RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1644014 (13) T3 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 06.07.04 047636.4 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 02.0.07 Europejski Biuletyn Patentowy 07/18 EP 1644014 B1 (1) Int. Cl. A61K36/3 A61K36/23 A61K36/77 A61K36/39 A61P1/00 (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Kompozycje substancji naczyniowoczynnych i ich zastosowanie w leczeniu zaburzeń czynności seksualnych () Pierwszeństwo: IT03MI01428 11.07.03 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 12.04.06 Europejski Biuletyn Patentowy 06/1 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 28.09.07 Wiadomości Urzędu Patentowego 09/07 (73) Uprawniony z patentu: INDENA S.p.A., Milano, IT PL/EP 1644014 T3 (72) Twórca (y) wynalazku: BOMBARDELLI Ezio, Groppello Cairoli, IT (74) Pełnomocnik: Polservice Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. rzecz. pat. Lipska-Trych Zofia 00-90 Warszawa skr. poczt. 33 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
2 P21266PL00 EP 1 644 014 B1 1 2 Przedmiotem wynalazku są połączenia substancji naczyniowoczynnych, korzystne w leczeniu zaburzeń czynności seksualnych związanych ze słabym ukrwieniem miejscowym i(lub) niedostatecznym nawilżeniem. Osłabienie zdolności do wzwodu u mężczyzn negatywnie wpływa na sferę fizyczną, emocjonalną i społeczną mężczyzny dotkniętego tym zaburzeniem. Gdy pojawia się to zaburzenie czynności seksualnych, mężczyźni zaczynają spodziewać się kolejnego niepowodzenia przy każdym stosunku seksualnym, co powoduje powstanie szczególnego stanu umysłu, który jest zarówno przyczyną, jak i skutkiem problemu, który pierwotnie był tylko fizyczny. Jako że seksualność jest ważnym środkiem porozumienia między partnerami, pogorszenie zdolności do osiągnięcia wzwodu prowadzi do gromadzenia się napięcia emocjonalnego między nimi i następnie do pogorszenia ich związku. Różnego stopnia zmniejszenie lub utrata zdolności do wzwodu i nawilżenia stanowi również ważny problem u kobiet, negatywnie oddziałujący na związek między partnerami. W obrzmieniu męskich i żeńskich narządów płciowych rolę odgrywają różne mediatory i receptory. Acetylocholina (ACh), na przykład, jest najlepiej poznanym neuroprzekaźnikiem przywspółczulnym. W warunkach in vitro powoduje ona rozluźnienie jednostek kurczliwych mięśni gładkich, do których skurczu doszło uprzednio pod wpływem noradrenaliny, oraz skurcz izolowanych komórek mięśni gładkich. Sugeruje to, że głównym działaniem ACh jest powodowanie skurczu mięśni gładkich i determinowanie uwalniania substancji powodującej rozluźnienie ciał jamistych. Nerwy
3 1 2 przywspółczulne uwalniają również, oprócz ACh, inne neuroprzekaźniki, w tym tlenek azotu (NO), VIP i CGRP (peptyd związany z genem kalcytoniny). Tlenek azotu (NO) jest syntetyzowany z L-argininy pod wpływem enzymu NOs (syntetaza tlenku azotu). Dwoma źródłami NO w prąciu i w łechtaczce są zakończenia nerwów przywspółczulnych i śródbłonek; w tych miejscach NO jest syntetyzowany przez różne enzymy NOs: nnos (NOs neuronalną), obecną w cytoplazmie nerwów przywspółczulnych, i enos (NOs śródbłonkową), znajdującą się w śródbłonku naczyń krwionośnych i tkanki beleczkowatej, która, jak się wydaje, wiąże się głównie z błonami komórkowymi. Rozliczne doświadczenia dowiodły, że pobudzenie nerwów przywspółczulnych prowadzi do uwalniania NO w wyniku bezpośredniego działania zakończeń nerwowych (reakcja katalizowana przez nnos) i pośredniego działania wynikającego z wpływu ACh, uwalnianego przez nerwy przywspółczulne, na śródbłonek naczyń, z pobudzeniem enos. Są także dowody na toniczne uwalnianie NO przez śródbłonek i rolę ciśnienia parcjalnego tlenu. W istocie, w okresach, gdy ciśnienie parcjalne tlenu jest niskie, na przykład w zaburzeniach związanych z wiotkością, aktywność NOs jest zmniejszona. I wreszcie, wiele badań potwierdziło zdolność innych substancji, których znaczenia fizjologicznego dotąd nie ustalono, do determinowania uwalniania NO przez śródbłonek. Jednym z dowodów klinicznych na to, że NO odgrywa rolę we wzwodzie prącia, jest obserwacja, że wstrzyknięcie do ciał jamistych substancji uwalniających NO może powodować wzwód u mężczyzn dotkniętych impotencją, jak również u mężczyzn z prawidłową potencją płciową. ACh uwalniana przez włókna przywspółczulne wiąże się z
4 1 2 receptorami muskarynowymi obecnymi na błonach komórkowych śródbłonka i na błonach komórek mięśni gładkich. W śródbłonku wiązanie to sprzyja aktywacji enos, w wyniku czego dochodzi do uwalniania NO i zahamowania noradrenaliny (NA). Zahamowanie uwalniania NA ma kluczowe znaczenie w fizjologii wzwodu. NA, uwalniana przez zakończenia nerwów współczulnych, wiąże się z błonowymi receptorami α 1 - adrenergicznymi (w tkance ciał jamistych, liczba receptorów α przewyższa liczbę receptorów β; ich stosunek ilościowy wynosi :1), co prowadzi do zwiększenia aktywności fosfolipazy C (PLC), przekształcającej fosfatydyloinozytol (PIP) do trójfosforanu inozytolu (IP3) i diacyloglicerolu (DAG). IP3 indukuje uwalnianie jonów wapnia z siateczki sarkoplazmatycznej, a DAG pobudza enzym kinazę białkową C (PKC). Enzym ten, przez otwarcie kanałów wapniowych typu L i zamknięcie kanałów potasowych, podwyższa stężenie wapnia w cytoplazmie, co prowadzi do skurczu mięśni gładkich. NO uwalniana przez przywspółczulne zakończenia nerwowe i śródbłonek jest cząsteczką lipofilową, jest zatem zdolna do przechodzenia przez błonę komórkową komórek mięśni gładkich. Mimo krótkiego czasu półtrwania (około sekund), po dojściu do cytoplazmy komórki mięśniowej pobudza ona jej receptor, enzym cyklazę guanylową, do przekształcania trójfosforanu guanozyny (GTP) do drugiego aktywnego przekaźnika cyklicznego monofosforanu guanozyny (cgmp). Poziom cgmp wewnątrz cytoplazmy jest kontrolowany przez zakres bodźców nitrergicznych i prędkość katabolizmu enzymu fosfodiesterazy V (PDE). Po pobudzeniu cgmp aktywuje enzym kinazę białkową G (PKG), która zamyka kanały wapniowe typu L i otwiera kanały potasowe. VIP, podobnie jak prostanoidy (PGE1) działa
1 2 głównie poprzez swoiste receptory na powierzchni komórki mięśnia gładkiego, pobudzając enzym cyklazę adenylową (enzym błonowy). Enzym ten przekształca ATP do cyklicznego AMP (camp), co z kolei powoduje zmniejszenie poziomu wapnia wewnątrzkomórkowego i rozluźnienie mięśni gładkich. Obecnie odkryto, że przez połączenie eskulozydu lub wisnadyny, ikaryny i pochodnych lub wyciągów ją zawierających, amentoflawonu, dimerów Ginkgo biloba (miłorzębu japońskiego), forskoliny lub oczyszczonych wyciągów z Coleus forskohlii (pochwiatki, pokrzywy indyjskiej), oczyszczonych wyciągów z roślin z rodzaju Ipomoea (wilców) i estrów kwasu ksymeninowego, modulujących fizjologicznie osłabione lub zmienione parametry, i przez wykorzystanie synergistycznych interakcji między składnikami czynnymi, można bardzo skutecznie przywrócić czynność narządów płciowych. Przedmiotem niniejszego wynalazku są szczególnie połączenia substancji naczyniowoczynnych w leczeniu zaburzeń czynności seksualnych związanych ze słabym ukrwieniem miejscowym męskich i żeńskich narządów płciowych. Kompozycje do podawania miejscowego według niniejszego wynalazku zdefiniowano w zastrz. 1. Wisnadyna jest kumaryną, znajdującą się głównie w nasionach Ammi visnaga (aminku egipskiego), rośliny stosowanej tradycyjnie do leczenia zaburzeń o typie dusznicy bolesnej. Od niedawna lek stosuje się w dziedzinie farmacji jako środek rozszerzający naczynia wieńcowe. Autorzy niniejszego wynalazku wielokrotnie dowiedli, że związek ten, stosowany miejscowo, ma silne działanie kinetyczne na naczynia krwionośne na tętnice przedwłośniczkowe i tętniczki, zwiększając przepływ krwi i perfuzję tkanek (EP 0418806). Napływ krwi tętniczej do tkanek odpowiedzialnych za wzwód
6 1 2 zapoczątkowuje wzwód i utrzymuje go tak długo, jak długo związek jest obecny w tkankach. Wisnadyna wykazuje także aktywność antyfosfodiesterazową, korzystną do utrzymywania cyklicznych nukleotydów. Eskulozyd, glukozyd kumaryny obecny w wielu roślinach, takich jak Aesculus hippocastanum (kasztanowiec zwyczajny), Fraxinus communis (jesion pospolity) itp., wykazuje działanie kinetyczne na naczynia krwionośne i aktywność tropową wobec żył zarówno na poziomie żylnym, jak i tętniczym. Ikaryna i jej pochodne działają na fosfodiesterazę cgmp V. Do podtrzymania wzwodu męskich i żeńskich narządów płciowych, a co za tym idzie, wydolności niezbędnej do stosunku płciowego, niezbędny jest wysoki poziom cgmp. Do pochodnych ikaryny należą 7-hydroksyetyloikaryna, 7- aminoetyloikaryna, 7-hydroksyetylo-3-0-ramnozyloikaryna, 7- aminoetylo-7-desgluko-3-ramnozyloikaryna, 8-dihydroikaryna i jej glukozydy w pozycjach 7 i 3, oraz 7-hydroksyetylo-7- desglukoikaryna. Amentoflawon jest to biflawon obecny w umiarkowanych ilościach w wielu roślinach, takich jak Ginkgo biloba, Brakeringea zanguebarica i Taxus sp. (Dodanie amentoflawonu jest szczególnie korzystne w pewnych preparatach, i jest jednym z przedmiotów niniejszego wynalazku, ponieważ amentoflawon działa jako bardzo silny inhibitor fosfodiesterazy i wpływa na uwalnianie oksytocyny, która w małych dawkach jest znanym afrodyzjakiem. Forskolina i zawierające ją wyciągi są znanymi agonistami cyklazy adenylowej. Szczególnie korzystny jest oczyszczony wyciąg z Coleus forskohlii. Wyciągi roślin z rodziny Ipomoea również wykazują istotną
7 1 aktywność w odniesieniu do cyklazy adenylowej: szczególnie korzystne są standaryzowane wyciągi lipofilowe z Ipomoea hederacea, Ipomoea parassitica i Ipomoea batatas (wilca ziemniaczanego). Preparaty według niniejszego wynalazku poprawiają wydolność seksualną, zwłaszcza u kobiet. Na przykład, połączenie postaci żelu, zawierającego 1% eskulozydu, 0,2% forskoliny i 1% ksymeninianu etylowego podawano grupie ochotniczek w wieku rozrodczym. Badanie skuteczności, w którym mierzono metodą nieinwazyjną (dopler laserowy i wideokapilaroskopia sondy optycznej) parametry przepływu krwi w zewnętrznych narządach płciowych wykazały zwiększenie przepływu krwi do 0% wartości wyjściowych; jeżeli chodzi o doznania subiektywne, pacjentki podawały, po upływie pół godziny, ogólne dobre samopoczucie oraz pobudzenie seksualne. U mężczyzn podawanie preparatów według niniejszego wynalazku prowadzi do szybkiego wzwodu, który utrzymuje się wystarczająco długo, aby możliwe było przeprowadzenie stosunku płciowego. Poniższe przykłady ilustrują wynalazek. Przykład 1 Eskulozyd Ksymeninian etylowy Oczyszczony wyciąg z Coleus >80% Polietylen 400 Etoksydiglikol (Transcutol Gattefossé Glicerydy PEG-6 kaprylowe/kaprynowe (Softigen 767 Huls) Sorbitol 1,00 g 2,00 g 0, g
8 Polisorbat 8,00 g Karbomer (Ultrez BF Goodrich) 1,00 g Mocznik imidazolidynylowy 0, g Żywica ksantanowa (Keltrol TF Kelco) 0, g Metyloparaben 0, g EDTA dwusodowe 0, g Butoksyd hydroksytoluenu 0,0 g % roztwór wodorotlenku sodowego 2,00 g Substancja zapachowa (Jenny Dragoco) 0,01 g Woda q.s. do 0 g Przykład referencyjny 2 Wisnadyna 1,00 g Ksymeninian etylowy 2,00 g Oczyszczony wyciąg z Coleus >80% 0, g Polietylen 400 Etoksydiglikol (Transcutol Gattefossé Glicerydy PEG-6 kaprylowe/kaprynowe (Softigen 767 Huls) Sorbitol Polisorbat 8,00 g Karbomer (Ultrez BF Goodrich) 1,00 g Mocznik imidazolidynylowy 0, g Żywica ksantanowa (Keltrol TF Kelco) 0, g Metyloparaben 0, g EDTA dwusodowe 0, g Butoksyd hydroksytoluenu 0,0 g % roztwór wodorotlenku sodowego 2,00 g Substancja zapachowa (Jenny Dragoco) 0,01 g
9 Woda q.s. do 0 g Przykład referencyjny 3 Wisnadyna 1,00 g 7-hydroksyetylo-7-desglukoikaryna 1,00 g Forskolina 0, g Amentoflawon 0, g Ksymeninian etylowy 2,00 g Polietylen 400 Etoksydiglikol (Transcutol Gattefossé Glicerydy PEG-6 kaprylowe/kaprynowe (Softigen 767 Huls) Sorbitol Polisorbat 8,00 g Karbomer (Ultrez BF Goodrich) 1,00 g Mocznik imidazolidynylowy 0, g Żywica ksantanowa (Keltrol TF Kelco) 0, g Metyloparaben 0, g EDTA dwusodowe 0, g Butoksyd hydroksytoluenu 0,0 g % roztwór wodorotlenku sodowego 2,00 g Substancja zapachowa (Jenny Dragoco) 0,01 g Woda q.s. do 0 g Przykład referencyjny 4 Eskulozyd 1,00 g 7-hydroksyetylo-7-desglukoikaryna 1,00 g Standaryzowany liofilowy wyciąg z Ipo- 0, g
moea hederacea Dimeryczne flawony Ginkgo biloba 0, g Ksymeninian etylowy 1,00 g Polietylen 400 Etoksydiglikol (Transcutol Gattefossé Glicerydy PEG-6 kaprylowe/kaprynowe (Softigen 767 Huls) Sorbitol Polisorbat 8,00 g Karbomer (Ultrez BF Goodrich) 1,00 g Mocznik imidazolidynylowy 0, g Żywica ksantanowa (Keltrol TF Kelco) 0, g Metyloparaben 0, g EDTA dwusodowe 0, g Butoksyd hydroksytoluenu 0,0 g % roztwór wodorotlenku sodowego 2,00 g Substancja zapachowa (Jenny Dragoco) 0,01 g Woda q.s. do 0 g
11 Zastrzeżenia patentowe 1 2 1. Kompozycja do stosowania miejscowego obejmująca: - eskulozyd - oczyszczony wyciąg z Coleus forskohlii - ester etylowy kwasu ksymeninowego i ewentualnie - jeden związek dobrany z grupy obejmującej ikarynę, jej pochodne, wyciągi ją zawierające, amentoflawon oraz dimeryczne flawony Gingko biloba. 2. Kompozycja według zastrz. 1, w której do pochodnych ikaryny należą: 7-hydroksyetylo-7-desglukoikaryna, 7- hydroksyetyloikaryna, 7-aminoetyloikaryna, 7-hydroksyetylo- 3-0-ramnozyloikaryna, 7-aminoetylo-3-ramnozyloikaryna, 8- dihydroikaryna i jej glukozydy w pozycjach 7 i 3. 3. Kompozycja według zastrz. 1, w której flawonem dimerycznym Gingko biloba jest amentoflawon. 4. Zastosowanie połączenia: - eskulozydu - oczyszczonego wyciągu z Coleus forskohlii - estru etylowego kwasu ksymeninowego i ewentualnie - związku dobranego z grupy obejmującej ikarynę, jej pochodne, wyciągi ją zawierające, amentoflawon oraz dimeryczne flawony Gingko biloba do wytwarzania kompozycji do miejscowego leczenia zaburzeń czynności seksualnych. Indena S.p.A. Zastępca: