RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 206695 (21) Numer zgłoszenia: 364746 (22) Data zgłoszenia: 30.11.2001 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 30.11.2001, PCT/FR01/003784 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 06.06.2002,WO02/44139 (13) B1 (51) Int.Cl. C07C 311/08 (2006.01) A61K 31/195 (2006.01) Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważone błędy (54) Cykloheksylo(alkilo)propanoloaminy, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie (30) Pierwszeństwo: 30.11.2000, FR, 0015477 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 13.12.2004 BUP 25/04 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.09.2010 WUP 09/10 (73) Uprawniony z patentu: SANOFI-AVENTIS, Paryż, FR (72) Twórca(y) wynalazku: PHILIPPE R. BOVY, Mareil Marly, FR ROBERTO CECCHI, Lodi, IT GILLES COURTEMANCHE, Le Plessis-Robinson, FR AMBROGIO OLIVA, Saronno, IT NUNZIA VIVIANI, Cantu, IT TIZIANO CROCI, Milano, IT (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Agnieszka Marszałek PL 206695 B1
2 PL 206 695 B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku są nowe cykloheksylo(alkilo)propanoaminy, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie. W WO 99/65895 opisano fenoksypropanoloaminy, w których grupa aminowa jest podstawiona ugrupowaniem piperydyny, które to związki wykazują działanie agonistyczne względem receptora adrenergicznego β-3. Receptor adrenergiczny β-3 był przedmiotem wielu badań mających na celu wytworzenie związków, które są agonistami względem tego receptora i wywierają znaczące działanie przeciw otyłości i przeciwcukrzycowe u ludzi, jak to opisali np. Weyer C. i in., Diabetes Metab., 1999, 25(1): 11-21. Obecnie stwierdzono, że pewne propanoloaminy zawierające cykloheksylo(alkil) przy grupie aminowej wykazują silne działanie agonistyczne względem receptorów adrenergicznych β-3. Tak więc wynalazek dotyczy cykloheksylo(alkilo)propanoloamin o ogólnym wzorze (I): w którym A oznacza ugrupowanie o wzorze (a) lub (b) gdzie R oznacza atom wodoru, atom chlorowca, -SO 2 (C 1 -C 4 )alkil, -NHSO 2 (C 1 -C 4 )alkil, -NHSO 2 -fenylo- -(C 1 -C 4 )alkil lub -NHSO 2 fenyl; R 1 oznacza atom wodoru, (C 1 -C 4 )alkil lub fenylo-(c 1 -C 4 )alkil; R 2 oznacza -SO 2 (C 1 -C 4 )alkil; X oznacza -CO- lub -(CH 2 ) 3 -; R 3 oznacza atom wodoru, -COO(C 1 -C 4 )alkil, -CO(C 1 -C 4 )alkil, -CN, -CONR 4 R 5, -COOH lub 4,4-dimetylo-4,5-dihydro-1,3-oksazol-2-il; a R 4 i R 5 niezależnie oznaczają atom wodoru lub (C 1 -C 4 )alkil; albo R 4 i R 5 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, mogą tworzyć pierścień pirolidyny; oraz ich soli. W niniejszym opisie określenia (C 1 -C 4 )alkil" i (C 1 -C 6 )alkil" oznaczają jednowartościowe grupy utworzone z odpowiednio C 1 -C 4 i C 1 -C 6 węglowodorów zawierających prosty lub rozgałęziony, nasycony łańcuch. W niniejszym opisie określenie atom chlorowca" oznacza atom wybrany spośród atomów chloru, bromu, jodu i fluoru. Korzystnymi związkami są te, w których R 1 oznacza atom wodoru. Innymi korzystnymi związkami są te, w których R oznacza -NHSO 2 (C 1 -C 4 )alkil, -NHSO 2 fenylo- (C 1 -C 4 )alkil lub -NHSO 2 fenyl. Innymi korzystnymi związkami są te, w których R 3 oznacza -COO(C 1 -C 4 )alkil, -CO(C 1 -C 4 )alkil lub CONR 4 R 5. Innymi korzystnymi związkami są te, w których R 3 znajduje się w pozycji 4 pierścienia benzenowego. Korzystnym -NHSO 2 fenylo-(c 1 -C 4 )alkilem jest grupa benzylosulfonyloaminowa.
PL 206 695 B1 3 Ponadto szczególnie korzystnymi związkami są: 4-[4-((2S)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]- benzoesan etylu oraz jego sole, oraz 4-[4-((2S)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(fenylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]- benzoesan etylu oraz jego sole. Ponadto innymi szczególnie korzystnymi związkami są: chlorowodorek trans-4-[4-((2s)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesanu etylu, cis-4-[4-((2s)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu i jego chlorowodorek, trans-4-[4-((2s)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(n-butylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)- cykloheksylo]benzoesan etylu i jego chlorowodorek, trans-4-[4-((2s)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonylo)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]- benzoesan etylu, kwas trans-4-[4-((2s)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)- cykloheksylo]benzoesowy i trans-4-[4-((2s)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan tert-butylu. Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania zdefiniowanych powyżej cykloheksylo(alkilo)propanoloamin o ogólnym wzorze (I), który charakteryzuje się tym, że związek o ogólnym wzorze (II): w którym A ma powyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminą o ogólnym wzorze (III): w którym R 3 ma powyżej podane znaczenie i ewentualnie tak otrzymany związek o ogólnym wzorze (I) przeprowadza się w jego sól. Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden zdefiniowany powyżej związek o ogólnym wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania zdefiniowanych powyżej cykloheksylo(alkilo)propanoloamin o ogólnym wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leków obniżających zawartość tłuszczu, przeciw otyłości, przeciwcukrzycowych, ułatwiających gojenie się ran i leków stosowanych w położnictwie, a także leków, które są czynne w zespole nadwrażliwego jelita (IBD). Solami związków o wzorze (I) według wynalazku są zarówno sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, diwodorofosforan, cytrynian, maleinian, winian, fumaran, glukonian, metanosulfonian, 2-naftalenosulfonian, itd., jak i sole addycyjne, które umożliwiają odpowiednie rozdzielanie lub krystalizację związków o wzorze (I), takie jak pikrynian lub szczawian, albo sole addycyjne z optycznie czynnymi kwasami, np. kwasami kamforosulfonowymi i kwasem migdałowym lub podstawionymi kwasami migdałowymi. Gdy związki o wzorze (I) mają wolną grupę karboksylową, tymi solami są również sole z zasadami nieorganicznymi, korzystnie sole z metalami alkalicznymi, takimi jak sód lub potas, albo sole z zasadami organicznymi. Optycznie czyste stereoizomery, jak również mieszaniny izomerów związków o wzorze (I), ze względu na asymetryczny atom węgla, w dowolnych stosunkach, są również częścią niniejszego wynalazku.
4 PL 206 695 B1 Korzystnymi związkami o wzorze (I) są te związki, w których konfiguracja atomu węgla w ugrupowaniu propanoloaminy podstawionego grupą OH jest konfiguracją (S). Związki o wzorze (I) mogą występować w postaci izomerów geometrycznych cis" lub trans", w zależności od wzajemnej pozycji podstawników w pozycjach 1 i 4 pierścienia cykloheksylowego (oznaczonych gwiazdką). Te czyste izomery i ich mieszaniny w dowolnych stosunkach są częścią niniejszego wynalazku. Mieszaniny powyższych optycznych i geometrycznych stereoizomerów w dowolnych stosunkach są również częścią niniejszego wynalazku. Jak podano powyżej, związki o wzorze (I) można wytworzyć działając na związek o powyżej podanym wzorze (II), w którym A ma wyżej podane znaczenie, aminą o powyżej podanym wzorze (III), w którym R 3 ma wyżej podane znaczenie i ewentualnie przeprowadzając tak otrzymany związek o wzorze (I) w jego sól. W szczególności reakcję związku o wzorze (II) ze związkiem o wzorze (III) prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, takim jak niższy alkohol, np. metanol, etanol, izopropanol i tert-butanol; sulfotlenek dimetylu; liniowy lub cykliczny eter; amid, taki jak dimetyloformamid lub dimetyloacetamid, albo w mieszaninach tych rozpuszczalników; korzystnie stosując co najmniej równomolowe ilości reagentów. Reakcję prowadzi się w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia wybranego rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin. Gdy R 1 oznacza atom wodoru, korzystnie jest zabezpieczyć grupę funkcyjną grupą zabezpieczającą w celu zwiększenia wydajności reakcji. Jako grupy zabezpieczające można stosować grupy zabezpieczające zwykle stosowane dla grup fenolowych, takie jak np. metoksyetoksymetyl (MEM), trimetylosililoetoksymetyl (SEM), benzyl, ewentualnie podstawiony benzoil, zgodnie z dobrze znanymi metodami. Ewentualnie obecne grupy funkcyjne (np. grupy aminowe) można również zabezpieczać odpowiednimi grupami zabezpieczającymi, dobrze znanymi zwykłymi metodami. Związki o wzorze (II) są związkami znanymi z literatury albo można je wytworzyć sposobami podobnymi do sposobów opisanych. Związki o wzorze (III) można wytworzyć z użyciem związku pośredniego o wzorze (IX) wytworzonego zgodnie z następującym schematem 1.
PL 206 695 B1 5 We wzorach na schemacie 1 Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie atom bromu, natomiast R' 3 oznacza 4,4-dimetylo-4,5-dihydro-1,3-oksazol-2-il. Są to reakcje dobrze znane fachowcom; etap kondensacji można prowadzić np. sposobem podobnym do opisanego przez Meyersa i in., J. Org. Chem., 1974, 39: 2787. Związek pośredni, alkohol (VI) przeprowadza się w pochodną (VII), np. zgodnie ze sposobem opisanym w A.M. Gonzales- -Cameno i in., Tetrahedron, 1994, 50: 10971 lub z użyciem POCI 3 jak opisano w Org. Prep. Proced. Int., 1995, 27: 122, a następnie w nasyconą pochodną (VIII) drogą zwykłej reakcji redukcji. Hydrolizę grupy acetalowej można prowadzić podobnie do reakcji opisanej przez C. Szantay i in., Tetrahedron, 1996, 52(33): 11053. Związek pośredni o wzorze (IX) można stosować do wytwarzania związków o wzorze (III) drogą przeprowadzenia np. grupy karbonylowej cykloheksanu w grupę aminową przez redukcję odpowiedniego oksymu, zgodnie z dobrze znanymi reakcjami.
6 PL 206 695 B1 Gdy R' 3 oznacza 4,4-dimetylo-4,5-dihydro-1,3-oksazol-2-il, związek o wzorze (III) w którym R 3 oznacza -COOH, można łatwo wytworzyć drogą hydrolizy. Większość związków o wzorze (III), takich jak np. te, w których R 3 oznacza -CN, -CO(C 1 -C 4 )alkil lub -COO(C 1 -C 4 )alkil, można następnie otrzymać przekształcając związek o wzorze (III), w którym R 3 oznacza -COOH, drogą reakcji dobrze znanych fachowcom, po zabezpieczeniu grupy NH 2 grupą zabezpieczającą, taką jak np. BOC i/lub benzyl. Alternatywnie, możliwe jest zastosowanie jako związku wyjściowego związku o wzorze (V), w którym R' 3 oznacza -CN; w tym przypadku reakcję kondensacji z etapu (a) prowadzi się jak opisano np. w J. Med. Chem., 1992, 35: 320 i produkt (III) otrzymany powyższym sposobem można łatwo przeprowadzić w pochodne, w których R 3 oznacza -COOH, -CO(C 1 -C 4 )alkil lub -CONR 4 R 5, po zabezpieczeniu grupy NH 2 grupą zabezpieczającą, taką jak np. BOC (tert-butoksykarbonyl) i/lub benzyl. Izomery cis" i trans" można otrzymać drogą rozdzielania mieszanin, np. metodą chromatografii lub drogą selektywnej krystalizacji zwykłymi sposobami. Aktywność związków według wynalazku jako aktywność względem β-3 wykazano z użyciem testów in vitro na ludzkiej okrężnicy zgodnie ze sposobem opisanym przez T. Croci i in., Br. J. Pharmacol., 1997, 122: 139P, przez L. Manara i in., Gut, 2000, 47: 337-342 i w EP-B-436435. W szczególności stwierdzono, że związki o wzorze (I) są znacznie aktywniejsze w przypadku wyizolowanej okrężnicy niż w przypadku przedsionka lub tchawicy. Te nieoczekiwane właściwości związków o wzorze (I) stwarzają możliwość rozważania ich zastosowania jako produktów medycznych o działaniu agonisty β-3. Ponadto związki o wzorze (I) są stosunkowo nietoksyczne; w szczególności ich toksyczność ostra jest zgodna z ich zastosowaniem jako produktów medycznych do leczenia chorób, w których mają zastosowanie związki wykazujące powinowactwo do receptora β-3, a zwłaszcza agoniści β-3. Takie choroby są opisane w literaturze. Związki o wzorze (I), jak również ich farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą zatem być wskazane np. w leczeniu zaburzeń żołądkowo-jelitowych, takich jak choroby zapalne jelit, takie jak zespół nadwrażliwego jelita (IBS), jako modulatory ruchliwości jelit, środki lipolityczne, środki przeciw otyłości, środki przeciwcukrzycowe, środki psychotropowe, środki przeciw jaskrze, środki ułatwiające gojenie się ran, środki przeciwdepresyjne, inhibitory skurczów macicy, środki stosowane w położnictwie do opóźniania przedwczesnego porodu lub jemu zapobiegania, środki do leczenia i/lub profilaktyki bolesnego miesiączkowania. Ponadto związki o wzorze (I) można stosować w leczeniu niektórych chorób ośrodkowego układu nerwowego, takich jak np. depresja, oraz niektórych chorób układu moczowego, takich jak nietrzymanie moczu. Jak podano powyżej, zastosowanie powyższych związków o wzorze (I), jak również ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania powyższych produktów medycznych, stanowi dalszy aspekt niniejszego wynalazku. W przypadku takiego zastosowania ssakowi potrzebującemu takiego leczenia podaje się skuteczną ilość związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu. Powyższe związki o wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty można stosować w dawkach dziennych 0,01-20 mg na kg mas ciała leczonego ssaka, korzystnie w dawkach dziennych 0,1-10 mg/kg. W przypadku człowieka dawka może korzystnie wynosić 0, 5-1500 mg na dzień, a korzystniej 2,5-500 mg, w zależności od wieku danego pacjenta i rodzaju leczenia: profilaktycznego lub terapeutycznego i nasilenia zaburzenia. Związki o wzorze (I) zazwyczaj podaje się w postaci jednostki dawkowanej zawierającej 0,1-500 mg, korzystnie 0,5-100 mg substancji czynnej, 1 do 5 razy dziennie. Takie postacie dawkowane korzystnie formułuje się jako środki farmaceutyczne, w których substancja czynna jest zmieszana z zaróbką farmaceutyczną. Jak podano powyżej, środki farmaceutyczne stanowiące przedmiot wynalazku, zawierają jako substancję czynną powyższy związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. W środkach farmaceutycznych według wynalazku do podawania doustnego, podjęzykowego, podskórnego, domięśniowego, dożylnego, miejscowego, transdermalnego lub doodbytniczego, powyższe substancje czynne o wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty można podawać w postaciach dawkowanych, w których są one zmieszane ze znanymi nośnikami farmaceutycznymi, zwierzętom i ludziom do leczenia wyżej wymienionych zaburzeń. Odpowiednie jednostkowe postacie dawkowane obejmują postacie doustne, takie jak tabletki, kapsułki żelowe, proszki, granulaty i doustne roztwory lub zawiesiny, postacie do podawania podjęzykowego i podpoliczkowego, postacie
PL 206 695 B1 7 do podawania podskórnego, domięśniowego, dożylnego, postacie do stosowania miejscowego i postacie do podawania doodbytniczego. Gdy stały środek farmaceutyczny wytwarza się w postaci tabletek, główny składnik czynny miesza się z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką, taką jak żelatyna, skrobia, laktoza, stearynian magnezu, talk, guma arabska lub tym podobne. Tabletki mogą być zwykłe lub powleczone cukrem lub innymi odpowiednimi substancjami, albo mogą być tak sformułowane, aby wykazywały przedłużone lub opóźnione działanie oraz aby uwalniały w sposób ciągły ustaloną ilość substancji czynnej. Preparat w postaci kapsułek żelowych otrzymuje się przez zmieszanie substancji czynnej z rozcieńczalnikiem i umieszczenie otrzymanej mieszaniny w miękkich lub twardych kapsułkach żelowych. Preparat w postaci syropu lub eliksiru może zawierać substancję czynną wraz ze środkiem słodzącym, korzystnie z bezkalorycznym środkiem słodzącym, estrem metylowym i propylowym kwasu p-hydroksybenzoesowego jako środkami antyseptycznymi, a także środkiem smakowo-zapachowym i odpowiednim środkiem barwiącym. Proszki lub granulaty dyspergowalne w wodzie mogą zawierać substancję czynną w postaci mieszaniny ze środkami dyspergującymi lub zwilżającymi albo ze środkami suspendującymi, takimi jak poliwinylopirolidon, jak również ze środkami słodzącymi lub polepszającymi smak i zapach. Do podawania miejscowego substancję czynną miesza się z zaróbką w celu wytworzenia kremów lub maści, albo rozpuszcza się ją w zaróbce do podawania wewnątrzgałkowego np. w postaci płynu do przemywania oczu. Do podawania doodbytniczego stosuje się czopki, które wytwarza się z użyciem środków wiążących, topiących się w temperaturze odbytu, takich jak np. masło kakaowe lub poliglikole etylenowe. Do podawania pozajelitowego stosuje się zawiesiny wodne, fizjologiczne roztwory soli lub jałowe roztwory do iniekcji zawierające farmakologicznie dopuszczalne środki dyspergujące i/lub środki zwilżające, np. glikol propylenowy lub glikol butylenowy. Substancję czynną można również formułować w postać mikrokapsułek, ewentualnie z jednym lub większą liczbą nośników lub środków pomocniczych. Wynalazek ma zastosowanie w sposobach leczenia stanów patologicznych, w których uzyskuje się poprawę dzięki działaniu agonisty β-3, polegających na podawaniu związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu. Związki o wzorze (I), a zwłaszcza znakowane izotopami związki (I) mogą być również stosowane jako narzędzie laboratoryjne w badaniach biochemicznych. Związki o wzorze (I) wiążą się z receptorem adrenergicznym β-3. Związki te mogą być zatem stosowane w zwykłej próbie wiązania, gdzie stosuje się tkankę organiczną, w której receptor ten licznie występuje i dokonuje się pomiaru ilości związku (I) wypartego przez badany związek, w celu oszacowania powinowactwa tego związku w odniesieniu do miejsc wiązania tego konkretnego receptora. Innym szczególnym przedmiotem wynalazku jest zatem reagent, który może być stosowany w próbach biochemicznych, zawierający co najmniej jeden odpowiednio znakowany związek o wzorze (I). Wynalazek dokładniej ilustrują następujące przykłady, w których mogą być stosowane następujące skróty: Ph = fenyl; Bn = benzyl; Me = metyl; Et = etyl; Bu = butyl; Ox = 4,4-dimetylo-4,5-dihydro-1,3- -oksazol-2-il. Przepis 1 4-(4-Oksocykloheksylo)benzoesan etylu (i) 8-[4-(4,4-Dimetylo-4,5-dihydro-1,3-oksazol-2-ilo)fenylo]-1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-ol Roztwór 8 g 2-(4-bromofenylo)-4,4-dimetylo-4,5-dihydro-1,3-oksazolu (31,5 mmola) w 15 ml bezwodnego THF wkroplono do 956 mg Mg (39,3 mmola), utrzymując mieszaninę w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i mieszaninę ogrzewano w tej temperaturze przez 2,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i wkroplono roztwór 5,41 g acetalu monoetylenowego 1,4-cykloheksanodionu (34,65 mmola) w 20 ml bezwodnego THF. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, a następnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Mieszaninę wlano do 500 ml 10% roztworu NH 4 CI i całość wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono i po przesączeniu rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano krystalizacji z octanu etylu. Produkt tytułowy otrzymano w postaci białej substancji stałej. T.t. 146-148 C.
8 PL 206 695 B1 (ii) 2-[4-(1,4-Dioksaspiro[4,5]dec-7-en-8-ylo)fenylo]-4,4-dimetylo-4,5-dihydro-1,3-oksazol Do roztworu 34 g produktu z poprzedniego etapu (102,6 mmola) w 250 ml chlorku metylenu dodano 73,5 ml pirydyny; tę mieszaninę ochłodzono do 0 C i wkroplono 15 ml chlorku tionylu (205 mmoli) w ciągu 15 minut. Po 1 godzinie łaźnię chłodzącą usunięto i w 1 godzinę później mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano, dodano 400 ml wody i 250 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu, połączone fazy organiczne wysuszono i po przesączeniu rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt tytułowy otrzymano w postaci białej substancji stałej, którą poddano krystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksan. T.t. 109-111 C. (iii) 2-[4-(1,4-Dioksaspiro[4,5]dec-8-ylo)fenylo]-4,4-dimetylo-4,5-dihydro-1,3-oksazol Roztwór 33,1 g produktu z poprzedniego etapu (105,6 mmola) w 350 ml absolutnego etanolu uwodorniono w obecności 4,0 g 10% Pd/C, pod ciśnieniem 0,10 MPa i w temperaturze 30 C, przez 5 godzin. Katalizator odsączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozprowadzono w heksanie i białą substancję stałą odsączono. W ten sposób otrzymano związek tytułowy. T.t. 128-140 C. (iv) 4-(4-Oksocykloheksylo)benzoesan etylu Produkt z etapu (iii) (3 g, 9,51 mmola) rozpuszczono w 60 ml etanolu, dodano 4,0 ml 96% kwasu siarkowego i mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 22 godziny. Rozpuszczalnik częściowo odparowano, a pozostałą mieszaninę rozprowadzono w mieszaninie 300 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i 150 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl. Fazę organiczną wysuszono i po przesączeniu rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 8/2 heksan-octan etylu. Otrzymano związek tytułowy w postaci substancji stałej. T.t. 60-62 C. Przepis 2 4-[4-(4,4-Dimetylo-4,5-dihydro-1,3-oksazol-2-ilo)fenylo]cykloheksanon Produkt z etapu (iii) przepisu 1 (2 g, 6,34 mmola) rozpuszczono w 70 ml acetonu i dodano 4 ml 6N kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozprowadzono w mieszaninie 250 ml 5% roztworu wodorowęglanu sodu i 200 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem NaCl. Fazę organiczną wysuszono i po przesączeniu rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 6/4 heksan/octan etylu. Otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej. T.t. 118-120 C. Przepis 3 4-(4-Aminocykloheksylo)benzoesan etylu (cis i trans) i chlorowodorek izomeru trans (i) 4-[4-(Metoksyimino)cykloheksylo]benzoesan etylu Produkt z przepisu 1 (2,88 g, 11,7 mmola) rozpuszczono w 25 ml etanolu i dodano 1,17 g O-metylohydroksyloaminy (14 mmoli) i 5 ml pirydyny. Mieszaninę mieszano w temperaturze 50 C przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozprowadzono w mieszaninie 50 ml wody i 50 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem NaCl. Fazę organiczną wysuszono i po przesączeniu rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 90/10 heksan/octan etylu. Otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej. T.t. 74-76 C. (ii) 4-(4-Aminocykloheksylo)benzoesan etylu (cis i trans) i chlorowodorek izomeru trans Produkt z poprzedniego etapu (1,42 g, 5,16 mmola) rozpuszczono w 5 ml THF, w atmosferze azotu w temperaturze 0 C i dodano 11,3 ml 1M roztworu wodorku boru w THF (11,3 mmola) w ciągu 10 minut. Mieszaninę mieszano przez 5 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Do mieszaniny dodano 30 ml etanolu i mieszano przez 1 godzinę w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, dodano 3 ml etanolu nasyconego chlorowodorem, a następnie mieszano w temperaturze 70 C przez 2 godziny. Roz-
PL 206 695 B1 9 puszczalnik odparowano, a pozostałość rozprowadzono w mieszaninie 40 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i 40 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl. Fazę organiczną wysuszono i po przesączeniu rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 94/6/0,6 chlorek metylenu/metanol/nh 4 OH. Tytułowy związek trans" otrzymano w postaci białej substancji stałej. T.t. 98-103 C. Chlorowodorek tego związku otrzymano podziaławszy roztworem kwasu chlorowodorowego w etanolu. T.t. 305-308 C. Związek tytułowy cis" otrzymano w postaci substancji stałej. T.t. 46-48 C. Przepis 4 4-Benzyloksy-1-((2S)-2,3-epoksypropoksy)-3-(N-fenylosulfonylo-N-tert-butoksykarbonyloamino)- benzen (i) Octan 4-benzyloksy-3-(fenylosulfonyloamino)fenylu Mieszaninę 5,0 g (0,0194 mola) octanu 4-benzyloksy-3-aminofenylu, 3,3 ml (0,0236 mola) trietyloaminy i 3,0 ml (0,0236 mola) chlorku benzenosulfonylu w 150 ml chlorku metylenu mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę następnie przemyto wodą i fazę organiczną wysuszono, po czym oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 7/3 cykloheksan/octan etylu. Otrzymano związek tytułowy. T.t. 109-111 C. (ii) Octan 4-benzyloksy-3-(N-tert-butoksykarbonylo-N-fenylosulfonyloamino)fenylu Mieszaninę 5,4 g (0,0136 mola) produktu z poprzedniego etapu, 3,6 g (0,0163 mola) diwęglanu di-tert-butylu i 0,33 g (0,00272 mola) 4-dimetyloaminopirydyny w 100 ml chlorku metylenu mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik następnie odparowano, a tak otrzymany produkt tytułowy poddano rekrystalizacji z octanu etylu. T.t. 172-174 C. (iii) 4-Benzyloksy-3-(N-tert-butoksykarbonylo-N-fenylosulfonyloamino)fenol Mieszaninę 3,8 g (0,0076 mola) produktu z poprzedniego etapu w 200 ml metanolu i 9,1 ml 1M roztworu NaOH mieszano w temperaturze pokojowej przez 40 minut. Następnie dodano kwasu cytrynowego aż do osiągnięcia ph = 6 i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozprowadzono w chlorku metylenu i mieszaninę przemyto wodą, fazę organiczną wysuszono, rozpuszczalnik odparowano i produkt potraktowano eterem izopropylowym. Otrzymano związek tytułowy. T.t. 170-172 C. (iv) 4-Benzyloksy-1-((2S)-2,3-epoksypropoksy)-3-(N-fenylosulfonylo-N-tert-butoksykarbonyloamino)benzen Mieszaninę 2,9 g (0,0063 mola) produktu z poprzedniego etapu, 2,9 g rozdrobnionego węglanu potasu i 2,0 g (0,0078 mola) 3-nitrobenzenosulfonianu (2S)-(+)-glicydylu w 150 ml acetonu mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Mieszaninę odsączono, rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 8/2 cykloheksan/octan etylu. Otrzymano związek tytułowy, który poddano rekrystalizacji z octanu etylu. T.t. 152-154 C. Przepis 5 4-Benzyloksy-3-(N-n-butylosulfonylo-N-tert-butoksykarbonyloamino)-1-((2S)-2,3-epoksypropoksy)- benzen Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przepisie 4, z tym, że użyto chlorku n-butylosulfonylu zamiast chlorku benzenosulfonylu. T.t. 88-90 C. Przepis 6 4-Benzyloksy-3-(N-benzylosulfonylo-N-tert-butoksykarbonyloamino)-1-((2S)-2,3-epoksypropoksy)- benzen Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przepisie 4, z tym, że użyto chlorku benzylosulfonylu zamiast chlorku benzenosulfonylu. T.t. 123-125 C.
10 PL 206 695 B1 Przepis 7 4-Benzyloksy-1-((2S)-2,3-epoksypropoksy)-3-(N-metylosulfonylo-N-benzyloamino)benzen (i) Octan 4-benzyloksy-3-(N-metylosulfonylo-N-benzyloamino) fenylu Mieszaninę 7,7 g (0,023 mola) octanu 4-benzyloksy-3-(N-metylosulfonyloamino)fenylu, 4,75 g (0,035 mola) rozdrobnionego węglanu potasu i 3,3 ml (0,0276 mola) bromku benzylu w 150 ml bezwodnego acetonu mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Po przesączeniu i odparowaniu otrzymano związek tytułowy, który poddano rekrystalizacji z octanu etylu. T.t. 143-145 C. (ii) 4-Benzyloksy-3-(N-benzylo-N-metylosulfonyloamino)fenol Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przepisie 4 (iii), z tym, że użyto produktu z poprzedniego etapu. T.t. 156-158 C. (iii) 4-Benzyloksy-1-((2S)-2,3-epoksypropoksy)-3-(N-benzylo-N-metylosulfonyloamino)benzen Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przepisie 4 (iv), z tym, że użyto produktu z poprzedniego etapu. T.t. 112-113 C. Przepis 8 trans-4-(4-aminocykloheksylo)-n,n-dietylobenzamid (i) trans-4-(4-(n-benzyloksykarbonyloamino)cykloheksylo)benzoesan etylu Mieszaninę 2,0 g (0,0008 mola) trans-4-(4-aminocykloheksylo)benzoesanu etylu, 1,25 ml trietyloaminy i 1,26 ml (0,0084 mola) 95% chloromrówczanu benzylu w 40 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę wlano do wody, całość wyekstrahowano octanem etylu, ekstrakt wysuszono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 8/2 cykloheksan/octan etylu. Otrzymano związek tytułowy. T.t. 158-160 C. (ii) Kwas trans-4-(4-(n-benzyloksykarbonyloamino)cykloheksylo)benzoesowy Ester z poprzedniego etapu poddano hydrolizie z użyciem roztworu etanol/tetrahydrofuran w obecności NaOH. Otrzymano związek tytułowy. T.t. 249-251 C (iii) trans-4-(4-(n-benzyloksykarbonyloamino)cykloheksylo)-n,n-dietylobenzamid Mieszaninę 650 mg (1,84 mmola) produktu z poprzedniego etapu, 814 g (1,84 mmola) BOP, 0,190 ml (1,84 mmola) dietyloaminy i 0,258 ml (1,84 mmola) trietyloaminy w 30 ml chlorku metylenu ogrzewano w temperaturze 40 C przez 5 godzin, a następnie w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozprowadzono w octanie etylu i mieszaninę przemyto roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie wodnym roztworem kwasu octowego; fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 1/1 cykloheksan/octan etylu. Otrzymano związek tytułowy. T.t. 122-125 C. (iv) trans-4-(4-aminocykloheksylo)-n,n-dietylobenzamid Roztwór 610 mg produktu z poprzedniego etapu w 20 ml etanolu mieszano w temperaturze 40 C w atmosferze wodoru przez 7 godzin w obecności 70 mg 10% Pd/C. Katalizator odsączono, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt potraktowano eterem etylowym. Otrzymano związek tytułowy. T.t. 180-182 C. Przepis 9 trans-4-(4-aminocykloheksylo)-n-butylobenzamid Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przepisie 8 (iii) i (iv), z tym, że użyto n-butyloaminy zamiast dietyloaminy. T.t. 108-110 C. Przepis 10 trans-(4-n-benzyloaminocykloheksylo)benzen Zmieszano 5,0 g 4-fenylocykloheksanonu (0,028 mola), 3,32 g benzyloaminy (0,031 mola), 2,14 g NaBH 3 CN (0,034 mola) (dodano w temperaturze 0 C) i 3,75 g kwasu octowego w 100 ml etanolu
PL 206 695 B1 11 i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 1N roztworu wodorowęglanu sodu, mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, etanol odparowano, pozostałość wyekstrahowano octanem etylu i rozpuszczalnik odparowano. Produkt rozpuszczono w etanolu, dodano 3N roztworu HCl/etanol i mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Mieszaninę doprowadzono do odczynu alkalicznego z użyciem 1N roztworu wodorowęglanu sodu, etanol odparowano i, po wyekstrahowaniu octanem etylu, fazę organiczną wysuszono, a rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano mieszaninę izomerów cis i trans, które rozdzielono metodą chromatografii rzutowej, z elucją mieszaniną 98/2/0,2 chlorek metylenu/metanol/nh 4 OH. Otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (wartość R.f. niższa niż dla izomeru cis). Przepis 11 trans-1-(4-n-benzyloaminocykloheksylo)benzonitryl Mieszaninę izomerów cis i trans otrzymano sposobem opisanym w przepisie 10, z tym, że użyto 4-(4-cyjanofenylo)cykloheksanonu zamiast 4-fenylocykloheksanonu, mieszaninę tę rozdzielono metodą chromatografii rzutowej, z elucją mieszaniną 9/1 chloroform/metanol. Otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (wartość R.f. niższa niż dla izomeru cis - półstały). T.t. 117-119 C. Przepis 12 trans-4-(4-n-benzyloaminocykloheksylo)benzamid Zmieszano 1,1 g (3,90 mmola) produktu z przepisu 11, 1 ml 20% NaOH i 1 ml 30% H 2 O 2. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, a następnie powoli dodano 5 ml metanolu. Otrzymany żółty roztwór intensywnie mieszano przez 5 godzin. Tak otrzymany biały roztwór rozcieńczono 50 ml wody i mieszaninę wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Produkt potraktowano eterem dietylowym. Otrzymano produkt tytułowy. T.t. 207-210 C. Przepis 13 4-Metoksy-3-[(N-metylosulfonylo-N-tert-butoksykarbonylo)amino]-1-((2S)-2,3-epoksypropoksy)- benzen Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przepisie 4 (ii), (iii) i (iv), z tym, że użyto octanu 4-metoksy-3-(metylosulfonyloamino)fenylu zamiast octanu 4-benzyloksy-3-(fenylosulfonyloamino)fenylu. T.t. 133-135 C. Przepis 14 trans-1-(4-n-benzyloaminocykloheksylo)benzoesan etylu Mieszaninę izomerów cis i trans otrzymano sposobem opisanym w przepisie 10, z tym, że użyto 4-(4-etoksykarbonylofenylo)cykloheksanon zamiast 4-fenylocykloheksanonu, mieszaninę tę rozdzielono metodą chromatografii rzutowej, z elucją mieszaniną 7/3 cykloheksan/octan etylu. Otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (wartość R.f. niższa niż dla izomeru cis, półstały). T.t. 74-76 C. Przepis 15 3-(Metylosulfonylo)-5-[(2S)-oksiranylometoksy]-1,3-benzoksazol-2(3H)-on (i) 5-Metylokarbonylo-1,3-benzoksazol-2(3H)-on Do mieszaniny 4,2 g (0,0277 mola) 2-amino-4-metylokarbonylofenolu w 100 ml THF w 0 C dodano 7,8 ml trietyloaminy i 2,75 g (0,0093 mola) tiofosgenu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym wlano do 100 ml 0,5N roztworu HCl i całość wyekstrahowano octanem etylu, fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano związek tytułowy. T.t. 231-234 C. (ii) 3-Metylosulfonylo-5-metylokarbonylo-1,3-benzoksazol-2(3H)-on Produkt z poprzedniego etapu (1,7 g, 0,0096 mola) rozpuszczono w 60 ml bezwodnego chlorku metylenu i dodano 1,35 ml trietyloaminy, a następnie w temperaturze 0 C 0,75 ml (0,0096 mola) chlorku metylenosulfonylu pod strumieniem azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym wlano ją do wody, fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Produkt oczyszczono metodą chromatografii, z elucją mieszaniną 6/4 cykloheksan/octan etylu. Otrzymano związek tytułowy. T.t. 140-143 C. (iii) Octan 3-metylosulfonylo-1,3-benzoksazol-2(3H)-on-5-ylu
12 PL 206 695 B1 Mieszaninę 3,3 g (0,013 mola) produktu z poprzedniego etapu i 16,1 g (0,065 mola) kwasu 3-chloronadbenzoesowego (MCPBA) w 200 ml chlorku metylenu ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 48 godzin. Mieszaninę ochłodzono, przemyto 20% roztworem Na 2 S 2 O 5, a następnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, roztworem jodku sodu i wodą. Fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Produkt oczyszczono metodą chromatografii, z elucją mieszaniną 75/25 cykloheksan/octan etylu. Otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej. T.t. 159-162 C. (iv) 5-Hydroksy-3-(metylosulfonylo)-1,3-benzoksazol-2(3H)-on Produkt z poprzedniego etapu (735 mg, 2,71 mmola) rozpuszczono w 50 ml etanolu i dodano 2,06 g (10,84 mmola) kwasu p-toluenosulfonowego. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny, a następnie rozcieńczono 100 ml chlorku metylenu. Mieszaninę przemyto roztworem wodorowęglanu sodu, fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano związek tytułowy. T.t. 129-130 C. (v) 3-(Metylosulfonylo)-5-[(2S)-oksiranylometoksy]-1,3-benzoksazol-2(3H)-on Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przepisie 4 (iv), z tym, że użyto produktu z poprzedniego etapu zamiast 4-benzyloksy-3-(N-tert-butoksykarbonylo-N-fenylosulfonyloamino)fenolu. T.t. 100-102 C. Przepis 16 5-(Metylosulfonylo)-7-[(2S)-oksiranylometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepina (i) 7-Hydroksy-5-(metylosulfonylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepina Porcję 0,568 g (2,32 mmola) octanu 4-hydroksy-3-metylosulfonyloaminofenylu (otrzymanego drogą uwodorniania odpowiedniej benzyloksy-pochodnej), 0,672 g węglanu potasu w 20 ml DMF zmieszano pod strumieniem azotu, a następnie dodano 0,259 ml 1,3-dibromopropanu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano purpurowy olej, który rozprowadzono w 8 ml metanolu i 1,88 ml 1M NaOH. Dodano wody, a następnie kwasu pikrynowego, aż do uzyskania odczynu obojętnego. Metanol odparowano, a pozostałą mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Produkt oczyszczono metodą chromatografii, z elucją mieszaniną 7/3 cykloheksan/octan etylu. Otrzymano związek tytułowy. (ii) 5-(Metylosulfonylo)-7-[(2S)-oksiranylometoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepina Związek tytułowy w postaci białej substancji stałej otrzymano sposobem opisanym w przepisie 4 (iv), z tym, że użyto produktu z poprzedniego etapu zamiast produktu z etapu 4 (iii). Przepis 17 4-(2-Trimetylosililoetoksymetoksy)-3-chloro-1-((2S)-2,3-epoksypropoksy)benzen (i) 3-Chloro-4-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)benzaldehyd Porcję 5 g (31,93 mmola) 5-chloro-4-hydroksybenzaldehydu rozpuszczono w 300 ml chlorku metylenu i dodano 6,7 ml (38,3 mmola) N,N-diizopropylo-N-etyloaminy i 5,9 ml (33,52 mmola) chlorku 2-trimetylosililoetoksymetylu (SEMCl) w temperaturze 0 C. Mieszaninę pozostawiono by ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez noc. Następnie dodano wody i mieszaninę wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano produkt tytułowy, który oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 95/5, a następnie 9/1 heptan/octan etylu. (ii) 3-Chloro-4-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)fenol Do mieszaniny 7,5 g (26,14 mmola) produktu z poprzedniego etapu w 260 ml chlorku metylenu w temperaturze 0 C dodano 10,6 g 70% kwasu meta-chloronadbenzoesowego. Mieszaninę pozostawiono by ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez noc. Następnie dodano roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano produkt tytułowy, który oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 9/1 cykloheksan/octan etylu. (iii) 4-(2-Trimetylosililoetoksymetoksy)-3-chloro-1-((2S)-2,3-epoksypropoksy)benzen Związek tytułowy w postaci białej substancji stałej otrzymano sposobem opisanym w przepisie 4 (iv), z tym, że użyto produktu z poprzedniego etapu zamiast produktu z etapu 4 (iii). Przepis 18 trans-n-[4-(4-aminocykloheksylo)benzoilo]pirolidyna
PL 206 695 B1 13 Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przepisie 8 (iii) i (iv), z tym, że użyto pirolidyny zamiast dietyloaminy. Przepis 19 cis- i trans-4-[4-(4,4-dimetylo-4,5-dihydro-1,3-oksazol-2-ilo)fenylo]cykloheksanoamina Mieszaninę cis i trans produktu tytułowego otrzymano w proporcji 3/7, sposobem opisanym w przepisie 3, z tym, że użyto 4-[4-(4,4-dimetylo-4,5-dihydro-1,3-oksazol-2-ilo)fenylo]cykloheksanonu, bez dodawania do mieszaniny etanolu nasyconego chlorowodorem. Izomery rozdzielono metodą HPLC w następujących warunkach: Kolumna: CHROMOLITH RP 18 Eluent: KH 2 PO 4 (0,05M), ph 3,5/acetonitryl = 80/20 Prędkość przepływu: 1 ml/min λ: 254 nm TRR1: 1,00 (izomer trans) TRR2: 1,08 (izomer cis) Przepis 20 trans-1-(4-n-benzyloaminocykloheksylo)-4-etylokarbonylobenzen (i) trans-1-(4-(n-benzyloamino-n-tert-butoksykarbonylo)cykloheksylo)benzonitryl Porcję 380 mg (1,3 mmola) produktu z przepisu 11 rozpuszczono w 4,5 ml THF i do roztworu dodano 343 mg (1,5 mmola) diwęglanu di-tert-butylu i 0,220 ml trietyloaminy. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, dodano 40 ml wody, fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu, fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. W ten sposób otrzymano produkt tytułowy. (ii) trans-1-(4-(n-benzyloamino-n-tert-butoksykarbonylo)cykloheksylo)-4-etylokarbonylobenzen Porcję 1,06 g (2,72 mmola) produktu z poprzedniego etapu rozpuszczono w 40 ml bezwodnego toluenu i dodano w temperaturze 0-5 C 5,4 ml (5,43 mmola) bromku etylomagnezu (EtMgBr) pod strumieniem azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, dodano 50 ml wody, fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu, fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. W ten sposób otrzymano produkt tytułowy. (iii) trans-1-(4-n-benzyloaminocykloheksylo)-4-etylokarbonylobenzen Mieszaninę 1,17 g (2,77 mola) produktu z poprzedniego etapu i 30,7 ml 15% roztworu kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie dodano octanu etylu i mieszaninę przemyto roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. W ten sposób otrzymano produkt tytułowy. Przepis 21 trans-1-(4-n-benzyloaminocykloheksylo)benzoesan tert-butylu Produkt tytułowy wytworzono metodą transestryfikacji produktu z przepisu 14, zgodnie ze sposobem opisanym w J.O.C., 1997, 62:8240. P r z y k ł a d 1 trans-4-[4-((2s)-3-(4-benzyloksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)-2-hydroksypropyloamino)- cykloheksylo]benzoesan etylu Wzór (I): A = (a); R 1 = BnO; R = -NHSO 2 -Me; n,m = 0; R 3 = 4-COOEt Mieszaninę 818 mg 4-benzyloksy-3-(N-tert-butoksykarbonylo-N-metylosulfonyloamino)-1-((2S)-2,3- -epoksypropoksy)benzenu (1,82 mmola) i 450 mg produktu trans" otrzymanego zgodnie z przepisem 3 w postaci zasady (1,82 mmola) w 15 ml absolutnego etanolu ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono, dodano 3 ml roztworu etanolu nasyconego chlorowodorem i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50 C przez 6 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozprowadzono w mieszaninie 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i 50 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl. Fazę organiczną wysuszono i po przesączeniu rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 95/5/0,5 chlorek metylenu/metanol/nh 4 OH. Otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej. T.t. 132-134 C. P r z y k ł a d 2 Chlorowodorek trans-4-[4-((2s)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)- propyloamino)cykloheksylo]benzoesanu etylu
14 PL 206 695 B1 Wzór (I): A = (a); R 1 = H; R = -NHSO 2 -Me; n, m = 0; R 3 = 4-COOEt Roztwór 500 mg produktu z przykładu 1 (838 mmoli) w 25 ml mieszaniny etanolu i THF mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 7 godzin, w obecności 400 mg 10% Pd/C. Katalizator odsączono, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 95/5/0,5 chlorek metylenu/metanol/nh 4 OH. Otrzymano związek tytułowy w postaci zasady. Chlorowodorek tej zasady otrzymano podziaławszy roztworem kwasu chlorowodorowego w etanolu. T.t. 183-185 C. Tak otrzymany produkt następnie oczyszczono przez krystalizację z izopropanolu. T.t. 188-190 C. P r z y k ł a d 3 cis-4-[4-((2s)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)- cykloheksylo]benzoesan etylu Wzór (I): A = (a); R 1 = H; R = -NHSO 2 -Me; n,m = 0; R 3 = 4-COOEt 3a. cis-4-[4-((2s)-3-(4-benzyloksy-3-(n-metylosulfonyloamino)fenoksy)-2-hydroksypropyloamino)- cykloheksylo]benzoesan etylu Związek tytułowy otrzymano w postaci szklistej, białej substancji stałej, sposobem opisanym w przykładzie 1, z tym, że użyto produktu cis z przepisu 3. 3b. cis-4-[4-((2s)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)- cykloheksylo]benzoesan etylu i jego chlorowodorek z poprzedniego etapu zamiast produktu z przykładu 1. T.t. 135-138 C (chlorowodorek) P r z y k ł a d 4 trans-4-[4-((2s)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(fenylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu i jego chlorowodorek Wzór (I): A = (a); R 1 = H; R = -NHSO 2 -Ph; n, m = 0; R 3 = 4-COOEt 4a. trans-4-[4-((2s)-2-hydroksy-3-(4-benzyloksy-3-(fenylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)- cykloheksylo]benzoesan etylu Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1, z tym, że użyto epoksydu z przepisu 4. T.t. 113-115 C. 4b. trans-4-[4-((2s)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(fenylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)- cykloheksylo]benzoesan etylu i jego chlorowodorek z przykładu 4a zamiast produktu z przykładu 1. T.t. 172-174 C (chlorowodorek). P r z y k ł a d 5 trans-4-[4-((2s)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(n-butylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu i jego chlorowodorek Wzór (I): A = (a); R 1 = H; R = -NHSO 2 -nbu; n, m = 0; R 3 = 4-COOEt 5a. trans-4-[4-((2s)-2-hydroksy-3-(4-benzyloksy-3-(n-butylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1, z tym, że użyto epoksydu z przepisu 5. T.t. 108-110 C. 5b. trans-4-[4-((2s)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(n-butylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)- cykloheksylo]benzoesan etylu i jego chlorowodorek z przykładu 5a zamiast produktu z przykładu 1. T.t. 149-151 C (chlorowodorek). P r z y k ł a d 6 trans-4-[4-((2s)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(benzylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu i jego chlorowodorek Wzór (I): A = (a); R 1 = H; R = -NHSO 2 -Bn; n, m = 0; R 3 = 4-COOEt
PL 206 695 B1 15 6a. trans-4-[4-((2s)-2-hydroksy-3-(4-benzyloksy-3-(benzylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)- cykloheksylo]benzoesan etylu Związek tytułowy otrzymano w postaci szklistej, białej substancji stałej, sposobem opisanym w przykładzie 1, z tym, że użyto epoksydu z przepisu 6. 6b. trans-4-[4-((2s)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(benzylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)- cykloheksylo]benzoesan etylu i jego chlorowodorek Porcję 430 mg produktu z poprzedniego etapu rozpuszczono w 7,5 ml kwasu trifluorooctowego i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60 C przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozprowadzono w mieszaninie wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i octanu etylu. Dodano 300 mg węglanu potasu i dwie fazy rozdzielono. Fazę organiczną przemyto roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 95/5/05 CH 2 Cl 2 /MeOH/NH 3. W ten sposób otrzymano związek tytułowy. Jego chlorowodorek wytworzono z użyciem roztworu kwasu chlorowodorowego w octanie etylu. T.t. 170-172 C (chlorowodorek). P r z y k ł a d 7 trans-4-[4-((2s)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonylo)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]- benzoesan etylu Wzór (I): A = (a); R 1 = H; R = -SO 2 -Me; n, m = 0; R 3 = 4-COOEt 7a. trans-4-[4-((2s)-2-hydroksy-3-(4-benzyloksy-3-(metylosulfonylo)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1, z tym, że użyto 4-benzyloksy-3-metylosulfonylo-1-((2S)-2,3-epoksypropoksy)benzenu (opisanego w WO 99/65895) i nie dodano do mieszaniny roztworu kwasu chlorowodorowego w etanolu. T.t. 142-144 C. 7b. trans-4-[4-((2s)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonylo)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]benzoesan etylu Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 6b, z tym, że użyto produktu z przykładu 7a zamiast produktu z przykładu 6a. T.t. 173-175 C. P r z y k ł a d 8 trans-n-[5-[[(2s)-3-((4-(4-(4,4-dimetylo-4,5-dihydro-1,3-oksazol-2-ilo)fenylo)cykloheksylo)amino)- 2-hydroksypropylo]oksy]-2-hydroksyfenylo]metanosulfonoamid Wzór (I): A = (a); R 1 = H; R = -NHSO 2 -Me; n, m = 0; R 3 = 4-Ox 8a. trans-n-[5-[[(2s)-3-((4-(4-(4,4-dimetylo-4,5-dihydro-1,3-oksazol-2-ilo)fenylo)cykloheksylo)amino)- -2-hydroksypropylo]oksy]-2-benzyloksyfenylo]-N-benzylo-N-metanosulfonoamid Związek tytułowy, wolny od izomeru cis, w postaci szklistej substancji stałej otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1, z tym, że nie dodano do mieszaniny etanolowego roztworu nasyconego HCl i użyto epoksydu z przepisu 7 i produktu z przepisu 19. 8b. trans-n-[5-[[(2s)-3-((4-(4-(4,4-dimetylo-4,5-dihydro-1,3-oksazol-2-ilo)fenylo)cykloheksylo)- amino)-2-hydroksypropylo]oksy]-2-hydroksyfenylo]metanosulfonoamid z przykładu 8a zamiast produktu z przykładu 1. T.t. 75-78 C. P r z y k ł a d 9 trans-4-[4-((2s)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]-n,n-dietylobenzamid Wzór (I): A = (a); R 1 = H; R = -NHSO 2 -Me; n, m = 0; R 3 = 4-CONEt 2 9a. trans-4-[4-((2s)-2-hydroksy-3-(4-benzyloksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)- cykloheksylo]-n,n-dietylobenzamid Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1, z tym, że użyto produktu z przepisu 8 zamiast produktu z przepisu 3. T.t. 48-50 C 9b. trans-4-[4-((2s)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)- cykloheksylo]-n,n-dietylobenzamid
16 PL 206 695 B1 z przykładu 9a zamiast produktu z przykładu 1. T.t. 69-72 C. P r z y k ł a d 10 trans-4-[4-((2s)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)cykloheksylo]-n-n-butylobenzamid Wzór (I): A = (a); R 1 = H; R = -NHSO 2 -Me; n, m = 0; R 3 = 4-CONHBu 10a. trans-4-[4-((2s)-2-hydroksy-3-(4-benzyloksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)- cykloheksylo]-n-n-butylobenzamid Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1, z tym, że użyto produktu z przepisu 9 zamiast produktu z przepisu 3. T.t. 138-140 C. 10b. trans-4-[4-((2s)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)- cykloheksylo]-n-n-butylobenzamid z przykładu 10a zamiast produktu z przykładu 1. T.t. 144-146 C. P r z y k ł a d 11 trans-4-[4-((2s)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)- cykloheksylo]benzen Wzór (I): A = (a); R 1 = H; R = -NHSO 2 -Me; n, m = 0; R 3 = H 11a. trans-4-[4-((2s)-2-hydroksy-3-(4-benzyloksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propylo-(n- -benzylo)amino)cykloheksylo]benzen Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1, z tym, że użyto produktu z przepisu 10 zamiast produktu z przepisu 3 i prowadzono elucję mieszaniną 8/2 cykloheksan/octan etylu. 11b. trans-4-[4-((2s)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)- cykloheksylo]benzen z przykładu 11a zamiast produktu z przykładu 1. T.t. 172-175 C. P r z y k ł a d 12 Kwas trans-4-[4-((2s)-2-hydroksy-3-(4-hydroksy-3-(metylosulfonyloamino)fenoksy)propyloamino)- cykloheksylo]benzoesowy Wzór (I): A = (a); R 1 = H; R = -NHSO 2 -Me; n, m = 0; R 3 = 4-COOH Roztwór 0,1167 g produktu z przykładu 2 (zasady) (0,33 mmola) w mieszaninie 1,6 ml metanolu i 1,6 ml 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu mieszano przez 4 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną zakwaszono 1,6 ml 1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego, a następnie mieszaninę rozcieńczono metanolem. Otrzymano produkt tytułowy (0,08 g, wydajność = 5%) w postaci trifluorooctanu, po oczyszczeniu metodą preparatywnej HPLC/MS i odparowaniu rozpuszczalników. Aparatura: dwie pompy Shimatzu LC8 przyłączone do spektrometru masowego PE Sciex API 100. Kontroler SCL-10A. Iniektor-kolektor frakcji Gilson 215. Faza stacjonarna: Faza ruchoma: Xterra MS C18, 50 x 30 mm, 5 μm Eluent A: 95/5 H 2 O/MeOH + 0,05% CF 3 COOH Eluent B: 5/95 H 2 O/MeOH + 0,05% CF 3 COOH Prędkość przepływu: 30 ml/min Elucja gradientowa: t (min) %A %B TR = 8,17 min, [M+H + ] = 479,3. 0 90 10 3 90 10 15 10 90 17 10 90