Inhibitory enzymu konwertującego angiotensyny w prewencji ostrych zespołów wieńcowych

Transkrypt

1 Inhibitory enzymu konwertującego angiotensyny w prewencji ostrych zespołów wieńcowych Od chwili wprowadzenia inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE-I) do lecznictwa szczególne zainteresowanie budzi zastosowanie tych leków u chorych z zawałem serca. ACE-I są kompetycyjnymi inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Od chwili wprowadzenia inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE-I) do lecznictwa szczególne zainteresowanie budzi zastosowanie tych leków u chorych z zawałem serca. ACE-I są kompetycyjnymi inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Wynikiem tego działania jest zmniejszenie stężenia angiotensyny II na skutek zablokowania przekształcenia angiotensyny I w angiotensynę II. Powoduje to zmniejszenie stężenia angiotensyny II we krwi i w tkankach. Inhibitory ACE zmniejszają ponadto wydzielanie aldosteronu i wazopresyny oraz aktywność układu współczulnego. Należy jednak zaznaczyć, że nie hamują one działań angiotensyny II za pośrednictwem receptorów angiotensynowych AT1 i AT2 oraz nie wchodzą w bezpośrednie interakcje z innymi składowymi układu renina -angiotensyna. Ponadto ACE-I hamują kompetycyjnie kininazę i w ten sposób zwiększają stężenie bradykininy, substancji zwiększającej produkcję tlenku azotu oraz oddziałujących naczyniorozszerzająco prostaglandyn (prostacykliny i prostaglandyny E2). ACE-I a redukcja śmiertelności Inhibitory ACE są szczególnie skuteczne w zmniejszeniu śmiertelności u chorych w świeżym zawale serca. Leki te podane w pierwszych dniach zawału, poprawiają rokowanie chorych, u których w ostrej fazie stwierdzano objawy niewydolności lewokomorowej lub bezobjawową dysfunkcją skurczową lewej komory. Do największych badań z inhibitorami ACE należą badania ISIS-4 (Fourth International Study of Infract Survival) i GISSI-3 (Gruppo Italiano per gli Studio della Supravvivenza nell'infarto miocardiaco-3), w których lek włączono już w pierwszej dobie wszystkim chorym, jeśli nie stwierdzono przeciwwskazań, a więc głównie bez hipotonii. Kaptopril stosowano początkowo w małej dawce 6,25 mg zwiększając ją stopniowo. Po 35 dniach śmiertelność w grupie kontrolnej wynosiła 7,3%, a w grupie z kaptoprilem 6,9%. Względna redukcja śmiertelności wynosiła 0,46%, co jednak było znamienne statystycznie (p=0,04). Kaptopril pozwolił uratować 4,6 na 1000 leczonych. W badaniu GISSI-3 chorzy w pierwszych 24 godzinach świeżego zawału byli randomizowani do leczenia lisinoprilem lub otrzymywania placebo. Po 6 tygodniach stwierdzono, że lisinopril obniżył śmiertelność w porównaniu do grupy placebo o 12% (p=0,03). W badaniu AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) wykazano, że ramipril podany w 3-10 dobie zawału chorym z objawami niewydolności serca prowadził do względnego zmniejszenia śmiertelności o 27% w porównaniu do placebo, w ciągu 15-miesięcznej obserwacji. Badaniem TRACE (TRAndolapril Cardiac Evaluation) objęto chorych ze świeżym zawałem serca i dysfunkcją skurczową lewej komory. W grupie tej zastosowano między 3 a 7 dniem zawału serca trandolapril, kontynuując to leczenie przez kolejne 2 lata. Po okresie tym stwierdzono zmniejszenie śmiertelności o 22% w grupie trandolaprilu w porównaniu do grupy placebo Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 1/5

2 Badanie SAVE (Survival And left Ventricular Enlargement) objęło chorych ze świeżym zawałem serca i obniżoną frakcją wyrzucania poniżej 40%, ale bez jawnych cech niewydolności serca. Chorych randomizowano do kaptoprilu w początkowej dawce 6.25 mg, a następnie stopniowo zwiększanej do 3 x 50 mg/ 24 h oraz do grupy placebo. W ciągu średnio 42 miesięcy obserwowano zmniejszenie śmiertelności o 19%. Podanie inhibitora ACE wszystkim chorym (bez przeciwwskazań do tego leczenia) już w 1. dobie świeżego zawału prowadzi do uratowania 5 chorych na 1000 w ten sposób leczonych w porównaniu z grupą placebo, w ciągu 30 dni obserwacji. Inhibitory ACE a prewencja zawałów serca Inhibitory ACE pozostają bardzo skutecznymi lekami w prewencji zawałów serca. Od dawna wyniki badań eksperymentalnych wskazywały na działanie przeciwniedokrwienne inhibitorów ACE. Efekt ten, inhibitory ACE mają zawdzięczać m.in. działaniu profibrynolitycznemu (spadek stężenia fibrynogenu i inhibitora aktywatora plazminogenu), kardioprotekcyjnemu i cytoprotekcyjnemu. Po raz pierwszy sugestia, że inhibitory ACE zmniejszają ryzyko powtórnego zawału serca pojawiła się na podstawie analizy retrospektywnej takich badań klinicznych jak SAVE i SOLVD. W badaniach tych stwierdzono względne zmniejszenie częstości występowania zawału serca o około 25% w grupie leczonej inhibitorem ACE w porównaniu z placebo, w czasie kilkuletniej obserwacji. Opublikowane w roku 2000 wyniki badania HOPE, po raz pierwszy dostarczyły dowodu klinicznego na potencjalne prewencyjne działanie inhibitora ACE względem wystąpienia zawału serca. W badaniu tym w grupie chorych z wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych leczonej ramiprilem odnotowano po pięciu latach statystycznie istotną redukcję zawałów serca o 20%. W badaniu EUROPA opublikowanym w 2003 roku stosowanie perindoprilu przez 4 lata w dawce 8 mg/d u osób ze stabilną chorobą wieńcową (ChW) bez objawowej niewydolności serca zmniejszyło ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem lub zatrzymania krążenia ze skuteczną resuscytacją ocenianych łącznie oraz innych złożonych punktów końcowych. W ciągu nieco ponad 4 lat lek ten, w porównaniu z placebo, spowodował redukcję o 20% ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca lub nagłego zatrzymania krążenia zakończonego skuteczną resuscytacją (p = 0,0003), o 22% ryzyka zawału serca niezakończonego zgonem (p = 0,001). Zaobserwowano także zmniejszenie o 14% ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, aczkolwiek różnica nie była istotna statystycznie (p = 0,1). Narastające dążenie do stosowania inhibitorów ACE u chorych na choroby naczyń bez niewydolności serca zostało jednak przyhamowane przez wyniki badania PEACE. W badaniu tym u chorych ze stabilną chorobą wieńcową oraz z prawidłową lub nieznacznie upośledzoną czynnością skurczową lewej komory dołączenie do standardowego leczenia trandolaprilu, w porównaniu z placebo, nie wpłynęło znamiennie na łączne ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem i rewaskularyzacji wieńcowej. Oceniając wyniki tego badania należy podkreślić fakt, że chorzy otrzymywali pełne standardowe leczenie, zwykle obejmujące rewaskularyzację i leki hipolipemizujące, oraz wyjściowo byli obciążeni małym ryzykiem wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych, mniejszym niż w dotychczas przeprowadzonych badaniach z użyciem inhibitorów ACE w podobnych grupach chorych. Analiza przyczyn zgonów wskazuje, że inhibitory ACE zmniejszają przede wszystkim ryzyko zgonu związane z pogorszeniem niewydolności serca oraz ryzyko nagłego zgonu sercowego. W metaanalizie przeprowadzonej na podstawie danych z 15 prób klinicznych, obejmujących ponad chorych z pozawałową niewydolnością serca, stwierdzono, że inhibitory ACE zmniejszają ryzyko zgonu o 18%, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych o 18% oraz nagłego zgonu sercowego o 20%. Tylko w jednym badaniu- CONSENSUS II (COoperative New Scandinavian ENalapril SUrvival Study II), w którym podano dożylną formę enalaprilu (enalaprilat), nie Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 2/5

3 obserwowano korzyści z wczesnego leczenia inhibitorem ACE, prawdopodobnie w wyniku zbyt dużych spadków ciśnienia tętniczego krwi. Doświadczenia z badań klinicznych wskazują, że działanie inhibitorów ACE utrzymuje się u chorych jeszcze przez wiele lat w porównaniu z chorymi otrzymującymi placebo, pomimo przyjmowania przez tych ostatnich inhibitora ACE po zakończeniu programu. Odległe wyniki badania AIRE - analiza AIREX (Acute Infarction Ramipril Efficacy Extension Study), która objęła włączonych do badania w Wielkiej Brytanii, wykazała, że względne zmniejszenie śmiertelności po 5 latach wynosiło 36%, jakkolwiek większość chorych z grupy placebo po zakończeniu 15- miesięcznej obserwacji również otrzymywała inhibitor ACE. Postępowanie w ostrych zespołach wieńcowych z przetrwałym uniesieniem odcinka ST (STEMI) Europejskie standardy postępowania z 2003 (por. tabela 1) roku zalecają podawanie inhibitorów ACE wszystkim chorym ze świeżym zawałem serca z uniesieniem odcinka ST od chwili przyjęcia do szpitala, o ile nie ma przeciwwskazań. Jednocześnie istnieją kontrowersje czy takim leczeniem objąć wszystkich chorych, czy tylko z grupy wysokiego ryzyka. Korzyści ze stosowania inhibitorów ACE wydają się szczególnie duże u chorych na cukrzycę. Według europejskich wytycznych ESC przewlekłe leczenie inhibitorami ACE jest korzystne u tych chorych bez niewydolności serca, u których rozpoznano chorobę sercowo-naczyniową lub cukrzycę z dodatkowymi czynnikami ryzyka (Klasa I/A). W wytycznych ACC/AHA dotyczących leczenia świeżego zawału serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI) zalecono podać doustnie inhibitor ACE wszystkim chorym z grupy wysokiego ryzyka (por. tabela 1) w ciągu pierwszych 24 godzin, jeżeli nie ma hipotonii (skurczowe ciśnienie tętnicze Postępowanie w ostrych zespołach wieńcowych bez przetrwałego uniesienia odcinka ST (NSTEMI) W wytycznych ACC/AHA dotyczących leczenia przeciwniedokrwiennego w ostrych zespołach wieńcowych bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) uwzględniono zalecenia dotyczące stosowania inhibitorów ACE (Klasa IB), które pominięto w wytycznych ESC (por. tabela 2). Odnośnie przewlekłej farmakoterapii u pacjentów po przebytym NSTEMI w wytycznych ACC/AHA znalazły się zalecenia odnośnie stosowania inhibitorów ACE (Tabela 2). Na uwagę zasługuję fakt, iż w klasie zaleceń IIa znalazła się rekomendacja podawania inhibitora ACE wszystkim chorym po ostrych zespołach bez przetrwałego uniesienia ST. W wytycznych ESC po NSTEMI nie zalecono stosowania inhibitora ACE, choć zwrócono uwagę na korzystną rolę tej grupy leków we wtórnej prewencji zespołów wieńcowych. Wynika z tego, że standardy amerykańskie bardziej precyzyjnie niż standardy europejskie odnoszą się do kwestii stosowania tych leków u chorych z niestabilną chorobą wieńcową oraz zawałem serca bez uniesienia odcinka ST. Tabela 1. Aktualne (2003) wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) dotyczące stosowania inhibitorów ACE w ostrych zespołach wieńcowych z przetrwałym uniesieniem odcinka ST (STEMI) Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 3/5

4 Tabela 2. Aktualne (2004) wytyczne amerykańskich towarzystw kardiologicznych (ACC/AHA) dotyczące stosowania inhibitorów ACE w ostrych zespołach wieńcowych z przetrwałym uniesieniem odcinka ST (STEMI) Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 4/5

5 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 5/5