Związki biologicznie aktywne

Transkrypt

1 Związki biologicznie aktywne Tematyka wykładów 1. Chemia związków biologicznie aktywnych pojęcia ogólne, klasyfikacja leków. 2. Związki biologicznie aktywne jako związki pochodzenia naturalnego, półsyntetycznego oraz syntetycznego. 3. Zagadnienia związane z syntezą związków biologicznie aktywnych. trzymywanie związków chiralnych: synteza asymetryczna, rozdział mieszanin racemicznych. 4. Synteza kombinatoryczna. 5. Docelowe obiekty działania leków. Enzymy 6. Docelowe obiekty działania leków. Receptory 7. Docelowe obiekty działania leków. Białka transportujące, białka strukturalne, kwasy nukleinowe, lipidy, węglowodany. 8. Lek od pomysłu do wdrożenia. 9. Racjonalne projektowanie leków i oddziaływania lek miejsce działania 10. Projektowanie leków oparte o znaną strukturę makromolekularną. 11. Projektowanie leków oparte o znane związki biologicznie aktywne. 12. Farmakokinetyka. 13. Zależność między strukturą a aktywnością, analiza QSAR. 14. Pestycydy podział, przykłady zastosowań. Tematyka seminariów: 1. Stereochemia, nadmiar enancjomeryczny, aminokwasy, peptydy, oligopeptydy. 2. Równowagi kwasowo-zasadowe, rozpuszczalność leków, logp. 3. Siła działania, skuteczność leków, indeks terapeutyczny. 4. Analiza QSAR 5. Analiza oddziaływań białko-ligand na podstawie kompleksów białek ze znanymi lekami Zalecana literatura: 1. Graham L. Patrick Chemia medyczna, WT Warszawa, Graham L. Patrick Chemia leków, PW Warszawa, Paweł Kafarski, Barbara Lejczak Chemia bioorganiczna, PW, Warszawa, John McMurry Chemia organiczna, PW, Warszawa, Richard B. Silverman, Chemia organiczna w projektowaniu leków, WT, Warszawa /19

2 Związki biologicznie aktywne Podstawowe terminy Indeks terapeutyczny, ED50, LD50 Siła działania, skuteczność leków Leki Pestycydy Struktura wiodąca Farmakodynamika Farmakokinetyka Chiralność i centra asymetrii Enancjomer, racemat, diastereoizomer Synteza asymetryczna admiar enancjomeryczny Enzym Inhibitor Inhibitory kompetycyjne, niekompetycyjne Inhibitory odwracalne, nieodwracalne Inhibitor samobójczy Siła inhibicji IC50 Wykres Michaelisa-Menten, Wykres Lineweavera-Burka Miejsce aktywne enzymu Miejsce wiążące receptora Penicyliny Sulfonamidy Alkaloidy Działanie bakteriobójcze, bakteriostatyczne Antymetabolit Prolek Synergizm Receptor, substancja sygnałowa Agonista, częściowy agonista Antagonista, antagonista kompetycyjny, antagonista niekompetycyjny Interkalator Analiza QSAR 2/19 Zagadnienia 1. Klasyfikacja leków, klasyfikacja leków według struktury chemicznej 2. Pochodzenie leków (naturalne, półsyntetyczne, syntetyczne) 3. Synteza kombinatoryczna 4. Biologiczne znaczenie chiralności 5. Rozdzielanie mieszanin racemicznych 6. Docelowe obiekty działania leków 7. Budowa białek (struktura pierwszo- drugo- trzecio-, czwartorzędowa, siły utrzymujące trzeciorzędową strukturę) 8. Inhibitory enzymów jako leki 9. Kinetyka reakcji enzymatycznych 10. Dopasowanie substratu do enzymu: model klucza i zamka, model indukowanego dopasowania 11. Rola aminokwasów w miejscu aktywnym 12. Dlaczego hamuje się działanie enzymu? 13. Mechanizm działania leków sulfonamidowych 14. Mechanizm działania antybiotyków β-laktamowych 15. Mechanizm działania nieodwracalnych inhibitorów acetylocholinoesterazy 16. Typy i podtypy receptorów 17. Mechanizm działania receptorów 18. Selektywne oddziaływanie leków z receptorami 19. Powody tolerancji leków 20. Podstawowe podobieństwa i różnice w działaniu enzymów i receptorów 21. Przykłady oddziaływań leków z receptorami 22. a czym polega funkcja białek transportujących i zastosowania w przenoszeniu leków 23. a czym polega przeciwgrzybiczne działanie amfoterycyny B 24. Mechanizmy działania leków na DA 25. Bariera krew-mózg 26. Metabolizm leków 27. Etapy wdrażania leków na rynek 28. Podział pestycydów, przykłady zastosowań 29. Założenia analizy QSAR, podstawowe deskryptory stosowane w analizie QSAR.

3 Synteza kombinatoryczna 3/19 Tradycyjna synteza dipeptydów Synteza pięciu różnych dipeptydów Synteza równoległa peptydów Synteza kombinatoryczna metodą mieszania i rozdzielania

4 4/19 Aminokwasy niepolarne (hydrofobowe) Gly G Glicyna Ala A Alanina Val V Walina Leu L Leucyna Ile I Izoleucyna Met M Metionina Phe F Fenyloalanina Trp W Tryptofan Aminokwasy polarne Pro P Prolina Ser S Seryna Thr T Treonina Cys C Cysteina Tyr Y Tyrozyna Asn Asparagina Gln Q Glutamina

5 5/19 Aminokwasy zjonizowane Lys K Lizyna Arg R Arginina is istydyna Asp D Kwas asparaginowy Glu E Kwas glutaminowy

6 6/19 Aminokwas Skrót Polarność łańcucha bocznego Kwasowość, zasadowość łańcucha bocznego ydrofobowość (ang. hydropathy index) Alanina Ala A niepolarny obojętny alifatyczny Arginina Arg R polarny zasadowy (silnie) Asparagina Asn polarny obojętny amid kwasu asparaginowego Kwas asparaginowy Asp D polarny kwaśny Cysteina Cys C polarny obojętny siarkowy, może tworzyć mostki disiarczkowe Kwas glutaminowy Glu E polarny kwaśny pi Uwagi Glutamina Gln Q polarny obojętny amid kwasu glutaminowego Glicyna Gly G niepolarny obojętny brak czynności optycznej istydyna is polarny zasadowy (słabo) Izoleucyna Ile I niepolarny obojętny alifatyczny Leucyna Leu L niepolarny obojętny alifatyczny Lizyna Lys K polarny zasadowy Metionina Met M niepolarny obojętny siarkowy Fenyloalanina Phe F niepolarny obojętny aromatyczny Prolina Pro P niepolarny obojętny heterocykliczny, brak 1rz. grupy aminowej Seryna Ser S polarny obojętny hydroksyaminokwas Treonina Thr T polarny obojętny hydroksyaminokwas Tryptofan Trp W niepolarny obojętny heterocykliczny, aromatyczny Tyrozyna Tyr Y polarny obojętny Walina Val V niepolarny obojętny alifatyczny

7 Mechanizm działania sulfonamidów 7/19

8 8/19 Mechanizm działania antybiotyków β-laktamowych Wiązanie wodorowe ułatwia rozkład ładunku δ + C=Ο R S C Miejsce nukleofilowe Enz transpeptydazy : Atak na C= zmniejsza napreżenie Miejsce zasadowe transpeptydazy B: R S Enz C Wiązanie wodorowe ułatwia odejście aminy Penicyliny R S twieranie pierścienia likwiduje naprężenie Substrat naturalny Kowalencyjnie związana penicylina blokuje aktywność transpeptydazy Enz C

9 Mechanizm hydrolizy katalizowanej przez acetylocholinoesterazę 9/19

10 10/19 ddziaływanie leków z lipidami Amfoterycyna B lek przeciwgrzybiczy, działa na lipidy błon komórkowych grzybów, budując w błonie tunele, przez które zawartość komórki jest drenowana za zewnątrz

11 11/19 Czynniki alkilujące oddziaływanie na DA Mechloretamina (iperyt azotowy) mechanizm działania

12 Struktury do wykładu ddziaływanie leków z enzymami 12/19 Prontosil Sulfanilamid Sulfadiazyna Sulfatiozol Sulfametoksazol Sulfadimetoksyna Cefalosporyny Penicyliny Amoksycyklina Ampicylina C Kwas klawulanowy Kwas acetylosalicylowy

13 13/19 Salicyna Fenacetyna Paracetamol aproksen Ketoprofen 3 C ( ) 3 3 C eostygmina Riwastygmina ( ) 2 Diklefenak Acetylocholina Ibuprofen Sarin Paralidoksym

14 14/19 Struktury do wykładu ddziaływanie leków z receptorami 3 C ( ) 3 2 Acetylocholina oradrenalina Adrenalina 2 Dopamina istamina 2 2 C Kwas 4-aminobutanowy 2 Serotonina Izoprenalina ikotyna Muskaryna Tubokuraryna Pankuronium (pavulon)

15 15/19 Salbutamol 3 C Propranolol C Epanolol 3 C Acebutolol Atropina * Br - 3 C + 3 C Ipratropium * 3-3 C + * Azotan metyloatropiny Tropikamid Benzotropina 3 C C 3 C 3 C + C 2 C 2 + Dekametonium Suksametonium Cymetydyna

16 16/19 meprazol Diazepam Tramadol Morfina Diamorfina (heroina) Kodeina alorfina alokson altrekson

17 Struktury do wykładu ddziaływanie leków z kwasami nukleinowymi, lipidami, białkami transportujacymi 17/19 Arnitryptylina Taksol Streptomycyna Amfoterycyna B Erytromycyna 3 C 3 C 2 Daunorubicyna 2 Doksorubicyna Tetracyklina

18 18/19 Chloramfenikol Azydotymidyna Acyklowir (Zovirax) 2 Proflawina 2 Mechloretamina (iperyt azotowy) Chinina Cisplatyna S-talidomid Cl Cl Iperyt uracylowy Kalicheamycyna

19 19/19