Działania niepożądane leków antyarytmicznych

Transkrypt

1 Działania niepożądane leków antyarytmicznych Leki antyarytmiczne są grupą leków stosowaną w kardiologii od kilkudziesięciu lat. Przez ten czas ich znaczenie znacznie zmalało, z powodu wprowadzenia kolejnych niefarmakologicznych metod leczenia zaburzeń rytmu (tj. stymulatorów, implantowanych kardiowerterów-defibrylatorów czy zabiegów kardiowersji i ablacji). Stopniowe odchodzenie od tej grupy leków podyktowane jest nie tylko poszukiwaniem coraz skuteczniejszych metod leczenia arytmii, ale także dużą gamą działań niepożądanych, obserwowanych stosunkowo często u stosujących je pacjentów. Tabela 1. Klasyfikacja wg. Vaughan Williamsa Ilość i rodzaje efektów ubocznych są tak różnorodne i bogate, jak sama grupa leków antyarytmicznych (Tabela 2., Tabela 3., Tabela 4.). Wprowadzony w 1970 r. przez Vaughana Williamsa, a zmodyfikowany w 1974r. przez Singha i Hauswirtha podział obowiązuje do dziś i obejmuje V grup leków różniących się mechanizmem działania antyarytmicznego (Tabela 1.). Leki z grupy II (leki beta-adrenolityczne) i IV (antagoniści kanałów wapniowych) zostaną omówione w oddzielnych częściach cyklu Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 1/7

2 Tabela 2. Działania niepożądane poszczególnych grup leków antyarytmicznych [12] Badanie CAST - przełom w spojrzeniu na leki antyarytmiczne Przełomowym momentem zmieniającym spojrzenie na leki antyarytmiczne było opublikowanie w 1991 r. na łamach New England Journal of Medicine wyników badania CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial).[1] Ponieważ liczna i złożona arytmia komorowa jest niezależnym złym czynnikiem rokowniczym u pacjentów po zawale serca, autorzy badania postawili hipotezę, że skuteczna eliminacja dodatkowych pobudzeń komorowych lekami przeciwarytmicznymi poprawi tę prognozę. Badanie rozpoczęło się w lipcu 1987 r., gdy 27 ośrodków klinicznych przeprowadziło randomizację 4,400 chorych po zawale serca do grupy placebo i grupy przyjmującej enkainid, flekainid lub moricizynę. Właściwą randomizację poprzedzał wstępny okres, w którym wyodrębniano grupę pacjentów odpowiadających na leczenie. Pacjentów, którzy odpowiedzieli na lecznie zrandomizowano do dwóch grup: w jednej chorzy przyjmowali enkainid, flekainid lub placebo, a w drugiej moricizynę lub placebo. W kwietniu 1989 roku (po średnim okresie obserwacji wynoszącym 10 miesięcy) przerwano terapię enkainidem i flekainidem z powodu znacznego wzrostu śmiertelności cakowitej i liczby zgonów z powodu arytmii. W tym czasie w grupie,,flekainid/enkainid vs placebo" zmarło 89 pacjentów, z czego 59 z powodu arytmii (odpowiednio 43 vs 16, p=0.0004), a 22 z innych przyczyn kardiologicznych (17 vs. 5, p=0.01). Prawie wszystkie przypadki zgonu z tej drugiej grupy (zgon z przyczyn kardiologicznych innych niż arytmie) były związane z zawałem serca ze wstrząsem (11 vs 3) lub niewydolnością serca (4 vs 2). Jak widać śmiertelność z powodu wystąpienia arytmii była 2,68 raza większa w grupie leczonej aktywnie niż w grupie placebo, co przemawiało za późnym proarytmicznym działaniem leków antyarytmicznych. Wydaje się, że mechanizmem za to odpowiedzialnym, jest wywoływanie arytmii typu reentry, spowodowanych krytycznym zwolnieniem przewodzenia przez leki antyarytmiczne.[2] Badanie CAST, już jako CAST-II, trwało przez kolejne 18 miesięcy, w których porównywano Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 2/7

3 moricizynę z placebo, ale w sierpniu 1991 roku również zostało przerwane z powodu zwiększonej liczby zgonów w grupie aktywnie leczonej.[3] Tabela 3. Kardiologiczne działania niepożądane wybranych leków antyarytmicznych [10,11] D-sotalol -,,czysty" lek antyarytmiczny Sotalol, lek zaliczany do grupy II i III wg Williamsa, jest mieszaniną racemiczną składającą się z izomeru l i d. Podczas gdy l-sotalol ma działanie beta-adrenolityczne (grupa II), d-sotalol jest go pozbawiony i ma działanie charakterystyczne dla grupy III.[4] W związku z tym d-sotalol ma właściwości przedłużające czas trwania potencjału czynnościowego i nie powoduje bradykardii i hipotensji.[5] Mimo teoretycznie korzystnego profilu działania tego leku, także w tym przypadku okazało się, że teoria mija się z praktyką. W dużym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, jakim było badanie SWORD (Survival With Oral D-sotalol), oceniano wpływ leczenia Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 3/7

4 sotalolem na śmiertelność całkowitą u pacjentów po zawale serca z dysfunkcją lewej komory. Badanie to zostało przedwcześnie zakończone z powodu znacznie zwiększonej liczby zgonów w grupie leczonej d-sotalolem w porównaniu z placebo (4,6% vs 2,6%).[6,7] Wykazano także, że d-sotalol powoduje wystąpienie zaburzeń rytmu typu wczesnych potencjałów następczych (EAD-early after depolarization) i torsade de pointes w sercu królika [8,9]. Te wyniki poddały w wątpliwość popularny pogląd o bezpieczeństwie stosowania,,czystych" leków III klasy w kontrolowaniu arytmii; leki te, wydłużając odstęp QT, mogą zwiększać ryzyko zgonu - poprzez tworzenie EAD prowadzą do powstania śmiertelnych arytmii. Tabela 4. Pozasercowe działania niepożądane wybranych leków antyarytmicznych [10,11] Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 4/7

5 Amiodaron - duża skuteczność, wiele działań ubocznych Amiodaron łączy w sobie działanie czterech pierwszych grup leków antyarytmicznych. Wiąże się to zarówno z dużą skutecznością i szerokim spektrum działania, jak i dużą gamą działań niepożądanych. Z powodu długiego czasu półtrwania (ok.100 dni) toksyczne efekty stosowania amiodaronu są Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 5/7

6 potencjalnie groźniejsze i trudniejsze do opanowania niż w przypadku innych leków antyarytmicznych (Tabela 3., Tabela 4.). Działanie niepożądane możemy podzielić na wczesne i późne.[13] Wczesne działania niepożądane: Najczęstszymi objawami ubocznymi stosowania amiodaronu w pierwszym okresie są zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego - brak łaknienia, nudności, wymioty. Zmniejszenie dawki zwykle znosi te działania niepożądane. Stosunkowo rzadko dochodzi do bradykardii zatokowej lub bloków przedsionkowo-komorowych różnego stopnia. Niektóre objawy takie jak złe samopoczucie, zmęczenie, zawroty głowy mogą się pojawić w początowej fazie stosowania leku, ale zazwyczaj ustępują po zmniejszeniu, czy nawet kontynuowaniu dawki leku. Późne działania niepożądane: Powikłnia płucne - to najgroźniejsze powikłanie leczenia amiodaronem. Może pojawić się w okresie od 2-4 tyg. do nawet 3 lat po rozpoczęciu terapii. Najczęściej występuje u chorych po 65 roku życia i pacjentów stosujących dawki ponad 300mg na dobę. Przy stosowaniu 400 mg na dobę powikłanie to występuje u 3-5% pacjentów.[13] Toksyczność mainfestuje się zwykle dusznością i uporczywym kaszlem z objawami przypominającymi niewydolność serca, infekcję płucną czy śródmiąższową chorobę płuc. Gdy istniej podejrzenia toksycznego działania leku, amiodaron należy odstawić. Leczeniem z wyboru w ciężkich przypadkach są kortykosteroidy.[13] Powikłania kardiologiczne - więszkość działań niepożądanych ze strony serca związana jest z elektrofizjologicznym działaniem amiodaronu i manifestuje się bradykardią, blokami przedsionkowo-komorowymi różnego stopnia i znacznym wydłużeniem odstępu QT.[13] Toksyczne działanie na tarczycę - amiodaron zawiera w sobie jod, w związku z czym może powodować zaburzenia czynności tarczycy w postaci nadczynności lub niedoczynności. Biochemiczne wskaźniki niedoczynności występują stosunkowo często (20-25% pacjentów) jako bezobjawowe podwyższenie poziomu TSH. Suplementacja hormonalna nie jest potrzebna, chyba że poziom TSH przekroczy 20 mu/l. Nie należy się u tych pacjentów kierować poziomem T4. Nadczynność tarczycy zdarza się rzadziej i praktycznie zawsze wymaga odstawienia leku. Takich pacjentów należy skierować do endokrynologa, ponieważ tego typu niedoczynność tarczycy może być bardzo oporna na leczenie.[13] Inne najistotniejsze działania niepożądane wypunktowane są w Tabeli 2. Interakcje lekowe - są jednym z najważniejszych aspektów monitorowania leczenia amiodaronem. Najczęstszymi lekami wchodzącymi w interakcje z amiodaronem są: warfaryna, digoksyna, beta-adrenolityki, antagoniści kanałów wapniowych zwalniający przewodzenie przez węzeł przedsionkowo-komorowy i inne leki antyarytmiczne. W Tabeli 5. wyszczególnione są potencjalne interakcje lekowe i sugerowane redukcje dawek leków. Tabela 5. Interakcje lekowe amiodaronu [13] Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 6/7

7 Piśmiennictwo 1. Echt DS, Liebson PR, Mitchell LB et al. Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial. N Engl J Med. 1991;324(12): Campbell TJ. Subclassification of class I antiarrhythmic drugs: enhanced relevance after CAST. Cardiovascular Drugs and Therapy 1992;6(5): Greene HL, Roden DM, Katz RJ t al. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial: first CAST... then CAST-II. J Am Coll Cardiol. 1992;19(5): Hoffmeister HM, Beyer M, Seipel L. Hemodynamic effects of the D- and L-isomers of sotalol on normal myocardium.cardiovascular Drugs and Therapy 1991;5(6): Leatham EW, Holt DW, McKenna WJ. Class III antiarrhythmics in overdose. Presenting features and management principles. Drug Safety 1993;9(6): Waldo AL, Camm AJ, Deruyter H, et al. Survival with oral d-sotalol in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction - rationale, design, and method (The SWORD trial). American Journal of Cardiology 1995;75(15): Advani SV, Singh BN. Pharmacodynamic, pharmacokinetic and antiarrhythmic properties of d-sotalol, the dextro-isomer of sotalol. Drugs 1995;49(5): Sasyniuk BI, Brunet S. Proarrhythmic effects of d-sotalol in rabbit ventricle associated with differential effects on endocardial cells at slow heart rates. Circulation 1994;90:I Sasyniuk BI, Brunet S. Torsade de pointes induced by quinidine, d-sotalol and E-4031 in the isolated rabbit heart: importance of interval dependent dispersion of repolarization. PACE 1995;18: Drugs for Cardiac Arrhythmias. The Medical Letter 1991;33: Basic and Clinical Pharmacology (8th edition), Katzung, B.G. (ed.) Appleton & Lange, Norwalk, CN, Wosley RL. Antiarrhythmic drugs. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1991;31: Bruce Josephson. Amiodarone - a new look at an old drug, dostępne na Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 7/7