(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2012/35 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. C07K 5/107 ( ) C07K 7/02 ( ) A61K 38/07 ( ) A61K 38/08 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Syntetyczne amidy peptydowe (30) Pierwszeństwo: US P US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2009/23 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2013/01 (73) Uprawniony z patentu: Cara Therapeutics, Inc., Shelton, US (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 CLAUDIO D. SCHTEINGART, San Diego, US FREDERIQUE MENZAGHI, Rye, US GUANGCHENG JIANG, San Diego, US ROBERTA VEZZA ALEXANDER, San Diego, US JAVIER SUEIRAS-DIAZ, La Jolla, US ROBERT H. SPENCER, New Hope, US DEREK T. CHALMERS, Riverside, US ZHIYONG LUO, New C (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Dorota Rzążewska JAN WIERZCHOŃ & PARTNERZY BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH SP.J. ul. Żurawia 47/ Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 15356/12/P-RO/DR/KM EP Opis DZIEDZINA WYNALAZKU Syntetycze amidy peptydowe [0001] Wynalazek dotyczy syntetycznych amidów peptydowych zawierających D-aminokwasy w łańcuchu peptydowym, a dokładniej syntetycznych amidów peptydowych, które są agonistami receptora opioidowego kappa i ich zastosowania jako środki profilaktyczne i terapeutyczne. TŁO [0002] Receptory opioidowe kappa zostały zaproponowane jako cele w ramach interwencji do leczenia lub zapobiegania szerokiej gamy chorób i stanów poprzez podawanie agonistów receptora opioidowego kappa. Dla przykładu patrz, Jolivalt et al., Diabetologia, 49(11): ; Epub Aug. 19, 2006), opisujący skuteczność asymadoliny, agonisty receptora kappa w neuropatii cukrzycowej w gryzoni; i Bileviciute-Ljungar et al., Eur. J. Pharm. 494: (2004) opisujący skuteczność agonisty kappa U-50,488 w szczurzym modelu stałego ucisku (CCI) bólu neuropatycznego oraz blokowania jego skutków przez antagonistę opioidowego, nalokson. Obserwacje te potwierdzają wykorzystanie agonistów receptora opioidowego kappa do leczenia bólu neuropatycznego wywołanego cukrzycą, wirusami i chemioterapią. Zbadano również zastosowanie agonistów receptora kappa do leczenia lub zapobiegania bólu trzewnego, w tym w stanach ginekologicznych, jak bolesnych skurczach miesiączkowych i endometriozie. Patrz na przykład, Riviere, Br. J. Pharmacol. 141: (2004). [0003] Agoniści receptora opioidowego kappa zostali zaproponowani do leczenia bólu, w tym hiperalgezji. Uważa się, że hiperalgezja jest spowodowana zmianami w otoczeniu obwodowych końców czuciowych występujących wtórnie do miejscowego uszkodzenia tkanek. Uszkodzenie tkanki (np. otarcia, oparzenia) i stany zapalne mogą powodować istotne zwiększenie pobudliwości polimodalnych nocyreceptorów (włókna C) i wysokoprogowych mechanoreceptorów (Handwerker et al. (1991) Proceeding of the VIth World Congress on Pain, Bond et al., eds., Elsevier Science Publishers B V, pp ; Schaible et al. (1993) Pain 55:5-54). Uważa się, że ta zwiększona pobudliwość i nadmierne reakcje czuciowych neuronów aferentnych leży u podstaw hiperalgezji, w której odpowiedź na ból jest wynikiem pobudzonej odpowiedzi na bodziec. Wielokrotnie wykazano znaczenie stanu hiperalgezji w stanie bólowym pourazowego i wydaje się ona stanowić większą część stanu bólowego pourazowego/zapalnego. Patrz na przykład, Woold et al. (1993) Anesthesia and Analgesia 77:362-79; Dubner et al. (1994) In, Textbook of Pain, Melzack et al., eds., Churchill-Livingstone, London, pp [0004] Receptory opioidowe kappa zasugerowano jako cele do zapobiegania i leczenia chorób sercowo-naczyniowych. Patrz na przykład, Wu et al. "Cardioprotection of Preconditioning by

3 - 2 - Metabolic Inhibition in the Rat Ventricular Myocyte - Involvement of kappa Opioid Receptor" (1999) Circulation Res vol. 84: pp Patrz również Yu et al. "Anti-Arrhythmic Effect of kappa Opioid Receptor Stimulation in the Perfused Rat Heart: Involvement of a camp- Dependent Pathway" (1999) J Mol Cell Cardiol. vol. 31(10): pp [0005] Odkryto także, że rozwojowi i postępowi tych chorób i stanów obejmujących neurodegradajcę i śmierć komórek neuronowych można zapobiegać, bądź przynajmniej zwolnić je, przez leczenie agonistami receptora opioidowego kappa. Uważa się, że ten lepszy wynik jest spowodowany neuroprotekcją agonistami receptora opioidowego kappa. Patrz na przykład, Kaushik et al. "Neuroprotection in Glaucoma" (2003) J. Postgraduate Medicine vol. 49 (1): pp [0006] Obecność receptorów opioidowych kappa na komórkach odpornościowych (Bidlak et al., (2000) Clin. Diag. Lab. Immunol. 7(5): ) odgrywa rolę w działaniu hamującym przez agonistę receptora opioidowego kappa, co jak pokazano zmniejsza ekspresję HIV-1. Patrz Peterson PK et al., Biochem Pharmacol. 2001, 61(19): [0007] Walker, Adv. Exp. Med. Biol. 521: (2003) oceniał przeciwzapalne właściwości agonistów kappa do leczenia zapalenia kości i reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalnej choroby jelit i egzemy. Bileviciute-Ljungar et al., Rheumatology 45: (2006) opisują zmniejszenie bólu i degeneracji stawów w zapaleniu stawów indukowanym adiuwantem Freunda przez agonistę kappa U-50, 488. [0008] Wikstrom et al., J. Am. Soc. Nephrol. 16: (2005) opisują zastosowanie agonisty, kappa TRK-820 do leczenia świądu mocznicowego i świądu wywołanego opiatami, a Ko et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 305:173-9 (2003) opisują skuteczność U-50,488 w świądzie u małp indukowanym morfiną. [0009] Zastosowanie opioidów peryferyjnych, tym agonistów kappa do leczenia chorób przewodu pokarmowego również było obszernie opisywane. Patrz na przykład, Limbo. Diges. Dis. 24:91-8 (2006) dla dyskusji zastosowania opioidów w leczeniu zaburzeń trawiennych, w tym zespołu jelita drażliwego, niedrożności jelit oraz dyspepsji czynnościowej. [0010] Zaburzenia okulistyczne, w tym zapalenie oka i jaskra również okazały się celem opioidów kappa. Patrz Potter et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 309: (2004), opisujący rolę silnego agonisty receptora opioidowego kappa, bremazocyny, w zmniejszeniu ciśnienia wewnątrzgałkowego i blokowanie tego efektu przez norbinaltorfiminę (norbni), prototypowego agonistę receptora kappa; oraz Dortch-Carnes et al., CNS Drug Rev. 11(2): (2005). Patent US 6,191,126 należący do Gamache ujawnia agonistów opioidowych kappa do leczenia bólu oka. Pokazano również, że ból uszny można leczyć podawaniem agonistów opioidowych kappa. Patrz patent US 6,174,878 również należący do Gamache. [0011] Agoniści opioidowi kappa zwiększają wydalanie nerkowe wody i zmniejszają wydalanie sodu z moczem (tj. wywołują selektywną diurezę wody, zwaną również akwarezą). Wielu, lecz

4 - 3 - nie wszyscy, badacze przypisują ten efekt zmniejszeniu wydzielania wazopresyny w przysadce. Badania porównujące działające ośrodkowo i rzekomo obwodowo selektywnie opioidy kappa doprowadziły do wniosku, że receptory opioidowe kappa w barierze krew-mózg są odpowiedzialnee za pośredniczenie w tym efekcie. Inni badacze proponująą leczenie hiponatremii peptydem nocyceptyną lub naładowanymi koniugatami peptydów, które działają obwodowo na receptor nocyceptyny, który jest związany z receptorem opioidowym kappa, lecz różny od niego (D. R. Kapusta, Life Sci., 60:15-21, 1997) (Patent US nr 5,840,696) ). Zgłosz. Pat. US nr WO ujawnia antagonistów KOR o podobnej strukturze chemicznej, np. H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-piperazynyl. STRESZCZENIE WYNALAZKU [0012] Niniejszy wynalazek zapewniaa syntetyczne amidy peptydowe o wzorze wzór I poniżej, oraz stereoizomery, mieszaniny stereoizomerów, farmaceutycznie dopuszczalne sole, hydraty, solwaty oraz hydraty soli z kwasami, N-tlenków oraz izomorficznych postaci krystalicznych syntetycznych amidów peptydowych o wzorze I: Wzór I [0013] We wzorze I, Xaaa przedstawia N-końcowy aminokwas, który może być dowolnym z (A)(A )D-Phe, (A)(A )(α-me)d-phe, D-Tyr, kwas D-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3- karboksylowy, D-tert-leucyna, D-neopentyloglicyna, D-fenyloglicyna, D-homofenyloalanina, lub β(e)d-ala, przy czym każdy (A) i każdy (A ) są podstawnikami pierścienia fenylowego niezależnie wybranymi z -H, -F, -Cl, -NO 2 -CH 3, -CF 3, -CN oraz -CONH 2, i przy czym każdy (E) jest niezależniee wybrany z następujących podstawników: cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, pirydyl, tienyl i tiazolil. [0014] Xaa 2 jest drugim aminokwasem, który może być dowolnym z (A)(A )D-Phe, 3,4- dichloro-d-phe, (A)(A )(α-me)d-phe, D-1-naftyloalanina, D-2-naftyloalanina, D-Tyr, (E)D-Ala lub D-Trp; przy czym każdy (A), (A ) i (E) są niezależnie wybranymi z podstawników wymienionych powyżej dla każdego z (A), (A ) i ( E). [0015] Xaa 3 jest trzecim aminokwasem, który może być dowolnym z D-norleucyna, D-Phe, (E) D-Ala, D-Leu, (α-me)d-leu, D-homoleucyna, D-Val, lub D-Met, przy czym (E) jest niezależnie wybrany z podstawników wymienionych powyżej dla (E).

5 - 4 - [0016] Xaa 4 jest czwartym aminokwasem, który może być dowolnym z (B) 2 D-arginina, (B) 2 D- norarginina, (B) 2 D-homoarginina, ξ-(b)d-homolizyna, kwas D-2,3-diaminopropionowy, ε-(b)d- kwas Lys, ε-(b) 2 -D-Lys, D-aminometylofenyloalanina, amidyno-d-aminometylo-fenyloalanina, γ-(b) 2 D-γ-diaminomasłowy, δ-(b) 2 α-( (B )D-Orn, kwas D-2-amino-3(4-piperydylo)propionowy, kwas D-2-amino-3(2-aminopirolidynylo)propionowy, kwas D-α-amino-β-amidynopropionowy, kwas α-amino-4-piperydynooctowy, kwas cis-α-amino-4-metyloaminocykloheksanooctowy, kwas kwas cis-α,4-diaminocykloheksanooctowy, kwas trans-α,4- diaminocykloheksanooctowy, trans-α-amino-4-metyloaminocykloheksanooctowy, kwas α-amino-1-amidyno-4- piperydynooctowy, kwas cis-α-amino-4-guanidynocykloheksanooctowy lub kwas trans-α-amino- albo C 1 -C 4 4-guanidyno-cykloheksanooctowy, przy czym każdy (B) jest niezależnie albo -H alkilem, a (B ) jest albo -H albo (α-me). [0017] Ugrupowanie łączące, W może być dowolnym z poniższych trzech alternatyw: (i) puste, pod warunkiem, że gdy W jest puste, Y oznaczaa N i jest związane do C-końca Xaa 4 tworząc amid; (ii) -NH-(CH 2 ) b - z b równym 0, 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; lub (iii) -NH-(CH 2 ) c -O- z c równym 2 lub 3, pod warunkiem, że Y oznacza C. W każdej z powyższych alternatyw, (ii) oraz (iii) atom N należący do W jest wiązany z C-końcem Xaa 4 tworząc amid. [0018] Ugrupowanie we wzorze I jest opcjonalnie podstawionym 4 do 8-członowym ugrupowaniem pierścienia heterocyklicznego, w którym wszystkie heteroatomy w ugrupowaniu pierścieniowym oznaczają N, i w którym każdy Y i Z oznaczają niezależnie C lub N. Jednakże, gdy ugrupowanie pierścienia heterocyklicznego jest sześcio, siedmio lub ośmioczłonowym pierścieniem, Y i Z muszą być rozdzielone przynajmniej dwoma atomami pierścienia. Ponadto, gdy ugrupowanie pierścienia heterocyklicznego ma jeden heteroatom w pierścieniu, którym jest N, wówczas ugrupowanie pierścieniowe jest niearomatyczne. [0019] Ugrupowanie V we wzorze I oznacza C 1 -C 6 alkil. Operator e oznacza zero lub 1, w taki sposób, że gdy e oznacza zero, wówczas V jest puste i R 1 i R 2 są bezpośrednio związane do tych samych lub różnych atomów pierścienia. [0020] W pierwszym z czterech alternatywnych przykładów wykonania, ugrupowanie R 1 we wzorze I może być dowolnym z poniższych grup: -H, -OH, halo, -CF 3, -NH 2, -COOH, C 1 -C 6 alkil, amidyna, C 1 -C 6 alkilo-podstawiona amidyna, aryl, opcjonalnie podstawiony heterocykl, Pro-amid, Pro, Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Lys, Arg, Orn, Ser, Thr, CN, CONH 2, COR, SO 2 R, CONR R", NHCOR, OR lub SO 2 NR R"; przy czym opcjonalnie podstawiony heterocykl oznacza opcjonalnie podstawiony jednokrotnie lub dwukrotnie podstawnikami niezależnie

6 - 5 - wybranymi z C 1 -C 6 alkilu, C 1 -C 6 alkoksy, okso, -OH, -Cl, -F, -NH 2, -NO 2, -CN, - COOH oraz amidyna. Ugrupowania R i R" oznaczają każde niezależnie H, C 1 -C 8 alkil, aryl lub heterocyklil. Alternatywnie, R i R" można połączyć tworząc 4- do 8-członowy pierścień, który to pierścień jest opcjonalnie podstawiony jednokrotnie lub dwukrotnie podstawnikami niezależnie wybranymi z C 1 -C 6 alkilu, C 1 -C 6 alkoksy, -OH, -Cl, -F, -NH 2, -NO 2, - CN, -COOH oraz amidyna. Ugrupowanie R 2 może być dowolnym z -H, amidyna, jedno lub dwukrotnie C 1 -C 6 alkilo-podstawiona amidyna, -CN, -CONH 2, -CONR R", -NHCOR,- SO 2 NR R" lub -COOH. [0021] W drugim alternatywnym przykładzie wykonania, ugrupowania R 1 i R 2 wzięte razem mogą tworzyć opcjonalnie podstawione 4- do 9-członowe heterocykliczne, monocykliczne lub bicykliczne ugrupowanie pierścieniowe, które jest związane do pojedynczego atomu pierścienia ugrupowania pierścieniowego zawierającego Y i Z. [0022] W trzecim alternatywnym przykładzie wykonania, ugrupowania R 1 i R 2 wzięte razem z pojedynczym atomem pierścienia ugrupowania pierścieniowego zawierającego Y i Z mogą tworzyć opcjonalnie podstawione 4- do 8-członowe ugrupowanie pierścienia heterocyklicznego, w taki sposób, że tworzona jest struktura spiro. [0023] W czwartym alternatywnym przykładzie wykonania, ugrupowania R 1 i R 2 wzięte razem z dwoma lub większą liczbą przyległych atomów pierścienia ugrupowania pierścieniowego zawierającego Y i Z mogą tworzyć opcjonalnie podstawione 4- do 9-członowe heterocykliczne, monocykliczne lub bicykliczne ugrupowanie pierścieniowe skondensowane do ugrupowania pierścieniowego zawierającego Y i Z. [0024] We wzorze I, każde opcjonalnie podstawione 4-, 5-, 6-, 7-, 8- i 9-członowe ugrupowania pierścienia heterocyklicznego zawierające R 1 i R 2 może być jednokrotnie lub dwukrotnie podstawione podstawnikami niezależnie wybranymi z C 1 -C 6 alkilu, C 1 -C 6 alkoksy, opcjonalnie podstawionych fenylem, okso, -OH, -Cl, -F, -NH 2, -NO 2, -CN, -COOH i amidyna. Ponadto, gdy ugrupowanie pierścieniowe zawierające Y i Z o wzorze I oznacza sześcio lub siedmioczłonowy pierścień, który ma jeden heteroatom pierścieniowy, a e oznacza zero, wówczas R 1 nie może oznaczać -OH, a R 1 i R 2 oba nie oznaczają -H. [0025] Gdy ugrupowanie pierścieniowe zawierające Y i Z we wzorze I oznacza sześcioczłonowy pierścień, w którym istnieją dwa heteroatomy w pierścieniu, przy czym oba Y i Z są N, a W jest puste, wówczas ugrupowanie -(V) e R 1 R 2 jest przyłączone do atomu pierścienia innego niż Z. Ponadto, w powyższych warunkach, jeśli e oznacza zero, wówczas R 1 i R 2 nie mogą być -H. Wreszcie, kiedy Xaa 3 oznacza D-Nle, wówczas Xaa 4 nie może być (B) 2 D-Arg; i wówczas Xaa 3 oznacza D-Leu lub (αme)d-leu, wtedy Xaa 4 nie może być δ-(b) 2 α-(b )D-Orn. [0026] Wynalazek ten dostarcza także selektywnego agonistę receptora opioidowego kappa (wymiennie określanego w niniejszym dokumencie jako agonistę receptora kappa lub po prostu agonistę kappa), który jest syntetycznym amidem peptydowym według wynalazku, opisanym powyżej.

7 - 6 - [0027] Wynalazek ten dostarcza także kompozycję farmaceutyczną, która zawiera syntetyczny amid peptydowy według wynalazku i farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik, substancję pomocniczą lub nośnik. [0028] Dostarczony jest także syntetyczny amid peptydowy według wynalazku do zastosowania w sposobie leczenia lub zapobiegania chorobie lub stanowi związanym z receptorem opioidowym kappa u ssaka. Sposób ten obejmuje podawanie ssakowi kompozycji, która zawiera skuteczną ilość syntetycznego amidu peptydowego według wynalazku. Wynalazek ten dostarcza także zastosowań syntetycznych amidów peptydowych według wynalazku do wytwarzania leków i kompozycji farmaceutycznych użytecznych do leczenia choroby lub stanu związanych z receptorem opioidowym kappa u ssaka. [0029] Wynalazek dalej dostarcza syntetyczne amidy peptydowe według wynalazku do zastosowania w sposobie leczenia lub zapobiegania chorobie lub stanowi związanym z receptorem opioidowym kappa u ssaka, w którym syntetyczny amid peptydowy według wynalazku jest współpodawany ze zmniejszoną dawką związku przeciwbólowego agonisty opioidowego mi w celu wytworzenia terapeutycznego efektu przeciwbólowego, przy czym związek przeciwbólowy agonista opioidowy mi wykazuje związane z nim skutki uboczne (zwłaszcza depresja oddechowa, sedacja, euforia, antydiureza, nudności, wymioty, zaparcia i fizyczną tolerancję, uzależnienie, nałóg). Zmniejszona dawka związku przeciwbólowego agonisty opioidowego mi podawana tą metodą ma mniejsze związane z nim efekty uboczne, niż efekty uboczne związane z dawką związku przeciwbólowego agonisty opioidowego mi wymaganą do uzyskania tego samego efektu terapeutycznego, gdy jest podawany samodzielnie. [0030] Wynalazek ten dostarcza także syntetyczne amidy peptydowe według wynalazku do zastosowania w sposobie leczenia lub zapobiegania obwodowej hiperalgezji, przy czym sposób ten obejmuje aplikację miejscową lub podawanie lokalne ssakowi, który wymaga leczenia, skutecznej ilość kompozycji zawierającej anty-hiperalgezyjnie skuteczną ilość syntetycznego amidu peptydowego według wynalazku w substancji pomocniczej sformulowanej do aplikacji miejscowej lub podania lokalnego. [0031] Wynalazek ten dostarcza także syntetyczne amidy peptydowe według wynalazku do zastosowania w sposobie leczenia lub zapobiegania hiponatremii lub hipokaliemii, i tym samym leczenia lub zapobiegania chorobie lub stanowi związanym z hiponatremią lub hipokaliemią taką, jak zastoinowa niewydolność serca, marskość wątroby, zespół nerczycowy, nadciśnienie, lub obrzęk, a korzystnie, gdzie zwiększone wydzielanie wazopresyny jest związane z wymienioną chorobą lub stanem, przy czym sposób ten obejmuje podawanie ssakowi akwaretycznie skutecznej ilości syntetycznego amidu peptydowego według wynalazku w farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalniku, substancji pomocniczej lub nośniku. KRÓTKI OPIS FIGUR [0032] Figura 1: Pokazuje schemat ogólny syntezy związków (1), (6), (7), (10) oraz (11). Etapy a

8 s przeprowadzono z następującymi reagentami i warunkami: a) homopiperazyna, DCM; b) Fmoc-D-Dap(ivDde)-OH lub Fmoc-D-Dab(ivDde)-OH lub Fmoc-D-Orn(Aloc)-OH lub Fmoc-D- Orn(Cbz)-OH lub Fmoc-D-Lys(Dde)-OH lub Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH, DIC, HOBt, DMF; c) 25% piperydyny w DMF; d) Fmoc-D-Leu-OH lub Fmoc-D-Nle-OH, DIC, HOBt. DMF; e) Fmoc-D- Phe-OH, DIC, HOBt, DMF; f) Cbz-D-Phe-OH, DIC, HOBt, DMF; g) 4% hydrazyna w DMF; h) Pd(PPh 3 ) 4, CHCl 3 /AcOH/NMM; i) O-NBS-Cl, kollidyna, NMP; j) siarczan dimetylu, DBU, NMR; k) merkaptoetanol, DBU, NMP; 1) Cbz-OSu, DMF; m) aceton, AcOH, NaBH(OAc) 3, TMOF; n) 1H-pirazolo-1-karboksamidyna, DIEA, DMF; o) 50% TFA/DCM; p) Jodowodorek S- metylo-n-metyloizotiomocznia, DIEA, DMF; q) jodowodorek 2-metylotio-2-imidazoliny, DIEA, DMF; r) jodoetan, DIEA, DMF; s) TMSOTf/TFA/m-krezol. [0033] Figura 2: Schemat ogólny stosowany w syntezie związków (2) - (5), (8), (9) i (12) - (14). Etapy a k przeprowadzono z następującymi reagentami i warunkami: a) N-(1-Fmoc-piperydyn- 4-ylo)-L-prolina, DIEA, DCM; b) 25% piperydyna/dmf; c) Fmoc-D-Lys(Dde)-OH, DIC, HOBt, DMF; d) Fmoc-D-Leu-OH, DIC, HOBt, DMF; e) Fmoc-D-Phe-OH, DIC, HOBt, DMF; f) Boc- D-Phe-OH, DIC, HOBt, DMF; g) 4% hydrazyna w DMF; h) o-nbs-cl, kollidyna, NMP; i) siarczan dimetylu, DBU, NMP; j) merkaptoetanol, DBU, NMP; k) TFA/TIS/H 2 O. [0034] Figura 3: Schemat ogólny stosowany w syntezie związków (15)-(24). Etapy a - n przeprowadzono z następującymi reagentami i warunkami: a) 35% piperydyna, DMF; b) kwas 1- Boc-4-N-Fmoc-amino-piperydyno-4-karboksylowy, Py-BOP, DIEA, DMF; c) (i) 35% piperydyna, DMF; (ii) O-NBS-Cl, kollidyna, NMP; d) 30% TFA w DCM; e) Boc-D-Dap(Fmoc)- OH lub Boc-D-Dab(Fmoc)-OH lub Boc-D-Orn(Fmoc)-OH, PyBOP, DIEA, DMF; f) Boc-D-Leu- OH, PyBOP, DIEA, DMF; g) Boc-D-Phe-OH, PyBOP, DIEA, DMF; h) Boc-D-Phe-OH, PyBOP, DIEA, DMF; i) 2% DBU/DMF; j) 1H-pirazolo-1-karboksamidyna, DIEA, DMF; k) (i) aceton, TMOF, (ii) NaBH(OAc) 3, DMF; 1) merkaptoetanol, DBU, NMP; m) Cu(OAc) 2, pirydyna, DBU, DMF/H 2 O; n) 95% TFA/H 2 O. [0035] Figura 4: Schemat ogólny stosowany w syntezie związków (25)-(37). Etapy a - h przeprowadzono z następującymi reagentami i warunkami: a) EDCI, HOBt, DIEA, THF; b) TFA, DCM; c) Boc-D-Phe-OH, EDCI, HOBt, DIEA; d) H 2, Pd/C; e) D-Lys(Boc)-OAII, TBTU, DIEA, DMF; f) Pd(PPh 3 ) 4, pirolidyna; g) HNRaRb, HBTU; h) HCl, dioksan. [0036] Figura 5: Stężenie wykryte w osoczu i mózgu szczurów po podaniu 3 mg/kg związku (2) w trakcie 5 minutowego okresu wlewu przez cewnik żyły szyjnej. Stężenie związku (2) w ng/ml: otwarte kółka: osocze, wypełnione kółka: mózg. [0037] Figura 6: Stężenia związku (6) w osoczu po podskórnym podaniu pojedynczego bolusa 1 mg/kg związku myszom ICR. Osocze pobierano 5, 10, 15, 20, 30 60, i 180 minut po wstrzyknięciu. [0038] Figura 7: Stężenia związku (3) w osoczu po dożylnym podaniu pojedynczego bolusa 0.56 mg/kg związku małpom cynomolgus. Osocze pobierano 2, 5, 10, 15, 30, 60, 120 i 240 minut po

9 - 8 - wstrzyknięciu. [0039] Figura 8: Krzywa zależności dawka-odpowiedź dla związku (3) u myszy ICR w teście przeciągania indukowanym kwasem octowym (wypełnione kółka) i w teście lokomocji (wypełnione kwadraciki). [0040] Figura 9: Tłumienie odpowiedzi dawki mediowane związkiem (2) przeciągania indukowanego kwasem octowym u myszy po podaniu drogą dożylną. [0041] Figura 10: Wpływy związku (2) na mechaniczną nadwrażliwość indukowanej L5/L6 ligacji nerwu rdzeniowego u szczurów. Otwarte kółka sama substancja pomocnicza; Wypełnione kółka - związek (2) w 0.1 mg/kg; otwarte kwadraciki - związek (2) w 0.3 mg/kg; wypełnione kwadraciki - związek (2) w 1.0 mg/kg. ** oznacza p < 0.01; *** oznacza p < vs. Nośnik (dwuczynnikowa ANOVA, Bonferroni). [0042] Figura 11: Wpływ związku (2) w różnych stężeniach na nadwrażliwość brzuszną indukowaną zapaleniem trzustki u szczurów. Dichlorowodorek dibutyliny lub sam nośnik podano dożylnie i oznaczono nadwrażliwość brzuszną na sondowanie filamentami von Frey w odstępach 30 minutowych. Nadwrażliwość wyrażono jako liczbę odsunięć z dziesięciu prób. Otwarte kółka sam nośnik; wypełnione kółka - związek (2) w 0.1 mg/kg; otwarte kwadraciki - związek (2) w 0.3 mg/kg; wypełnione kwadraciki - związek (2) w 1.0 mg/kg. ** oznacza p < 0.01; *** oznacza p < vs. Nośnik (dwu-czynnikowa ANOVA, Bonferroni). [0043] Figura 12: Blokowanie efektu związku (2) na nadwrażliwość brzuszną indukowaną zapaleniem trzustki przez nor-bni i metjodkiem naloksonu u szczurów. Otwarta kolumna sam nośnik, wypełniona kolumna - związek (2) w 1 mg/kg z metjodkiem naloksonu lub norbni jak wskazano. *** oznacza p < vs. Nośnik + Nośnik (dwu-czynnikowa ANOVA, Bonferroni). SZCZEGÓŁOWY OPIS [0044] Stosowany w niniejszym opisie termin "syntetyczny peptyd amidowy" oznacza związek według wynalazku zgodny ze wzorem I lub jego stereoizomer, mieszaninę stereoizomerów, farmaceutycznie dopuszczalną sól, hydrat, solwat, hydrat soli z kwasem, N-tlenek lub jego izomorficzną postać krystaliczną. Gdzie Xaa 1, Xaa 2, Xaa 3 oraz Xaa 4 oznaczają D aminokwasy w związkach według wynalazku, stereoizomery związku według wynalazku zgodne ze wzorem I są ograniczone do tych związków, które mają aminokwasy w konfiguracji D, co określono we wzorze I. Stereoizomery według wynalazku obejmują związki mające konfigurację D lub L na centrach chiralnych innych niż węgle alfa czterech aminokwasów Xaa 1, Xaa 2, Xaa 3 oraz Xaa 4. Mieszaniny stereoizomerów odnoszą się do mieszaniny takich stereoizomerów według wynalazków. W stosowanym tu kontekście, racematy odnoszą się do mieszanin stereoizomerów o równych udziałach związków z konfiguracją D i L na jednym lub większej liczbie centrów chiralności innych niż węgle alfa należące do Xaa 1, Xaa 2, Xaa 3 oraz Xaa 4, bez zmiany chiralności węgli alfa należących do Xaa 1, Xaa 2, Xaa 3 oraz Xaa 4.

10 - 9 - [0045] Stosowana tu nomenklatura do określenia peptydów jest określona przez Schroder & Lubke, The Peptides, Academic Press, 1965, przy czym, zgodnie z konwencjonalnym przedstawieniem, N-koniec pojawia się po lewej stronie, a C-koniec po prawej. Gdy reszta aminokwasowa ma postać izomeryczną, objęta ma być zarówno postać izomeru L, jak i postać izomeru D aminokwasu, o ile nie wskazano inaczej. Aminokwasy są tu często określane standardowym trzyliterowym kodem. Izomer D aminokwasu jest określony przedrostkiem D- jak w D-Phe, który reprezentuje D-fenyloalaninę, izomer D fenyloalaniny. Podobnie izomer L jest określony przedrostkiem L- jak w L-Phe. Peptydy są tu przedstawione zgodnie z typową konwencją jako sekwencje aminokwasów od lewej strony do prawej strony: N-koniec do C- końca, o ile nie wskazano inaczej. [0046] W stosowanym tu kontekście, D-Arg przedstawia D-argininę, D-Har przedstawia D- homoargininę, w która ma łańcuch boczny dłuższy o jedną grupę metylenową od D-Arg, oraz D- Nar przedstawia D-norargininę, w która ma łańcuch boczny krótszy o jedną grupę metylenową od D-Arg. Podobnie, D-Leu oznacza D-leucynę, D-Nle oznacza D-norleucynę, a D-Hle przedstawia D-homoleucynę. D-Ala oznacza D-alaninę, D-Tyr oznacza D-tyrozynę, D-Trp oznacza D-tryptofan, a D-Tic oznacza kwas D-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3-karboksylowy. D-Val oznacza D-walinę and D-Met oznacza D-metioninę. D-Pro oznacza D-prolinę, Proamid oznacza D- lub L- postać amidu proliny. D-Pro amid przedstawia D-prolinę z amidem utworzonym na jego ugrupowaniu karboksy, przy czym azot amidowy może być podstawiony alkilem, jak w -NRaRb, gdzie Ra i Rb oznaczają każde niezależnie grupę C 1 -C 6 alkilową, lub jeden z Ra i Rb oznacza -H. Gly oznacza glicynę, D-Ile oznacza D-izoleucynę, D-Ser oznacza D- serynę, a D-Thr oznacza D-treoninę. (E)D-Ala oznacza izomer D alaniny, który jest podstawiony podstawnikiem (E) na węglu β. Przykłady takich grup podstawników (E) obejmują cyklobutyl, cyklopentyl; cykloheksyl, pirydyl, tienyl i tiazolil. Tym samym cyklopentylo-d-ala oznacza izomer D alaniny, który jest podstawiony cyklopentylem na węglu β. Podobnie, D-Ala(2-tienylo) i (2-tienylo)D-Ala są wymienialne i oba oznaczają izomer D alaniny podstawiony na węglu β tienylem, który jest przyłączony w pozycji 2 pierścienia. [0047] W stosowanym tu kontekście, D-Nal oznacza izomer D alaniny podstawiony naftylem na węglu β. D-2Nal oznacza D-alanina podstawioną naftylem, w której przyłączenie do naftalenu jest w pozycji 2 na strukturze pierścienia, a D-1Nal oznacza D-alanina podstawionę naftylem, w której przyłączenie do naftalenu jest w pozycji 1 na strukturze pierścienia. Za (A)(A )D-Phe uważa się D-fenyloalanina podstawioną na pierścieniu fenylowym jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z halo, nitro, metylu, halometylu (tak, jak na przykład trifluorometylo), perhalometyl, cyjano i karboksamidu. Za D-(4-F)Phe uważa się D- fenyloalaninę, która jest fluoro-podstawiona w pozycji 4 pierścienia fenylowego. Za D-(2-F)Phe uważa się D-fenyloalaninę, która jest fluoro-podstawiona w pozycji 2 pierścienia fenylowego. Za D-(4-Cl)Phe uważa się D-fenyloalaninę, która jest podstawiona chlorem w pozycji 4 pierścienia fenylowego. Za (α-me)d-phe uważa się D-fenyloalaninę, która jest podstawiona metylem na węglu alfa. Za (α-me)d-leu uważa się D-leucynę, która jest podstawiona metylem

11 na węglu alfa. [0048] Oznaczenia (B) 2 D-Arg, (B) 2 D-Nar oraz (B) 2 D-Har przedstawiają odpowiednio D- argininę, oraz D-norargininę, D-homoarginina, przy czym każda ma dwie grupy podstawniki (B) na łańcuchu bocznym. D-Lys oznacza D-lizynę, a D-Hlys oznacza D-homolizynę. ξ-(b)d-hlys, ε-(b)d-lys, oraz ε-(b)2-d-lys przedstawiają D-homolizynę i D-lizynę, przy czym jak wskazano każda ma łańcuch boczny podstawiony jednym lub dwoma grupami podstawnika (B). D-Orn oznacza D-ornitynę, a δ-(b)α-(b )D-Orn oznacza D-ornitynę podstawioną (B ) na węglu alfa i podstawiony (B) na grupie δ-aminowej łańcucha bocznego. [0049] D-Dap oznacza kwas D-2,3-diaminopropionowy. D-Dbu przedstawia izomer D kwasu alfa,gamma-diaminomasłowego, a (B) 2 D-Dbu przedstawia kwas alfa,gamma-diaminomasłowy, który jest podstawiony dwoma grupami podstawnikami (B) na grupie gamma aminowej. O ile nie wskazano inaczej, każde z grup (B) tak dwukrotnie podstawionych reszt są niezależnie wybrane z H- i C 1 -C 4 -alkilu. W stosowanym tu kontekście, D-Amf oznacza D-(NH 2 CH 2 -)Phe, tj. izomer D fenyloalanina podstawiony aminometylem na jego pierścieniu fenylowym, a D-4Amf przedstawia szczególny D-Amf, w którym aminometyl jest przyłączony w pozycji 4 pierścienia. D-Gmf oznacza D-Amf(amidyno), który przedstawia D-Phe, w której pierścień fenylowy jest podstawiony -CH 2 NHC(NH)NH 2. Amd przedstawia amidynę,-c(nh)nh 2, a oznaczenia (Amd) D-Amf i D-Amf(Amd) są również wymiennie stosowane za D-Gmf. Oznaczenia Ily i Ior są użyte do oznaczenia odpowiednio izopropylo-lys i izopropylo-orn, w których łańcuch boczny grupy aminowej jest alkilowany grupą izopropylową. [0050] Alkil oznacza rodnik alkanowy, który może być prostą, rozgałęzioną i cykliczną grupą alkilową taką, jak, nie organiczając do wymienionych, metyl, etyl, propyl, izopropyl, cyklopropyl, butyl, t-butyl, sec-butyl, pentyl, cyklopentyl, heksyl, cykloheksyl, cykloheksyloetyl. C 1 do C 8 oznacza grupy alkilowe mające między jeden a osiem atomów węgla. Podobnie, C 1 -C 6 alkil oznacza grupy alkilowe mające między jeden a sześć atomów węgla. Podobnie, C 1 -C 4 alkil oznacza grupy alkilowe mające między jeden a cztery atomy węgla. Za niższy alkil uważa się C 1 - C 6 alkil. Me, Et, Pr, Ipr, Bu i Pn wymiennie stosuje się w celu przedstawienia typowych grup alkilowych, odpowiednio: metylu, etylu, propylu, izopropylu, butylu i pentylu. Choć wiązanie dla grupy alkilowej znajduje się typowo na jednym końcu łańcucha alkilowego, wiązanie może znajdować się gdziekolwiek w łańcuchu, np. 3-pentyl można określić także jako etylopropyl lub 1-etyloprop-1-yl. Alkilo-podstawiony(a) tak, jak C 1 do C 6 alkilo-podstawiona amidyna, wskazuje, że odpowiednie ugrupowanie jest podstawione jedną lub większą liczbą grup alkilowych. [0051] W przypadku, gdy określone ugrupowanie jest puste, ugrupowanie nie jest obecne, a jeśli wskazuje się, że takie ugrupowanie ma być połączone do dwóch innych ugrupowań, takie dwa inne ugrupowania są łączone jednym wiązaniem kowalencyjnym. Gdy ugrupowanie łączące jest tu pokazane jako przyłączone do pierścienia w dowolnej pozycji na pierścieniu i przyłączone do innych dwóch ugrupowań, jak R 1 i R 2, w przypadku, gdy ugrupowanie łączące jest określone

12 jako puste, wówczas każde ugrupowanie R 1 i R 2 może być niezależnie przyłączone do dowolnej pozycji na pierścieniu. [0052] Terminy heterocykl, pierścień heterocykliczny oraz heterocyklil są tu stosowane wymiennie i oznaczają pierścień lub ugrupowanie pierścieniowe mające przynajmniej jeden atom pierścienia nie będący węglem, zwany również heteroatomem, który może być atomem azotu, siarki lub tlenu. W przypadku, gdy pierścień jest określony jako mający określoną liczbę członów, liczba określa liczbę atomów pierścienia bez odnoszenia się do jakichkolwiek podstawników lub atomów wodoru związanych z atomami pierścienia. Heterocykle, pierścienie heterocykliczne i ugrupowania heterocyklilowe mogą zawierać wiele heteroatomów niezależnie wybranych z atomów azotu, siarki lub tlenu w pierścieniu. Pierścienie mogą być podstawione na dowolnej dostępnej pozycji. Na przykład, bez ograniczania do wymienionych, 6- i 7-członowe pierścienie są często podstawione w pozycji 4, a 5-członowe pierścienie są zazwyczaj podstawione w pozycji 3, przy czym pierścień jest przyłączony do łańcucha amidu peptydowego w pozycji 1 pierścienia. [0053] Termin nasycony odnosi się do nieobecności wiązań podwójnych lub potrójnych, a użycie tego terminu w połączeniu z pierścieniami opisuje pierścienie nie mające wiązań podwójnych lub potrójnych w pierścieniu, co nie wyklucza wiązań podwójnych lub potrójnych obecnych w podstawnikach przyłączonych do pierścienia. Termin niearomatyczny odnosi się w kontekście określonego pierścienia do nieobecności aromatyczności w takim pierścieniu, co nie wyklucza obecności wiązań podwójnych w pierścieniu, w tym wiązań podwójnych, które są częścią pierścienia aromatycznego skondensowanego z rozważanym pierścieniem. Nie wyklucza się tego, że atom pierścienia nasyconego ugrupowania pierścienia heterocyklicznego jest związany wiązaniem podwójnych do atomu nie należącego do pierścienia jak, na przykład atom siarki pierścienia związany wiązaniem podwójnym z podstawnikiem, którym jest atom tlenu. W stosowanym tu kontekście, heterocykle, pierścienie heterocykliczne i ugrupowania heterocyklilowe obejmują również częściowo nasycone lub heteroaromatyczne pierścienie i struktury skondensowanych pierścieniu bicyklicznych, o ile nie sprecyzowano inaczej. Heterocykl, pierścień heterocykliczny i ugrupowanie heterocyklilowe mogą być skondensowane do drugiego pierścienia, który może być pierścieniem nasyconym, częściowo nasyconym lub aromatycznym, którego pierścień może być heterocykliczny lub karbocykliczny. Gdzie wskazano, dwa podstawniki mogą być opcjonalnie wzięte razem tworząc dodatkowy pierścień. Pierścienie mogą być podstawione na dowolnej dostępnej pozycji. Heterocykl, pierścień heterocykliczny i ugrupowanie heterocyklilowe mogą, gdzie wskazano, być opcjonalnie podstawione na jednej lub większej liczbie pozycji jednym lub większą liczbą niezależnie wybranych podstawników takich, jak na przykład C 1 -C 6 alkil, C 3 -C 8 cykloalkil, C 1 -C 6 alkoksy, halo C 1 -C 6 alkil, opcjonalnie podstawiony fenyl, aryl, heterocyklil, okso, -OH, - Cl, -F, -NH 2, - NO 2, -CN, -COOH i amidyna. Odpowiednie opcjonalne podstawniki podstawnika fenylowego obejmują na przykład, bez ograniczania do wymienionych, jedną lub więcej grup wybranych z C 1 -C 3 alkilu, C 1 -C 3 alkoksy, halo C 1 -C 3 alkilu, okso, -OH, -Cl, -F, -NH 2, -NO 2, -CN, -COOH i

13 amidyna. [0054] D-Phe i podstawiona D-Phe są przykładami odpowiedniego aminokwasu dla reszty Xaa 1 we wzorze I. Pierścień fenylowy może być podstawiony w dowolnej pozycji 2-, 3- i/lub 4-. Szczególne przykłady dopuszczalnych podstawień obejmują, na przykład chlor lub fluor w pozycjach 2- lub 4-. Metylowany również może być atom węgla. Można także użyć inne równoważne reszty, które stanowią konserwatywne zmiany w stosunku do D-Phe. Obejmują one D-Ala(cyklopentylo), D-Ala(tienylo), D-Tyr i D-Tic. Reszta na drugiej pozycji, Xaa 2 również może być D-Phe lub podstawioną D-Phe z takimi podstawieniami, w tym podstawnikiem w pozycji 4 węgla pierścienia fenylowego, lub w obu pozycjach 3- i 4-. Alternatywnie, Xaa 2 może oznaczać D-Trp, D-Tyr lub D-alaninę podstawioną naftylem. Reszta w trzeciej pozycji, Xaa 3 może oznaczać dowolną resztę niepolarnego aminokwasu, jak na przykład, D-Nle, D-Leu, (α- Me)D-Leu, D-Hle, D-Met lub D-Val. Jednakże, D-Ala(cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksylo) lub D-Phe również można wykorzystać jako Xaa 3. Resztą w czwartej pozycji Xaa 4 może być dowolna reszta dodatnio naładowanego aminokwasu, jak na przykład D-Arg i D-Har, która może być opcjonalnie podstawiona grupami niższych alkili, jak jedną lub dwiema grupami etylowymi. Alternatywnie, można użyć D-Nar i inne reszty równoważne takie, jak przykładowo D-Lys lub D-Om (każda z nich może być z alkilowaną grupą ω-aminową, na przykład grupami metylową lub izopropylową, lub metylowaną w pozycji węgla α). Ponadto, D-Dbu, D-4-Amf (który może być opcjonalnie podstawiona amidyno) i D-Hlys są odpowiednimi aminokwasami w tej pozycji. [0055] Związki według wynalazku zawierają jedno lub więcej centrów chiralnych, przy czym każde z nich ma dwa możliwe ułożenia w przestrzeni trójwymiarowej (konfiguracje) z czterech podstawników wokół centralnego atomu węgla. Są one znane jako stereoizomery, a konkretniej enancjomery (wszystkie centra odwrócone) lub diastereoizomery (dwa lub więcej centr chiralnych, przynajmniej jedno pozostaje takie same. W szczególnym przykładzie wykonania według wynalazku aminokwasy, które tworzą szkielet tetrapeptydu, Xaa 1 Xaa 2 Xaa 3 Xaa 4, są określone jako D-aminokwasy, tj. konfiguracja przeciwna do tej generalnie występującej u ssaków. Odniesienie do stereoizomerów syntetycznych amidów peptydowych według wynalazku dotyczy centr chiralnych innych niż alfa węgle D-aminokwasów, z których składa się Xaa 1 -Xaa 4. Tym samym stereoizomery syntetycznych amidów peptydowych, które są przykładami wykonania według wynalazku, przy czym każdy z Xaa 1 -Xaa 4 jest określony jako D-aminokwas, nie obejmują L-aminokwasów lub mieszanin racemicznych aminokwasów w tych pozycjach. Podobnie, odniesienie do racematów dotyczy tu centrum innego niż alfa węgle D-aminokwasów, z których składa się Xaa 1 -Xaa 4. Centra chiralne w syntetycznych amidach peptydowych według wynalazku, dla których stereoizomer może przyjąć konfigurację R lub S, obejmują centra chiralne w ugrupowaniu przyłączonym do końca Xaa 4 i również centrów chiralnych w dowolnym łańcuchu bocznym podstawników Xaa 1 -Xaa 4. [0056] Opisane tu syntetyczne amidy peptydowe według wynalazku (również wymiennie

14 określane jako związki syntetyczne peptydy amidowe, związki według wynalazku, związki (liczba), lub po prostu te związki ) można użyć lub otrzymaćć w alternatywnych postaciach. Na przykład, wielee związków zawierających amino można użyć lub otrzymać jako sól z kwasem. Często sole takie poprawiają izolację i operowaniee tym związkiem. Na przykład w zależności od reagentów, warunków reakcji i podobnych, związki takie, jak syntetyczne amidy peptydowe tu opisane można użyć lub otrzymać na przykład jako sól chlorowodorek lub tosylan. Izomorficzne postaci krystaliczne, całkowicie chiralne i racemiczne postaci, N-tlenki, hydraty, solwaty i hydraty soli z kwasem, również uważa się za leżące w zakresiee niniejszego wynalazku. [0057] Niektóre kwaśne lub zasadowe syntetyczne amidy peptydowe według niniejszego wynalazku mogą istnieć jako zwitterjony. Wszystkie postaci takich związków syntetycznych peptydów amidowych, w tym wolny kwas, wolna zasada i zwitterjony, są uważane za leżące w zakresie niniejszego wynalazku. Dobrze wiadomo w dziedzinie, że związki zawierające zarówno grupy aminowąą i karboksylową często istnieją w równowadze z ich postaciami zwitterjonowymi, rozumie się tym samym, żee ujęte są także odpowiednie zwitterjony, [0058] W niektórych przykładach wykonania syntetyczne amidy peptydowe według wynalazku odpowiadają Wzorowi I: Wzór I [0059] W takich przykładach wykonania Xaa 1 -Xaa 2 -Xaa 3 -Xaaa 4 jest ugrupowaniem tetrapeptydu, w którym Xaaa 1 oznacza aminokwas na końcu aminowym, którym może być (A)(A )D-Phe, (A)(A )(α-me)d-phe, D-Tyr, D-Tic, D-tert-leucyna, D-neopentyloglicyna, D-fenyloglicyna, D- homofenyloalanina, lub β-(e)d-ala, przy czym każdy (A) i każdy (A ) są podstawnikami pierścienia fenylowego niezależnie wybranymi z -H, -F, -Cl, -NO 2, - CH 3, -CF 3, -CN, i -CONH 2, a ( E) jest wybrane z dowolnego z cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, tienyl, pirydyl, lub tiazolil. Drugi aminokwas w łańcuchu tetrapeptydu, Xaa 2. może być dowolnym z (A)(A )D-Phe, 3,4-dichloro-D-Phe, w łańcuchu tetrapeptydu, Xaa 3 może oznaczać D-Nle, D-Phe, (E)D-Ala, D-Leu, (α- (A)(A )(α-me)d-phe, D-1Nal, D-2Nal, D-Tyr, (E)D-Ala lub D-Trp. Trzeci aminokwas Me)D-Leu, D-Hle, D-Val, lub D-Met. Czwarty aminokwas w łańcuchu tetrapeptydu, Xaa 4 może byćć dowolnym z poniższych: (B) 2 D-Arg, (B) 2 D-Nar, (B) 2 D-Har, ξ-(b)dhlys, D-Dap, ε-(b)dkwas D-2- Lys, ε-(b) 2 -D-Lys, kwas D-2-amino-3(2-amino-pirolidynylo)-propionowy, kwas D-Amf, amidyno-d-amf, γ-(b) 2 D-Dbu, δ-(b) 2 α-(b )D-Orn, amino-3(4-piperydylo)propionowy, D-α-amino-β-amidynopropionowy, kwas α-amino-4-piperydynooctowy, kwas cis-α,4-

15 diaminocykloheksanooctowy, kwas trans-α,4-diaminocykloheksanooctowy, kwas cis-α-amino-4- kwas α-amino-1-amidyno-4-piperydynooctowy, kwas cis-α-amino-4- guanidynocykloheksanooctowy, lub kwas trans-α-amino-4-guanidynocykloheksanooctowy, przy metyloamino-cykloheksanooctowy, kwas trans-α-amino-4-metyloaminocykloheksanooctowy, czym każde (B) może być niezależnie wybrany z -H i C 1 -C 4 alkilu, a (B ) może oznaczać -H lub grupę (α-me). [0060] W niektórych przykładach wykonania według wynalazku, opcjonalna grupa linkerowa W jest nieobecna (tj. pusta), pod warunkiem, że w takim wypadku Y oznacza N. W innych przykładach wykonania, W oznacza -N-(CH 2 ) b z b równym zero, 1, 2, 3, 4, 5 lub 6. W jeszcze innych przykładach wykonania, W oznacza -N-(CH 2 ) c -O- z c równym 2 lub 3, p pod warunkiem, że w takich przykładach wykonania, Y oznacza C. [0061] W szczególnych przykładach wykonania według wynalazku, ugrupowanie we wzorze I oznacza opcjonalnie podstawiony 4- do 8-członowe ugrupowanie pierścienia heterocyklicznego, przy czym wszystkie heteroatomy pierścienia w ugrupowaniu pierścieniowym oznaczają N, i przy czym Y i Z oznaczają każde niezależnie C lub N, i nie są atomami przyległego pierścienia. W takich przykładach wykonania, gdy to ugrupowanie pierścienia heterocyklicznego jest sześcio, siedmio lub ośmioczłonowym pierścieniem, atomy pierścienia Y i Z są rozdzielone przez przynajmniej dwa inne atomy pierścienia. W takich przykładach wykonania, gdy to ugrupowanie pierścienia heterocyklicznego zawiera jeden heteroatom pierścienia, którym jest N, ugrupowanie pierścieniowe jest niearomatyczne. [0062] W niektórych szczególnych przykładach wykonania według wynalazku, ugrupowanie łączące, V jest bezpośrednio związane z pierścieniem zawierającym Y i Z. V oznacza C 1 -C 6 alkil, który może byćć podstawiony grupami R 1 i R 2. Podstawnik R 1 może być dowolnym z -H, -OH, halo, - CF 3, -NH 2, -COOH, C 1 -C 6 alkil, amidyna, C 1 -C 6 alkilo-podstawiona amidyna, aryl, opcjonalnie podstawiony heterocykl, Pro-amid, Pro, Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Lys, Arg, Orn, Ser, Thr, -CN, -CONH 2, -COR, -SO 2 R -CONR R", -NHCOR, OR, lub -SO 2 NR R". Opcjonalnie podstawiony heterocykl może być jednokrotnie lub dwukrotnie podstawione podstawnikami niezależnie wybranymi z C 1 -C 6 alkilu, C 1 -C 6 alkoksy, okso, -OH, -Cl, -F, -NH 2, -NO 2, -CN, - COOH i amidyny. Ugrupowania R i R" oznaczają każde niezależnie H, C 1 -C 8 alkil, aryl, lub heterocyklil. Alternatywnie e, R i R" można połączyć tworząc 4- do 8-członowy pierścień, który to pierścień jest opcjonalnie podstawiony jednokrotnie lub dwukrotnie podstawnikami niezależnie wybranymi z C 1 -C 6 alkil, C 1 -C 6 alkoksy, -OH, -Cl, -F, -NH 2, -NO 2, -CN, -COOH, i amidyny. Podstawnik R 2 może być dowolnym z -H, amidyna, jedno lub dwukrotnie C 1 -C 6 alkilo podstawiona amidyna, -CN, - CONH 2, -CONR R", -NHCOR, -SO 2 NR R" lub -COOH.

16 [0063] W innym szczególnym przykładzie wykonania, V jest nieobecne, a grupy podstawnikowe R 1 i R 2 są bezpośrednio związane do tego samego lub różnych atomów pierścienia heterocyklicznego zawierającego Y i Z. [0064] W innym alternatywnym aspekcie niektórych przykładów wykonania, ugrupowania R 1 i R 2 wzięte razem mogą tworzyć opcjonalnie podstawione 4- do 9-członowe heterocykliczne, monocykliczne lub bicykliczne ugrupowanie pierścieniowe które jest przyłączone do jednego atomu pierścienia ugrupowania pierścieniowego zawierającego Y i Z. W jednym szczególnym przykładzie wykonania, ugrupowania R 1 i R 2 tworzą opcjonalnie podstawione 4- do 9-członowe heterocykliczne, monocykliczne lub bicykliczne ugrupowanie które jest bezpośrednio związane do jednego atomu pierścienia ugrupowania pierścieniowego zawierającego Y i Z. [0065] W drugim alternatywnym aspekcie niektórych przykładów wykonania, ugrupowania R 1 i R 2 wzięte razem z pojedynczym atomem pierścienia ugrupowania pierścieniowego zawierającego Y i Z mogą tworzyć opcjonalnie podstawione 4- to 8-członowe ugrupowanie pierścienia heterocyklicznego, w taki sposób, że tworzona jest struktura spiro. [0066] W trzecim alternatywnym aspekcie niektórych przykładów wykonania, ugrupowania R 1 i R 2 wzięte razem z dwoma lub większą liczbą przyległych atomów pierścienia ugrupowania pierścieniowego zawierającego Y i Z mogą tworzyć opcjonalnie podstawione 4- do 9-członowe heterocykliczne, monocykliczne lub bicykliczne ugrupowanie pierścieniowe skondensowane do ugrupowania pierścieniowego zawierającego Y i Z. [0067] W szczególnych przykładach wykonania, każde opcjonalnie podstawione 4-, 5-, 6-, 7-, 8- i 9-członowe ugrupowanie pierścienia heterocyklicznego zawierające R 1 i R 2 może być jednokrotnie lub dwukrotnie podstawione podstawnikami niezależnie wybranymi z C 1 -C 6 alkilu, C 1 -C 6 alkoksy, opcjonalnie podstawionego fenylu, okso, -OH, -Cl, -F, -NH 2, -NO 2, -CN, -COOH, i amidyny. [0068] W niektórych szczególnych przykładach wykonania, gdy ugrupowanie pierścieniowe zawierające Y i Z oznacza sześcio lub siedmioczłonowy pierścień, który zawiera jeden heteroatom w pierścieniu i gdy jeden z Y i Z oznacza C a drugi z Y i Z oznacza N i e wynosi zero, wówczas R1 nie może być -OH, a R 1 i R 2 nie oznaczają jednocześnie -H. Ponadto, gdy ugrupowanie pierścieniowe zawierające Y i Z oznacza sześcioczłonowy pierścień, który zawiera dwa heteroatomy w pierścieniu, przy czym Y i Z oznaczają N, a W jest puste, wówczas ugrupowanie -(V)R 1 R 2 jest przyłączone do atomu pierścienia innego niż Z. Ponadto, jeśli e wynosi zero, wówczas oba R 1 i R 2 nie mogą oznaczać -H. Wreszcie, gdy Xaa 3 oznacza D-Nle, wówczas Xaa 4 nie może oznaczać (B) 2 D-Arg; a gdy Xaa 3 oznacza D-Leu lub (αme)d-leu, wówczas Xaa 4 nie może oznaczać δ-(b) 2 α-(b )D-Orn. [0069] W niektórych przykładach wykonania, niniejszy wynalazek dostarcza także syntetyczny peptyd amidowy o wzorze:

17 lub jego stereoizomer, racemat, farmaceutycznie dopuszczalna sól, hydrat, solwat, hydrat soli z kwasem, N-tlenek lub jego izomorficzna postać krystaliczna; przy czym Xaa 1 jest wybrane z grupy składającej się z (A)(A )D-Phe, (a-me)d-phe, D-Tyr, D-Tic, D-fenyloglicyna, D- homofenyloalanina, i β-(e)d-ala, przy czym (A) i (A ) każdy oznacza podstawnik pierścienia fenylowego niezależnie wybrany z grupy składającej się z -H, -F, -Cl, -NO 2, -CH 3, -CF 3, -CN, i CONH 2, oraz przy czym (E) jest wybrane z grupy składającej się z cyklobutylu, cyklopentylu, cykloheksylu, pirydylu, tienylu i tiazolilu; Xaa 2 jest wybrane z grupy składającej się z (A)(A )D- z grupy Phe, (a-me)d-phe, się z D-Nle, D-Phe, (E)D-Ala, D-Leu, (α-me)d-leu, D-Hle, D-Val i D-Met;Xaa 4 jest D-1Nal, D-2Nal, D-Tyr, (E)D-Ala i D-Trp; Xaa 3 jest wybrane składającej wybrane z grupy składającej się z (B) 2 D-Arg, (B) 2 D-nArg, (B) 2 D-Har, ξ-(b)d-hlys,, D-Dap, ε- (B)D-Lys, ε-(b)2-d-lys, D-Amf, amidyno-d-amf, γ-(b) 2 D-Dbu, δ-(b) 2 α-(b )D-Orn, kwas D-2- amino-3(4-piperydylo)propionowy, kwas D-2-amino-3(2-aminopirolidynylo)propionowy, kwas D-α-amino-β-amidynopropionowy, kwas (R)-α-amino-4-piperydynooctowy, kwas cis-a,4- diaminocykloheksanooctowy, kwas trans-α,4-diaminocykloheksanooctowy, kwas cis-α-amino-4- kwas α-amino-1-amidyno-4-piperydynooctowy, kwas cis-α-amino-4- guanidynocykloheksanooctowy oraz kwas trans-α-amino-4-guanidynocykloheksanooctowy, przy metyloaminocykloheksanooctowy, kwas trans-α-amino-4-metyloaminocykloheksanooctowy, czym każde (B) jest niezależnie wybrane z grupy składającej się z H i C 1 -C 4 alkilu, a (B ) oznacza H lub (α-me). Grupa W jest wybrana z grupy składającej się z: Pusty, pod warunkiem, że gdy W jest puste, Y oznacza N; -N-(CH 2 ) b z b równym zero, 1, 2, 3, 4, 5, lub 6; oraz -N-(Coraz ugrupowanie 2 ) c -O- z c równym 2, lub 3, pod warunkiem, że Y oznacza C; oznacza opcjonalnie podstawiony 4-8 członowe nasycone zawierające jeden lub dwa azoty ugrupowanie pierścienia heterocyklicznego, w którym żaden atom pierścienia inny niżż Y i Z jest heteroatomem, Y oznacza C lub N, Z oznacza C lub N, i przynajmniej jeden z Y i Z oznacza N, oraz pod warunkiem, że w przypadku 4 lub 5 członowego pierścienia heterocyklicznego, albo Y

18 albo Z oznacza C, oraz w przypadku heterocyklu z dwoma azotami, Y i Z są rozdzielone dwoma lub większą liczbą atomów węgla; V oznacza C 1 -C 6 alkil, a e wynosi zero lub 1, przy czym gdy e wynosi zero, wówczas V jest puste, a R1 i R2 są bezpośrednio związane do tego samego lub różnych atomów pierścienia; R 1 oznacza H, OH, -NH 2, -COOH, C 1 -C 6 alkil, amidynę, C 1 -C 6 alkilo-podstawioną amidynę, dihydroimidazol, Pro-amid, Pro, Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Lys, Arg, Orn, Ser, Thr, - CN, -CONH 2, -CONR R", -NHCOR, -OR lub -SO 2 NR R", przy czym R i R" oznaczają każde niezależnie H, lub C 1 -C 8 alkil, lub R i R" są połączone celem utworzenia 4- do 8-członowego pierścienia, który to pierścień jest opcjonalnie podstawiony jeden raz lub dwa razy podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy składającej się z C 1 -C 6 alkil, C 1 -C 6 alkoksy, -OH, - Cl, -F, -NH 2, -NO 2, -CN, i -COOH, amidyny; i R 2 oznacza H, amidynę, jedno lub dwukrotnie C 1 -C 6 alkilo podstawioną amidynę, -CN, -CONH 2, -CONR R", -NHCOR, - SO 2 NR R" lub -COOH; pod warunkiem, że gdy ugrupowanie pierścieniowe zawierające Y i Z jest sześcio lub siedmio członowym pierścieniem i gdy jeden z Y i Z oznacza C, a e wynosi zero, wówczas R 1 nie oznacza OH, a oba R 1 i R 2 nie oznaczają H; pod warunkiem, że gdy ugrupowanie pierścieniowe zawierające Y i Z jest sześcio członowym pierścieniem, oba Y i Z oznaczają N, a W jest puste, wówczas -(V) e R 1 R 2 jest przyłączone do atomu pierścienia innego niż Z; oraz jeśli e wynosi zero, wówczas oba R 1 i R 2 nie są -H; i w końcu, pod warunkiem, że gdy Xaa 3 oznacza D-Nle, wówczas Xaa 4 nie może oznaczać (B) 2 DArg, i wówczas Xaa 3 oznacza D-Leu lub (αme)d-leu, wówczas Xaa 4 nie może oznaczać δ-(b) 2 α-(b )D-Orn. [0070] W jednym przykładzie wykonania, niniejszy wynalazek dostarcza syntetyczny peptyd amidowy o wzorze I, w którym Xaa 1 Xaa 2 oznacza D-Phe-D-Phe, Xaa 3 oznacza D-Leu lub D-Nle i Xaa 4 jest wybrany z (B) 2 D-Arg, D-Lys, (B) 2 D-Har, ξ-(b)d-hlys, D-Dap, ε-(b)d-lys, ε-(b) 2 -D- Lys, D-Amf, amidyno-d-amf, γ-(b) 2 D-Dbu i δ-(b) 2 α-(b )D-Orn. W szczególnym aspekcie powyższego przykładu wykonania, Xaa 4 jest wybrany z D-Lys, (B) 2 D-Har, ε-(b)d-lys i ε-(b) 2 - D-Lys. [0071] W innym przykładzie wykonania, wynalazek dostarcza syntetyczny peptyd amidowy o wzorze I, przy czym W jest puste, Y oznacza N i Z oznacza C. W szczególnym aspekcie powyższego przykładu wykonania, ugrupowanie pierścieniowe zawierające Y i Z jest sześcioczłonowym nasyconym pierścieniem zawierającym jeden heteroatom w pierścieniu. [0072] W innym przykładzie wykonania, wynalazek dostarcza syntetyczny peptyd amidowy o wzorze I, przy czym Oba Y i Z są N i są jedynymi heteroatomami w ugrupowaniu pierścieniowym zawierającym Y i Z. [0073] W innym przykładzie wykonania, gdy ugrupowanie pierścieniowe zawierające Y i Z jest nasyconym sześcioczłonowym pierścieniem, który zawiera dwa heteroatomy w pierścieniu oraz W jest puste, wówczas Z jest atomem węgla.