(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2011/52 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. C07D 237/24 ( ) C07D 213/80 ( ) C07D 213/82 ( ) C07D 213/85 ( ) A61K 31/501 ( ) A61P 35/00 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Heterocykliczne inhibitory MEK i sposoby ich stosowania (30) Pierwszeństwo: US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2008/21 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2012/07 (73) Uprawniony z patentu: Array Biopharma, Inc., Boulder, US AstraZeneca AB, Södertälje, SE (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 ALLISON L. MARLOW, Boulder, US ELI WALLACE, Boulder, US JEONGBEOB SEO, Boulder, US JOSEPH P. LYSSIKATOS, Boulder, US HONG WOON YANG, Boulder, US JIM BLAKE, Boulder, US RICHARD ANTHONY STOREY, Macclesfield, GB REBECCA JANE BOOTH, Macclesfield, GB JOHN DAVID PITTAM, Macclesfield, GB JOHN LEONARD, Macclesfield, GB MARK RICHARD FIELDING, Macclesfield, GB (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Hanna Dreszer-Lichańska DRESZER GRENDA i WSPÓLNICY SP.J. KANCELARIA PATENTOWO-PRAWNA Al. Niepodległości 188 B III p Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 1 HETEROCYKLICZNE INHIBITORY MEK I SPOSOBY ICH STOSOWANIA WPROWADZENIE DO PRZEDMIOTOWEGO WYNALAZKU [0001] Dziedzina wynalazku [0002] Przedmiotowy wynalazek dotyczy serii nowych heterocyklicznych związków użytecznych w leczeniu chorób hiperproliferacyjnych, takich jak rak i zapalenie, u ssaków. Wynalazek ten dotyczy również zastosowania takich związków w leczeniu chorób hiperproliferacyjnych u ssaków, szczególnie u ludzi, i kompozycji farmaceutycznych zawierających takie związki. [0003] Opis stanu techniki [0004] Sygnalizacja komórkowa za pośrednictwem receptorów czynników wzrostu i kinaz białkowych jest ważnym regulatorem wzrostu, proliferacji i różnicowania komórek. W normalnym wzroście komórkowym, czynniki wzrostu, za pośrednictwem aktywacji receptorów (i.e. PDGF lub EGF i inne), aktywują szlaki kinaz MAP. Jednym z najważniejszych i najlepiej poznanych szlaków kinaz MAP biorącym udział w normalnym i niekontrolowanym wzroście komórkowym jest szlak kinaz Ras/Raf. Aktywne, połączone z GTP białko Ras skutkuje aktywacją i pośrednią fosforylacją kinazy Raf. Raf następnie fosforyluje MEK1 i 2 w obrębie dwóch reszt serynowych (S218 i S222 w MEK1 oraz S222 i S226 w MEK2) (Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, ). Aktywowane MEK następnie fosforyluje jego jedyne znane substraty, kinazy MAP, ERK1 i 2. Fosforylacja ERK przez MEK odbywa się w pozycjach Y204 i T202 w ERK1 oraz Y185 i T183 w ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, ). Ufosforylowane ERK dimeryzuje i następnie translokuje się do jądra, gdzie ulega akumulacji (Khokhlatchev et al., Cell, 1998, 93, ). W jądrze ERK bierze udział w kilku istotnych funkcjach komórkowych, obejmujących, w sposób nie wyczerpujący, transport jądrowy, przekaźnictwo sygnałów, naprawę DNA, montowanie i translokacja nukleosomu, oraz przetwarzanie i translacja mrna (Ahn et al., Molecular Cell, 2000, 6, ). Ogólnie, traktowanie komórek czynnikami wzrostu prowadzi do aktywacji ERK1 i 2, co skutkuje proliferacją oraz, w niektórych przypadkach, różnicowaniem (Lewis et al., Adv. Cancer Res., 1998, 74, ). [0005] W chorobach proliferacyjnych, mutacje genetyczne i/lub nadekspresja receptorów czynników wzrostu, podległych białek sygnałowych, lub kinaz białkowych biorących udział w szlaku kinaz ERK prowadzą do niekontrolowanej proliferacji komórek oraz, ostatecznie, do nowotworzenia. Na przykład niektóre raki zawierają mutacje skutkujące ciągłą aktywacją tego szlaku za sprawą nieustannej syntezy czynników wzrostu. Inne mutacje prowadzić mogą do defektów w deaktywacji aktywnego, powiązanego z GTP kompleksu Ras, ponownie skutkując aktywacją szlaku kinaz MAP. Zmutowane, onkogeniczne formy Ras wykrywane są w 50% raków jelita i >90% raków trzustki oraz w wielu innych typach raka (Kohl et al., Science, 1993, 260, ). Niedawno zidentyfikowano mutacje

3 2 braf w ponad 60% przypadkach czerniaka złośliwego (Davies, H. et al., Nature, 2002, 417, ). Owe mutacje w braf skutkują powstaniem konstytutywnie aktywnej kaskady kinaz MAP. Badania nad pierwotnymi próbkami nowotworów i liniami komórkowymi również wykazały konstytutywną lub nadmierną aktywację szlaku kinaz MAP w rakach trzustki, jelita grubego, płuca, jajników i nerek (Hoshino, R. et al., Oncogene, 1999, 18, ). Istnieje więc silna korelacja pomiędzy rakami i nadaktywnym szlakiem kinaz MAP będącym skutkiem mutacji genetycznych. [0006] Ponieważ konstytutywna lub nadmierna aktywacja kaskady kinaz MAP odgrywa kluczową rolę w proliferacji komórek i różnicowaniu, inhibicja tego szlaku uznawana jest za korzystną podczas chorób hiperproliferacyjnych. MEK jest kluczowym składnikiem tego szlaku, ponieważ znajduje się w dół szlaku od Ras i Raf. Dodatkowo, jest ono atrakcyjnym celem terapeutycznym, ponieważ jedyne znane substraty fosforylacji MEK to kinazy MAP, ERK1 i 2. Potencjalne korzyści terapeutyczne inhibicji MEK wykazano w kilku badaniach. Na przykład wykazano, iż małocząsteczkowe inhibitory MEK hamują przyrost ludzkich nowotworów w nagich ksenoprzeszczepach u myszy, (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine, 1999, 5 (7), ; Trachet et al., AACR April 6-10, 2002, Poster #5426; Tecle, H., IBC 2nd International Conference of Protein Kinases, September 9-10, 2002), blokują statyczną allodynię u zwierząt (WO 01/05390) i hamują przyrost komórek ostrej białaczki mieloidalnej (Milella et al., J. Clin. Invest., 2001, 108 (6), ). [0007] Małocząsteczkowe inhibitory MEK ujawniono w amerykańskich publikacjach patentowych nr. 2003/ , 2004/ , i 2003/ , oraz amerykańskim zgłoszeniu patentowym nr. 10/654,580 i 10/929,295. Co najmniej piętnaście dodatkowych zgłoszeń patentowych pojawiło się przez ostatnie kilka lat. Zob. na przykład: U.S. Patent nr 5,525,625; WO 98/43960, WO 99/01421; WO 99/01426; WO 00/41505; WO 00/42002; WO 00/42003; WO 00/41994; WO 00/42022; WO 00/42029; WO 00/68201; WO 01/68619; WO 02/06213; WO 03/077914; i WO 03/ WO 05/ dotyczy 5-podstawionych-4-(podstawionych) pochodnych fenyloamino-2-pirydonu, kompozycji farmaceutycznych i ich zastosowania jako inhibitory MEK. STRESZCZENIE WYNALAZKU [0008] Przedmiotowy wynalazek zapewnia nowe heterocykliczne związki i farmaceutycznie dopuszczalne sole, użyteczne w leczeniu chorób hiperproliferacyjnych. Wykryto, iż związki 6-okso- 1,6-dihydropirydazyny i 6-okso-1,6-dihydropirydyny posiadające swoiste podstawniki tutaj opisane są silnymi inhibitorami enzymu MEK. [0009] Niniejszym ujawnia się związki obejmujące tautomery, oddzielone enancjomery, diastereomery, solwaty i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, gdzie rzeczone związki określone są Wzorem I:

4 3 [0010] gdzie: [0011] R 1 to Cl lub F; [0012] R 3 to H, Me, Et, OH, MeO-, EtO-, HOCH 2 CH 2 O-, HOCH 2 C(Me) 2 O-, (S)-MeCH(OH)CH 2 O (R)-HOCH 2 CH(OH)CH 2 O-, cyklopropylo-ch 2 O-, HOCH 2 CH 2 -, [0013] R 7 to cyklopropylo-ch 2 - lub C 1 -C 4 alkil, gdzie rzeczony alkil jest opcjonalnie podstawiony jedną lub większą liczbą F; [0014] R 8 to Br, I lub SMe; oraz [0015] R 9 to CH 3, CH 2 F, CHF 2, CF 3, F lub Cl. [0016] W jednym aspekcie przedmiotowy wynalazek zapewnia związki, obejmujące tautomery, oddzielone enancjomery, diastereomery, solwaty i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, gdzie rzeczone związki określone są Wzorem IV: [0017] gdzie: [0018] R 1 to Cl lub F; [0019] R 3 to H, Me, Et, OH, MeO-, EtO-, HOCH 2 CH 2 O-, HOCH 2 C(Me) 2 O-, (S)-MeCH(OH)CH 2 O-, (R)-HOCH 2 CH(OH)CH 2 O-, cyklopropylo-ch 2 O-, HOCH 2 CH 2 -, [0020] R 7 to metyl lub etyl, gdzie rzeczony metyl i etyl są opcjonalnie podstawione jedną lub większą liczbą F; [0021] R 8 to Br, I lub SMe; oraz

5 4 [0022] R 9 to H, C 1 -C 4 alkil, Cl lub CN, gdzie rzeczony alkil jest opcjonalnie podstawiony jedną lub większą liczbą grup dowolnie wybranych spośród F lub CN zakładając, że: [0023] a) gdy R 1 to F, R 8 to Br, R 9 to H, i R 3 to HOCH 2 CH 2 O, R 7 nie może oznaczać Me ani Et; [0024] b) gdy R 1 to F, R 8 to I, R 9 to H, i R 3 to MeO, R 7 nie może oznaczać Me; [0025] c) gdy R 1 to F, R 8 to Me, R 9 to H, i R 3 to HOCH 2 CH 2 O, R 7 nie może oznaczać Me, oraz [0026] d) gdy R 1 to F, R 8 to Br, R 9 to H, i R 3 to cyklopropylo-ch 2 O, R 7 nie może oznaczać Me. [0027] W kolejnym aspekcie, przedmiotowy wynalazek zapewnia dwie formy krystaliczne związku określonego Wzorem XI [0028] gdzie dwie formy krystaliczne oznaczone są jako Forma 1, 2-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N- (2-hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6-dihydropirydyno-3-karboksyamid i Forma 2, 2-(2- fluoro-4-jodofenyloamino)-n-(2-hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6-dihydropirydyno-3- karboksyamid. [0029] Wynalazek dotyczy również sposobów wytwarzania Formy 1 i Formy 2 związku określonego Wzorem XI. [0030] W kolejnym aspekcie przedmiotowy wynalazek zapewnia kompozycje, które hamują MEK, zawierające jeden lub większą liczbę związków według przedmiotowego wynalazku. [0031] Wynalazek ten również dotyczy sposobów wytwarzania związków według przedmiotowego wynalazku. [0032] W dalszym aspekcie przedmiotowy wynalazek dotyczy sposobu zastosowania związków według przedmiotowego wynalazku jako leku do leczenia chorób lub stanów klinicznych regulowanych przez MEK. Na przykład, wynalazek ten zapewnia związek według przedmiotowego wynalazku jako lek do leczenia schorzenia hiperproliferacyjnego lub stanu zapalnego u ssaka, obejmujący podawanie rzeczonemu ssakowi jednej lub większej liczby związków według przedmiotowego wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w ilości wystarczającej do leczenia rzeczonego schorzenia hiperproliferacyjnego. W innym aspekcie, wynalazek ten zapewnia związek według przedmiotowego wynalazku do wytwarzania leku do leczenia schorzenia hiperproliferacyjnego lub stanu zapalnego. [0033] W kolejnym aspekcie przedmiotowy wynalazek dotyczy sposobu wywierania efektu hamowania MEK u zwierzęcia stałocieplnego, takiego jak człowiek, wymagającego leczenia obejmującego podawanie rzeczonemu zwierzęciu skutecznej ilości związku według tego wynalazku.

6 5 [0034] W kolejnym aspekcie przedmiotowy wynalazek zapewnia terapię lub profilaktykę stanu zależnego od MEK, obejmujące podawanie człowiekowi lub zwierzęciu tego wymagającemu kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek według przedmiotowego wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości wystarczającej do leczenia lub profilaktyki rzeczonego stanu zależnego od MEK. [0035] Związki według wynalazku mogą również korzystnie być stosowane wraz z innymi znanymi czynnikami terapeutycznymi. [0036] Wynalazek ten również dotyczy kompozycji farmaceutycznych hamujących MEK, zawierających skuteczną ilość związków wybranych z tego wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. [0037] Dodatkowym aspektem wynalazku jest zastosowanie przedmiotowego wynalazku w wytwarzaniu leku do leczenia lub profilaktyki choroby lub stanu klinicznego regulowanych przez MEK u zwierzęcia stałocieplnego, korzystnie ssaka, bardziej korzystnie człowieka, cierpiącego na takie schorzenia. Bardziej szczegółowo, przedmiotowy wynalazek obejmuje zastosowanie związku według wynalazku w wytwarzaniu leku do leczenia lub profilaktyki schorzenia hiperproliferacyjnego lub stanu zapalnego u ssaka. [0038] Dodatkowe korzyści i nowe cechy tego wynalazku opisane zostaną w części w dalszym opisie, a w części staną się oczywiste dla znawców w tej dziedzinie po zapoznaniu się z dalszym opisem lub można się z nimi zapoznać poprzez realizację wynalazku. Korzyści wynalazku mogą być zrealizowane i osiągnięte za pomocą środków, kombinacji, kompozycji i sposobów, zwłaszcza wskazanych w załączonych zastrzeżeniach. KRÓTKI OPIS FIGUR [0039] Załączone rysunki, wkomponowane w i tworzące część opisu, ilustrują nie ograniczające wykonania przedmiotowego wynalazku i, wraz z opisem, służą objaśnieniu podstaw wynalazku. [0040] W Figurach: [0041] Figura 1 przedstawia schemat reakcji syntezy związku 96. [0042] Figura 2 przedstawia schemat reakcji syntezy związków 96, 100, 101 i 102. [0043] Figura 3 przedstawia schemat reakcji syntezy związków 109, 110 i 111. [0044] Figura 4 przedstawia alternatywny schemat reakcji syntezy związków 109, 110 i 111. [0045] Figura 5 przedstawia schemat reakcji syntezy związków 119, 120 i 121. [0046] Figura 6 przedstawia schemat reakcji syntezy związków 124 i 125. [0047] Figura 7 przedstawia schemat reakcji syntezy związków 128, 129 i 130. [0048] Figura 8 przedstawia schemat reakcji syntezy związków 145 i 146. [0049] Figura 9 przedstawia alternatywny schemat reakcji syntezy związku 145.

7 6 [0050] Figura 10 przedstawia obraz rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej: Forma 2, 2-(2-fluoro-4- jodofenyloamino)-n-(2-hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6-dihydropirydyno-3-karboksyamid wytworzona według Przykładu 16A, Etap 3. [0051] Figura 11 przedstawia obraz rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej: Forma 1, 2-(2-fluoro-4- jodofenyloamino)-n-(2-hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6-dihydropirydyno-3-karboksyamid wytworzona według Przykładu 16A, Etap 4. [0052] Figura 12 przedstawia obraz rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej: Forma 1, 2-(2-fluoro-4- jodofenyloamino)-n-(2-hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6-dihydropirydyno-3-karboksyamid wytworzona według Przykładu 16B. [0053] Figura 13 przedstawia obraz rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej: Forma 1, 2-(2-fluoro-4- jodofenyloamino)-n-(2-hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6-dihydropirydyno-3-karboksyamid wytworzona według Przykładu 16D. [0054] Figura 14 przedstawia termogram DSC dla Formy 2, 2-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-(2- hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6-dihydropirydyno-3-karboksyamidu. [0055] Figura 15 przedstawia termogram DSC dla Formy 1, 2-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-(2- hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6-dihydropirydyno-3-karboksyamidu. SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU [0056] Wynalazcze związki według przedmiotowego wynalazku i ich tautomery, oddzielone enancjomery, diastereomery, solwaty i farmaceutycznie dopuszczalne sole i proleki są użyteczne w leczeniu chorób hiperproliferacyjnych. W jednym, ogólnym aspekcie przedmiotowy wynalazek dotyczy związków według przedmiotowego wynalazku działających jako inhibitory MEK. [0057] Ujawnione w niniejszym opisie są związki obejmujące tautomery, oddzielone enancjomery, diastereomery, solwaty i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, gdzie rzeczone związki określone są Wzorem I: [0058] gdzie: [0059] R 1 to Cl lub F; [0060] R 3 to H, Me, Et, OH, MeO-, EtO-, HOCH 2 CH 2 O-, HOCH 2 C(Me) 2 O-, (S)-MeCH(OH)CH 2 O-, (R)-HOCH 2 CH(OH)CH 2 O-, cyklopropylo-ch 2 O-, HOCH 2 CH 2 -,

8 7 [0061] R 7 to cyklopropylo-ch 2 - lub C 1 -C 4 alkil, gdzie rzeczony alkil jest opcjonalnie podstawiony jedną lub większą liczbą F; [0062] R 8 to Br, I lub SMe; oraz [0063] R 9 to CH 3, CH 2 F, CHF 2, CF 3, F lub Cl. [0064] Dalej ujawnione w niniejszym opisie są związki obejmujące tautomery, oddzielone enancjomery, diastereomery, solwaty, i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, określone Wzorem IA: [0065] gdzie: [0066] R 1 to Cl lub F; [0067] R 3 to H, Me, OH, MeO, EtO, HOCH 2 CH 2 O, MeOCH 2 CH 2 O, HOCH 2 CH 2 CH 2, [0068] R 7 to cyklopropylo-ch 2 - lub C 1 -C 4 alkil, gdzie rzeczony alkil jest opcjonalnie podstawiony jedną lub większą liczbą F; [0069] R 8 to Br, I lub SMe; oraz [0070] R 9 to CH 3, CH 2 F, CHF 2, CF 3, F lub Cl. [0071] w związku określonym Wzorem I lub IA, R 7 to cyklopropylo-ch 2 - lub Me. R 9 to CH 3, F lub Cl. [0072] Dalej ujawniono w niniejszym opisie zapewniony związek określony Wzorem II

9 8 [0073] lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól gdzie: [0074] R 3 to H, MeO, HOCH 2 CH 2 O, MeOCH 2 CH 2 O, HOCH 2 CH 2 CH 2, oraz [0075] R 9 to H, CH 3, F lub Cl. [0076] Związki określone Wzorem II posiadające podstawnik metylowy w pozycji N1 i swoiste grupy R 3 i R 9 są silnymi inhibitorami MEK. [0077] Konkretne przykłady nowych związków według wynalazku obejmują którykolwiek z następujących: [0078] 4-(2-fluoro-4-(metylotio)fenyloamino)-N-(2-hydroksyetoksy)-1-metylo-6-okso-1,6- dihydropirydazyno-3-karboksyamid; [0079] 4-(2-fluoro-4-(metylotio)fenyloamino)-N-(2-hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6- dihydropirydazyno-3-karboksyamid; [0080] N-(cyklopropylmetoksy)-4-(2-fluoro-4-(metylotio)fenyloamino)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6- dihydropirydazyno-3-karboksyamid; [0081] 4-(2-fluoro-4-(metylotio)fenyloamino)-N-(2-metoksyetoksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6- dihydropirydazyno-3-karboksyamid; [0082] 4-(2-fluoro-4-(metylotio)fenyloamino)-N-metoksy-1,5-dimetylo-6-okso-1,6- dihydropirydazyno-3-karboksyamid; [0083] (S)-4-(2-fluoro-4-(metylotio)fenyloamino)-N-(2-hydroksypropyloksy)-1,5-dimetylo-6-okso- 1,6-dihydropirydazyno-3-karboksyamid; [0084] 4-(2-fluoro-4-(metylotio)fenyloamino)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6-dihydropirydazyno-3- karboksyamid; [0085] 5-fluoro-4-(2-fluoro-4-(metylotio)fenyloamino)-N-(2-hydroksyetoksy)-1-metylo-6-okso-1,6- dihydropirydazyno-3-karboksyamid; [0086] (S)-5-fluoro-4-(2-fluoro-4-(metylotio)fenyloamino)-N-(2-hydroksypropyloksy)-1-metylo-6- okso-1,6-dihydropirydazyno-3-karboksyamid; [0087] 5-chloro-4-(2-fluoro-4-(metylotio)fenyloamino)-N-(2-hydroksyetoksy)-1-metylo-6-okso-1,6- dihydropirydazyno-3-karboksyamid; [0088] (S)-5-chloro-4-(2-fluoro-4-(metylotio)fenyloamino)-N-(2-hydroksypropyloksy)-1-metylo-6- okso-1,6-dihydropirydazyno-3-karboksyamid; [0089] 4-(2-fluoro-4-(metylotio)fenyloamino)-N-(3-hydroksypropylo)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6- dihydropirydazyno-3-karboksyamid; oraz

10 9 [0090] (S)-N-(2,3-dihydroksypropylo)-4-(2-fluoro-4-(metylotio)fenyloamino)-1,5-dimetylo-6-okso- 1,6-dihydropirydazyno-3-karboksyamid. [0091] Dalej, ujawniony w niniejszym opisie jest związek określony Wzorem III: [0092] lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole gdzie: [0093] R 1 to Cl lub F; [0094] R 3 to H, Me, MeO, HOCH 2 CH 2 O, HOCH 2 CH 2 CH 2, HOCH 2 CH 2, [0095] R 8 to Br lub I; oraz [0096] R 9 to CH 3, F, Cl lub Br. [0097] Związki określone Wzorem III posiadające podstawnik metylowy w pozycji N1 i swoiste R 1, R 3 R 8 i R 9 grup są silnymi inhibitorami MEK. [0098] Konkretne przykłady nowych związków według wynalazku obejmują którykolwiek z następujących: [0099] 5-bromo-4-(4-bromo-2-fluorofenyloamino)-N-(cyklopropylmetoksy)-1-metylo-6-okso-1,6- dihydropirydazyno-3-karboksyamid; [0100] 4-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-(2-hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6- dihydropirydazyno-3-karboksyamid; [0101] (R)-N-(2,3-Dihydroksypropyloksy)-4-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6- dihydropirydazyno-3-karboksyamid; [0102] 4-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-metoksy-1,5-dimetylo-6-okso-1,6-dihydropirydazyno-3- karboksyamid; [0103] N-(cyklopropylmetoksy)-4-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6- dihydropirydazyno-3-karboksyamid; [0104] (S)-4-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-(2-hydroksypropyloksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6- dihydropirydazyno-3-karboksyamid; [0105] 4-(2-chloro-4-jodofenyloamino)-N-(2-hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6- dihydropirydazyno-3-karboksyamid;

11 10 [0106] (S)-4-(2-chloro-4-jodofenyloamino)-N-(2-hydroksypropyloksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6- dihydropirydazyno-3-karboksyamid; [0107] 4-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-N-(2-hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6- dihydropirydazyno-3-karboksyamid; [0108] (S)-4-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-N-(2-hydroksypropyloksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6- dihydropirydazyno-3-karboksyamid; [0109] 4-(4-bromo-2-fluorofenyloamino)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6-dihydropirydazyno-3- karboksyamid; [0110] (R)-4-(4-bromo-2-fluorofenyloamino)-N-(2,3-dihydroksypropyloksy)-1,5-dimetylo-6-okso- 1,6-dihydropirydazyno-3-karboksyamid; [0111] 4-(4-bromo-2-fluorofenyloamino)-N-(1-hydroksy-2-metylopropan-2-yloksy)-1,5-dimetylo-6- okso-1,6-dihydropirydazyno-3-karboksyamid; [0112] 4-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6-dihydropirydazyno-3-karboksyamid; [0113] 4-(4-bromo-2-fluorofenyloamino)-5-fluoro-N-(2-hydroksyetoksy)-1-metylo-6-okso-1,6- dihydropirydazyno-3-karboksyamid; [0114] 4-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N,1,5-trimetylo-6-okso-1,6-dihydropirydazyno-3- karboksyamid; [0115] N-(cyklopropylmetylo)-4-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6- dihydropirydazyno-3-karboksyamid; [0116] 4-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-(3-hydroksypropylo)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6- dihydropirydazyno-3-karboksyamid; [0117] 5-fluoro-4-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-(2-hydroksyetoksy)-1-metylo-6-okso-1,6- dihydropirydazyno-3-karboksyamid; [0118] 4-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-(2-hydroksyetylo)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6- dihydropirydazyno-3-karboksyamid; [0119] N-(2,3-dihydroksypropylo)-4-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6- dihydropirydazyno-3-karboksyamid; [0120] 5-chloro-4-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-(2-hydroksyetoksy)-1-metylo-6-okso-1,6- dihydropirydazyno-3-karboksyamid; [0121] (S)-5-chloro-4-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-(2-hydroksypropyloksy)-1-metylo-6-okso-1,6- dihydropirydazyno-3-karboksyamid; [0122] 5-chloro-4-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirydazyno-3- karboksyamid; [0123] 5-chloro-N-(2,3-dihydroksypropylo)-4-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-1-metylo-6-okso-1,6- dihydropirydazyno-3-karboksyamid; [0124] (S)-N-(2,3-dihydroksypropylo)-4-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6- dihydropirydazyno-3-karboksyamid; oraz

12 11 [0125] (S)-5-chloro-N-(2,3-dihydroksypropylo)-4-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-1-metylo-6-okso-1,6- dihydropirydazyno-3-karboksyamid. [0126] Konkretne przykłady nowych związków według wynalazku również obejmują następujące związki: [0127] 4-(4-bromo-2-fluorofenyloamino)-N-(2-hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6- dihydropirydazyno-3-karboksyamid; oraz [0128] (S)-4-(4-bromo-2-fluorofenyloamino)-N-(2-hydroksypropyloksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6- dihydropirydazyno-3-karboksyamid. [0129] W jednym aspekcie wynalazek ten zapewnia związki, obejmujące tautomery, oddzielone enancjomery, diastereomery, solwaty i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, gdzie rzeczone związki określone są Wzorem IV: [0130] gdzie: [0131] R 1 to Cl lub F; [0132] R 3 to H, Me, Et, OH, MeO-, EtO-, HOCH 2 CH 2 O-, HOCH 2 C(Me) 2 O-, (S)-MeCH(OH)CH 2 O-, (R)-HOCH 2 CH(OH)CH 2 O-, cyklopropylo-ch 2 O-, HOCH 2 CH 2 -, [0133] R 7 to metyl lub etyl, gdzie rzeczony metyl i etyl są opcjonalnie podstawione jedną lub większą liczbą F; [0134] R 8 to Br, I lub SMe; oraz [0135] R 9 to H, C 1 -C 4 alkil, Cl lub CN, gdzie rzeczony alkil jest opcjonalnie podstawiony jedną lub większą liczbą grup dowolnie wybranych spośród F lub CN, zakładając, że gdy: [0136] a) R 1 to F, R 8 to Br, R 9 to H, i R 7 to Me lub Et, R 3 nie może oznaczać HOCH 2 CH 2 O; [0137] b) R 1 to F, R 8 to I, R 9 to H, i R 3 to MeO, R 7 nie może oznaczać Me; [0138] c) R 1 to F, R 8 to Me, R 9 to H, i R 3 to HOCH 2 CH 2 O, R 7 nie może oznaczać Me: oraz [0139] d) R 1 to F, R 8 to Br, R 9 to H, i R 3 to cyklopropylo-ch 2 O, R 7 nie może oznaczać Me. [0140] W jednym z wykonań w związkach określonych Wzorem IV, R 9 to H, Me, Et, Cl lub CN. [0141] W jednym z wykonań związki według tego wynalazku określone są Wzorem V:

13 12 [0142] lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól, gdzie: [0143] R 3 to HOCH 2 CH 2 O lub (S)-MeCH(OH)CH 2 O; oraz [0144] R 9 to H, CH 3, F lub Cl, zakładając, że gdy R 1 to F, R 8 to SMe, R 9 to Cl, i R 7 to Me, R 3 nie może oznaczać HOCH 2 CH 2 O. [0145] Związki określone Wzorem V gdzie R 3 to HOCH 2 CH 2 O lub (S)-MeCH(OH)CH 2 O są silnymi inhibitorami MEK. [0146] Konkretne przykłady nowych związków według wynalazku obejmują którykolwiek z następujących: [0147] 2-(2-fluoro-4-(metylotio)fenyloamino)-N-(2-hydroksyetoksy)-1-metylo-6-okso-1,6- dihydropirydyno-3-karboksyamid; [0148] (S)-2-(2-fluoro-4-(metylotio)fenyloamino)-N-(2-hydroksypropyloksy)-1-metylo-6-okso-1,6- dihydropirydyno-3-karboksyamid; [0149] 2-(2-fluoro-4-(metylotio)fenyloamino)-N-(2-hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6- dihydropirydyno-3-karboksyamid; [0150] (S)-2-(2-fluoro-4-(metylotio)fenyloamino)-N-(2-hydroksypropyloksy)-1,5-dimetylo-6-okso- 1,6-dihydropirydyno-3-karboksyamid; [0151] 5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(metylotio)fenyloamino)-N-(2-hydroksyetoksy)-1-metylo-6-okso-1,6- dihydropirydyno-3-karboksyamid; [0152] (S)-5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(metylotio)fenyloamino)-N-(2-hydroksypropyloksy)-1-metylo-6- okso-1,6-dihydropirydyno-3-karboksyamid; oraz [0153] (S)-5-chloro-2-(2-fluoro-4-(metylotio)fenyloamino)-N-(2-hydroksypropyloksy)-1-metylo-6- okso-1,6-dihydropirydyno-3-karboksyamid. [0154] W jednym z wykonań związki według tego wynalazku określone są Wzorem VI:

14 13 [0155] lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól, gdzie: [0156] R 1 to Cl lub F; [0157] R 3 to H, HOCH 2 CH 2 O lub (S)-MeCH(OH)CH 2 O; oraz [0158] R 9 to H, Me, F lub Cl. [0159] Związki określone Wzorem VI, gdzie R 1 to Cl, R 3 to HOCH 2 CH 2 O lub (S)-MeCH(OH)CH 2 O, i R 9 to H są silnymi inhibitorami MEK. [0160] Związki określone Wzorem VI gdzie R 1 to F, R 3 to H i R 9 to Me są silnymi inhibitorami MEK. [0161] Związki określone Wzorem VI gdzie R 3 to HOCH 2 CH 2 O, lub (S)-MeCH(OH)CH 2 O są silnymi inhibitorami MEK. [0162] Związek określony Wzorem VI gdzie R 1 to F, R 3 to HOCH 2 CH 2 O a R 9 to Me jest silnym inhibitorem MEK i również jest dobrze rozpuszczalny. Tak jak użyto go w niniejszym opisie, termin "dobra rozpuszczalność" odnosi się do związku o rozpuszczalności większej niż 50 µg/ml, na przykład o rozpuszczalności około 50 do 270 µg/ml wykazane za pomocą sposobu z Przykładu C. [0163] Konkretne przykłady nowych związków określonych Wzorem VI według przedmiotowego wynalazku obejmują którykolwiek z następujących: [0164] 2-(2-chloro-4-jodofenyloamino)-N-(2-hydroksyetoksy)-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirydyno- 3-karboksyamid; [0165] (S)-2-(2-chloro-4-jodofenyloamino)-N-(2-hydroksypropyloksy)-1-metylo-6-okso-1,6- dihydropirydyno-3-karboksyamid; [0166] 2-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6-dihydropirydyno-3-karboksyamid; [0167] 2-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-(2-hydroksyetoksy)-1-metylo-6-okso-1,6-dihydropirydyno- 3-karboksyamid; [0168] (S)-2-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-(2-hydroksypropyloksy)-1-metylo-6-okso-1,6- dihydropirydyno-3-karboksyamid; [0169] (S)-2-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-(2-hydroksypropyloksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6- dihydropirydyno-3-karboksyamid; [0170] 2-(2-chloro-4-jodofenyloamino)-N-(2-hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6- dihydropirydyno-3-karboksyamid; [0171] 5-chloro-2-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-(2-hydroksyetoksy)-1-metylo-6-okso-1,6- dihydropirydyno-3-karboksyamid; [0172] (S)-2-(2-chloro-4-jodofenyloamino)-N-(2-hydroksypropyloksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6- dihydropirydyno-3-karboksyamid; [0173] (S)-5-chloro-2-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-(2-hydroksypropyloksy)-1-metylo-6-okso-1,6- dihydropirydyno-3-karboksyamid; [0174] 5-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-(2-hydroksyetoksy)-1-metylo-6-okso-1,6- dihydropirydyno-3-karboksyamid; oraz

15 14 [0175] (S)-5-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-(2-hydroksypropyloksy)-1-metylo-6-okso-1,6- dihydropirydyno-3-karboksyamid. [0176] W innym wykonaniu zapewniono związek określony Wzorem VI, gdzie R 1 to F, R 3 to HOCH 2 CH 2 O, i R 9 to metyl, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole. [0177] Wykryto, że Związek określony Wzorem XI [0178] istnieć może w dwóch formach krystalicznych, oznaczonych dalej jako Forma 1: 2-(2-fluoro-4- jodofenyloamino)-n-(2-hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6-dihydropirydyno-3-karboksyamid oraz Forma 2: 2-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-(2-hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6- dihydropirydyno-3-karboksy-amid, a także, iż Forma 2 może być przekształcana do Formy 1. [0179] Próbki poszczególnych form krystalicznych związku określonego Wzorem XI analizowano przy użyciu połączenia analizy Rentgenowskiej Dyfrakcji Proszkowej i Skaningowej Kalorymetrii Różnicowej, jak opisano w Przykładach 16E i 16F. [0180] Tam, gdzie podane jest, że przedmiotowy wynalazek dotyczy formy krystalicznej związku określonego Wzorem XI, stopień krystalizacji wykazany przez rentgenowską dyfrakcję proszkową jest korzystnie wyższy niż około 60%, bardziej korzystnie wyższy niż około 80%, korzystnie wyższy niż około 90% i bardziej korzystnie wyższy niż około 95%. [0181] Według dalszego aspektu wynalazku zapewniona jest forma krystaliczna związku określonego Wzorem XI zasadniczo w Formie 2, 2-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-(2-hydroksyetoksy)-1,5- dimetylo-6-okso-1,6-dihydropirydyno-3-karboksyamidu. [0182] Według dalszego aspektu wynalazku zapewniona jest forma krystaliczna związku określonego Wzorem XI zasadniczo w Formie 1, 2-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-(2-hydroksyetoksy)-1,5- dimetylo-6-okso-1,6-dihydropirydyno-3-karboksyamidu. [0183] Związek określony Wzorem XI w Formie 2, 2-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-(2- hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6-dihydropirydyno-3-karboksyamidu, wykazuje obraz dyfrakcji rentgenowskiej posiadający charakterystyczne piki na skali 2 theta (θ) przy pozycjach około 9.5 i Według dalszego aspektu wynalazku zapewniono związek określony Wzorem XI w Formie 2, 2-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-(2-hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6-dihydropirydyno- 3-karboksyamidu, wykazującego obraz dyfrakcji rentgenowskiej posiadający charakterystyczne piki na skali 2 theta (θ) przy pozycjach około 9.5, 12.6, 14.7 i 19.6.

16 15 [0184] Forma 2, 2-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-(2-hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6- dihydro-pirydyno-3-karboksyamid, wykazuje obraz dyfrakcji rentgenowskiej zasadniczo taki, jak pokazano na Figurze 10, posiadający charakterystyczne piki [na skali 2 theta (θ)] przy pozycjach około tych pokazanych w Tabeli A. Tabela A Dwa theta Względna intensywność Dwa theta Względna intensywność 9.54 VS VS S S VS VS S S VS S S VS S S S S S S S VS VS S S VS S S VS S S VS VS S VS S S S VS M VS [0185] Związek określony Wzorem XI w Formie 1, 2-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-(2- hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6-dihydropirydyno-3-karboksyamidu, wykazuje obraz

17 16 dyfrakcji rentgenowskiej posiadający charakterystyczne piki na skali 2 theta (θ) przy pozycjach około 9.2 i Według dalszego aspektu wynalazku zapewniono związek określony Wzorem XI w Formie 1, 2-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-(2-hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6-dihydropirydyno- rentgenowskiej zasadniczo taki, jak 3-karboksyamidu, który wykazuje obraz dyfrakcji rentgenowskiej posiadający charakterystyczne piki na skali 2 theta (θ) przy pozycjach około 9.2, 13.0, 18.3, 21.0 i [0186] Forma 1, 2-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-(2-hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6- dihydro-pirydyno-3-karboksyamidu, wykazuje obraz dyfrakcji pokazano na Figurze 11 lub 12, od tego momentu posiadający charakterystyczne piki [na skali 2 theta (θ)] przy pozycjach około tych wykazanych w Tabeli B. Tabela B Dwa theta Względna intensywność Dwa theta Względna intensywność 2.29 M M 2.44 M M 9.24 S M S M S S M S M M M S S M M M VS M M M S M M M M M M M S M S S

18 17 Dwa theta Względna intensywność Dwa theta Względna intensywność M M [0187] Jak wskazano powy żej, intensywność pików w dyfraktogramie XRPD mogą wykazywać jakąś zmienność, zależnie od stosowanych warunków pomiaru. Tak więc w Tabelach A i B i jak odtąd jest omawiane, nie są podane liczbowo. Zamiast tego, stosuje się następujące definicje intensywności: Względna intensywność w % Definicja VS (bardzo silna) S (silna) 3-10 M (średnia) 1-3 W (słaba) [0188] gdzie względne intensywności wyprowadza się z obrazu dyfrakcji rentgenowskiej mierzonego za pomocą zmiennych szczelin. [0189] Figura 13 przedstawia obraz rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej: Forma 1, 2-(2-fluoro-4- jodofenyloamino)-n-(2-hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6-dihydropirydyno-3-karboksyamid wytworzona według Przykładu 16D. [0190] Jak będzie uwidocznione, niektóre z pomniejszych pików obrazu dyfrakcji rentgenowskiej w Figurach 10 do 13 nie zostały uwzględnione w Tabelach A i B. [0191] Związek określony Wzorem X1 w Formie 2, 2-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-(2- hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6-dihydropirydyno-3-karboksyamidu, wykazuje obraz dyfrakcji rentgenowskiej zasadniczo taki, jak pokazano na Figurze 10. [0192] Związek określony Wzorem X1 w Formie 1, 2-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-(2- hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6-dihydropirydyno-3-karboksyamidu, wykazuje obraz dyfrakcji rentgenowskiej zasadniczo taki, jak pokazano na Figurach 11 lub 12. [0193] W poprzedzających akapitach definiujących piki rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej dla form krystalicznych 2-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-(2-hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6- dihydropi-rydyno-3-karboksyamidu, termin "przy pozycjach około" stosowany jest w stwierdzeniu "...na skali 2 theta (θ) przy pozycjach około..." do wykazywania, że precyzyjne pozycjonowanie pików (tj. wskazane wartości kąta 2-theta) nie powinny być uznawane jako wartości absolutne ponieważ, jak docenią znawcy w dziedzinie, precyzyjne pozycjonowanie pików może się nieznacznie różnić od jednej maszyny do drugiej, lub jako rezultat drobnych różnic w warunkach pomiaru. Również stwierdzono w poprzedzających akapitach, że formy krystaliczne 2-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-

19 18 (2-hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6-dihydropirydyno-3-karboksyamidu wykazują obrazy rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej "zasadniczo" takie same, jak obrazy rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej pokazane na Figurach 10 do 13, i posiadają zasadniczo najbardziej prominentne piki (wartości kąta 2-theta) wykazane odpowiednio w Tabelach A i B. Jasne będzie, że zastosowanie terminu "zasadniczo" w tym kontekście ma również za zadanie wykazać, że wartości kąta 2-theta obrazów rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej mogą wahać się nieznacznie od jednego urządzenia do drugiego, od jednej próbki do drugiej, lub jako rezultat drobnych różnic w warunkach pomiaru, tak więc pozycjonowanie pików pokazane na Figurach lub cytowane w Tabelach A i B, ponownie nie powinny być rozumiane jako wartości absolutne. [0194] Procesy wytwarzania związku określonego Wzorem XI zarówno w Formie 1 lub 2 są ujawnione w niniejszym opisie. [0195] W jednym z aspektów proces wytwarzania związku określonego Wzorem XI zasadniczo w Formie 1, 2-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-(2-hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6- dihydropirydyno-3-karboksy-amidu, obejmuje: [0196] a) połączenie (2-winyloksyetoksy)-amidu kwasu 2-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-1,5-dimetylo- 6-okso-1,6-dihydropirydyno-3-karboksylowego z kwaśną mieszaniną na wystarczająco długi czas by zamienić związek w 2-(2-fluoro-4-jodofenyloamino) -N-(2-hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6- dihydropirydyno-3-karboksyamid; [0197] b) pozwolenie materiałowi z Etapu a) wykrystalizować z rozpuszczalnika organicznego zawierającego rodnik Formy 1, 2-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-(2-hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo- 6-okso-1,6-dihydropirydyno-3-karboksyamidu; oraz [0198] c) izolowanie Formy 1, 2-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-(2-hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo-6- okso-1,6-dihydropirydyno-3-karboksyamid. [0199] W jednym z aspektów kwaśną mieszaniną w Etapie a) może być kwas nieorganiczny lub organiczny. W innym aspekcie Etap a) może być przeprowadzany w dwufazowym wodnym układzie rozpuszczalnikowym kwas-octan etylu. W jednym z aspektów, rozpuszczalnik organiczny z Etapu b) to octan etylu. [0200] W innym aspekcie proces wytwarzania związku określonego Wzorem XI zasadniczo w Formie 1, 2-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-(2-hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6-dihydropirydyno- 3-karboksyamidu, obejmuje: [0201] a) wymieszanie Formy 2, 2-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-(2-hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo- 6-okso-1,6-dihydropirydyno-3-karboksyamidu, z małą ilością Formy 1, 2-(2-fluoro-4- jodofenyloamino)-n-(2-hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6-dihydropirydyno-3-karboksyamidu, w rozpuszczalniku organicznym; oraz [0202] b) izolowanie Formy 1, 2-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-(2-hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo-6- okso-1,6-dihydropirydyno-3-karboksyamidu.

20 19 [0203] W jednym z aspektów ilość materiału w Formie 1 wykorzystana w Etapie a) wynosi około 5% wagowych. [0204] W innym aspekcie Etap a) jest przeprowadzany w octanie etylu w temperaturze nieco powyżej środowiska, takiej jak od około 50 do 60 C. [0205] W innym aspekcie przedmiotowy wynalazek dotyczy procesu wytwarzania związku określonego Wzorem XI zasadniczo w Formie 2, 2-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-(2- hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6-dihydropirydyno-3-karboksyamidu, według Zastrzeżenia 1, które zawiera: [0206] a) połączenie (2-winyloksyetoksy)-amidu kwasu 2-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-1,5-dimetylo- 6-okso-1,6-dihydropirydyno-3-karboksylowego z kwaśną mieszaniną na wystarczająco długi czas by zamienić związek w 2-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-(2-hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6- dihydropirydyno-3-karboksyamid; [0207] b) pozwolenie materiałowi z Etapu a) wykrystalizować z rozpuszczalnika organicznego; oraz [0208] c) izolowanie Formy 2, 2-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-N-(2-hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo-6- okso-1,6-dihydropirydyno-3-karboksyamidu. [0209] W jednym z aspektów rozpuszczalnik organiczny z Etapu b) zawiera rodnik Formy 2, 2-(2- fluoro-4-jodofenyloamino)-n-(2-hydroksyetoksy)-1,5-dimetylo-6-okso-1,6-dihydropirydyno-3- karboksyamidu. Kwaśną mieszaniną w Etapie a) może być kwas nieorganiczny lub organiczny, a Etap a) może być przeprowadzany w rozpuszczalniku organicznym takim jak THF. W jednym z aspektów rozpuszczalnik organiczny z Etapu b) może być wybrany spośród octanu etylu i metyloizobutyloketonu, obydwa opcjonalnie w obecności izoheksanu. [0210] Niektóre związki według przedmiotowego wynalazku mogą istnieć jako dwa lub większa liczba tautomerów. "Tautomer" to jeden z dwóch lub więcej izomerów strukturalnych istniejących w ekwilibrium i łatwo przemieniających się z jednej formy izomerycznej do innej, takich jak struktury utworzone przez przemieszczanie wodoru z jednego miejsca w inne w obrębie tej samej cząsteczki. Inne tautomeryczne formy związków mogą być wymienne, na przykład poprzez enolizację/deenolizację i tym podobne. Tym samym, wynalazek obejmuje wytwarzanie wszelkich tautomerycznych form związków według przedmiotowego wynalazku. [0211] Związki według przedmiotowego wynalazku mogą posiadać jedno lub więcej centrów asymetrii; a więc takie związki mogą być wytwarzane jako poszczególne stereoizomery (R)- lub (S)- lub ich mieszaniny. Chyba, że wskazano inaczej, opis lub nazwa poszczególnego związku w specyfikacji i zastrzeżeniach ma w zamiarze obejmować zarówno poszczególne enancjomery, jak i ich mieszaniny diastereomeryczne, racemiczne lub inne. Tak więc, wynalazek ten obejmuje również wszystkie takie izomery, łącznie z mieszaninami diastereomerycznymi i oddzielonymi enancjomerami związków według tego wynalazku. Diastereomeryczne mieszaniny mogą być rozdzielane do ich poszczególnych diastereomerów na podstawie ich różnic fizycznych chemicznych za pomocą sposobów znanych specjalistom w dziedzinie, na przykład za pomocą chromatografii lub krystalizacji

21 20 frakcyjnej. Enancjomery mogą być rozdzielane przez konwersję mieszaniny enancjomerów w mieszaninę diastereomeryczną za pomocą reakcji z odpowiednim optycznie czynnym związkiem (np. alkohol), rozdzielanie diastereomerów i konwersja (np. hydroliza) poszczególnych diastereomerów do odpowiednich czystych enancjomerów. Sposoby oznaczania stereochemii i rozdział stereoizomerów są dobrze znane w dziedzinie (zob. dyskusję w Rozdziale 4 "Advanced Organic Chemistry", 4th edition, J. March, John Wiley i Sons, New York, 1992). [0212] Przedmiotowy wynalazek również obejmuje kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według przedmiotowego wynalazku i jego zastosowanie w terapii schorzeń proliferacyjnych lub anormalnym wzroście komórkowym, przez podawanie związków według przedmiotowego wynalazku. Związki według przedmiotowego wynalazku posiadające wolne grupy amino-, amido-, hydroksy- lub karboksylowe grup mogą być przekształcone do farmaceutycznie dopuszczalnych proleków. [0213] "Prolek" jest związkiem, który może być przekształcony w warunkach fizjologicznych lub przez solwolizę do opisanego związku lub do farmaceutycznie dopuszczalnej soli takiego związku. Proleki obejmują związki w których reszta aminokwasowa, lub łańcuch polipeptydowy z dwóch lub większej liczby (np., dwóch, trzech lub czterech) reszt aminokwasowych są kowalencyjnie połączone za pośrednictwem wiązania amidowego lub estrowego do wolnej grupy aminowej, hydroksylowej lub kwasu karboksylowego związków według przedmiotowego wynalazku. Reszty aminokwasowe obejmują 20 naturalnie występujących aminokwasów przeciętnie desygnowanych za pomocą trójliterowych symboli i również obejmują 4-hydroksyprolinę, hydroksylizynę, demozynę, izodemozynę, 3-metylohistydynę, norwalinę, beta-alaninę, kwas gamma-aminomasłowy, cyrtulinę, homocysteinę, homoserynę, ornitynę i sulfonian metioniny. Jednym z korzystnych proleków jest związek według przedmiotowego wynalazku kowalencyjnie połączony z resztą waliny. [0214] Dodatkowe typy proleków są ujawnione w niniejszym opisie, na przykład wolna grupa karboksylowa może być derywatyzowana do postaci amidów lub estrów alkilowych. Jako inny przykład, związki według przedmiotowego wynalazku zawierające wolne grupy hydroksylowe mogą być derywatyzowane jako proleki przez konwersję grupy hydroksylowej do estru fosforanowego, hemibursztyniany dimetyloaminooctanowe lub fosforyloksymetyloksykarbonyl, jak wykazano w Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Karbaminianowe proleki grup hydroksylowych i aminowych są również objęte, tak jak proleki węglanowe, estry sulfonianowe i estry siarczanowe grupy hydroksylowej. Derywatyzacja grupy hydroksylowej do (acyloksy)metylowych i (acyloksy)etylowych eterów gdzie grupę acylową może stanowić ester alkilowy, opcjonalnie podstawiony funkcjonalną grupą obejmującą eter, aminę i kwas karboksylowy, lub gdzie grupa acylowa jest estrem aminokwasowym opisanym powyżej, jest również objęta. Proleki tego typu opisane są w J. Med. Chem., 1996, 39, 10. Bardziej swoiste przykłady obejmują zastąpienie atomu wodoru grupy alkoholowej grupą taką jak (C 1 -C 6 )alkanoyloksymetyl, 1-((C 1 -C 6 )alkanoyloksy)etyl, 1- metylo-1-((c 1 -C 6 )alkanoyloksy)etyl, (C 1 -C 6 )alkoksykarbonyloksymetyl, N-(C 1 -

22 21 C 6 )alkoksykarbonylaminometyl, bursztynoil, (C 1 -C 6 )alkanoil, α-amino(c 1 -C 4 )alkanoil, arylacyl i α- aminoacyl, lub α-aminoacylo-α-aminoacyl, gdzie każda z grup α-aminoacylowych jest dowolnie wybrana spośród naturalnie występujących L-aminokwasów, P(O)(OH) 2, -P(O)(O(C 1 -C 6 )alkilo) 2 lub glikozyl (rodnik powstaje z odjęcia grupy hydroksylowej formy hemiacetalowej węglowodanu). [0215] Wolne aminy mogą również być derywatyzowane jako amidy, sulfonamidy lub fosfonamidy. Na przykład można wytworzyć prolek przez zastąpienie atomu wodoru w grupie aminowej grupą taką jak R-karbonyl, RO-karbonyl, NRR'-karbonyl, gdzie R i R 1 to niezależnie od siebie (C 1 -C 10 )alkil, (C 3 - C 7 )cykloalkil, benzyl, lub R-karbonyl jest naturalnym α-aminoacylem lub naturalnym α-aminoacylo- C(OH)C(O)OY, gdzie Y to H, (C 1 -C 6 )alkil lub benzyl, -C(OY 0 )Y 1, gdzie Y 0 jest (C 1 -C 4 ) alkil i Y 1 jest (C 1 -C 6 )alkil, karboksy(c 1 -C 6 )alkil, amino(c 1 -C 4 )alkil lub mono-n- lub di-n,n-(c 1 - C 6 )alkiloaminoalkil, -C(Y 2 )Y 3 gdzie Y 2 to H lub metyl, a Y 3 to mono-n- lub di-n,n-(c 1 - C 6 )alkiloamina, morfolina, piperidin-1-yl lub pyrrolidin-1-yl. [0216] Wszystkie spośród ugrupowań proleku mogą zawierać funkcjonalne grupy eterowe, aminowe i kwasu karboksylowego. [0217] Proleki związku w niniejszym opisane można identyfikować przy użyciu rutynowych technik znanych w sztuce. Różne formy proleków są znane. Przykłady takich pochodnych proleków są zawarte np. w a) Design prodrugs, pod redakcją H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) i Methods w Enzymology, Vol. 42, s , pod redakcją K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, pod redakcją Krogsgaard-Larsen i H. Bundgaard, Rozdział 5 "Design and Application prodrugs", aut. H. Bundgaard, s (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); i e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32: 692 (1984). [0218] Dodatkowo przedmiotowy wynalazek również obejmuje farmaceutycznie dopuszczalne sole związków według przedmiotowego wynalazku. [0219] Termin "solwat" odnosi się do agregatu cząsteczki z jedną lub większą liczbą cząsteczek rozpuszczalnika. [0220] "Metabolit" to farmakologicznie czynny produkt wytworzony za pośrednictwem metabolizmu in vivo konkretnego związku lub jego soli. Takie produkty mogą powstawać na przykład z oksydacji, redukcji, hydrolizy, amidacji, deamidacji, estryfikacji, deestryfikacji, enzymatycznego cięcia i tym podobnych podawanego związku. Tak więc, dalej, ujawnione w niniejszym opisie są metabolity wytwarzane przez proces obejmujący połączenie związku według przedmiotowego wynalazku z ssakiem przez okres czasu wystarczający by wytworzyć jego metaboliczny produkt. [0221] Metabolity typowo identyfikuje się przez wytworzenie oznakowanego radiologicznie (np. 14 C lub 3 H) izotopem związku według wynalazku, podawanie go parenteralnie w wykrywalnej dawce (np. większej niż około 0,5 mg/kg) zwierzęciu takiemu jak szczur, mysz, świnka morska, małpa, lub człowiek, zezwalając na wystarczający upływ czasu na zajście reakcji metabolicznych (zazwyczaj około 30 sekund do 30 godzin) i izolowanie produktów jego konwersji z moczu, krwi lub innych

23 22 próbek biologicznych. Produkty te są łatwo izolowane, ponieważ są oznakowane (inne są izolowane przez zastosowanie przeciwciał mogących wiązać epitopy pozostałe w metabolicie). Struktury metabolitów są oznaczane w znany sposób, np. poprzez analizę MS, LC/MS lub NMR. Ogólnie analizę metabolitów przeprowadza się w ten sam sposób jak przy badaniach metabolizacji konwencjonalnych leków dobrze znanych ekspertom w dziedzinie. Metabolity, jeżeli nie są znajdywane in vivo, są użyteczne w diagnostycznych badaniach nad dawkowaniem leczniczym. [0222] Termin "farmaceutycznie dopuszczalne sole", tak jak użyto go w niniejszym opisie, jeżeli nie wskazano inaczej, obejmuje sole utrzymujące skuteczność biologiczną wolnych kwasów i zasad danego związku, a które nie są biologicznie ani w żaden inny sposób niepożądane. Związek według wynalazku może posiadać wystarczająco kwaśną, wystarczająco zasadową, lub również funkcjonalną grupę, i tym samym reagować z którąkolwiek z wielu nieorganicznych lub organicznych zasad, i nieorganicznych i organicznych kwasów, by utworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole. Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli obejmują sole wytwarzane za pomocą reakcji pomiędzy związkami według przedmiotowego wynalazku z mineralnym albo organicznym kwasem lub nieorganiczną zasadą, gdzie takie sole obejmują siarczany, pirosiarczany, bis-siarczany, siarczyny, bissiarczyny, fosforany, monowodorofosforany, diwodorofosforany, metafosforany, pirofosforany, chlorki, bromki, jodki, octany, propiany, dekanoany, kaprylany, akrylany, mrówczany, izomaślany, kaproniany, heptanoany, propiolany, oksalany, maloniany, bursztyniany, zuberany, sebacyniany, fumarany, maleiniany, butyno-1,4-dioany, hexyno-1,6-dioany, benzoesany, chlorobenzoesany, metylobenzoesany, dinitrobenzoesany, hydroksybenzoesany, metoksybenzoesany, ftalany, sulfoniany, ksylenosulfoniany, fenylooctany, fenylopropioniany, fenylomaślany, cytraniany, mleczany, γ- hydroksymaślany, glikolany, winiany, metanosulfoniany, propanosulfoniany, naftaleno-1-sulfoniany, naftaleno-2-sulfoniany i migdalany. Ponieważ pojedynczy związek według przedmiotowego wynalazku może obejmować więcej niż jedno kwaśne lub zasadowe ugrupowanie, związki według przedmiotowego wynalazku mogą obejmować mono, di lub tri-sole jednego związku. [0223] Jeżeli wynalazczy związek jest zasadą, pożądana farmaceutycznie dopuszczalna sól może być wytwarzana przez którykolwiek odpowiedni sposób znany w technice, na przykład traktowanie wolnej zasady kwaśnym związkiem, poszczególnymi kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, kwas hydrobromkowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne, lub kwasem organicznym, takim jak kwas octowy, kwas maleinianowy, kwas bursztynowy, kwas migdałowy, kwas fumaranowy, kwas malonowy, kwas pirogronianowy, kwas szczawiowy, kwas glikolowy, kwas salicylowy, kwas piranozydylowy, taki jak glukuronowy kwas lub galakturonowy, kwasem alfahydroksylowym, takim jak kwas cytrynowy lub winny, aminokwasem, takim jak kwas asparaginianowy lub glutaminowy, kwasem aromatycznym, takim jak kwas benzoesowy lub cynaminowy, kwasem sulfonowym, takim jak kwas p-toluenosulfonianowy lub etanosulfonianowy, lub tym podobne.

24 23 [0224] Jeżeli wynalazczy związek jest kwasem, pożądana farmaceutycznie dopuszczalna sól może być wytwarzana zgodnie z którymkolwiek odpowiednim sposobem, takim jak traktowanie wolnego kwasu nieorganiczną lub organiczną zasadą. Korzystne nieorganiczne sole są to te wytwarzane z metalami alkalicznymi lub metalami ziem rzadkich, takimi jak lit, sód, potas, bar i wapń. Korzystne sole z zasad organicznych obejmują na przykład amon, dibenzyloamon, benzyloamon, 2-hydroksyetyloamon, bis(2-hydroksyetylo)amon, fenyloetylobenzylaminę, dibenzyloetylenodiaminę i tym podobne sole. Inne sole kwaśnych ugrupowań mogą obejmować na przykład sole utworzone z prokainą, kwininą i N-metyloglukozaminą, jak również sole utworzone wraz z zasadowym aminokwasem, takim jak glicyna, ornityna, histydyna, fenyloglicyna, lizyna i arginina. [0225] Procesy wytwarzania związków według przedmiotowego wynalazku uwzględniono jako dalsze cechy wynalazku. Wynalazcze związki mogą być wytwarzane przy użyciu ścieżek reakcji i schematów syntezy opisanych poniżej, stosując sposoby znane ze stanu techniki przy użyciu powszechnie dostępnych materiałów wejściowych lub mogących być łatwo zsyntetyzowanymi przy użyciu sposobów znanych ze stanu techniki. [0226] Ilustracje wytwarzania związków według przedmiotowego wynalazku są pokazane na Figurach 1-7. [0227] Wytwarzanie związku 96 pokazano na Figurze 1. Podstawioną hydrazynę 28 można przekształcić do hydrazonopropionianu 29 za pomocą procedury dwuetapowej. W etapie pierwszym, hydrazyna 28 kondensowana jest z pirogronianem etylu w standardowych warunkach dehydratacyjnych takich jak w obecności MgSO 4 w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym takim jak chloroform lub chlorek metylenu w temperaturach w zakresie od 0 C do temperatury otoczenia. W drugim etapie acylację uzyskuje się poprzez traktowanie zasadą w niskiej temperaturze w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym takim jak THF, DMF, dioksan lub MeCN, a następnie poprzez dodawanie chlorku metylomalonylu. W jednym z wykonań hydrazon traktuje się LiH w THF w temperaturze 0 C, po czym następuje dodanie chlorku metylomalonylu i podgrzanie do temperatury pokojowej. Hydroksypirydazynon 31 wytwarza się z hydrazonopropionianu 29 przez cyklizację w warunkach silnie zasadowych, a następnie poprzez dekarboksylację. Cyklizacji można dokonać przez traktowanie hydrazonopropionianu 29 silną zasadą, taką jak DBU, LDA lub NaH w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak THF lub MeCN w temperaturze pokojowej. W jednym z wykonań cyklizację przeprowadza się za pomocą DBU w MeCN w temperaturze pokojowej. Dekarboksylację do formy hydroksypirydazynonu 31 można przeprowadzić przez podgrzewanie ugrupowania pyrazynonowego estru metylowego w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym takim jak dioksan lub decalin lub mieszanina dioksan/decalin do wysokich temperatur w obecności stężonego HCl. Kwas karboksylowy 94 może być wytwarzany z hydroksylopirydazynonu 31 w procesie dwuetapowym, np. chlorynację a następnie poprzez oksydację. Etap chlorynacji można przeprowadzić przez traktowanie POCl 3, chlorkiem tionylu, chlorkiem oksalylu lub PCl 5. W jednym z wykonań transformację tę przeprowadza się za pomocą czystego POCl 3 w podniesionej temperaturze