RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 213217 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 24.12.07 07866264.0 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 02.0.12 Europejski Biuletyn Patentowy 12/18 EP 213217 B1 (13) (1) T3 Int.Cl. C07D 211/2 (06.01) A61K 31/44 (06.01) A61P 1/12 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Sposób wytwarzania loperamidu (30) Pierwszeństwo: 28.12.06 ES 0700030 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 16.12.09 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 09/1 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 28.09.12 Wiadomości Urzędu Patentowego 12/09 (73) Uprawniony z patentu: Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A., Mollet del Vallès, ES (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP 213217 T3 CARLES ESTÉVEZ COMPANY, Mollet del Vallès, ES NAVIDAD BAYARRI FERRER, Mollet del Vallés, ES JOSEP CASTELLS BOLIART, Mollet del Vallès, ES BEGOÑA ECHEVERRÍA BEISTEGUI, Mollet del Vallès, ES (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Sławomir Kotara POLSERVICE KANCELARIA RZECZNIKÓW PATENTOWYCH SP. Z O.O. ul. Bluszczańska 73 00-712 Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
2 Opis [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy dziedziny rozpuszczalników obojętnych przydatnych przy prowadzeniu reakcji, a szczególnie przy wytwarzaniu loperamidu z zastosowaniem glicerolu formal jako rozpuszczalnika. STAN TECHNIKI 1 2 30 [0002] Właściwy wybór rozpuszczalnika w różnych etapach reakcji lub oczyszczania może zwiększyć wydajność składnia aktywnego lub decydować o właściwościach, takich jak postać krystaliczna, czystość i rozpuszczalność. A zatem, przy wytwarzaniu substancji terapeutycznych bardzo ważnym parametrem jest rozpuszczalnik. Ponadto, poziom rozpuszczalników resztkowych w produkcie końcowym musi być zmniejszony do dopuszczalnej ilości, aby odpowiadał on specyfikacjom produktu zgodnie z wymaganiami bezpieczeństwa. Wytyczne dotyczące rozpuszczalników resztkowych (CPMP/ICH/283/9) i późniejsze skorygowane wersje ustalają klasyfikację i wartości graniczne rozpuszczalników resztkowych ze względu na cele bezpieczeństwa. [0003] Przy wytwarzaniu zarówno farmaceutycznego składnika aktywnego, jak i farmaceutycznego produktu końcowego, powinno się unikać znanych niebezpiecznych rozpuszczalników, ponieważ mogą one powodować niedopuszczalne toksyczności lub szkodliwe oddziaływania środowiskowe. Przykładami tych rozpuszczalników są tetrachlorek węgla, 1,2-dichloroetan, 1,1-dichloroetan i 1,1,1-trichloroetan. [0004] W celu ochrony pacjentów przed potencjalnymi szkodliwymi działaniami ubocznymi powinno ograniczyć się inne rozpuszczalniki związane z niższym poziomem toksyczności. Przykładami tych rozpuszczalników są ksylen, toluen, metanol, heksan, N,N-dimetyloformamid (DMF), N,N-dimetyloacetamid (DMA), dichlorometan, chloroform i acetonitryl. [000] Rozpuszczalnikami, które można uważać za mniej toksyczne, są aceton, etanol, alkohol izopropylowy (IPA), octan etylu, dimetylosulfotlenek (DMSO), eter etylowy, keton metylowo-etylenowy (MEK), keton metylowo-izobutylowy (MIBK), propanol i tetrahydrofuran (THF). Rozpuszczalniki te powinno stosować się, gdy ich zastosowanie można uzasadnić procesem lub własnościami produktu.
3 1 2 30 [0006] Chociaż z powodu niższej toksyczności preferuje się rozpuszczalniki z wyżej wymienionej trzeciej grupy, powinno się je nadal stosować zgodnie z obowiązującymi przepisami, które ustanawiają parametry, tak, aby zminimalizować ich wpływ zarówno na zdrowie człowieka, jak i środowisko. A zatem, jeśli weźmie się jako przykład MIBK - ponieważ jest to jeden z rozpuszczalników najszerzej stosowanych w przemyśle chemicznym z powodu, między innymi, jego zdolności do rozpuszczania związków organicznych oraz faktu, że można go łatwo usunąć przez odparowanie - mogą mieć miejsce pewne zagrożenia związane z jego stosowaniem. O faktycznym niebezpieczeństwie MIBK świadczą przede wszystkim jego własności fizyczne (temperatura wrzenia: 117-118 C, ciśnienie pary: 1 mmhg ( C)) i dane toksykologiczne (LD 0 (doustnie-szczury): 2,1 g/kg), tak, że europejskie ustawodawstwo ustaliło charakterystyczne środowiskowe i biologiczne wartości graniczne. W konsekwencji, w ustawodawstwie hiszpańskim MIBK został włączony do głównej listy środowiskowych wartości granicznych narażenia zawodowego i ustalono wartość ekspozycji dziennej (ELV-DE) 83 mg/m 3 oraz wartość ekspozycji w krótkim czasie (ELV-SE) 8 mg/m 3. MIBK charakteryzują następujące oznaczenia R ("oznaczenia ryzyka"): 11--36/37-66 ("Bardzo łatwopalny. Szkodliwy przy wdychaniu. Drażniący dla oczu i układu oddechowego. Powtarzające się ekspozycje mogą powodować wysuszanie lub pękanie skóry"). Z punktu widzenia bezpieczeństwa MIBK charakteryzują następujące oznaczenia S: 9-16-29 ("Przechowywać pojemnik w dobrze wentylowanym pomieszczeniu. Przechowywać z dala od źródeł ognia - Nie palić. Nie wylewać do zlewu"). Kody zagrożeń Krajowego Stowarzyszenia ds. Ochrony Przeciwpożarowej (NFPA) wyznaczają wartość 3 palności MIBK i wartość 2 jego zagrożenia dla zdrowia człowieka. [0007] Głównym celem opracowania farmaceutycznego składnika aktywnego jest zapewnienie jednego lub kilku sposobów syntezy, które umożliwiają otrzymanie danych związków z akceptowaną wydajnością. Oznacza to, że aby osiągnąć taki cel w skali laboratoryjnej należy zastosować odpowiednie warunki reakcji, w tym rozpuszczalniki. Ponadto, w następnym etapie procesu optymalizacji, a szczególnie w skali przemysłowej, powinny zostać uwzględnione inne dodatkowe aspekty (e.g. ograniczenie rozpuszczalników, aby spełnione były wymagania dotyczące produktu leczniczego, bezpieczeństwa i ochrony środowiska). [0008] A zatem, generalnie, mając na względzie zminimalizowanie problemów związanych z rozpuszczalnikami stosowanymi zwykle w znanych sposobach wytwarzania
4 składników aktywnych przemysł farmaceutyczny jest bardzo zainteresowany zidentyfikowaniem i zastosowaniem rozpuszczalników alternatywnych. [0009] US 3,884,916 i WO 99/0347 opisują sposoby wytwarzania loperamidu w 4-metylo-2-pentanonie, w których powstały produkt oczyszcza się za pomocą rekrystalizacji w toluenie i acetonie. Zhengming Chen et al. opisują sposoby wytwarzania loperamidu w DMF (Bioorg. Med. Chem. Lett., 04, 14, 27-279). OPIS WYNALAZKU 1 2 30 [00] Nieoczekiwanie stwierdzono, że glicerol formal umożliwia przeprowadzenie reakcji mających na celu otrzymanie farmaceutycznych składników aktywnych w bardzo bezpiecznych i niepowodujących skażeń warunkach. A zatem, produkt końcowy - poza tym, że całkowicie spełnia wymagania bezpieczeństwa określone w aktualnych przepisach z uwagi na jego małą toksyczność - zapewnia kilka dodatkowych korzyści. [0011] Glicerol formal jest mieszaniną dwóch izomerów, 4-hydroksymetylo-1,3-dioksolanu i -hydroksy-1,3-dioksanu. Te dwa izomery są obecne w stałych proporcjach, odpowiednio 40% i 60%. Glicerol formal jest bardzo stabilny zarówno w obojętnych, jak i w zasadowych warunkach i jest obojętny wobec rozpuszczonych produktów, które są kompatybilne z funkcjami alkoholową i acetalową. W środowisku silnego kwasu glicerol formal może rozkładać się do formaldehydu i glicerolu. W celu uniknięcia jego rozkładu ph środowiska powinno korzystnie być wyższe niż 4. Glicerol formal jest całkowicie mieszalny z eterem, acetonem, olejkami eterycznymi, alkoholami i wodą. Ponadto, jest on praktycznie bezwonny, umiarkowanie biodegradowalny i ma bardzo małą toksyczność. Znane jest stosowanie glicerolu formal w stanie techniki, takie jak w dziedzinie przemysłu odlewniczego i przy wytwarzaniu produktów gospodarstwa domowego, farb drukarskich i farb. W dziedzinie farmacji i weterynarii glicerol formal stosuje się jako podłoże lub nośnik w formułowaniu produktów, takich jak wstrzykiwane roztwory. Jednakże, w stanie techniki nie ma żadnej wzmianki ani sugestii na temat stosowania glicerolu formal jako rozpuszczalnika obojętnego w reakcjach chemicznych mających na celu wytwarzanie lub oczyszczanie produktów leczniczych. [0012] Tabela 1 przedstawia fizykochemiczne własności MIBK w porównaniu z fizykochemicznymi własnościami glicerolu formal. Dane dotyczące MIBK uzyskano z Międzynarodowej Karty Bezpieczeństwa Chemicznego opublikowanej przez "Instituto
Nacional de Seguridad e Higiene en el Trabajo" (Krajowy Instytut Bezpieczeństwa i Higieny Pracy). Dane dotyczące glicerolu uzyskano z najnowszego standardowego arkusza danych bezpieczeństwa producenta. [0013] Można zauważyć, że temperatura wrzenia i temperatura zapłonu glicerolu formal są około 80 C wyższe niż temperatura wrzenia i temperatura zapłonu MIBK, a ciśnienie pary glicerolu formal jest niższe niż ciśnienie pary MIBK, wszystkie one przyczyniają się do mniejszego ryzyka narażenia. Ponadto, glicerol formal ma lepszy profil toksykologiczny, o czym świadczą brak oznaczeń R i środowiskowe wartości graniczne, jak również pięć razy większa dawka śmiertelna u szczurów (połknięcie). Mniejsza palność glicerolu formal, określona przez kody zagrożeń NFPA, zapewnia pewne korzyści związane z bezpieczeństwem manipulacji nim w instalacji chemicznej. Tabela 1. Fizykochemiczne własności MIBK i glicerolu formal WŁAŚCIWOŚĆ MIBK GLICEROL FORMAL Kolor Bezbarwna ciecz Bezbarwna ciecz Zapach Charakterystyczny Bezwonna ciecz zapach Temperatura wrzenia ( C) 117-118 192-193 Temperatura zapłonu ( C) 18 98 Temperatura samozapłonu ( C) 449 >400 Granice wybuchowości (% v/v) 1,7 7,6 Niedostępne Ciśnienie pary (mmhg) 1 (eksp., C) 0,13 (obl., 2 C) Gęstość (2 C, g/ml)): 0,801 1,3 Rozpuszczalność w H 2 O (g/l) Mieszalne we wszystkich proporcjach LD 0 (doustnie-szczury, g/kg) 2,1 ELV-DE 83 mg/m 3 ppm Niedostępne ELV-SE 8 mg/m 3 0 ppm Niedostępne Oznaczenia R 11--36/37-66 Brak Oznaczenia S 9-16-29 Brak Kody NFPA Zdrowie: 2 Zdrowie: 1 Palność: 3 Palność: 1 Reaktywność: 0 Reaktywność: 0
6 1 2 30 [0014] A zatem, aspekt niniejszego wynalazku dotyczy sposobu wytwarzania farmaceutycznego składnika aktywnego, loperamidu lub jego soli addycyjnej z kwasem, w którym reakcję otrzymywania wspomnianego składnika aktywnego przeprowadza się w glicerolu formal jako rozpuszczalniku obojętnym, przy ph reakcji wyższym niż 4. Termin "rozpuszczalnik obojętny" oznacza, że glicerol formal działa jedynie jak rozpuszczalnik, nie biorąc udziału w reakcji jako reagent, nie będąc chemicznie niekompatybilnym z jakimkolwiek składnikiem mieszaniny reakcyjnej i nie rozkładając się w warunkach reakcji. [001] Wśród korzyści związanych ze stosowaniem glicerolu formal należy podkreślić umożliwienie realizacji wytwarzania farmaceutycznych składników aktywnych w bezpieczniejszych i niepowodujących skażeń warunkach, z wyższymi wydajnościami. A zatem, z uwagi na fakt, że glicerol formal ma wysoką temperaturę wrzenia, reakcje można przeprowadzać w wysokich temperaturach, co umożliwia przyspieszenie lub nawet optymalizację takich reakcji, które w niższych temperaturach prawie nie zachodzą. Mimo to stwierdzono, że zastosowanie glicerolu formal umożliwia przeprowadzenie reakcji stosunkowo szybciej niż w innych rozpuszczalnikach nawet w niższych temperaturach. Również jego wysoka temperatura palności umożliwia bezpieczne operowanie na poziomach przemysłowych i prowadzenie operacji, takich jak filtrowanie, w temperaturze wyższej od temperatury pokojowej lub manipulowanie rozpuszczalnikiem lub mokrymi produktami z rozpuszczalnika bez ryzyka zapalenia. [0016] W korzystnym wykonaniu wytwarzanie farmaceutycznego składnika aktywnego przeprowadza się za pomocą nukleofilowej reakcji podstawienia. Korzystnie, nukelofilowa reakcja podstawienia jest typu S N 2. [0017] W innym korzystnym wykonaniu sposób wytwarzania loperamidu lub jego soli addycyjnej z kwasem obejmuje reakcję odpowiedniej soli dimetylo(tetrahydro-3,3-difenylo-2-furylideno)amonowej (1), korzystnie halogenku, a korzystniej bromku, z 4,4-chlorofenylo-4-hydroksypiperydyną (2) lub jej solą addycyjną, jak na przykład chlorowodorkiem. [0018] Schemat 1 przedstawia sposób wytwarzania loperamidu według niniejszego wynalazku.
7 1 2 [0019] Ponieważ w trakcie reakcji uwalnia się równoważnik kwasu, na przykład kwas bromowodorowy, gdy stosuje się bromek pochodnej amonowej, reakcję korzystnie przeprowadza się w obecności zasady, która połączy się z kwasem uwolnionym w trakcie reakcji, w ilości od 1 do 1,2 równoważnika w stosunku do 4,4-chlorofenylo- 4-hydroksypiperydyny. Przykładami odpowiednich zasad są trialkiloaminy, heterocykliczne aminy trzeciorzędowe i zasady z metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenki i węglany metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, węglan sodu i węglan potasu. Korzystnie, zasadą jest węglan metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, nawet korzystniej węglan sodu. Również dogodnie jest dodać katalityczną ilość jodku potasu. [00] W korzystniejszym wykonaniu, reakcję mającą na celu otrzymanie loperamidu przeprowadza się w temperaturze zawartej w zakresie od 40 do 70 C, korzystnie od do 6 C. W innym korzystnym wykonaniu glicerol formal jest obecny w ilości zawartej między 3 i ml na każdy gram 4,4-chorofenylo-4-hydroksypiperydyny. Korzystniej, ilość glicerolu formal zawarta jest między 3 i ml, która jest korzystna, ponieważ wydajność rośnie przy pracy w wysokich stężeniach. [0021] Jedną z korzyści zastosowania glicerolu formal przy wytwarzaniu loperamidu jest to, że reakcję można przeprowadzić znacznie szybciej w porównaniu z innymi rozpuszczalnikami nawet w niższych temperaturach. Szczególnie, można osiągnąć czasy reakcji krótsze niż 3 godziny. [0022] Inną korzyścią zastosowania glicerolu formal w sposobie wytwarzania loperamidu według niniejszego wynalazku jest to, że surowy składnik aktywny można łatwo oddzielić od stałych soli otrzymanych przez odwirowanie. Szczególnie, odwirowanie w 40 C umożliwia wydzielenie produktu z dobrą wydajnością i dobrą czystością. Zwiększenie typowego przedziału temperatur, do którego loperamid można filtrować, jest szczególnie
8 korzystne dla oczyszczania z pewnych zanieczyszczeń, które nie są rozpuszczalne w niższej temperaturze i nie ma potrzeby zwiększania rozcieńczenia. [0023] Ponadto, zastosowanie glicerolu formal umożliwia przeprowadzenie późniejszego oczyszczania loperamidu bez stosowania pewnych polarnych rozpuszczalników organicznych, takich jak toluen i aceton, które stosuje się w typowym sposobie opisanym w patencie US 3,884,916. [0024] Tabela 2 przedstawia wartości różnych parametrów reakcji dla wytwarzania loperamidu zgodnie z typowym sposobem w porównaniu z wartościami parametrów reakcji odpowiadających sposobowi według niniejszego wynalazku. Tabela 2 Typowa synteza Alternatywna synteza Rozpuszczalnik MIBK Glicerol formal Reagenty (1) bromek 1 eq 1 eq (2) 1, eq 1, eq Na 2 CO 3 2,60 eq 1, eq Czas Destylacja + 1h 2h Temperatura 1 C 60 C Oczyszczanie IPA(HCl)/Toluen/ Aceton IPA(HCl)/H 2 O 1 [002] Pomimo wydajności 80% uzyskanej za pomocą typowego sposobu wobec wydajności 67% uzyskanej za pomocą sposobu według wynalazku, wynalazek zapewnia korzyść, która polega na tym, że potrzeba mniej równoważników zasadowych, a z powodu znacznie krótszego czasu reakcji i niższej temperatury sposób jest dużo tańszy. [0026] W całym opisie i zastrzeżeniach termin "zawiera i jego odmiany nie wykluczają innych cech technicznych, dodatków, składników lub etapów. Dalsze przedmioty, korzyści i cechy wynalazku staną się oczywiste dla specjalistów w tej dziedzinie po analizie opisu lub można zapoznać się z nimi realizując wynalazek w praktyce. Poniższe przykłady i rysunki przedstawia się jako ilustrację i nie jest zamiarem to, by ograniczały one niniejszy wynalazek. PRZYKŁADY
9 Przykład 1: Wytwarzanie chlorowodorku 4-[4-(4-difenylo)-4-hydroksypipery- dyno]-n,n-dimetylo-2,2-difenylobutyroamidu (loperamid) 1 [0027] 0,111 g (,2-4 mol, 1 eq) 4,4-chlorofenylo-4-hydroksypiperydyny, 0,062 g (,8-4 mol, 1,11 eq) węglanu sodu, 0,0009 g (0,24% wagowych) jodku potasu zważono i rozpuszczono w 0, ml glicerolu formal. Powstałą mieszaninę mieszano w ciągu 1 minut. Następnie dodano 0,89 g (6,03-4 mol, 1,1 eq) bromku N,N-dimetylo-(3,3-difenylotetrahydro-2-furylideno) amonowego i ogrzewano w 60 C. Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Surowy produkt wirowano przy 18000 rpm w ciągu 30 minut w 40 C. Rozdzielono dwie fazy. Do supernatantu dodano 0,6 ml izopropanolu nasyconego kwasem chlorowodorowym (7,8-4 mol HCl, 1, eq), mieszając w ciągu minut. Następnie dodawano 1 ml H 2 O, mieszając w ciągu 1 minut. Po tym czasie wirowano przy 9000 rpm w ciągu 1 godziny w 21 C i usunięto supernatant. Przemyto wodą. Ciecz zdekantowano i uzyskaną substancję stałą suszono pod próżnią. Otrzymano tytułowy związek jako białą substancję stałą. Wydajność: 67%. Rf (AcNH 4 /Dioksan/MeOH; /40/40) =0,86. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 11,7 (1 H, s, OH), 7,3-7, (14 H, m, Ar), 3 (1 H, s, CH 3 ), 2,36 (2H, t, CH 2, J=6 MHz), 2,2 (2H, t, CH 2, J=6 MHz), 14,94 (4H, t, J=6 MHz). Zastrzeżenia patentowe 2 30 1. Sposób wytwarzania loperamidu lub jego soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, że reakcję otrzymywania wspomnianego loperamidu lub jego soli addycyjnej z kwasem przeprowadza się w glicerolu formal jako rozpuszczalniku obojętnym przy ph reakcji wyższym niż 4. 2. Sposób według zastrz. 1, obejmujący reakcję halogenku dimetylo(tetrahydro-3,3-difenylo-2-furylideno)amonowego z 4,4-chlorofenylo-4-hydroksypiperydyną lub jej solą addycyjną z kwasem. 3. Sposób według zastrz. 2, w którym wspomniany halogenek dimetylo(tetrahydro-3,3-difenylo-2-furylideno)amonowy jest bromkiem dimetylo(tetrahydro-3,3-difenylo-2-furylideno)amonowym.
4. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, w którym reakcję przeprowadza się w obecności zasady w ilości zawartej między 1 i 1,2 równoważnikiem w stosunku do 4,4-chlorofenylo-4-hydroksypiperydyny.. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, w którym reakcję przeprowadza się w temperaturze zawartej między 40 i 70 C. 6. Sposób według zastrz., w którym temperatura zawarta jest między i 6 C. 7. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, w którym glicerol formal obecny jest w ilości zawartej między 3 i ml na każdy gram 4,4-chlorofenylo-4-hydroksypiperydyny. Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. Pełnomocnik: