys tem kon tro li, co w kon se kwen cji do pro wa dza do za - ha mo wa nia pro duk cji go na do tro pin, a przez to wstrzy ma nia czyn no ści jaj ni ków. War to sta rać się zro zu mieć ten nie co skom pli ko wa ny me cha - nizm dzia ła nia, bo tłu ma czy, dla cze go po pierw szym po da niu le ku mo - że jesz cze wy stą pić mie siącz ka. Dzie je się tak dla te go, że na po cząt ku le cze nia po ziom go na do tro pin i es tro ge nów wzra sta, a do pie ro po pew nym cza sie spa da do po zio mów cha rak te ry stycz nych dla okre su po me no pau zie. Tłu ma czy rów nież od wra cal ny cha rak ter te go le cze nia. Po od sta wie niu le ku przy sad ka roz po czy na pro duk cję go na do tro pin, któ re za czy na ją po bu dzać jaj ni ki do pra cy. War to pod kre ślić, że cho ciaż zaj ście w cią żę w trak cie sto so wa nia te go le ku jest ma ło praw do po - dob ne, to jed nak nie jest to lek an ty kon cep cyjny i w żad nym wy pad ku nie mo że być tak trak to wa ny. Le ki z gru py ago ni stów LHRH są po da wa ne w po sta ci za strzy ków pod skór nych lub do mię śnio wych. Go se re linę po da je się w po wło ki brzu cha. Cza sa mi w miej scu po da nia do cho dzi do pod ra żnie nia tka - nek. In ne efekty ubocz ne zwią za ne są z me cha ni zmem dzia ła nia le ku to ob ja wy przed wcze snej me no pau zy. Mo gą wy stą pić ude rze nia go - rą ca, su chość po chwy, za bu rze nia snu, ob ni żo ne li bi do, bó le mię śnio - we i przy rost wa gi cia ła. Na szczę ście więk szość pa cjen tek to le ru je to le cze nie bar dzo do brze. Le ki z tej gru py sto so wa ne są w le cze niu uzu peł nia ją cym, po za bie - gu ope ra cyj nym i w le cze niu cho ro by za awan so wa nej. W le cze niu uzu peł nia ją cym lek jest naj czę ściej sto so wa ny przez dwa la ta, zwy kle po che mio te ra pii. Nie któ re pa cjent ki otrzy mu ją jed no - cze śnie dwa le ki hor mo nal ne: go se re li nę i ta mok sy fen. Cza sa mi w le - cze niu uzu peł nia ją cym mo żli wa jest tyl ko terapia hor mo nal na (bez che mio te ra pii). O tym, jak ma wy glą dać le cze nie uzu peł nia ją ce, mu si zde cy do wać le karz po wni kli wym prze ana li zo wa niu sy tu acji ka żdej pa cjent ki. Ma my ró żne ty py ra ka i od wo łu jąc się do na sze go pierw - sze go ry sun ku ró żne akwa ria, więc le cze nie mu si być bar dzo in dy - wi du ali zo wa ne. Na rys. 10 przed sta wio no ró żne sy tu acje kli nicz ne, któ re ob ra zu ją ko niecz ność in dy wi du ali za cji le cze nia. Licz ne ba da nia kli nicz ne wska zu ją, że za ha mo wa nie czyn no ści jaj - ni ków u pa cjen tek po ope ra cji ra ka pier si zmniej sza ry zy ko na wro tu cho ro by. W jed nym z takich badań prze ana li zo wa no wy ni ki le cze nia cho rych, któ rych gu zy za wie ra ły re cep to ry dla es tro ge nów. U pa cjen tek, 15

16 Konieczność indywidualizacji leczenia Rys. 10 Różne rodzaje nowotworów wymagają różnych metod leczenia któ rym chi rur gicz nie usu nię to jaj ni ki lub zastosowano ra dio te ra pię al - bo ana lo gi LHRH, ry zy ko na wro tu by ło o 25% mniej sze. Nie stwier dzo - no ró żnic w sku tecz no ści chi rur gicz ne go usu nię cia jaj ni ków i le cze nia ago ni sta mi LHRH [4]. Ostat nio po ja wi ły się do nie sie nia o sto so wa niu le ków z tej gru py u pa cjen tek le czo nych cy to sta ty ka mi w ce lu ochro ny funk cji jaj ni ków. Wia do mo, że che mio te ra pia po wo du je uszko dze nie jaj ni ków. Więk - szość pa cjen tek w trak cie te go le cze nia prze sta je mie siącz ko wać. U mło dych cho rych dzia ła nie to by wa od wra cal ne, u więk szo ści star - szych, po 40. ro ku ży cia, ma cha rak ter sta ły. Nie ma jed no znacz nych do wo dów wska zu ją cych na sku tecz ność ana lo gów LHRH ja ko le ków chro nią cych płod ność. Le ki blo ku ją ce re cep to ry es tro ge no we Es tro ge ny wy wie ra ją dzia ła nie w tkan kach do ce lo wych (w tym w pier - si) przez ak ty wa cję re cep to rów es tro ge no wych. Le cze nie hor mo nal ne ma na ce lu prze rwa nie tej ak ty wa cji. Jed nym ze spo so bów jest ob ni że - nie po zio mu krą żą cych es tro ge nów. U ko biet przed me no pau zą mo żna to osią gnąć przez wy łą cze nie funk cji jaj ni ków. Te go ro dza ju dzia ła nie zo sta ło już przed sta wio ne. Dru gi spo sób to za blo ko wa nie re cep to rów tak dzia ła do nie daw na naj czę ściej sto so wa ny lek hor mo nal ny: ta - mok sy fen. Ta mok sy fen jest sto so wa ny od po nad 30 lat za rów no u pa -

17 receptory estrogenowe estrogeny tamoksyfen Rys. 11 Mechanizm działania tamoksyfenu receptory zostały zablokowane przez lek cjen tek młod szych, w wie ku przed me no pau zal nym, jak i u star szych cho rych. Me cha nizm dzia ła nia ta mok sy fe nu po le ga na je go wią za niu się z re cep to rem es tro ge no wym, co zmie nia dzia ła nie te go re cep to ra. W za le żno ści od ro dza ju tkan ki mo że dzia łać jak an ty estro gen tak dzia ła na pierś i na hor mo no za le żne ra ki pier si, lub jak es tro gen tak dzia ła na ma ci cę i ko ści. Le ki o ta kim me cha ni zmie dzia ła nia za li cza my do gru py tak zwa nych se lek tyw nych mo dy fi ka to rów re cep to ra es tro - ge no we go (ang. se lec ti ve es tro gen re cep tors mo du la tors SERM). Je - że li wy obra zi my so bie re cep to ry es tro ge no we tak jak na wcze śniej szych ry sun kach ja ko łap ki, któ re ko niecz nie chcą zła pać es tro ge ny, to wpro wa dze nie ta mok sy fe nu, któ ry zaj mie miej sce es tro ge nów, za po - bie ga nie ak ty wa cji re cep to rów es tro ge no wych. Ak ty wa cja re cep to rów es tro ge no wych w ko mór kach ra ka pier si po - wo du je syn te zę bia łek zwią za nych z nad mier ną pro li fe ra cją (dzie le niem się ko mó rek), prze rzu to wa niem i bra kiem apop to zy (na tu ral nej śmier - ci ko mór ki). Wią że się rów nież z pro mo cją an gio ge ne zy, czy li z wy twa - rza niem no wych na czyń krwio no śnych. Wszyst kie te pro ce sy są nie ko rzyst ne w cho ro bie no wo two ro wej i dla te go dą ży się do blo ka dy re cep to rów es tro ge no wych. Za sto so wa nie ta mok sy fe nu zmie nia dzia ła nie re cep to rów es tro ge - no wych. Przed sta wio no to na ry s. 11. W rze czy wi sto ści pro ces ten jest bar dziej zło żo ny. Kom pleks es tro - gen -re cep tor es tro ge no wy lub ta mok sy fen -re cep tor es tro ge no wy, by

18 za dzia łać, mu si przy łą czyć do dat ko we czyn ni ki, tak zwa ne ko ak ty wa - to ry i kore pre so ry [5]. Dla te go efekt dzia ła nia ta mok sy fe nu jest ró żny w ró żnych tkan kach. W nie któ rych sy tu acjach jest to ko rzyst ne na przy kład w ko ściach ta mok sy fen wy wie ra dzia ła nie es tro ge no po dob - ne, czy li dzia ła jak es tro gen i zwięk sza mi ne ra li za cję ko ści. W przy pad - ku ko ści to dzia ła nie jest oczy wi ście po żą da ne, bo zmniej sza ry zy ko oste opo ro zy. Po dob nie dzia ła ta mok sy fen na ma ci cę i tu już nie jest to efekt po żą da ny, bo dłu go let nia sty mu la cja bło ny ślu zo wej ma ci cy mo - że do pro wa dzić do prze ro stu i w skraj nej sy tu acji do roz wo ju ra ka trzo - nu ma ci cy. Zda rza się to rzad ko, od jed nej do dwóch spo śród dwóch ty się cy pa cjen tek dłu go przyjmujących lek, ale jest mo żli we i dla te go w trak cie sto so wa nia ta mok sy fe nu ko niecz na jest sta ła kon tro la gi ne - ko lo gicz na! In ny nie ko rzyst ny wpływ ta mok sy fe nu zwią za ny z es tro ge no po dob - nym dzia ła niem le ku to mo żli wość wy stą pie nia za pa le nia żył i za to rów. Jed nak naj częstsze wy stę pu ją ce objawy ubocz ne to ude rze nia go - rą ca, zmę cze nie i nud no ści. Re la tyw nie rzad ko wy stę pu je krwa wie nie z dróg rod nych, su chość po chwy al bo upła wy, utra ta li bi do i po wi kła - nia oczne (za ćma). To nie po żą da ne dzia ła nie nie wy stę pu je na szczę ście czę sto, na ogół le cze nie jest bar dzo do brze to le ro wa ne. Tyl ko mniej niż 3% pa cjen tek prze ry wa terapię z po wo du efektów ubocz nych. Do bra to le ran cja le cze nia to jed na z wie lu za let ta mok sy fe nu, in na to sze ro kie wska za nia do sto so wa nia. Lek jest używany w le cze niu uzu - peł nia ją cym, po za bie gu ope ra cyj nym, cza sa mi przed ope ra cją, w za - awan so wa nej cho ro bie, u ko biet mło dych i star szych. Był rów nież te sto wa ny (i oka zał się przy dat ny) w che mo pre wen cji, czy li w pro fi lak - ty ce ra ka pier si.

3. Leczenie hormonalne u kobiet po menopauzie 19 Ta mok sy fen Lek ten znaj du je za sto so wa nie we wszyst kich gru pach wie ko wych. Wska za nia do sto so wa nia ta mok sy fe nu są ta kie sa me, jak u młod szych pa cjen tek. Lek mo że być uży ty w le cze niu za awan so wa nej cho ro by i w le cze niu uzu peł nia ją cym za bieg ope ra cyj ny. In hi bi to ry aro ma ta zy U ko biet mło dych syn te za es tro ge nów od by wa się głów nie w jaj ni kach, na to miast u ko biet po me no pau zie za cho dzi w tkan ce tłusz czo wej i mię śnio wej, w wą tro bie i w pier si. Aro ma ta za to en zym, któ ry jest od - po wie dzial ny za ostat ni etap syn te zy es tro ge nów na ob wo dzie, czy - li po za jaj ni ka mi. Ha mo wa nie te go en zy mu po wo du je ob ni że nie po zio mu es tro ge nów. Jest to bar dzo wa żne w przy pad ku es tro ge noza le żne go ra ka pier si, gdyż wy ka za no, że u ko biet w wie ku po me no - pau zal nym stę że nie es tro ge nów w gu zie no wo two ro wym mo że być 10 20 ra zy więk sze niż w su ro wi cy i od po wia da war to ściom stwier - dza nym u ko biet przed me no pau zą [6]. Za sto so wa nie le ku, któ ry ha mu je aro ma ta zę, po wo du je ob ni że nie po zio mów es tro ge nów nie tyl ko we krwi, ale także w tkan kach, a więc oczy wi ście rów nież w pier si. Me cha nizm dzia ła nia tych le ków przed sta wio no na ry s. 12. Sub stan cją ha mu jącą ak tyw ność en zy mu na zy wa my in hi bi to rem i dla te go tę gru pę le ków na zy wa my in hi bi to ra mi aro ma ta zy (IA). Ma - my do dys po zy cji trzy le ki z tej gru py: ana stro zol, le tro zol, eg ze me stan. Ten ostat ni nie jest w Pol sce re fun do wa ny, tym sa mym jest rzad ko sto so wa ny. Me cha nizm dzia ła nia in hi bi to rów aro ma ta zy przed sta wio no na rys. 12. W pierw szych ba da niach kli nicz nych oce nia no sku tecz ność in hi bi - to rów aro ma ta zy u pa cjen tek z za awan so wa ną cho ro bą, po wcze śniej - szym le cze niu ta mok sy fe nem. Sku tecz ność no wych le ków in hi bi to rów aro ma ta zy po rów ny wa no z daw niej sto so wa ny mi: octa nem me ge - stro lu i ami no glu te ty mi dem (przestarzały lek z gru py in hi bi to rów, dzia -

20 receptory estrogenowe estrogeny inhibitor aromatazy Rys. 12 Mechanizm działania inhibitorów aromatazy. Leki obniżają poziom estrogenów ła ją cy mniej wy biór czo i bar dziej tok sycz ny). Oka za ło się, że no we le ki są sku tecz niej sze. W związ ku z tym po wsta ło py ta nie, czy wy ni ki te ra pii nie bę dą lep - sze, gdy in hi bi to ry aro ma ta zy zo sta ną za sto so wa ne w pierw szej li nii le cze nia. Po rów ny wa no więc sku tecz ność in hi bi to rów aro ma ta zy i ta - mok sy fe nu. Od po wiedź na le cze nie czę ściej uzy ski wa no u pa cjen tek le - czo nych in hi bi to ra mi aro ma ta zy, nie stwier dzo no jed nak sta ty stycz nie istot nych ró żnic w cza sie prze ży cia obu grup pa cjen tek [7]. Ko lej nym eta pem ba dań by ło okre śle nie ro li in hi bi to rów aro ma ta - zy w le cze niu uzu peł nia ją cym. Ta ka jest zwy kle ko lej ność ba da nia przy - dat no ści no wych le ków. Naj pierw spraw dza się sku tecz ność le ku w za awan so wa nej cho ro bie i gdy oka że się sku tecz ny, po wsta je py ta - nie, czy jego za sto so wa nie w le cze niu uzu peł nia ją cym mo że po pra wić wy ni ki terapii. Bar dzo in te re su ją ce jest ba da nie ATAC, w któ rym u cho rych po ope - ra cji sto so wa no al bo ana stro zol, al bo ta mok sy fen, lub oba le ki jed no - cze śnie. Oka za ło się, że w gru pie pa cjen tek sto su ją cych ana stro zol ry zy ko na wro tu lub ra ka dru giej pier si by ło ni ższe niż w gru pie przyj mu - ją cej ta mok sy fen. Nie wy ka za no, by łącz ne sto so wa nie dwóch le ków (ana stro zo lu i ta mok sy fe nu) by ło sku tecz niej sze niż sam ta mok sy fen i dla te go le cze nie w gru pie, w któ rej sto so wa no dwa le ki, za koń czo no wcze śniej [8].

Prze pro wa dzo no wiele ba dań, w któ rych in hi bi to ry aro ma ta zy sto - so wa no za miast ta mok sy fe nu, po 2 3 la tach le cze nia ta mok sy fe nem lub po 5 la tach sto so wa nia ta mok sy fe nu. W więk szo ści ba dań stwier - dza no mniej sze ry zy ko na wro tu i ra ka dru giej pier si u pa cjen tek, u któ - rych w le cze niu uzu peł nia ją cym sto so wa no in hi bi to ry aro ma ta zy. Nie ma jed nak pew nych da nych, któ re po twier dza ły by, że za sto so wa nie tych le ków wpły wa w spo sób istot ny na czas prze ży cia [9, 10]. Bar dzo wa żne by ło wy ka za nie, że le ki z tej gru py są do brze to le ro - wa ne. Naj czę ściej wy stę pu ją ce dzia ła nia ubocz ne to: bó le sta wów, za - bu rze nia na czy nio ru cho we (ude rze nia go rą ca) i in ne ob ja wy wy pa do we (znu że nie, za bu rze nia snu, de pre sja) [11, 12]. Po wa żnym pro ble mem mo gą być rów nież kon se kwen cje zmniej - sze nia gę sto ści mi ne ral nej ko ści i oste opo ro za. Wska za ne jest, by ka żda pa cjent ka roz po czy na ją ca terapię le kiem z gru py in hi bi to rów aro ma ta - zy mia ła przed i w trak cie le cze nia wy ko ny wa ne ba da nia den sy to me - trycz ne (ba da nie gę sto ści ko ści) i by przyj mo wa ła pre pa ra ty wap nia i wi ta mi nę D. Cią gle jed nak nie zna my jed no znacz nej od po wie dzi na wiele py tań do ty czących ro li in hi bi to rów aro ma ta zy w le cze niu uzu peł nia ją cym: nie wia do mo, czy lep sze jest le cze nie se kwen cyj ne (naj pierw ta - mok sy fen przez 2 3 la ta, po tem IA), czy za sto so wa nie tyl ko IA, jak dłu go po win no trwać le cze nie uzu peł nia ją ce, czy u ko biet mło dych mo żna łącz nie sto so wać IA i go se re linę, któ ry z le ków jest naj lep szy? Na le ży pod kre ślić, że cho ciaż wy ni ki ba dań są bar dzo obie cu ją ce, to jed nak obo wią zu ją cym w Pol sce stan dar dem le cze nia uzu peł nia ją ce go po zo sta je le cze nie ta mok sy fe nem. Le cze nie in hi bi to ra mi aro ma ta zy mo - że być roz wa ża ne u cho rych z prze ciw wska za nia mi do sto so wa nia ta - mok sy fe nu. Obecnie pro wa dzo ne są licz ne ba da nia kli nicz ne ma ją ce na ce lu de - fi ni tyw ne okre śle nie ro li in hi bi to rów aro ma ta zy w le cze niu ra ka pier si. Na le ży się spo dzie wać, że obo wią zu ją ce do tych czas stan dar dy zo sta ną zmie nio ne. 21 Ful we strant Ful we strant na le ży do gru py tak zwa nych czy stych an ty estro ge nów, co ozna cza, że nie wy wie ra efek tu es tro ge no po dob ne go, jak dzieje się to w przy pad ku ta mok sy fe nu. Lek ma uni katowy me cha nizm dzia ła nia,

22 receptory estrogenowe estrogeny fulwestrant Rys. 13 Mechanizm działania fulwestrantu. Lek blokuje aktywność i zmniejsza ilość receptorów estrogenowych two rzy trwa ły kom pleks z re cep to ra mi es tro ge no wy mi, blo ku je ich ak - tyw ność i zmniej sza ilość (rys. 13). Je go sku tecz ność jest po dob na do sku tecz no ści ta mok sy fe nu i in hi bi to rów aro ma ta zy. Zna lazł za sto so wa - nie ja ko lek ko lej ne go rzu tu, mo że być za sto so wa ny u pa cjen tów uprzed nio le czo nych in nym le kiem hor mo nal nym. I to wła śnie ta ce cha de cy du je o jego przy dat no ści. Lek po da wa ny jest do mię śnio wo co 28 dni. Jest wska za ny ja ko lek ko lej ne go rzu tu u cho rych po me no pau zie z gu za mi za wie ra ją cy mi re - cep to ry es tro ge no we [13]. Le ki hor mo nal ne mo gą być rów nież sto so wa ne w le cze niu przed - ope ra cyj nym (neo adju wan to wym). Pier wot ne le cze nie sys te mo we, na - zy wa ne także le cze niem neo adju wan to wym, to le cze nie, któ re ma do pro wa dzić do zmniej sze nia gu za no wo two ro we go i umo żli wić prze - pro wa dze nie le cze nia ope ra cyj ne go. Naj czę ściej sto su je się w tym ce lu cy to sta ty ki. U czę ści cho rych, u któ rych są prze ciw wska za nia do sto so - wa nia che mio te ra pii, lub u pa cjen tek w star szym wie ku w le cze niu przed ope ra cyj nym mo że być za sto so wa na terapia hor mo nal na [14]. Naj czę ściej podaje się ta mok sy fen i in hi bi to ry aro ma ta zy.

4. In ne me to dy hor mo no te ra pii w le cze niu ra ka pier si 23 Daw niej, gdy nie dys po no wa no wpro wa dzo ny mi ostat nio le ka mi, ta ki - mi jak in hi bi to ry aro ma ta zy i ana lo gi LHRH, w hor mo no te ra pii ra ka pier - si sto so wa no te sto ste ron i wy so kie daw ki es tro ge nów. Ze wzglę du na znacz ne ob ja wy ubocz ne es tro ge ny i te sto ste ron są obec nie bar dzo rzad ko używane. W ko lej nych rzu tach le cze nia za sto so wa nie znaj du ją po chod ne pro - ge ste ro nu: me drok sy pro ge steron i octan me ge stro lu.

24 5. Che mo pre wen cja Ter min che mo pre wen cja ozna cza sto so wa nie far ma ko lo gicz nych lub na tu ral nych czyn ni ków w ce lu za ha mo wa nia albo od wró ce nia pro ce - su po wsta wa nia no wo two ru. Ana li zu jąc wy ni ki uzu peł nia ją ce go le cze nia hor mo nal ne go, za uwa - żo no, że u pa cjen tek, u któ rych za sto so wa no le cze nie hor mo nal ne, rza - dziej wy stę pu ją ra ki dru giej pier si. To zro dzi ło py ta nie o mo żli wość pro fi lak tycz ne go za sto so wa nia le cze nia hor mo nal ne go. Prze pro wa dzo no ba da nia, któ re wy ka za ły, że pro fi lak tycz ne przyj - mo wa nie ta mok sy fe nu ob ni ża ry zy ko wy stą pie nia ra ka pier si [15]. Ta - mok sy fen wy wie ra pew ne dzia ła nia ubocz ne, z któ rych naj po wa żniej sze to mo żli wość in du ko wa nia ra ka trzo nu ma ci cy. Dla te go też nie mo żna te go le ku sto so wać po wszech nie w che mo pre wen cji. Trwa ją ba da nia, któ re ma ją na ce lu okre śle nie ro li in nych le ków (w tym in hi bi to rów aro ma ta zy) w pre wen cji ra ka pier si.

6. Hormonalna terapia zastępcza u pacjentek leczonych wcześniej z powodu raka piersi 25 Le cze nie on ko lo gicz ne czę sto po wo du je przed wcze sną me no pau zę. Ja - kość ży cia pa cjen tek le czo nych cy to sta ty ka mi za bu rza ją nie przy jem ne ob ja wy, ta kie jak ude rze nia go rą ca, za bu rze nia snu, su chość po chwy czy po wta rza ją ce się za ka że nia dróg mo czo wych. Stąd czę ste py ta nia o bez pie czeń stwo hor mo nal nej te ra pii za stęp czej (HTZ). Nie ste ty, nie ma do wo dów po twier dza ją cych bez pie czeń stwo ta - kie go le cze nia, szcze gól nie u ko biet po le cze niu ra ka pier si, któ re go ko - mór ki za wie ra ły re cep to ry dla es tro ge nów. Jed no z ba dań kli nicz nych, któ re prze pro wa dza no w ce lu udo wod - nie nia bez pie czeń stwa hor mo nal nej te ra pii za stęp czej, zo sta ło przed - wcze śnie prze rwa ne, gdyż w gru pie ko biet sto su ją cych HTZ stwier dzo no wię cej na wro tów cho ro by [16]. Na le ży więc przy jąć, że prze by te le cze nie z po wo du ra ka pier si sta - no wi prze ciw wska za nie do sto so wa nia hor mo nal nej te ra pii za stęp czej. Ka żdy przy pa dek po wi nien być jed nak roz pa try wa ny in dy wi du al - nie. W sy tu acji gdy ob ja wy przed wcze snej me no pau zy w znacz nym stop niu za bu rza ją ja kość ży cia i gdy stwier dza się na si lo ną oste opo ro - zę, po prze dys ku to wa niu z pa cjent ką ry zy ka i ewen tu al nych zy sków mo żna roz wa żyć sto so wa nie HTZ. Le cze nie po win no być wówczas pro - wa dzo ne naj ni ższy mi, efek tyw ny mi daw ka mi es tro ge nów i po win no trwać mo żli wie jak naj kró cej.

26 7. Słow ni czek ago ni sta czyn nik współ dzia ła ją cy, o po dob nym dzia ła niu do cze - goś. Łą cząc się z re cep to rem, wy wo łu je re ak cję w ko mór ce aro ma ta za en zym od po wie dzial ny za koń co wy etap syn te zy es tro - ge nów che mio te ra pia me to da sys te mo we go le cze nia no wo two rów zło - śli wych za po mo cą le ków che mo pre wen cja sto so wa nie far ma ko lo gicz nych lub na tu ral nych czyn ni ków w ce lu za ha mo wa nia lub od wró ce nia pro ce su po wsta wa nia no wo two ru es tro ge ny hor mo ny żeń skie pro du ko wa ne głów nie przez jaj ni ki go na do tro pi ny hor mo ny pro du ko wa ne przez przy sad kę, po bu - dza ją go na dy (jaj ni ki i ją dra) do pro duk cji hor mo nów hor mo no te ra pia me to da le cze nia no wo two rów, któ ra opie ra się na zmia nie śro do wi ska hor mo nal ne go hor mo ny wy twa rza ne przez or ga nizm sub stan cje, któ re re gu lu - ją ró żne wa żne pro ce sy za cho dzą ce w or ga niz mie LHRH (ang. lu te ini zing hor mo ne re le asing hor mo ne) sub stan - cje, któ re re gu lu ją wy twa rza nie go na do tro pin me no pau za usta nie czyn no ści hor mo nal nej jaj ni ków re cep to ry dla es tro ge nów znaj du ją ce się głów nie w ją drze re cep - to ry, po przez któ re es tro ge ny wy wie ra ją wpływ na ko mór ki zmiany inwolucyjne zmiany zanikowe

8. Pi śmien nic two 27 1. Pe to R., Bo re ham J., Clar ke M. et al., UK and USA bre ast can cer de - aths down 25% in year 2000 at ages 20 69 years, Lan cet 2000; 355: 1822. 2. Be at son G.W., On the tre at me nt of ino pe ra ble ca ses of car ci no ma of the mam ma: sug ge stions for a new me thod of tre at ment with il lu stra ti ve ca ses, Lancet 1896; 2: 104 107. 3. Na ti onal Com prehen si ve Can cer Ne twork (NCCN) v. 2.2006. Bre ast can cer, www.nccn.org/pro fes sio nals/phy si cian_gls/pdf/bre ast.pdf 4. Ear ly Bre ast Can cer Tria li sts Col la bo ra ti ve, Gro up: Ef fects of che mo - the ra py and hor mo nal the ra py for ear ly bre ast can cer on re cur ren - ce and 15-years su rvi val: an ove rview of ran do mi zed trials, Lancet 2005; 365: 1657 1717. 5. Ka li ta K., Le wan dow ski S., Skrzyp czak M. i inni, Re cep to ry es tro ge - no we, [w:] Re cep to ry i me cha ni zmy prze ka zy wa nia sy gna łu, No - wak J.Z., Za wil ska J.B. (red.), PWN, War sza wa 2004. 6. Sen kus -Ko nef ka E., Jas sem J., Ro la le tro zo lu w le cze niu ra ka pier si, Or dy na tor Le ków 2004; 4 (31): 48 55. 7. Mo urid sen H., Ger sha no vich M., Sun Y. et al., Pha se III stu dy of le - tro zo le ver sus ta mo xi fen as first -li ne the ra py of ad van ced bre ast can cer in post me no pau sal wo men: ana ly sis of su rvi val and upda te of ef fi ca cy from the In ter na tio nal Le tro zo le Bre ast Can cer Gro up, Journal of Clinical On cology 2003; 21: 2101 2109. 8. Ari mi dex, Tamo xi fen, Alo ne or in Com bi na tion (ATAC) Tria li sts Gro - up, For bes J.F., Cu zick J., Buz dar A. et al., Ef fect of ana stro zo le and ta mo xi fen as ad ju vant tre at ment for ear ly -sta ge bre ast can cer: 100- month ana ly sis of the ATAC trial, Lancet On cology 2008; 9: 45 53. 9. Co ates A.S., Ke sha viah A., Thürli mann B. et al., Fi ve years of le tro - zo le com pa red with ta mo xi fen as in i tial ad ju vant the ra py for post - me no pau sal wo men with en do cri ne -re spon si ve ear ly bre ast can cer: upda te of stu dy BIG 1-98, Journal of Clinical On cology 2007; 25: 486 492. 10. Iwa se H., Cur rent to pics and per spec ti ves on the use of aro ma ta se in hi bi tors in the tre at ment of bre ast can cer, Brest Can cer 2008; 15: 278 290. 11. Bu ijs C., de Vries E.G.E., Mau rits M.J.E., Wil lem se P.H.B., The in flu - en ce of en do cri ne tre at ments for bre ast can cer on he alth -re la ted qu ali ty of li fe, Can cer Tre atment Reviews 2008; 640 655.

28 12. Khan du ri S., Do dwell D.J., Aro ma ta se in hi bi tors and mu scu lo ske le - tal symp toms, Bre ast 2008; 17: 76 79. 13. Buz dar A.U., Ro bert son J.F.R., Fu lve strant: phar ma co lo gic pro fi le ver sus exi sting en do cri ne agents for the tre at ment of bre ast can cer, The Annals of Phar ma co the ra py 2006; 40: 1572 1582. 14. Bau er -Ko siń ska B., Współ cze sne przed ope ra cyj ne le cze nie sys te mo - we ra ka pier si hor mo no te ra pia, On ko lo gia w Prak ty ce Kli nicz - nej 2008; 4: 57 61. 15. Fi sher B., Co stan ti no J., Wic ker ham D. et al., Ta mo xi fen for pre ven - tion of bre ast can cer: re port of the Na tio nal Sur gi cal Ad ju vant Bre - ast and Bo wel Pro ject P -1 Stu dy, Journal of the National Can cer Institute 1998; 90: 1371 1388. 16. Holm berg L., An der son H., HA BITS (hor mo nal re pla ce ment the ra - py after bre ast can cer is it sa fe?), a ran do mi zed com pa ri son: trial stop ped, Lancet 2004; 363: 453 455.

biuro@elsevier.com www.elsevier.pl