Pułapki w terapii raka jelita grubego co jeszcze można poprawić? Paweł Nurzyński Klinika Onkologii i Hematologii CSK MSWiA Warszawa Dokument zawiera informacje naukowe dotyczące niezatwierdzonych zastosowań triflurydiny/tipiracylu będących obecnie przedmiotem badań klinicznych. Informacje te są przeznaczone wyłącznie do celów edukacyjnych. ZABRANIA SIĘ AKTYWNEJ KOMUNIKACJI I PROMOCJI NIEZATWIERDZONYCH LEKÓW.
Rak jelita grubego (CRC) jest drugim co do częstości nowotworem złośliwym w Europie W 2012 r. w Europie rozpoznano 447 000 nowych zachorowań na CRC 1 (na całym świecie niemal 1,4 miliona) 2 CRC jest drugim co do częstości zachorowań nowotworem złośliwym w Europie - stanowi on 13% wszystkich nowotworów z wyłączeniem nieczerniakowego raka skóry CRC jest drugą co do częstości przyczyną zgonów z powodu chorób nowotworowych wśród mężczyzn i kobiet w Europie nowotwór ten był odpowiedzialny za 215 000 zgonów w 2012 roku 2 Szacunkowa zapadalność Szacunkowa śmiertelność Europa Pierś: 464 000 CRC: 205 000 Płuco, oskrzele i tchawica: 119 000 Gruczoł krokowy: 417 000 Płuco, oskrzele i tchawica: 291 000 CRC: 242 000 Pierś: 131 000 CRC: 102 000 Płuco, oskrzele i tchawica: 99 000 Płuco, oskrzele i tchawica: 254 000 CRC: 113 000 Gruczoł krokowy: 92 000
mcrc: Poprawa przeżycia całkowitego w ostatnich 15 latach 2000 2000 2000 2000 2004 2004 2007 2008 2011 2011 2011 2012 2013 2013 2014 2014 Saltz Douillard Saltz Douillard Goldberg Hurwitz Falcone Saltz Bokemeyer Van Cutsem Douillard Heinemann Douillard Heinemann Falcone Van Cutsem Lenz Bolus 5-FU/LV Wlew 5-FU/LV IFL LVFU2/irynotekan FOLFOX IFL + bewacyzumab FOLFOX/FOLFIRI 12,6 14,1 14,8 XELOX/FOLFOX bewacyzumab FOLFOX + cetuksymab FOLFIRI + cetuksymab FOLFOX + panitumumab FOLFIRI + bewacyzumab FOLFOX + panitumumab FOLFIRI + cetuksymab FOLFOXIRI + bewacyzumab FOLFIRI + cetuksymab 17,4 FOLFOX/FOLFIRI + cetuksymab lub bewacyzumab 19,5 20,3 22,6 21,3 22,8 23,5 23,9 25,0 25,8* 26,0 ** 28,4 28,1 33,1 * 31,0 ** 31,2-32,0** 0 5 10 15 20 25 30 35 Przeżycie całkowite (miesiące) * *
mcrc 1. linia polskie możliwości na tle wytycznych ESMO BRAF mt BRAF mt 5
mcrc 2. i 3. linia polskie możliwości na tle wytycznych ESMO BRAF mt BRAF mt 8
Opcje leczenia 3./4. linii u chorych na mcrc Cetuksymab lub panitumumab (jeśli RAS wild-type) Cetuksymab + irynotekan (u chorych z opornością na irynotekan jeśli RAS wild-type) Ponowne zastosowanie terapii anty-egfr (re-challenge lub zmiana na inne przeciwciało) skuteczność niedostatecznie udokumentowana postępowanie niezalecane Re-challenge: zastosowanie programu chemioterapii uprzednio stosowanego, jeśli była dobra odpowiedź na leczenie i dobra tolerancja postępowanie do rozważenia Regorafenib Triflurydyna + tipiracyl (TAS-102) Niwolumab lub pembrolizumab (u chorych z niestabilnością mikrosatelitarną [MSI-High]) Badanie kliniczne Najlepsze postępowanie objawowe (BSC)
Triflurydyna/tipiracyl (TAS-102) to nowy doustny nukleozyd przeciwnowotworowy Triflurydyna (FTD) to nukleozyd oparty na tymidynie, który jest wbudowywany do DNA w komórkach nowotworowych po fosforylacji Chlorowodorek tipiracylu, inhibitor fosforylazy tymidynowej (TPI), uniemożliwia rozkład FTD Stosowany w celu zwiększenia skutecznego stężenia FTD in vivo Substancją czynną jest FTD TAS-102 2 -deoksy-5-(trifluorometylo)urydyna (triflurydyna, FTD) [1] O HO O HN O OH N CF 3 + HCl. HN [Stosunek molarny] [1:0,5] 5-chloro-6-[(2-iminopirolidyn- 1-ylo)metylo]pirymidyno-2,4(1H, 3H)- dion, monochlorowodorek (chlorowodorek tipiracylu, TPI) [0,5] Hamowanie syntazy tymidylanowej jest głównym mechanizmem działania podanej dożylnie FTD. N Cl H N O NH O TPI zapobiega rozkładaniu FTD, umożliwiając osiągnięcie klinicznie aktywnego poziomu FTD w surowicy 1. Dexter DL i wsp., Cancer Res. 1972;32:247 253. 2. Ansfield FJ, Ramirez G. Cancer Chemother Rep. 1971;55:205 208. 3. Fukushima M i wsp. Biochem Pharmacol. 2000;59:1227 1236.
Mechanizm działania triflurydyny/tipiracylu Triflurydyna Chlorowodorek tipiracylu Hamowanie Fosforylaza tymidynowa Rozpad FTD Transportery nukleozydów Substrat DNA Etapy fosforylacji Replikacja DNA Zaburzenia funkcji DNA Zahamowanie proliferacji komórek Fosforan Kinaza tymidynowa Tymidyna Adenozyna Guanozyna Cytydyna Komórka nowotworowa Aktywność przeciwnowotworowa
RECOURSE: Randomizowane badanie kliniczne III fazy triflurydyna/tipiracyl u chorych na opornego mcrc ARTYKUŁ ORYGINALNY Randomizowane badanie TAS-102 w opornym na leczenie, przerzutowym raku jelita grubego
Funkcja rozkładu przeżycia RECOURSE: czas przeżycia całkowitego (OS) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 TAS-102 Placebo (N=534) (N=266) Zdarzenia (%) 364 (68) 210 (79) HR (95% CI) 0,68 (0,58 0,81) Stratyfikowany test log-rank: p<0,001 Mediana OS, m-ce 7,1 5,3 Mediana czasu obs. (pacj. ocenz.): 8,3 miesiąca Ogółem: 11,3 miesiąca Przeżycie po, % 6 miesiącach 58 44 12 miesiącach 27 18 10 0 N liczba narażonych pacjentów: TAS-102 0 3 6 9 12 15 Miesiące od randomizacji 534 459 294 137 64 23 7 Placebo 266 198 107 47 24 9 3 18
RECOURSE: Analizy OS w podgrupach Przeżycie całkowite Podgrupa Wszyscy pacjenci Status KRAS Bez mutacji Mutacja Czas od rozpoznania pierwszych przerzutów <18 miesięcy 18 miesięcy Region geograficzny Japonia Stany Zjednoczone, Europa i Australia Płeć Mężczyźni Kobiety Wiek <65 lat 65 lat Stan sprawności w skali ECOG 0 1 Lokalizacja ogniska pierwotnego Okrężnica Odbytnica Choroba oporna na fluoropirymidynę (w ramach ostatniego schematu leczenia) Wcześniejsze stosowanie regorafenibu Tak Nie Liczba wcześniejszych schematów leczenia 2 3 4 Liczba ognisk przerzutów 1 2 3 Liczba pacjentów Współczynnik ryzyka (95% CI) TAS-102 lepszy Placebo lepsze
Funkcja rozkładu niewystępowania progresji choroby RECOURSE: PFS 100 90 80 70 60 TAS-102 Placebo (N=534) (N=266) Zdarzenia (%) 472 (88) 251 (94) HR (95% CI) 0,48 (0,41 0,57) Stratyfikowany test log-rank: p<0,001 Mediana PFS, m-ce 2,0 1,7 50 47,3% b.p. 40 30 20 20,8% b.p. 10 N liczba narażonych pacjentów: TAS-102 Placebo 0 0 2 4 6 8 10 12 Miesiące od randomizacji 14 16 534 238 121 66 30 18 5 4 2 266 51 10 2 2 2 1 1 0 b.p. = % pacjentów bez progresji choroby po 2 miesiącach (dane własne. Taiho Oncology, Inc. TPU-TAS-102-301 wersja ostateczna CSR, sierpień 2014 r., strona 8)
RECOURSE: Analizy PFS w podgrupach Podgrupa Wszyscy pacjenci Status KRAS Bez mutacji Mutacja Czas od rozpoznania pierwszych przerzutów <18 miesięcy 18 miesięcy Region geograficzny Japonia Stany Zjednoczone, Europa i Australia Płeć Mężczyźni Kobiety Wiek <65 lat 65 lat Stan sprawności w skali ECOG 0 1 Lokalizacja ogniska pierwotnego Okrężnica Odbytnica Choroba oporna na fluoropirymidynę (w ramach ostatniego schematu leczenia) Wcześniejsze stosowanie regorafenibu Tak Nie Liczba wcześniejszych schematów leczenia 2 3 4 Liczba ognisk przerzutów 1 2 3 Czas przeżycia wolny od progresji choroby Liczba pacjentów Współczynnik ryzyka (95% CI) TAS-102 lepszy Placebo lepsze
% ze stanem sprawności <2 w skali ECOG RECOURSE: Czas do pogorszenia stanu sprawności do poziomu 2 w skali ECOG 100 90 80 70 60 50 TAS-102 Placebo (N=534) (N=266) Zdarzenia (%) 383 (72) 216 (81) HR (95% CI) 0,66 (0,56 0,78) Stratyfikowany test log-rank: p<0,001 Mediana (miesiące) 5,7 4,0 40 30 20 10 0 0 3 6 9 12 15 N liczba narażonych pacjentów: Miesiące od randomizacji 18 TAS-102 534 352 188 84 28 7 0 Placebo 266 134 57 21 11 3 1
Podsumowanie Chorzy na mcrc z niepowodzeniem leczenia systemowego II i III linii : Złożona i wymagająca sytuacja kliniczna Kwalifikacja do leczenia systemowego kolejnej linii jest trudna Jednakże, część pacjentów wciąż pozostaje w dobrym stanie ogólnym i może odnieść korzyść kliniczną z leczenia kolejnej linii Preparaty o udokumentowanym wpływie na poprawę wyników leczenia chorych z tej grupy TAS-102 oraz regorafenib Należy wziąć pod uwagę profil działań niepożądanych planowanego leczenia systemowego z ewentualnym uwzględnieniem modyfikacji dawkowania
48 letni mężczyzna, operator maszyn rolniczych Resekcji esicy w dn. 09.05.2013r. Gruczolakorak jelita grubego pt3n2 Chemioterapia uzupełniającej wg schematu XELOX (6 kursów w okresie VI-X 2013) Grudzień 2013- wznowa procesu nowotworowego- limfadenopatia uogólniona W marcu 2014r. potwierdzono histopatologicznie obecność przerzutu raka gruczołowego w węzłach chłonnych nadobojczykowych lewych
Terapia I linii Kwiecień - październik 2014r. FOLFIRI, jednak z powodu neutropenii po 2 kursie zdecydowano o zmianie schematu leczenia na CLF1 (łącznie podano 12 kursów chemioterapii) Po leczeniu pozostawał pod opieka Poradni Onkologicznej PET CT z dnia 29.01.2015r zwiększenie liczby i aktywności metabolicznej węzłów chłonnych w badaniu
Terapia II linii Od marca 2015r. zdecydowano o rozpoczęciu 2 linii paliatywnego leczenia wg schematu FOLFOX4 W trakcie VII cykl pod koniec wlewu oksaliplatyny wystąpił silny ból w okolicy lędźwiowej oraz nudności i wymioty, po których pojawiły się objawy krwawienia z przewodu pokarmowego, przerwano chemioterapię, wykonano gastroskopię, w której uwidoczniono cechy przebytego krwawienia z pęknięcia błony śluzowej okolicy wpustu oraz zmianę w przełyku do weryfikacji -w badaniu hist-pat nie stwierdzono utkania nowotworowego. W czerwcu 2015r. wykonano badanie TK, w którym stwierdzono stabilizację choroby W lipcu 2015r. chory był hospitalizowany w szpitalu w rejonie z powodu gorączki. Rozpoznano bakteriemię E.coli i wdrożono antybiotykoterapię z poprawą. Z uwagi na złą tolerancje dotychczasowego leczenia (małopłytkowość i neutropenia nawracające mimo zredukowania dawek cytostatyków) zdecydowano o terapii podtrzymującej
Terapia podtrzymująca Lipiec listopad 2015 chemioterapia kapecytabiną kontynuowano z dość dobrą tolerancją. 18.08.2015r. usunięto port naczyniowy Po rozpoczęciu szóstego kursu CHTH kapecytabiną wystąpił półpasiec skóry policzka prawego obejmujący powiekę dolną i skórę nosa. Chory zgłosił się do szpitala w rejonie, był leczony w warunkach domowych, przyjmował Heviran, stosowano również leczenie miejscowe W badaniu TK z grudnia 2015 stwierdzono stabilizację choroby. W maju 2016 kolejne TK- progresja zmian węzłowych w jamie brzusznej.
Terapia III linii Bez mutacji EGFR, z ekspresją EGFR w ponad 1% komórek- pacjenta zakwalifikowano do leczenia lekiem anty-egfr. W okresie od czerwca 2016 do listopada 2017 Pacjent otrzymywał chemioterapię irynotekan w skojarzeniu z panitumumabem. Irynotekan ze środków własnych. W KT z sierpnia 2016, - odpowiedź spełniająca kryteria PR - 30% regresja z 69 mm na 48 mm (łączny wymiar mierzalnych węzłów chłonnych) W kolejnych CT - SD
Co dalej? Dolegliwości bólowe jamy brzusznej Próba monoterapii irynotekanem grudzień 2017- luty 2018 Terapia lonsurfem od marca 2018 obecnie VII kurs bardzo dobra tolerancja Zmniejszenie się dolegliwości bólowych Toksyczność- neutropenia III stopnia - redukcja dawki o 10% Konieczność odroczenia kolejnych kursów około 7 dni
DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ