Brak nawrotu choroby u pacjentów z rakiem prostaty leczonych terapią protonową w czeskim Centrum Terapii Protonowej w Pradze, Republice Czeskiej PhD. MD. Jiří Kubeš Dyrektor Medyczny Centrum Terapii Protonowej w Czechach Od grudnia 2012 r. do grudnia 2014 r. w Centrum Protonowym w Pradze terapii protonowej w trybie stereotaktycznym poddano 86 pacjentów z bez przerzutowym uprzednio nieoperowanym rakiem prostaty. W całej grupie monitorowanych pacjentów nie odnotowano żadnego przypadku nawrotu PSA (antygenu gruczołu krokowego). Poziom toksyczności leczenia protonowego jest bardzo dobry, zwykle niższy od wartości publikowanych dla radioterapii techniką IMRT (modulującej napromienianie). Charakterystyka demograficzna przedstawiona jest w Tabeli 1. Pacjenci byli leczeni tylko radioterapią lub napromienianiem skojarzonym z terapia hormonalną. Charakterystyka terapeutyczna jest przedstawiona w Tabeli 2. Wyniki oceny leczenia wstępnego przedstawione są w Tabeli 3. Charakterystyka demograficzna N 86 Wiek (mediana) 63,1 lat Grupa ryzyka (NCCN) 1 57 (66%) 2 29 (34%) Wstępne PSA (mediana) 5.75 Gruczolakorak GS 6 63 (73.2%) GS 7 22 (25.6%) GS nieokreślony 1 (1.2%) Charakterystyka terapeutyczna Dawka 36.25 CGE/5 frakcji Obszar napromieniany Prosta 86 pacjentów (100%) Całkowity czas leczenia (mediana) 9 dni Terapia hormonalna Neoadjuwantowa 16 (18.6%) Adjuwantowa 0 (0%) Wyniki FU (mediana) 11 m (5-26) Wznowa PSA 0 (0%) Ostra toksyczność u. moczowo płciowy Gr 0 29 (33.7%) Gr 1 45 (56.9%) Gr 2 13 (15.1%) Ostra toksyczność u.pokarmowy Gr 0 76 (88.3%) Gr 1 7 (81.3%) Gr 2 3 (3.4%) Gr 0 72 (83.7%) Gr 1 14 (16.2%) Gr 2 0 (0%) Gr 0 76 (88.3%) Gr 1 8 (9.3%) Gr 2 2 (2.3%)
Terapia protonowa w raku prostaty: 5-10% lepszy wskaźnik przeżycia bez wznowy biochemicznej i 2-3krotnie niższe ryzyko pojawienia się późnych niepożądanych zdarzeń Radioterapia protonowa lub cząsteczkowa posiada ważną pozycję w leczeniu raka prostaty. Jej zaletą w porównaniu do terapii fotonowej jest bardziej korzystne rozmieszczenie dawki w tkankach w leczeniu raka prostaty. Ta zaleta dozymetryczna wzrasta wraz ze wzrostem rozmiaru obszaru napromienianego oraz w obszarze napromienianym o złożonym kształcie (np.: napromienianie pęcherzyków nasiennych lub węzłów chłonnych). Terapia napromieniania cząsteczkowego jest używana w leczeniu raka prostaty of dziesięcioleci. Jej zalety dozymetryczne są dobrze udokumentowane i pojawia się znaczne zmniejszenie dawki na organy krytyczne i dawki integralnej, co jest potwierdzone przez długoterminowe dane na temat ich wydajności i bezpieczeństwa. Ostatnie wyniki obiecujących badań przedstawione są skrótowo w Tabeli 1. Autor Liczba pacjentów Tryb FU (mediana) 5-cio letnie przeżycie bez wznowy biochemicznej Toksyczność Uwagi Mendenhall et al., 2014 (1) 211 (89 niskie ryzyko, 82 średnie ryzyko, 40 wysokie ryzyko) 78-82 CGE/ 39-41 fr 5,2 y Niskie ryzyko 99% Średnie ryzyko 99% Wysokie ryzyko 76% (stopień 3+) 0,5% u.mocz-płc 1% Wysokie ryzyko w skojarzeniu z HORT i CHT Henderson et al., 2015 (2) 228 (122 niskie ryzyko, 106 średnie ryzyko) 70 CGE/28 fr or 72.5/ 29 fr 4,9 y Niskie ryzyko 99,2% Średnie ryzyko 92,6% (stopień 3+) 0,9% u.mocz-płc 0,9% Bez adjuwantowej hormonoterapii Takagi et al., 2015 (3) 1375 (249 niskie ryzyko, 602 średnie ryzyko, 499 wysokie ryzyko) 74 CGE/ 37 fr 5,8 y Niskie ryzyko 98,7% Średnie ryzyko 90,8% Wysokie ryzyko 85,6% (stopień 2+) 4,1% u.mocz-płc 5,4% Tylko 4 % pacjentów z adjuwantową terapią hormonalną Wyniki te są lepsze niż ostatnio publikowane prace. Na przykład Spratt et al. (4) opisuje 5-cio letnie przeżycie bez cech wznowy biochemicznej w raku o średnim ryzyku leczonym zewnętrzną radioterapią techniką IMRT lub techniką IMRT skojarzoną z brachyterapią na poziomie około 90% dla IMRT (81,4 % po 7 latach) i około 95% dla IMRT skojarzonego z brachyterapią (92% po 7 latach). Toksyczność 2 stopnia lub wyższa (CTCAE v4 ) osiągnęła następujące poziomy podczas oceny po 7 latach; GU (u. moczowo płciowy) 19.6% dla IMRT i 21.2% dla leczenia skojarzonego; stopień 3 GU odpowiednio 3.1 i 1.4%; GI (pokarmowy) stopień 2 i wyżej odpowiednio 4.6 i 4.1% ; stopień 3 odpowiednio 0.4% and 1.4% Wnioski: Ostatnie opublikowane wyniki wskazują 5-10% lepszy wskaźnik przeżycia bez wznowy biochemicznej i 2-3krotnie niższe ryzyko pojawienia się późnych niepożądanych zdarzeń dla terapii protonowej.
Udowodnienie błędności mitów na temat terapii protonowej w leczeniu raka prostaty i argumenty za jej użyciem Radioterapia cząsteczkowa w leczeniu raka prostaty zapewnia najlepsze rozmieszczenie dawki ze wszystkich dostępnych metod radioterapii. Perspektywiczne, badania bez randomizacji dokumentują jej wysoką wydajność i bardzo niską toksyczność. Kiedy używana w trybach przyspieszonych, jej koszt jest porównywalny z nowoczesnymi technikami radioterapii fotonowej. Okazjonalnie pojawiają być może wynikające z niewiedzy lub zamierzone głosy przeciwko terapii protonowej w leczeniu raka prostaty. Jednak nie są one oparte na przekonywających danych i zawierają mylącą interpretację faktów. Pierwszym przykładem jest nierekomendowanie terapii protonowej przez Amerykańskie Stowarzyszenie Onkologii Napromieniań. Argument ten jest całkowicie nieprawdziwy. Przeciwnie, ASTRO wspierało użycie terapii protonowej w leczeniu raka prostaty w badaniach klinicznych lub obiecujących rejestrach w 2013 r. - podczas gdy terapia wiązką protonową nie jest nową technologią jej zastosowanie w leczeniu raka prostaty się rozwija. ASTRO silnie wspiera pozwolenie na refundację warunkowaną zbieraniem dodatkowych danych u pacjentów leczonych w ramach badań klinicznych lub w ramach obiecujących rejestrów. ASTRO wierzy, że zbieranie danych w tych kontekstach jest kluczowe dla jednomyślnego informowania o roli terapii protonowej w raku prostaty. Jest to ważne o tyle żeby zrozumieć jak wygląda efektywność terapii protonowej w porównywaniu do innych procedur radioterapii takich jak IMRT i brachyterapii. (https://www.astro.org/news-and-media/news-releases/2013/astro-board-of-directors-approves-statement-on-use-of-proton-beam-therapy-for-prostate-cancer.aspx). W swoim trybie ten sam komitet ASTRO rekomendował zwrot kosztów terapii protonowej z ubezpieczenia zdrowotnego w 2014 r. (https://www.astro.org/uploadedfiles/main_site/practice_management/reimbursement/astro%20 PBT%20Model%20Policy%20FINAL.pdf). Według innego przekonania, radioterapia protonowa nie jest wykonywana w centrach protonowych na całym świecie. Argument ten jest całkowicie nieprawdziwy. Przeciwnie, wszystkie centra (a są to liderzy światowej onkologii) włączają terapię protonową do swoich podstawowych zaleceń. Patrz np.: MD Anderson Cancer Center - http://www.mdanderson.org/patient-and-cancer-information/proton-therapy- -center/conditions-we-treat/prostate-cancer/index.html MGH Boston - http://www.massgeneral.org/radiationoncology/research/researchlab.aspx?id=1630 UPENN - http://www.pennprotontherapy.org/cancers-we-treat/ University of Florida - http://www.floridaproton.org/cancers-treated/prostate-cancer Innym argumentem, praktycznie jedynym klinicznym, jest praca Sheets et al. (5) która ukazuje wyższy wskaźnik późnej toksyczności układu pokarmowego w terapii protonowej w porównaniu do IMRT (17,8% vs. 12,2%). Badanie to posiada wiele wad metodologicznych. Po pierwsze, było to tylko porównanie danych firm ubezpieczeniowych - z jednej strony, radioterapia protonami lub fotonami, drugim parametrem była liczba rektoskopii. Wyższa liczba badań rektoskopowych w grupie leczonej protonami prowadzi być może do hipotetycznie wyższej toksyczności radioterapii protonowej. Jednak możemy przypuszczać, że pacjenci leczeni protonami tworzą specyficzną grupę pacjentów którzy bardziej troszczą się o swoje zdrowie i dlatego poddawani są częstszym badaniom włączając rektoskopię. Tak samo, radioterapeuci pracujący z protonami zlecają badania kontrolne częściej jako część procesu monitorowania. Poza tym, badanie populacyjne zostało przeprowadzone w czasie w którym radioterapia protonowa dla monitorowanych danych było dostępna tylko w jednym centrum protonowym używającym dawek wyższych niż dla IMRT. Praca ta nie może być uznana za ważne i dominujące źródło danych przeciwko radioterapii protonowej.
Argument przeciwko terapii protonowej oparty na względnie niskiej korzyści terapii fotonowej w porównaniu z IMRT jest także problematyczny. Twierdzenie to jest prawdziwe tylko częściowo dla biernych trybów radioterapii protonowej, uznawanych już za przestarzałe. Techniki skanowania wiązka ołówkową (IMPT) prowadzą do 50 % ulepszenia rozprowadzenia dawki na odbyt i pęcherz (6). Dlatego używanie danych mających zastosowanie dla trybów biernych radioterapii protonowej jest mylące i niepoprawne. Ostatnim argumentem przeciwko terapii protonowej jest jej nieproporcjonalna cena. Argument ten jest już również nieważny. Koszt terapii protonowej zależy głownie od liczby frakcji napromieniania. Standardowe procedury używane dotychczas w większości centrów były oparte na trybie radioterapii normofrakcjonowanej lub umiarkowanie akcelerowanej (tj. 30-40 frakcji). W celu zmniejszenia kosztów terapia protonowa jest obecnie używana w procedurach akcelerowanych lub jako radioterapia stereotaktyczna (7). W ten sposób możliwym jest osiągnięcie porównywalnych lub niższych kosztów niż we współczesnych technikach terapii fotonowej.
Fakty na temat terapii protonowej: 1. Terapia napromieniania cząsteczkami nie posiada wyższej toksyczności od nowoczesnej IMRT - dłu gotrwałe wyniki przedstawione w Tabeli 1 ukazują bardzo niską długotrwałą toksyczność radioterapii cząsteczkowej. Wpływ na jakość życia pacjentów jest minimalny. 2. Radioterapia cząsteczkowa jest wysoce efektywna - wobec braku danych z randomizacją, wyniki obiecujących badań nierandomizowanych są bardziej przychylne dla tego leczenia niż dla innych procedur. 3. Terapia cząsteczkowa jest nieznacznie droższa od innych procedur - przy użyciu frakcjonowania przyspieszonego/radioterapii stereotaktycznej, koszt radioterapii protonowej jest porównywalny do kosztów zaawansowanego IMRT. 4. Radioterapia protonowa nie jest kojarzona z wyższym ryzykiem pojawienia się wtórnej choroby nowotworowej z powodu wyższego ładunku neutronów - przeciwnie, radioterapia protonowa z technologią aktywnego skanowania wykazuje znacznie niższe skażenie neutronami wtórnymi w porównaniu do technik radioterapii fotonowej. Nawet w przypadku użycia przestarzałych metod rozproszenia biernego, pojawienie się wtórnej choroby nowotworowej jest niższe (5.2% vs. 7.5%, statystycznie nieistotne (8)) dla protonów niż dla fotonów. Piśmiennictwo: 1. Mendenhall NP Five-year outcomes from 3 prospective trials of image-guided proton therapy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014 Mar 1;88(3):596-602 2. Henderson et al., Five-year outcomes from prospective trial of image-guided accelerated hypofractionated proton therapy for prostate cancer. PTCOG 55, San Diego, USA 3. Takagi M. et al., Long-term outcome in patients treated with proton therapy for localized prostate cancer. PTCOG 55, San Diego, USA 4. Spratt et al., Comparison of high-dose (86,4 Gy) IMRT vs combined brachytherapy plus IMRT for średnie ryzyko prostate cancer 5. Sheets NC, Intensity-modulated radiation therapy, proton therapy, or conformal radiation therapy and morbidity and disease control in localized prostate cancer. JAMA. 2012 Apr 18;307(15):1611-20. 6. Kase Y. et al., A treatment planning comparison of passive-scattering and intensity-modulated proton therapy for typical tumor sites. J Radiat Res. 2012;53(2):272-80. Epub 2011 Dec 1. 7. Hartsell F. et al., Hypofractionated vs Standard Fractionated Proton Beam Therapy for Early-Stage Prostate Cancer: Interim Results of a Randomized Prospective Trial Oncology (Williston Park). 2015 Apr 21;29(4 Suppl 1). 8. Chung C. et al., Incidence of second malignancies among patients treated with proton versus photon radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013 Sep 1;87(1)