Nowotwór o nieznanym ognisku pierwotnym. Alicja Asendrych-Woźniak Klinika Onkologii i Hematologii CSK MSW i A w Warszawie

Transkrypt

1 Nowotwór o nieznanym ognisku pierwotnym Alicja Asendrych-Woźniak Klinika Onkologii i Hematologii CSK MSW i A w Warszawie

2 Nowotwór o nieznanym ognisku pierwotnym Choroba nowotworowa potwierdzona cytologicznie lub histopatologicznie o co najmniej jednej zmianie przerzutowej (częściej liczne zmiany przerzutowe) której punktu wyjścia nie udaje się ustalić pomimo badania fizykalnego i rutynowych badań obrazowych Termin odnosi się do guzów litych (raków lub mięsaków), nie ma natomiast zastosowania w przypadku chłoniaków lub nowotworów układu krwiotwórczego

3 Nowotwór o nieznanym ognisku pierwotnym W Polsce nowotwory o nieznanym ognisku pierwotnym stanowią 3% nowotworów złośliwych Heterogenna grupa o zróżnicowanym przebiegu klinicznym i rokowaniu

4 Nowotwór o nieznanym ognisku pierwotnym Występuje z podobną częstością u kobiet i mężczyzn Najczęściej rozpoznaje się go w 60 roku życia W około 50% przypadków stwierdza się liczne zmiany przerzutowe

5 Objawy nowotworu o nieznanym punkcie wyjścia Ból o różnym umiejscowieniu 60% Guz wątroby i inne objawy brzuszne 40% Powiększenie węzłów chłonnych 20% Objawy płucne 15% Bóle kostne i/lub złamania patologiczne 15% Utrata masy ciała 5% Objawy ze strony centralnego układu nerwowego 5% Zmiany skórne 2%

6 Najczęstsza lokalizacja przerzutów dla nowotworu o nieznanym ognisku pierwotnym Węzły chłonne Płuca Kości Wątroba Opłucna Mózg

7 Nowotwór o niepewnym ognisku pierwotnym - histopatologia Rak gruczołowy G1 - G2 50% Rak gruczołowy G3 35% Rak płaskonabłonkowy 10% Nowotwory neuroendokrynne Nowotwór niezróżnicowany (wielkokomórkowy lub drobnokomórkowy)

8 Nowotwór niezróżnicowany wielkokomórkowy Rak Czerniak Chłoniak anaplastyczny

9 Nowotwór niezróżnicowany drobnokomórkowy Myeloma Rhabdomyosarcoma Melanoma Oat cell carcinoma Lymphoma Seminoma Ewing s sarcoma Neuroblastoma

10 Histopatologia W badaniach autopsyjnych punktem wyjścia nowotworów uznanych jako nowotwory o nieznanym punkcie wyjścia najczęściej jest: rak trzustki rak płuca rak żołądka rak dróg żółciowych

11 Nowotwór o niepewnym punkcie wyjścia Leczenie większości chorych na nowotwór o nieznanym ognisku pierwotnym ma na ogół założenie paliatywne (choroba rozsiana) Prowadzenie szczegółowej diagnostyki ma uzasadnienie u chorych charakteryzujących się dobrym rokowaniem którzy osiągną korzyść z leczenia (około 20% chorych)

12 Rokowanie u pacjentów z nowotworem o nieznanym ognisku pierwotnym Korzystne czynniki rokownicze dobry stan sprawności płeć żeńska pojedynczy przerzut lub ograniczony zasięg choroby powolny wzrost nowotworu prawidłowe lub nieznacznie podwyższona aktywność LDH i stężenie albumin w surowicy określone typy histologiczne

13 Typy histologiczne dobrze rokujące Niskozróżnicowany rak śródpiersia lub przestrzeni zaotrzewnowej Rak płaskonabłonkowy w węzłach chłonnych szyjnych i pachowych Gruczolakorak w węzłach pachowych u kobiet Gruczolakorak brodawkowaty jamy otrzewnej u kobiet Niskozróżnicowany nowotwór neuroendokrynny Gruczolakorak u mężczyzn z meta do kości i podwyższonym stężeniem PSA

14 Rokowanie u pacjentów z nowotworem o nieznanym ognisku pierwotnym Niekorzystne czynniki rokownicze zły stan sprawności starszy wiek liczne przerzuty zwłaszcza w wątrobie gruczolakoraki Podwyższona aktywność AP i LDH w surowicy obniżone stężenie albumin w surowicy przerzuty do węzłów chłonnych nadobojczykowych

15 Diagnostyka Najbardziej pomocne w postawieniu lub przybliżeniu rozpoznania nowotworu o niepewnym punkcie wyjścia jest badanie histopatologiczne. W celu uzyskania materiału do badania histopatologicznego należy wykonać biopsję gruboigłową bądź biopsję chirurgiczną otwartą Biopsja cienkoigłowa jest na ogół niewystarczająca

16 Diagnostyka Badanie histopatologiczne z dodatkowymi technikami takimi jak badania immunohistochemiczne pozwala często na postawienie lub przybliżenie rozpoznania Rzadko obraz histologiczny w mikroskopie świetlnym jest na tyle charakterystyczny aby postawić rozpoznanie ogniska pierwotnego np. przerzut raka jasnokomórkowego nerki

17 Histopatologia Badanie histochemiczne różnicowanie przez wykrywanie charakterystycznych produktów komórek (np. śluzu, tłuszczów, kolagenu) lub wykrywanie charakterystycznych cech naciekania nowotworowego przez typowe wzory barwienia (np. rak, chłoniak, mięsak) Badanie immunohistochemiczne przy wykorzystaniu przeciwciał możliwość identyfikacji ogniska pierwotnego > 50%

18 Histopatologia Badania metodami biologii molekularnej stosowane rzadko z powodu ograniczonej dostępności i braku potwierdzenia w badaniach prospektywnych ich wartości; w badania retrospektywnych możliwość identyfikacji ogniska pierwotnego > 75%

19 Diagnostyka w nowotworze o nieznanym punkcie wyjścia Badanie przedmiotowe i podmiotowe Badania laboratoryjne Badanie kału na krew utajoną

20 Diagnostyka w nowotworze o nieznanym punkcie wyjścia Badania endoskopowe w przypadku obecności objawów i/lub dodatniego badania na krew utajoną w kale i/lub przerzutów zlokalizowanych w wątrobie Badania obrazowe CT klp i j. brzusznej i miednicy; CT szyi w zależności od lokalizacji przerzutów Inne badania obrazowe Badanie PET-CT - obecnie jedno z najbardziej wartościowych w diagnostyce nowotworu o nieznanym ognisku pierwotnym, może być rozstrzygające w około 40% przypadków

21 Diagnostyka Oznaczenie charakterystycznych markerów nowotworowych może niekiedy również przybliżyć do postawienia rozpoznania Nie należy oznaczać każdego markera u każdego chorego, ale dopasować odpowiedni marker do sytuacji klinicznej w tym do lokalizacji przerzutu

22 Markery nowotworowe Beta-HCG u młodych chorych z przerzutami w węzłach chłonnych śródpiersia i przestrzeni zaotrzewnowej AFP gdy są przerzuty w wątrobie PSA u mężczyzn z przerzutami raka gruczołowego do kości CEA gdy są przerzuty w wątrobie Ca 125 u kobiet z przerzutami raka do otrzewnej Ca 15.3 kobiet z przerzutami raka gruczołowego do pachowych węzłów chłonnych

23 Diagnostyka Szczegółowa diagnostyka pozwala zidentyfikować punkt wyjścia nowotworu u około 30-50% chorych

24 Diagnostyka Najczęściej ogniskiem pierwotnym okazuje się dla gruczolakoraka: trzustka (25%) płuco (20%), żołądek, jelito grube (po 8 12%), nerka (5%), pierś, jajnik, prostata (po 2-3%) dla raka płaskonabłonkowego rejon głowy i szyi, płuco, szyjka macicy, odbyt i odbytnica, prącie, rzadko pęcherz moczowy dla nowotworów neuroendokrynnych p. pokarmowy lub górne drogi oddechowe

25 Opisy przypadków

26 Pacjentka 1 Pacjentka 38 letnia przyjęta do Kliniki Onkologii i Hematologii CSKMSWiA w czerwcu 2009 Wywiad: Choroba rozpoczęła się w kwietniun2009 silnymi bólami brzucha, początkowo potraktowanymi jako nieżyt żołądkowo-jelitowy, po kilku dniach z powodu utrzymujących się silnych bólów brzucha oraz omdlenia pacjentka trafiła do Izby Przyjęć Szpitala przy ul. Barskiej. Z powodu podejrzenia perforacji przewodu pokarmowego wykonano laparotomię zwiadowczą, podczas której stwierdzono ropne zapalenie otrzewnej i ropnie międzypętlowe w zakresie jelita cienkiego, a także zmiany w wątrobie o niejasnym charakterze, początkowo traktowane jako ropnie. Następnie z powodu objawów wstrząsu, najpewniej septycznego, pacjentka przebywała w OIOM, była wentylowana mechanicznie, wymagała stosowania amin presyjnych i antybiotyków o szerokim spektrum działania. Stopniowo uzyskano poprawę stanu pacjentki, jednak nadal utrzymywały się stany gorączkowe, w CT stwierdzono obecność ropnia podprzeponowego oraz utrzymujące się zmiany w wątrobie, w maju 2009 wykonano kolejną laparotomie podczas której wykonano drenaż ropnia podprzeponowego, a także pobrano wycinki ze zmian w wątrobie. W badaniu histopatologicznym zmian w wątrobie stwierdzono raka gruczołowego.

27 Pacjentka 1 Pacjentka w trakcie hospitalizacji w Szpitalu przy ul. Barskiej w miała wykonane badanie gastroskopowe, gdzie nie stwierdzono istotnej patologii. Wykonano też usg transwaginalne, gdzie nie stwierdzono patologii. Po przyjęciu do Kliniki Onkolgii i Hematologii w czerwcu 2009 Klinice ponownie weryfikowano preparaty histopatologicznie wycinków z wątroby potwierdzono raka gruczołowego wywodzącego się najpewniej z przewodu pokarmowego. Biorąc pod uwagę obraz śródoperacyjny oraz prawidłowe badanie gastroskopowe oraz usg transvaginalne, uznano że punktem wyjścia są najpewniej drogi żółciowe. Z tego względu pacjentkę zakwalifikowano do chemioterapii wg schematu LFP, podano I kurs leczenia. W badaniach dodatkowych zwracało uwagę jednak bardzo wysokie stężenie CEA wynoszące 2200 ng/ml.

28 Pacjentka 1 Z uwagi na bardzo wysokie stężenie CEA pomimo dwukrotnej laparotomii, przed planowanym II cyklem chemioterapii LFP, w Klinice Onkologii i Hematologii CSK MSWiA wykonano badanie endoskopowe stwierdzając w obrębie esicy naciek o charakterze nowotworowym nie przepuszczający aparatu. Zdecydowano o odroczeniu leczenia cytostatycznego i w pierwszej kolejności o leczeniu operacyjnym W lipcu 2009 chorej wykonano resekcję esicy sposobem Hartmana. W badaniu histopatologicznym potwierdzono raka gruczołowego jelita grubego. Po leczeniu operacyjnym chorą zakwalifikowano do chemioterapii paliatywnej I rzutu wg schematu FOLFOX w skojarzeniu z bevacizumabem.

29 Pacjent 2 W marcu 2018 z powodu dolegliwości bólowych brzucha 51 letni pacjent miał wykonane w POZ usg jamy brzusznej w którym stwierdzono obecność zmian ogniskowych w wątrobie podejrzanych o meta. Z wynikiem badania usg oraz kartą DILO zgłosił się w kwietniu 2018 do Poradnio Onkologicznej Szpitala CSKMSWiA gdzie ramach diagnostyki wykonano kolonoskopię i CT klp, j. brzusznej i miednicy. W kolonoskopii stwierdzono guz wstępnicy, pobrano wycinki do badana histopatologicznego - adenocarcinoma coli, utkanie raka heterogenne - obecne pola raka gruczołowego średnio i niskodojrzałego oraz ogniskowo z tendencją do raka śluzowego. W CT opisano liczne zmiany meta w obu płatach wątroby, powiększone patologiczne węzły chłonne krezki.

30 Pacjent 2 Wysłano preparaty histopatologiczne do wykonania badań molekularnych w kierunku mutacji w genach KRAS i BRAF - wykluczono mutacje. Ze względu na brak mutacji w genach KRAS i BRAF pacjenta zakwalifikowano do leczenia anty-egfr w skojarzeniu z chemioterapią - Panitumumab + FOLFOX. Po 6 kursach leczenia w kontrolnym CT stwierdzono stabilizację zmian, zdecydowano więc o kontynuacji terapii.

31 Pacjent 3 Od wiosny 2017 u 56 - letniego mężczyzny pojawiły się dolegliwości bólowe w obrębie jamy brzusznej, wykonano usg jamy brzusznej w którym stwierdzono guz nerki prawej, następnie wykonano CT w którym potwierdzono obecność guza nerki i chorego skierowano do Kliniki Urologii Szpitala CSKMSWiA. W Klinice Urologii w czerwcu 207 wykonano nefrektomię prawostronną w badaniu histopatologicznym rak jasnokomórkowy nerki prawej pt3anx, Fuhrman G3. Pacjent po leceniu operacyjnym raka nerki pozostawał pod opieką Poradni Onkologicznej

32 Pacjent 3 na wizycie w Poradni w lipcu 2017 pacjent zgłosił chudnięcie, złe samopoczucie oraz okresowe pojawianie się krwi w stolcu 1 2 x w roku wykonano CT jamy brzusznej w sierpniu stwierdzono zmiany meta w wątrobie rozsiew raka nerki? następnie w ramach diagnostyki z uwagi na wywiad obecności krwi w stolcu wykonano kolonoskopię w której uwidoczniono zmianę nowotworową w poprzecznicy oraz polipy

33 Pacjent 3 w październiku 2017 pacjent był hospitalizowany w Klinice Chirurgii Gastroenterologicznej CSKMSWiA gdzie wykonano hemikolektomię z częściową resekcją poprzecznicy, pobrano także wycinek ze zmiany w wątrobie. W badaniu histopatologicznym materiału operacyjnego stwierdzono raka gruczołowego G2 pt4an1r0m1(potwierdzono histopatologicznie przerzut raka jelita grubego do wątroby. W badaniach genetycznych stwierdzono obecność mutacji w genie BRAF. Pacjenta w styczniu 2018 zakwalifikowano do chemioterapii paliatywnej I linii wg schematu FOLFOX, po 12 kursach uzyskano częściową regresję zmian.

34 Wydłużenie całkowitego przeżycia (OS) chorych na prjg w ostatniej dekadzie Saltz, 2000 Douillard, 2000 Saltz, 2000 Douillard, 2000 Goldberg, 2004 Hurwitz, 2004 Saltz, 2008 Falcone, 2007 Van Cutsem, 2011 Douillard, 2013 Douillard, 2013 Ciardiello, 2014 Venook 2014 Peters, 2014 Schwartzberg, ,6 B FU/FA 14,1 CI 5-FU/FA 14,8 IFL 17,4 FOLFIRI 19,5 FOLFOX 20,3 IFL + bewacyzumab 21,3 FOLFOX/XELOX + bewacyzumab 22,6 FOLFOXIRI 23,5 FOLFIRI + cetuksymab, KRAS WT 23,8 FOLFOX4 + panitumumab, KRAS WT 26 FOLFOX4 + panitumumab, RAS WT 28,4 FOLFIRI + cetuksymab, RAS WT 29 FOLFOX/FOLFIRI + bewacyzumab, KRAS WT FOLFOX4 + panitumumab, 29,7RAS WT ECOG 0-1 mfolfox6 + panitumumab, RAS WT 41,3+ bewacyzumab w 2. linii Całkowity czas przeżycia (miesiące) Deptała A. zestawienie badań

35 Dziękuję