(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (13) T4 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2007/06 EP B1 (51) Int. Cl. C07D209/42 C07D307/85 C07D333/70 C07D277/56 C07D215/48 C07D239/70 C07C259/10 A61K31/343 A61P35/00 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) (54) Tytuł wynalazku: Pochodne acetylenu jako inhibitory deacetylazu histonowej (30) Pierwszeństwo: US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2006/20 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 07/2007 (73) Uprawniony z patentu: Pharmacyclics, Inc., Sunnyvale, US PL/EP T (72) Twórca (y) wynalazku: SENDZIK Martin, San Mateo, US (74) Pełnomocnik: Kancelaria Patentowa rzecz. pat. Kamiński Zbigniew Warszawa Al. Jerozolimskie 101/18 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 EP U-2903a/07 Pochodne acetylenu jako inhibitory deacetylazy histonowej Przedmiotem wynalazku są niektóre pochodne acetylenu, które są inhibitorami deacetylazy histonowej. Są one użyteczne w leczeniu chorób związanych z aktywnością deacetylazy histonowej. Ujawniono również kompozycje farmaceutyczne i procesy przygotowywania tych związków. Zainteresowanie enzymami deacetylazy histonowej (HDACs) jako elementami docelowymi w rozwoju leków skupiło się na ich roli w regulacji genów związanych z cyklem rozwoju komórkowego i rozwojem nowotworu [przedstawione w pracy Kramer i in., Trends Endocrinol. Metab. 12, , (2001)]. Kilka różnych prac wykazało, że traktowanie rozmaitych linii komórek inhibitorami HDAC prowadzi do nadacetylacji białek histonowych i zatrzymania cyklu komórkowego w późnej fazie G1 lub przemianie komórkowej G 2 /M. Okazało się, 1

3 że geny związane z cyklem są nadregulowane przez inhibitory HDAC, w tym p21, p27, p53 i cyklinę E. Cyklina A i cyklina D okazały się być podregulowane przez inhibitory HDAC. Dla linii komórek nowotworu, kilka badań wykazało, że działanie inhibitorami HDAC może prowadzić do zahamowania wzrostu, zatrzymania wzrostu, obumierania, i/lub samozniszczenia komorki. Badania in vivo pokazały zahamowanie wzrostu nowotworu i zredukowanie przerzutów jako rezultat leczenia inhibitorami HDAC. Najbardziej wyraźne powiązanie między nadzwyczajną aktywnością HDAC i rakiem pojawia się w białaczce promielocytowej. W chorobie tej, przemieszczenie chromozomowe prowadzi do połączenia się receptora RARα kwasu retinowego z białkami białaczki promielocytowej (PML) lub palczastymi białkami bialaczki (PLZF). Oba czynniki PML-RARα i PLZF-RARα wspomagają postęp białaczki poprzez represję genów regulowanych przez kwas retinowy w wyniku wadliwej rekrutacji kompleksu SMRT-mSin3-HDAC. ( Lin i in., Nature 391, (1998); Grignani i in., Nature 391, (1998)). Podczas gdy postać PML-RARα choroby może być leczona kwasem retinowym, postać PLZF-RARα jest uodporniona na takie leczenie. Dla pacjenta z postacią choroby odporną na leczenie kwasem retinowym, dodanie inhibitora HDAC maślanu sodowego do przepisanego reżimu leczenia, doprowadzilo do całkowitego klinicznego i cytogenicznego wyleczenia (Warrell i in., J.Natl.Cancer Inst. 90, , (1998)). Czynniki HDAC mają także związek z chorobą Huntingtona (Steffan i in., Nature 413: , Histone deacetylase inhibitors arrest poluglutaminedependent neurodegeneration in Drosophila ). 2

4 W podsumowaniu, zwiększenie aktywności HDAC ma wpływ na patologię i/lub symptomatologię wielu chorób. Zatem molekuły, które hamują aktywność HDAC są użyteczne jako środki lecznicze w leczeniu tych chorób. Po pierwsze, przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I): gdzie: R- jest wodorem, alkilem, lub alkilokarbonylem Ar 1 jest arylenem lub heteroarylenem, przy czym Ar 1 może być dodatkowo podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki niezależnie wybrane spośród grupy: alkilowej, halo, alkoksylowej, haloalkoksywej, lub haloalkilowej; X i Y zostały niezależnie wybrane spośród wiązania lub grupy alkilenowej, w której alkilen został opcjonalnie podstawiony grupą halo, haloalkilową, hydroksy, alkoksy, haloalkoksy, aminową, alkiloaminową lub dialkiloaminową; R 1 jest atomem wodoru lub grupą alkilową; R 2 to atom wodoru lub grupa: alkilowa, halo, haloalkilowa, heteroalkilowa, podstawiona grupa heteroalkilowa, arylowa, heteroarylowa, aralkilowa, heteroaralkilowa, hydroksyalkilowa, alkoksyalkilowa lub aminoalkilowa; lub R 1 i R 2 wraz z atomem węgla, z którym są połączone, tworzą cykloalkilen lub heterocykloalkilen; 3

5 Z oznacza grupę: -CONR 3 -, -NR 4 CO-, -SO 2 NR 5 -, -NR 6 SO 2 -, -NR 7 CONR 8 -, - NR 9 SO 2 NR 10 -, -OCONR 11 - lub -NR 12 COO-, gdzie R 3 -R 12 zostały niezależnie wybrane spośród wodoru, grupy alkilowej, hydroksyalkilowej, haloalkilowej, haloalkoksylowej, alkoksyalkilowej, aralkilowej lub heteroaralkilowej; oraz Ar 2 to grupa: arylowa, aralkilowa, aralkenylowa, heteroarylowa, heteroaralkilowa, heteroaralkenylowa, heterocykloalkilowa lub heterocykloalkiloalkilowa; oraz poszczególne stereoizomery, poszczególne izomery geometryczne i ich mieszaniny; lub ich sole akceptowalne farmaceutycznie; pod warunkiem, że kwas hydroksamowy i grupy acetylenowe nie znajdują się względem siebie w pozycji orto. Po drugie, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca leczniczo efektywną ilość związku o wzorze (I) lub farmaceutycznie akceptowalnych soli tego związku oraz farmaceutycznie akceptowalną zaróbkę. Po trzecie, przedmiotem wynalazku jest sposób leczenia chorób zwierzęcych, mediowanych przez HDAC. Sposób ten zakłada podawanie zwierzętom kompozycji farmaceutycznej zawierającej leczniczo efektywną ilość związku o wzorze (I) lub farmaceutycznie akceptowalnych soli tego związku oraz farmaceutycznie akceptowalną zaróbkę. Korzystnie, choroby te są proliferacyjne, tak jak rak lub dolegliwości dwubiegunowe, a zwierzęciem jest człowiek. Korzystnie chodzi o nowotwór prostaty, piersi, płuc, żołądka, nerwiaka niedojrzałego, raka jelita grubego, raka trzustki, raka jajników, AML (ostra białaczka szpikowa), MML (mnoga białaczka szpikowa), i chłoniaka z limfocytów T. 4

6 Po czwarte, przedmiotem wynalazku jest sposób leczenia raka u zwierząt, polegający na podawaniu zwierzętom kompozycji farmaceutycznej zawierającej leczniczo efektywną ilość związku o wzorze (I) lub farmaceutycznie akceptowalnych soli tego związku oraz farmaceutycznie akceptowalną zaróbkę, w kombinacji z leczeniem radiologicznym, a opcjonalnie w kombinacji z przynajmniej jednym związkiem niezależnie wybranym z grupy zawierającej: modulator receptora estrogenu, modulator receptora androgenu, modulator receptora retinoidu, środek cytotoksyczny, inny środek antyproliferacyjny, inhibitor transferazy prenylo-proteinowej, inhibitor reduktazy HMG-CoA, inhibitor proteazy HIV, inhibitor odwrotnej transkryptazy, oraz inhibitor angiogenezy. Najbardziej korzystnie, w połączeniu z modulatorem receptora retinoidu. Po piąte, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli do wytwarzania leku. Korzystnie, lek ten jest użyteczny do leczenia chorob mediowanych przez HDAC. Bardziej korzystnie, dotyczy to raka. Definicje: O Ile nie stwierdzono inaczej, poniższe sformułowania użyte w opisie i zastrzeżeniach są zdefiniowane dla potrzeb tego wniosku i posiadają następujące znaczenia: Alkil oznacza liniową, nasyconą jednowartościową resztę węglowodorową zawierającą od jednego do sześciu atomów węgla lub rozgałęzioną nasyconą jednowartościową resztę węglowodorową zawierającą od trzech do sześciu 5

7 atomów węgla, np. metyl, etyl, propyl, 2-propyl, butyl (wszystkie izomeryczne formy), pentyl (wszystkie formy izomeryczne), itp. Alkilen oznacza liniową, nienasyconą dwuwartościową resztę węglowodorową zawierającą od jednego do sześciu atomów węgla lub rozgałęzioną nienasyconą dwuwartościową resztę węglowodorową zawierającą od trzech do sześciu atomów węgla, chyba że podano inaczej, np. metylen, etylen, propylen, 1-metylopropylen, 2-metylopropylen, butylen, pentylen, itp Alkenylen oznacza liniową dwuwartościową resztę węglowodorową zawierającą od dwóch do sześciu atomów węgla lub rozgałęzioną jednowartościową resztę węglowodorową zawierającą od trzech do sześciu atomów węgla z jednym lub dwoma podwójnymi wiązaniami, np. etenylen, propenylen, 2-propenylen, butenylen (wszystkie formy izomeryczne) itp. Alkilotio oznacza resztę SR, gdzie R jest alkilem, jak określono powyżej, np. metylotio, etylotio, propylotio (wszystkie formy izomeryczne), butylotio (wszystkie formy izomeryczne) itp. Alkilosulfonyl oznacza resztę SO 2 R, gdzie R jest alkilem, jak określono powyżej, np. metylosulfonyl, etylosulfonyl, itp. Alkoksykarbonyl oznacza resztę C(O)OR, gdzie R jest alkilem, jak określono powyżej, np. metoksykarbonyl, etoksycarbonyl, itp. Amino oznacza NH 2 lub pochodną N-tlenku. Alkiloamino oznacza resztę NHR, gdzie R jest alkilem, jak określono powyżej, np. metylamino, etylamino, n- lub izopropylamino, n-, izo- lub tertbutylamino, itp. 6

8 Alkoksy oznacza resztę OR, gdzie R jest alkilem, jak określono powyżej, np. metoksy, etoksy, propoksy, lub 2-propoksy, n-, izo- lub tert-butoksy, itp. Alkoksyalkil oznacza liniową, jednowartościową resztę węglowodorową zawierającą od jednego do sześciu atomów węgla lub rozgałęzioną jednowartościową resztę węglowodorową zawierającą od trzech do sześciu atomów węgla, podstawioną prez przynajmniej jedną grupę alkoksy, korzystnie jedną lub dwoma grupami alkoksy, jak określono wyżej, np. 2-metoksyetyl, 1-,2- lub 3-metoksypropyl, 2-etoksyetyl, itp. Alkoksyalkiloksy oznaczaja resztę OR, gdzie R jest alkoksyallilem, jak określono wyżej, np. metoksyetoksy, 2-etoksyetoksy, itp. Alkoksyalkoksyalkil oznacza resztę (alkilen)-r, gdzie R jest grupą alkoksyalkiloksy, jak określono wyżej, np. metoksyetoksymetyl, 2- etoksyetoksymetyl, itp. Alkoksykarbonyl oznacza resztę C(O)OR, gdzie R jest alkilem, jak określono wyżej, np. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, itp. Aminokarbonyl oznacza resztę CONH 2. Aminoalkil oznacza liniową jednowartościową resztę weglowodorową zawierającą od jednego do sześciu atomów węgla, korzystnie od dwóch do sześciu atomów węgla, lub rozgałęzioną jednowartościową resztę węglowodorową zawierającą od trzech do sześciu atomów wegla, podstawioną przynajmniej jedną, korzystnie jedna lub dwoma grupami NRR, gdzie R jest wodorem, alkilem, lub COR a, gdzie R a jest alkilem, arylem, aralkilem, heteroarylem, lub heteroaralkilem, korzystnie alkilem, opcjonalnie podstawionym fenylem, opcjonalnie podstawionym 7

9 fenyloalkilem, opcjonalnie podstawionym heteroarylem, opcjonalnie podstawionym heteroaralkilem, a R 1 jest niezależnie wybrany spośród wodoru, alkilu, opcjonalnie podstawionego fenylu, opcjonalnie podstawionego fenyloalkilu, opcjonalnie podstawionego heteroarylu, opcjonalnie podstawionego heteroaralkilu, lub haloalkilu, np. aminometyl, metylaminoetyl, 2-etylamino-2-metyloetyl, 1,3- dwuaminopropyl, dwumetyloaminometyl, dwuetyloaminoetyl, acetyloaminopropyl, itp. Aminoalkoksy oznacza resztę OR, gdzie R jest aminoalkilem, jak określono wyżej, np. 2-aminoetoksy, 2-dwumetyloaminopropoksy, itp. Aryl oznacza jednowartościową monocykliczną lub dwucykliczną aromatyczną resztę węglowodorową z pierścieniem z 6 do 12 atomów, np. fenyl, naftyl, antracenyl, i może być opcjonalnie podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy zawierającej: alkil, alkoksy, halo, haloalkil, haloalkoksy, amino, alkilamino, dwualkilamino, hydroksy, hydroksyalkil, hydroksyalkiloksy, hydroksyalkoksyalkil, alkoksyalkiloksyalkil, opcjonalnie podstawiony fenyl, opcjonalnie podstawiony heteroaryl, cykloalkiloksy, cyklualkenyloksy, opcjonalnie podstawiony fenylokarbonylamino, opcjonalnie podstawiony heteroaryloksy, opcjonalnie podstawiony heteroaralkiloksy, aminoalkil, aminoalkoksy, alkoksyalkil, alkoksyalkiloksy, metylenodioksy, haloalkoksyalkil, opcjonalnie podstawiony fenyloksyalkil, opcjonalnie podstawiony heteroaryloksyalkil, opcjonalnie podstawiony heterocykloalkiloksyalkil, opcjonalnie podstawiony heterocykloalkilalkil, opcjonalnie podstawiony heterocykloalkilalkiloksy, opcjonalnie podstawiony heterocykloalkiloksy, -alkileno-s(o)n-r a 8

10 (gdzie n wynosi od 0 do 2, a R a oznacza alkil, haloalkil, opcjonalnie podstawiony fenyl, opcjonalnie podstawiony fenyloalkil, opcjonalnie podstawiony heteroaryl, lub opcjonalnie podstawiony heteroaralkil), -alkilen-nhso 2 -R b (gdzie R b oznacza alkil, haloalkil, opcjonalnie podstawiony fenyl, opcjonalnie podstawiony fenyloalkil, opcjonalnie podstawiony heterparyl, opcjonalnie podstawiony heteroaralkil, lub opcjonalnie podstawiony heterocykloalkil), albo alkilen NHCO-R c (gdzie R c oznacza alkil, haloalkil, opcjonalnie podstawiony fenyl, opcjonalnie podstawiony fenyloalkil, opcjonalnie podstawiony heteroaryl, opcjonalnie podstawiony heteroaralkil, opcjonalnie podstawiony heteroaryloksyalkil, lub aminoalkil, opcjonalnie podstawiony jednym lub dwoma fluorami. Korzystnie są to grupy: metoksy, metylo, etylo, chloro, trójfluorometylo, fluoro, 2-metoksyetoksy, 2- (morfolin-4-ylo)etoksy, pirydyn-3-ylometoksy, 2-hydroksyetoksy, 2-(N,Ndwumetylo-amino)etoksy, metoksymetylo, fenoksymetyl, 2-morfolin-4-yloetylo, morfolin-4-ylometylo, N,N-dimetyloaminometylo, lub izopropoksymetyl. Gdy pierścien arylowy jest dwuwartościowy, w niniejszym zgłoszeniu jest określany jako arylen. Aralkil oznacza resztę alkilen-r, gdzie R jesr arylem, jak zdefiniowano powyżej. Aralkenyl oznacza resztę -alkenylen-r, gdzie R jest arylem, jak zdefiniowano powyżej. Cykloalkil oznacza cykliczną nasyconą jednowartościową resztę węglowodorową zawierającą od trzech do dziesięciu atomów węgla, np. 9

11 cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, lub admantyl. Cykloalkil może byc opcjonalnie podstawiony przez opcjonalnie podstawiony fenyl. Cykloalkilen oznacza cykliczną nasyconą dwuwartościową resztę węglowodorową zawierającą od trzech do ośmiu atomów węgla, np. cyklopropylen, cyklobutylen, cyklopentylen, lub cykloheksylen. Cykloalkenyl oznacza cykliczną nienasyconą jednowartościową resztę węglowodorową zawierającą od trzech do sześciu atomów węgla, np. cyklopropenyl, cyklobutenyl, cykloheksenyl, itp. Cykloalkiloalkil oznacza resztę -(alkilen)-r, gdzie R jest cykloalkilem, jak określono wyżej, np. cyklopropylometyl, cyklobutylometyl, cyklopentyloetyl, cykloheksylometyl, itp. Cykloalkiloksy oznacza resztę OR, gdzie R jest cykloalkilem, jak określono wyżej, np. cyklopropyloksy, cykloheksyloksy, itp. Cykloalkenyloksy oznacza resztę OR, gdzie R jest cykloalkenylem, jak określono wyżej, np. cyklopropenyloksy, cykloheksenyloksy, itp. Dialkiloamino oznacza resztę NRR, gdzie R i R są niezależnie alkilami, jak zdefiniowano wyżej, np. dimetylamino, dietylamino, metylpropylamino, metyletylamino, n-, izo-, lub tert-butylamino, itp. Halo oznacza grupę fluoro, chloro, bromo, i jodo, korzystnie fluoro lub chloro. Haloalkil oznacza alkil, jak zdefiniowano wyżej, który może być podstawiony jednym lub więcej atomami chlorowca, korzystnie jednym do pięciu atomów 10

12 chlorowca, korzystnie fluorem lub chlorem, a także różnymi chlorowcami, tzn. CH 2 Cl, -CF 3, -CHF 2, -CH 2 CF 3, -CF 2 CF 3, -CF(CH 3 ) 3, itp. Haloalkoksy oznacza resztę OR, gdzie R jest haloalkilem, jak określono wyżej, tzn. OCF 3, -OCHF 2, itp. Haloalkoksyalkil oznacza resztę -(alkilen)-or, gdzie R jest haloalkilem, jak zdefiniowano wyżej, np. trójfluorometyloksymetyl, 2,2,2-trójfluoroetyloksymetyl, 2- trójfluorometyloksyetyl, itp. Hydroksyalkil oznacza liniową jednowartościową resztę węglowodorową zawierającą od jednego do sześciu atomów węgla lub rozgałęzioną jednowartościową resztę węglowodorową zawierającą od trzech do sześciu atomów węgla, podstawioną jedną lub dwoma grupami hydroksy, pod warunkiem, że jeżeli są dwie grupy hydroksy, to nie znajdują się one przy tym samym atomie węgla. Przykładowo są to, ale nie wyłącznie: hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 2- hydroksypropyl, 3-hydroksypropyl, 1-hydroksymetylo-2-metylopropyl, 2-hydroksybutyl, 3-hydroksybutyl, 4-hydroksybutyl, 2,3-dihydroksypropyl, 1-(hydroksymetylo)- 2-hydroksyetyl, 2,3-dwuhydroksybutyl, 3,4-dwuhydroksybutyl, oraz 2-(hydroksymetylo)-3-hydroksypropyl, korzystnie 2-hydroksyetyl, 2,3-dwuhydroksypropyl, oraz 1-(hydroksymetylo)-2-hydroksyetyl. Hydroksyalkoksy oznacza resztę OR, gdzie R jest hydroksyalkilem, jak określono wyżej. Hydroksyalkoksyalkil oznacza resztę -(alkilen)-or, gdzie R jest hydroksyalkilem, jak zdefiniowano wyżej, np. hydroksymetyloksymetyl, hydroksyetyloksymetyl, itp. 11

13 Heterocykloalkil oznacza nasyconą jednowartościową monocykliczną grupę z 3 do 8 atomów w pierścieniu, w której jeden do dwóch atomów w pierścieniu jest heteroatomem wybranym spośród N-, -O-, lub S(O)n- gdzie n jest czynnikiem o wartości 0-2, a pozostałe atomy w pierścieniu są atomami węgla. Bardziej dokładnie termin heterocykloalkil dotyczy, ale nie wyłącznie grup: pirolidyno, piperydyno, morfolino, piperazyno, tetrahydropiranylo, i tiomorfolino. Pierścien heterocykliczny może opcjonalnie zawierać grupę ketonową wewnątrz pierścienia, i może być opcjonalnie podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami, jak alkil, alkoksy, alkilosulfonyl, halo, haloalkil, haloalkoksy, amino, alkilamino, dwualkiloamino, hydroksy, hydroksyalkil, hydroksyalkiloksy, hydroksyalkoksyalkil, alkoksyalkiloksyalkil, opcjonalnie podstawiony fenyl, opcjonalnie podstawiony heteroaryl, cykloalkiloksy, cykloalkenyloksy, opcjonalnie podstawiony fenylokarbonyloamino, opcjonalnie podstawiony heteroaralkiloksy, aminoalkil, aminoalkoksy, alkoksyalkil, alkoksyalkiloksy, metylenodioksy, haloalkoksyalkil, opcjonalnie podstawiony fenyloksyalkil, opcjonalnie podstawiony heteroaryloksyalkil, opcjonalnie podstawiony heterocykloalkiloksyalkil, opcjonalnie podstawiony heterocykloalkiloalkil, opcjonalnie podstawiony heterocykloalkiloalkiloksy, opcjonalnie podstawiony heterocykloalkiloksy, -alkileno-s(o)n-r a (gdzie n ma wartość od 0 do 2, a R a oznacza alkil, haloalkil, opcjonalnie podstawiony fenyl, opcjonalnie podstawiony fenyloalkil, opcjonalnie podstawiony heteroaryl, lub opcjonalnie podstawiony heteroaralkil), -alkileno-nhso 2 -R b (gdzie R b oznacza alkil, haloalkil, opcjonalnie podstawiony fenyl, opcjonalnie podstawiony fenyloalkil, opcjonalnie podstawiony heteroaryl, lub opcjonalnie podstawiony heteroralkil), lub alkien- 12

14 NHCO-R c (gdzie R c oznacza alkil, haloalkil, opcjonalnie podstawiony fenyl, opcjonalnie podstawiony fenyloalkil, opcjonalnie podstawiony heteroaryl, opcjonalnie podstawiony heteroaralkil), przy czym łańcuch alkilowy w haloalkoksyalkilu, opcjonalnie podstawionym fenyloksyalkilu, opcjonalnie podstawiony heteroaryloksyalkilu, lub aminoalkilu jest opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy flouru. Korzystnie dotyczy to grup: metoksy, metylo, etylo, chloro, trojfluorometylo, fluoro, 2-metoksyetoksy, 2-(morfolin-4-ylo)etoksy, pirydyn-3-ylometoksy, 2-hydroksyetoksy, 2-(N,N-dwumetylamino)etoksy, metoksymetylo, fenoksymetylo, 2-morfolin-4-yloetylo, morfolin-4-ylometylo, N,N-dwumetyloaminometylo, izo-propoksymetylo, lub fenoksymetylo. Heterocykloalkiloalkil oznacza resztę -(alkilen)-r, gdzie R jest pierścieniem heterocykloalkilowym, jak zdefinowano wyżej, np. tetrahydrofuranometyl, piperazynylometyl, morfolinyloetyl, itp. Heterocykloalkilen oznacza nasyconą dwuwartościową grupę cykliczną z 3-8 atomów w pierscieniu, z ktorych 1-2 atomów pierścienia jest heteroatomami wybranymi spośród N, O, lub S(O)n, gdzie n ma wartość 0 2, a pozostale atomy są węglami, opcjonalnie zawierającą grupę ketonową wewnątrz pierścienia. Pierścien heterocykloalkilenowy może być opcjonalnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi niezależnie, jak alkil, halo, haloalkil, hydroksyl, alkoksy. Gdy heterocykloalkilen jest pirolidynylem lub piperydynylem, atom azotu w tych pierścieniach może być opcjonalnie podstawiony, oprócz podstawników wymienionych powyżej, przez opcjonalnie podstawiony fenyl, opcjonalnie podstawiony fenyloalkil, opcjonalnie podstawiony heteroaryl, opcjonalnie 13

15 podstawiony heteroaralkil, hydroksyalkil, alkoksyalkil, lub aminoalkil. Korzystnie, hetrocykloalkilen nie jest podstawiony. Heteroalkil oznacza liniową nasyconą dwuwartościową resztę weglowodorową zawierającą od jednego do sześciu atomów węgla lub rozgałęzioną nasyconą jednowartościową resztę węglowodorową zawierającą od trzech do sześciu atomów węgla, gdzie 1 lub 2 atomy węgla zostały zastąpione przez heteroatom wybrany niezależnie spośród CONH-, -NHCO-, -N-, -O-, lub -S(O)n- gdzie n wynosi od 0-2. Przykładowo są to, ale nie wyłącznie: -O(CH 2 ) 2, -(CH 2 )O-, -CH 2 O(CH 2 ) 2 -, -S(CH 2 ) 2, -(CH 2 ) 2 S-, -CH 2 SO 2 (CH 2 ) 2, itp. Heteroaryl oznacza jednowartościową monocykliczną lub dwucykliczną aromatyczną resztę zawierającą 5 do 10 atomów w pierścieniu, z których jeden lub wiecej, korzystnie 1, 2 lub 3 są heteroatomami wybranych spośród N, O lub, S, a pozostałe są atomami węgla. Dokładniej, termin heteroaryl obejmuje, ale nie wyłacznie: pirydyl, pirolil, imidazolil, tienyl, furanyl, indolil, chinolil, pirazynyl, pirymidynyl, pirydazynyl, oksazolil, izoksazolil, benzoksazolil, benzotiofenyl, benzotiazolil, chinolinyl, izochinolinyn, benzopiranyl i tiazolil. Pierścien heteroarylu jest opcjonalnie podstawiony przez 1, 2, lub 3 podstawniki niezależnie wybrane, jak alkil, alkoksy, alkilosulfonyl, halo, haloalkil, haloalkoksy, amino, alkiloamino, dwualkiloamino, hydroksy, hydroksyalkil, hydroksyalkoksy, hydroksyalkoksyalkil, alkoksyalkiloksyalkil, opcjonalnie podstawiony fenyl, opcjonalnie podstawiony heteroaryl, cykloalkoksy, cykloalkenyloksy, opcjonalnie podstawiony fenylokarbonyloamino, opcjonalnie podstawiony heteroaralkiloksy, aminoalkil, aminoalkoksy, alkoksyalkil, alkoksyalkiloksy, metylenodioksy, haloalkoksyalkil, 14

16 opcjonalnie podstawiony fenyloksyalkil, opcjonalnie podstawiony heteroaryloksyalkil, opcjonalnie podstawiony heterocykloalkiloksyalkil, opcjonalnie podstawiony heterocykloalkiloalkil, opcjonalnie podstawiony heterocykloalkiloalkiloksy, opcjonalnie podstawiony heterocykloalkiloksy, -alkilen-s(o)n-r a (gdzie n wynosi 0-2, a R a oznacza alkil, haloalkil, opcjonalnie podstawiony fenyl, opcjonalnie podstawiony fenyloalkil, opcjonalnie podstawiony heteroaryl, lub opcjonalnie podstawiony heteroaralkil), -alkilen NHSO 2 -R b (gdzie R b oznacza alkil, haloalkil, opcjonalnie podstawiony fenyl, opcjonalnie podstawiony fenyloalkil, opcjonalnie podstawiony heteroaryl, opcjonalnie podstawiony heteroaralkil, lub opcjonalnie podstawiony heterocykloalkil), lub alkilen-nhco-r c (gdzie R c oznacza alkil, haloalkil, opcjonalnie podstawiony fenyl, opcjonalnie podstawiony fenyloalkil, opcjonalnie podstawiony heteroaryl, opcjonalnie podstawiony heteroaralkil, lub opcjonalnie podstawiony heterocykloalkil), w którym łańcuch alkilowy w haloalkoksyalkilu, opcjonalnie podstawionym fenyloksyalkilu, opcjonalnie podstawionym heteroaryloksyalkilu lub aminoalkilu jest opcjonalnie podstawiony przez jeden lub dwa atomy fluoru, pod warunkiem, że heteroaryl nie jest tieno[2,3-b]pirydyną, tieno[3,2-b]pirydyną, tieno[3,2-d]pirymidyną, lub tieno[2,3- d]pirymidyną. Korzystnie są to: metoksy, metyl, etyl, chloro, trojfluorometyl, fluoro, 2-metoksyetoksy, 2-(morfolin-4-ylo)etoksy, piridyn-3-ylometoksy, 2-hydroksyetoksy, 2-(N,N-dwuetylamino)etoksy, metoksymetyl, fenoksymetyl, 2-morfolin-4- yloetyl, morfolin-4-ylometyl, N,N-dwumetylaminometyl, izoproksymetyl, lub fenoksymetyl. 15

17 Kiedy pierścień heteroarylowy jest dwuwartościowy, w niniejszym zgłoszeniu określa się go jako heteroarylen. Heteroaralkil oznacza resztę -(alkilen)-r, gdzie R jest heteroarylem, jak określono wyżej. Heteroaralkenyl oznacza resztę (alkenyl)-r, gdzie R jest heteroarylem, jak określono wyżej. Keto oznacza grupę -C=O. Metylenodioksy oznacza grupę -O-CH 2 -O- Przedstawiony wynalazek dotyczy także przedleków ze związku o wzorze (I). Termin przedlek określa kowalentnie związane nośniki, które są w stanie uwolnić czynny składnik ze związku o wzorze (I), gdy przedlek jest podawany badanym ssakom. Uwolnienie aktywnego składnika następuje in vivo. Przedleki można przygotować technikami znanymi fachowcom. Techniki te generalnie polegają na modyfikacji odpowiednich grup funkcjonalnych w danym związku. Zmodyfikowane grupy funkcjonalne regenerują oryginalne grupy funkcjonalne poprzez rutynowe manipulacje lub in vivo. Przedleki ze zwiazków o wzorze (I) zawierają związki, w których modyfikacja dotyczy grup hydroksy, amidyno, guanidyno, amino, karboksylowej, lub podobnych. Nie ograniczającymi zakresu przykładami mogą być estry (np. pochodne octanowe, mrówczanowe i benzoesanowe), karbaminiany (np. N,N-dwuetylaminokarbonylowe) funkcyjnych grup hydroksy lub aminowych w związkach o wzorze (I), amidy (np. trójfluoroacetyloamino, acetyloamino, i podobne) itp. Przedleki ze związków o wzorze (I) wchodzą także w zakres niniejszego wynalazku. 16

18 Przedstawiany wynalazek zawiera takze pochodne N - tlenkowe oraz zabezpieczone pochodne związków o wzorze (I). Na przykład, jeśli związki o wzorze (I) zawierają utlenialny atom azotu, atom ten może być przetworzony do N - tlenku dobrze znanymi metodami. Również, jeżeli związki o wzorze (I) zawierają grupy takie, jak hydroksy, karboksy, tiolo, lub inne z atomami azotu, grupy te mogą być zabezpieczone przez odpowiednie grupy zabezpieczające. Obszerną listę grup zabezpieczających można znaleźć w pracy T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., Zabezpieczone pochodne zwiazków o wzorze (I) mogą być łatwo przygotowane metodami dobrze znanymi. Określenie farmaceutycznie akceptowalna sól związku oznacza, że sól jest możliwa do zaakceptowania farmaceutycznie i posiada wymaganą aktywność farmaceutyczną macierzystego związku. Do takich soli należą: addycyjne sole kwasowe, utworzone z udziałem kwasów nieorganicznych, jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, itp.; lub kwasów organicznych, jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas haksanowy, kwas cyklopentanopropionowy, kwas glikolowy, kwas pirogronowy, kwas mlekowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas jablkowy, kwas maleinowy, kwas mrówkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas 3-(4-hydrobenzoilo)benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas 1,2- eatnodwusulfonowy, kwas 2-hydroksyetanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas 4-chlorobenzenosulfonowy, 2-naftalenosulfonowy, 4-toluenosulfonowy, kwas kamforosulfonowy, kwas glukoheptonowy, kwas 4,4 -metylenobis-(3-hydroksy-2-17

19 eno-1)karboksylowy, kwas 3-fenylopropionowy, kwas trimetylooctowy, kwas butylooctowy, kwas laurylosiarkowy, kwas glukonowy, kwas glutaminowy, kwas hydroksynaftolowy, kwas salicylowy, kwas stearynowy, kwas mukoinowy, itp.; lub sole powstające, kiedy protony kwasowe w pierwotnym związku są zastępowane jonami metali, np. metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych, lub aluminium; lub koordynują się z zasadami organicznymi, jak etanolamina, dwuetanolamina, trójetanolamina, trometamina, N-metyloglukamina, itp. Rozumie się, że sole akceptowalne farmaceutycznie nie są toksyczne. Dodatkowe informacje dotyczące soli akceptowalnych farmaceutycznie można znaleźć w Remington s Pharmaceutical Sciences, wydanie 17, Mack Publishing Company, Easton PA, Związki użyte w tym wynalazku mogą mieć centra asymetrii. Związki według wynalazku, zawierające niesymetrycznie zastąpiony atom, mogą być wydzielone w postaci czynnej optycznie lub racemicznej. Dobrze wiadomo, jak przygotować formy optycznie czynne, np. poprzez rozpuszczenie materiałów. Wszystkie formy chiralne, diastereomeryczne lub racemiczne wchodzą w zakres tego wynalazku, chyba że dodatkowe formy stereochemiczne lub izomeryczne są dodatkowo wyszczególnione. Niektóre związki o wzorze (I) mogą występować jako tautomery. Wszystkie możliwe tautomery wchodzą w zakres wynalazku,. Dodatkowo, użyte określenia jak alkil, alkilen, alkenylen i alkinyleny uwzględniają wszystkie formy izomeryczne wspomnianych grup alkilowych, chociaż wymieniono tylko kilka przykładów. Ponadto, jeśli grupy cykliczne, jak aryl, heteroaryl, heterocykloaryl są podstawione, 18

20 zawierają one wszystkie potencjalne izomery, chociaż wymieniono tylko kilka przykładów. Opcjonalnie podstawiony fenyl oznacza pierścień fenylowy opcjonalnie podstawiony jednym, dwoma, lub trzema podstawnikami niezależnie wybranymi, jak alkil, halo, alkoksy, alkilotio, haloalkil, haloalkoksy, heteroaryl (który jest opcjonalnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi, jak alkil, halo, hydroksy, alkoksy, karboksy, amino, alkiloamino lub dialkiloamino), heterocykloalkil (który jest opcjonalnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi, jak alkil, halo, hydroksy, alkoksy, karboksy, amino, alkilamino, lub dialkilamino), amino, alkiloamino, dialkiloamino, hydroksy, cyjano, nitro, metylenodioksy, aminokarbonyl, hydroksyalkil, alkoksykarbonyl, aminoalkil (korzystnie -(alkilenu)-nrr', gdzie R i R' to niezależnie wodór lub alkil), albo karboksy albo opcjonalnie podstawiony pięcioma atomami fluoru. W przypadku, gdy fenyl jest podstawiony, nazywany dalej będzie podstawionym fenylem. Opcjonalnie podstawiona grupa fenylokarbonyloamino oznacza rodnik NHCOR, gdzie R jest opcjonalnie podstawionym fenylem zdefiniowanym powyżej, np. benzoilamino, itp. Opcjonalnie podstawiony fenyloalkil oznacza rodnik -(alkilen)-r, gdzie R to opcjonalnie podstawiony fenyl zdefiniowany powyżej, np. benzyl, fenyloetyl, itp. Opcjonalnie podstawiony fenoksyalkil lub opcjonalnie podstawiony fenyloksyalkil oznacza rodnik -(alkilen)-or, gdzie R to opcjonalnie podstawiony fenyl zdefiniowany powyżej, np. fenoksymetyl, fenoksyetyl, itp. 19

21 Opcjonalnie podstawiony heteroaryl oznacza jednowartościowy jednopierścieniowy lub dwupierścieniowy rodnik aromatyczny składający się z 5 do 10 atomów w pierścieniu, zawierających jeden lub więcej, korzystnie jeden, dwa lub trzy heteroatomy wybrane z N, O lub S, podczas gdy pozostałe atomy to węgiel. Pierścień heteroarylowy jest opcjonalnie podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami niezależnie wybranymi, jak alkil, halo, alkoksy, haloalkilu (korzystnie trifluorometyl), haloalkoksy (korzystnie trifluorometoksy), amino, alkiloamino, dialkiloamino, hydroksy, cyjano, nitro, aminokarbonyl, hydroksyalkil, alkoksykarbonyl, aminoalkil (korzystnie (alkilen)-nrr', gdzie R i R' to niezależnie wodór lub alkil), opcjonalnie podstawiony fenyl, opcjonalnie podstawiony fenoksy, karboksy lub heteroaryl, który jest opcjonalnie podstawiony przez alkil, halo, hydroksy, alkoksy, karboksy, amino, alkiloamino, lub dialkiloamino. Bardziej szczegółowo termin opcjonalnie podstawiony heteroaryl to, lecz nie tylko, pirydyl, pirolil, imidazolil, tienyl, furanyl, indolil, chinolil, pirazynyl, piriymidynyl, pirydazynyl, oksazolil, izoksazolil, benzoksazolil, chinolinyl, izochinolinyl, benzopiranyl, i tiazolil. W przypadku, gdy heteroaryl jest podstawiony, nazywany dalej będzie podstawionym heteroarylem. Opcjonalnie podstawione heteroaryloksy oznacza rodnik OR, gdzie R to opcjonalnie podstawiony pierścień heteroarylowy, zdefiniowany powyżej. Opcjonalnie podstawione heteroaralkiloksy oznacza rodnik OR, gdzie R to opcjonalnie podstawiony pierścień heteroaralkilowy, zdefiniowany powyżej. 20

22 Opcjonalnie podstawiony heteroaryloksyalkil oznacza rodnik (alkilen)-or, gdzie R to opcjonalnie podstawiony pierścień heteroarylowy, zdefiniowany powyżej. Opcjonalnie podstawiony heteroaralkil oznacza rodnik (alkilen)-r, gdzie R to opcjonalnie podstawiony pierścień heteroarylowy, zdefiniowany powyżej. Opcjonalnie podstawiony heterocykloalkil oznacza grupę heterocykloalkilową zdefiniowaną powyżej, która jest opcjonalnie podstawiona jednym, dwoma lub trzema niezależnie wybranymi podstawnikami, jak alkil, cyckloalkil, cykloalkiloalkil, halo, alkoksy, haloalkil, haloalkoksy, amino, alkiloamino, dialkiloamino, hydroksy, cyjano, nitro, opcjonalnie podstawiony fenyloalkil, opcjonalnie podstawiony heteroaralkil, aminokarbonyl, hydroksyalkil, alkoksykarbonyl, aminoalkil, lub karboksy. Korzystnie, opcjonalnie podstawiony jednym, dwoma lub trzema niezależnie wybranymi podstawnikami, jak alkil, halo, alkoksy, haloalkil, haloalkoksy, amino, alkiloamino, dialkiloamino, hydroksy, cyjano, nitro, opcjonalnie podstawiony fenyloalkil, opcjonalnie podstawiony heteroaralkil, aminokarbonyl, hydroksyalkil, alkoksykarbonyl, aminoalkil (korzystnie-alkilen)-nrr gdzie R i R to niezależnie wodór lub alkil), lub karboksy. W przypadku, gdy heterocykloalkil jest podstawiony, nazywany dalej będzie podstawionym heterocykloalkilem. Opcjonalnie podstawiony heterocykloalkiloksy oznacza rodnik (alkilen)-or, gdzie R to opcjonalnie podstawiony pierścień heterocykloalkilowy, zdefiniowany powyżej. 21

23 Opcjonalnie podstawiony heterocykloalkiloalkil oznacza rodnik (alkilen)-r, gdzie R to opcjonalnie podstawiony pierścień heterocykloalkilowy, zdefiniowany powyżej. Opcjonalnie podstawiony heterocykloalkilalkiloksy oznacza rodnik (alkilen)- OR, gdzie R to opcjonalnie podstawiony pierścień heterocykloalkiloalkilowy, zdefiniowany powyżej. Opcjonalnie podstawiony heterocykloalkiloksyalkil oznacza rodnik (alkilen)- OR, gdzie R to opcjonalnie podstawiony heterocykloalkil zdefiniowany powyżej, np. piperydynyloksymetyl, pirolidynyloksyetyl, itp. Opcjonalny lub opcjonalnie oznacza, iż opisane dalej zdarzenie lub okoliczność mogą, lecz nie muszą wystąpić, i że opis obejmuje przypadki, w których to zdarzenie lub ta okoliczność występują, oraz przypadki, w których nie występują. Na przykład, "grupa heterocykloalkil opcjonalnie mono- lub dipodstawiona grupą alkilową" oznacza, iż grupa alkilowa może, lecz nie musi być obecna, i że opis obejmuje sytuacje, gdzie grupa heterocykloalkilowa jest monolub dipodstawiona grupą alkilową, oraz sytuacje, gdzie grupa heterocykloalkilowa nie jest podstawiona grupą alkilową. Farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub zaróbka oznacza nośnik lub zaróbkę, która jest użyteczna w przygotowaniu kompozycji farmaceutycznej, która jest zasadniczo bezpieczna, nietoksyczna, oraz nie jest niepożądana biologicznie lub w inny sposób, oraz zawiera nośnik lub zaróbkę, która jest dopuszczalna zarówno dla leków weterynaryjnych, jak i dla ludzi. Farmaceutycznie dopuszczalny 22

24 nośnik/zaróbka w rozumieniu niniejszej specyfikacji oraz zastrzeżeń obejmuje zarówno jedną, jak i więcej niż jedną zaróbkę. Podstawiony heteroalkil oznacza heteroalkil zdefiniowany powyżej, który jest podstawiony jedną lub dwiema grupami niezależnie wybranymi z hydroksy, amino, alkiloamino, lub dialkiloamino. Terapia lub leczenie choroby obejmuje: (1) zapobieganie wystąpieniu choroby, to znaczy zapobieganie rozwojowi klinicznych symptomów choroby u ssaka, który może być narażony lub predysponowany do wystąpienia choroby, lecz jeszcze nie doświadczył lub nie ujawnił wystąpienia objawów chorobowych; (2) zatrzymanie choroby, to znaczy zahamowanie lub zmniejszenie rozwoju choroby lub jej objawów klinicznych; lub (3) wyleczenie choroby; to znaczy spowodowanie cofnięcia choroby lub jej objawów klinicznych. Termin terapia raka lub leczenie raka odnosi się do podawania leków ssakowi dotkniętemu chorobą rakową oraz odnosi się do skutku, który łagodzi chorobę rakową poprzez zabijanie komórek rakowych, lecz także do skutku, który charakteryzuje się zatrzymaniem wzrostu i/lub przerzutów raka. Dawka terapeutycznie skuteczna oznacza dawkę związku według wzoru (I), która, przy podaniu ssakowi w celach terapeutycznych, jest wystarczająca dla wywołania leczniczego skutku przy terapii takiej choroby. Dawka terapeutycznie skuteczna będzie się zmieniać w zależności od związku, choroby i jej zaawansowania, oraz wieku, wagi itp. ssaka, który ma być leczony. 23

25 Mimo, iż najszersza definicja tego wynalazku jest wskazana w podsumowaniu wynalazku, pewne związki według wzoru (I) są korzystne. Na przykład: 1. Korzystną grupę związków stanowi grupa, gdzie Z to -CONR 3 -, -NR 4 CO-, -SO 2 NR 5 -, -NR 6 SO 2 -, -NR 7 CONR 8 -, albo -NR 9 SO 2 NR 10, gdzie R 3 -R 10 są niezależnie wybrane z wodoru, alkilu, hydroksyalkilu, alkoksyalkilu, aralkilu, lub heteroaralkilu, korzystnie R 3 -R 10 to wodór. Bardziej korzystnie, Z to -CONH-, - SO 2 NH- lub -NHCONH-. Najbardziej korzystnie, Z to -CONH-. (a) W ramach powyższej korzystnej grupy (1) i bardziej korzystnych grup tam zawartych, najbardziej korzystną grupą związków jest grupa, gdzie: R to wodór, Ar 1 to arylen opcjonalnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z alkilu, halo, lub haloalkilu, korzystnie Ar 1 to fenylen z jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z metylu, fluoro lub trifluorometylu. Korzystniej, Ar 1 to fenylen, a potrójne wiązanie do Ar 1 jest w pozycji para do grupy CONHOH. (b) W ramach powyższej grupy korzystnej (1) oraz bardziej korzystnych grup tam zawartych, inną najbardziej korzystną grupą związków jest grupa, gdzie: R to wodór; Ar 1 to heteroarylen opcjonalnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z alkilu, halo, albo haloalkilu. Korzystnie, Ar 1 to tiofenyl. 24

26 (i) W ramach powyższych grup korzystnej, bardziej korzystnej; i nawet najbardziej korzystnej, to znaczy (1), (a) i (b) oraz korzystnych grup tam zawartych, szczególnie korzystną grupą związków jest grupa, gdzie: X i Y są połączone wiązaniem; i R 1 i R 2 to niezależnie wodór lub alkil, korzystnie wodór lub metyl, bardziej korzystnie wodór. (ii) W ramach powyższych grup korzystnej, bardziej korzystnej; i nawet najbardziej korzystnej, to znaczy (1), (a) i (b) oraz korzystnych grup tam zawartych, inną szczególnie korzystną grupą związków jest grupa, gdzie: X i Y są niezależnie wiązaniem lub alkilenem, z zastrzeżeniem, iż oba nie są p wiązaniem, korzystnie wiązaniem, metylenem, etylenem, lub propylenem, bardziej korzystnie wiązaniem albo metylenem; oraz R 1 i R 2 to niezależnie wodór lub alkil, korzystnie wodór lub metyl, bardziej korzystnie wodór. (iii) W ramach powyższych grup korzystnej, bardziej korzystnej; i nawet najbardziej korzystnej, to znaczy (1), (a) i (b) oraz korzystnych grup tam zawartych, kolejną szczególnie korzystną grupą związków jest grupa, gdzie: X i Y są wiązaniem; oraz R 1 i R 2 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cykloalkilen, korzystnie cyklopropylen, cyklopentylen, cykloheksylen, lub cykloheptylen. 25

27 (iv) W ramach powyższych grup korzystnej, bardziej korzystnej; i nawet najbardziej korzystnej, to znaczy (1), (a) i (b) oraz korzystnych grup tam zawartych, kolejną szczególnie korzystną grupą związków jest grupa, gdzie: X i Y są wiązaniem; oraz R 1 i R* razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą heterocykloalkilen, korzystnie piperydyn-4-yl opcjonalnie podstawiony alkilem lub haloalkilem, korzystnie metylem, etylem, lub 2,2,2-trifluoroetylem. (v) W ramach powyższych grup korzystnej, bardziej korzystnej, i nawet najbardziej korzystnych, to znaczy (1), (a) i (b) oraz korzystnych grup tam zawartych, inną szczególnie korzystną grupą związków jest grupa, gdzie: X i Y są niezależnie wiązaniem lub są alkilenem, z zastrzeżeniem, iż oba nie są wiązaniem, korzystnie wiązaniem, metylenem, etylenem, lub propylenem, bardziej korzystnie wiązaniem lub metylenem; oraz R 1 i R 2 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cykloalkilen, korzystnie cyklopropylen, cyklopentylen, cykloheksylen, lub cykloheptylen. (vi) W ramach powyższych grup korzystnej, bardziej korzystnej; i nawet najbardziej korzystnych, to znaczy (1), (a) i (b) oraz korzystnych grup tam zawartych, inną szczególnie korzystną grupą związków jest grupa, gdzie: X i Y są niezależnie wiązaniem lub alkilenem, z zastrzeżeniem, iż oba nie są wiązaniem, korzystnie wiązaniem, metylenem, etylenem, lub propylenem, bardziej korzystnie wiązaniem lub metylenem; oraz 26

28 R 1 i R 2 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą heterocykloalkilen, korzystnie piperidin-4-yl opcjonalnie podstawiony alkilem albo haloalkilem, korzystnie metylem, etylem, lub 2,2,2-trifluoroetylem. W ramach powyższych grup związków korzystnych, bardziej korzystnych, nawet najbardziej korzystnych, i szczególnie korzystnych, to znaczy (1), (a) i (b) oraz (i)-(vi) oraz korzystnych grup tam zawartych, bardziej szczególnie korzystną grupą związków jest grupa, gdzie: Ar 2 to aryl. Korzystnie, Ar 2 to fenyl opcjonalnie podstawiony jednym, dwoma lub trzema niezależnie wybranymi podstawnikami, jak alkil, alkoksy, alkoksyalkil, halo, haloalkil, haloalkoksy, alkiloamino, dialkiloamino, hydroksy, hydroksyalkil, hydroksyalkiloksy, aminoalkil, aminoalkoksy, alkoksyalkiloksy, opcjonalnie podstawiony fenyloksyalkil, opcjonalnie podstawiony heteroaralkiloksy, opcjonalnie podstawiony heteroaryloksyalkil, opcjonalnie podstawiony heterocykloalkilalkiloksy, lub opcjonalnie podstawiony heterocykloalkilalkil. Korzystnie, jeden, dwa, lub trzy niezależnie wybrane podstawniki, jak metyl, etyl, metoksy, chloro, trifluorometyl, fluoro, 2-metoksyetoksy, 2-(morfolin-4-ylo)etoksy, pyridin-3-ylometoksy, 2- hydroksyetoksy, 2-(N,N-dimetyloamino)etoksy, metoksymetyl, 2-morfolin-4-yloetyl, morfolin-4-ylometyl, N,N-dimetylaminometyl, izo-propoksymetyl lub fenoksymetyl. W ramach powyższych grup związków korzystnych, bardziej korzystnych; nawet bardziej korzystnych, i szczególnie korzystnych, to znaczy (1), (a) i (b) oraz (i)-(vi), oraz korzystnych grup tam zawartych, kolejną bardziej szczególnie korzystną grupą związków jest grupa, gdzie: 27

29 Ar 2 to heteroaryl. Korzystnie, Ar 2 to tiofenyl, pirydynyl, chinolinyl, tiazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, furanyl, benzimidazolil, benzotiofenyl, pirolil, indolil, isoindolil, lub izochinolinyl opcjonalnie podstawiony jednym lub dwoma niezależnie wybranymi podstawnikami, jak alkil, alkoksy, alkoksyalkil, halo, haloalkil, haloalkoksy, alkiloamino, dialkiloamino, hydroksy, hydroksyalkil, hydroksyalkiloksy, aminoalkil, aminoalkoksy, alkoksyalkiloksy, opcjonalnie podstawiony fenyl, opcjonalnie podstawiony heteroaryl, opcjonalnie podstawiony fenyloksyalkil, opcjonalnie podstawiony heteroaralkiloksy, opcjonalnie podstawiony heteroaryloksyalkil, opcjonalnie podstawiony heterocykloalkilalkiloksy, lub opcjonalnie podstawiony heterocykloalkilalkilu. Korzystnie, jeden lub dwa niezależnie wybrane podstawniki, jak metyl, etyl, metoksy, chloro, trifluorometyl, fluoro, 2- metoksyetoksy, 2-(morfolin-4-ylo)etoksy, pirydyn-3-ylometoksy, 2-hydroksyetoksy, 2-(N,N -dimetyloamino)etoksy, metoksymetyl, 2-morfolin-4-yloetyl, morfolin-4- ylometyl, N,N-dimetylaminometyl, 2-N,N-dimetylaminoetyl, aminometyl, izopropoksymetyl, fenyl, lub fenoksymetyl. Bardziej korzystnie Ar 2 to 4-fenylotiazol-2- il, 2-(4-H 2 NCH 2- fenylo)oksazol-5-il, benzotiofen-2-yl, 5-Cl-benzofuran-2-yl, 5-Clindol-2-il, benzofuran-2-yl, indol-2-il, 3-(CF 3 CH 2 OCH 2 )benzofuran-2-yl, benzotiazol- 2-il, 4-CF 3 -benzotiofen-2-yl, benzimidazol-2-il, 5-F-benzotiofen-2-yl, 3- (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 2 -benzofuran-2-yl, 1-(CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 2 -benzimidazol-2-il, 4-(CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 2 O-chinolin-2-yl, albo 4-CH 3 O-chinolin-2-yl. 2. Dalsza kolejna korzystna grupa związku według wzoru (I) jest przedstawiona wzorem (Ia): 28

30 gdzie: Ar 2 to aryl albo heteroaryl oraz inne grupy zdefiniowane w podsumowaniu wynalazku. (a) W ramach powyższej korzystnej grupy (2), nawet bardziej korzystną grupą związków jest grupa, gdzie: R to wodór; Z to -CONH-; oraz Ar 1 to arylen opcjonalnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z alkilu, halo, lub haloalkilu, korzystnie Ar 1 to fenylen z jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z metylu, fluoro lub trifluorometylu. Bardziej korzystnie, Ar 1 to fenylen, a potrójne wiązanie przyłączone do Ar 1 jest w pozycji para w stosunku do grupy -CONHOH. (b) W ramach powyższej korzystnej grupy (2), kolejną nawet bardziej korzystną grupą związków jest grupa, gdzie: R to wodór; Z to -CONH-; oraz Ar 1 to heteroarylen opcjonalnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z alkilu, halo, lub haloalkilu, bardziej korzystnie metylu, fluoro, lub trifluorometylu. 29

31 (i) W ramach powyższych korzystnej, bardziej korzystnej grupy, i nawet bardziej korzystnych grup, to znaczy (2), (a) i (b), oraz korzystnych grup tam zawartych, szczególnie korzystną grupą związków jest grupa, gdzie X i Y są wiązaniem; oraz R 1 i R 2 to niezależnie wodór lub alkil, korzystnie wodór lub metyl, bardziej korzystnie wodór. (ii) W ramach powyższych korzystnej, bardziej korzystnej grupy, i nawet bardziej korzystnych grup, to znaczy (2), (a) i (b), oraz korzystnych grup tam zawartych, kolejną szczególnie korzystną grupą związków jest grupa, gdzie: X i Y są niezależnie wiązaniem lub alkilenem, z zastrzeżeniem, iż oba nie są wiązaniem, korzystnie wiązaniem, metylenem, etylenem, lub propylenem, bardziej korzystnie wiązaniem lub metylenem; oraz R 1 i R 2 to niezależnie wodór lub alkil, korzystnie wodór lub metyl, bardziej korzystnie wodór. (iii) W ramach powyższych korzystnej, bardziej korzystnej grupy, i nawet bardziej korzystnych grup, to znaczy (2), (a) i (b), oraz korzystnych grup tam zawartych, kolejną szczególnie korzystną grupą związków jest grupa, gdzie X i Y są wiązaniem; oraz R 1 i R 2 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cykloalkilen, korzystnie cyklopropylen, cyklopentylen, cykloheksylen, lub cykloheptylen. 30

32 (iv) W ramach powyższych korzystnej, bardziej korzystnej grupy, i nawet bardziej korzystnych grup, to znaczy (2), (a) i (b), oraz korzystnych grup tam zawartych, kolejną szczególnie korzystną grupą związków jest grupa, gdzie X i Y są wiązaniem; oraz R 1 i R 2 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą heterocykloalkilen. (v) W ramach powyższych korzystnej, bardziej korzystnej grupy, i nawet bardziej korzystnych grup, to znaczy (2), (a) i (b), oraz korzystnych grup tam zawartych, kolejną szczególnie korzystną grupą związków jest grupa, gdzie X i Y są niezależnie wiązaniem lub alkilenem, z zastrzeżeniem, iż oba nie są wiązaniem, korzystnie wiązaniem, metylenem, etylenem, lub propylenem, bardziej korzystnie wiązaniem lub metylenem; oraz R 1 i R 2 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cykloalkilen, korzystnie cyklopropylen, cyklopentylen, cykloheksylen, lub cykloheptylen. (vi) W ramach powyższych korzystnej, bardziej korzystnej grupy, i nawet bardziej korzystnych grup, to znaczy (2), (a) i (b), oraz korzystnych grup połączone wiązaniem zawartych, kolejną szczególnie korzystną grupą związków jest grupa, gdzie: X i Y są niezależnie wiązaniem lub alkilenem, z zastrzeżeniem, iż oba nie są wiązaniem, korzystnie wiązaniem, metylenem, etylenem, lub propylenem, bardziej korzystnie wiązaniem lub metylenem; oraz 31

33 R 1 i R 2 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą heterocykloalkilen, korzystnie piperydyn-4-yl opcjonalnie podstawiony alkilem lub haloalkilem, korzystnie metylem, etylem, lub 2,2,2-trifluoroetylem. (3) Kolejna korzystna grupa związków według wzoru (I) jest reprezentowana przez wzór (Ib): gdzie: R 1 i R 2 to niezależnie wodór albo alkil, korzystnie wodór lub metyl, bardziej korzystnie wodór; i Ar 2 to heteroaryl. Korzystnie, heteroaryl to tiazolil, chinolinyl, oksazolil, benzotiofenyl, indolil, benzofuranyl, benztiazolil, lub benzimidazolil opcjonalnie podstawiony podstawnikiem wybranym z halo, haloalkilu, alkoksy, haloalkoksyalkilu, aminoalkoksy, aminoalkilu, alkoksyalkyloksy, alkoksyalkiloksyalkilu, opcjonalnie podstawionego heterocykloalkiloksy, opcjonalnie podstawionego heterocykloalkiloalkiloksy, lub fenylu opcjonalnie podstawionego przez -(alkilen)nrr, gdzie R i R to niezależnie wodór lub alkil, bardziej korzystnie aminoalkoksy, aminoalkil, alkoksyalkiloksy, alkoksyalkiloksyalkil, opcjonalnie podstawiony heterocykloalkiloksy, lub opcjonalnie podstawiony heterocykloalkiloalkiloksy. Bardziej korzystnie, Ar 2 to 4-fenylotiazol-2-il, 4-MeOchinolin-2-yl, 2-(4-H 2 NCH 2 fenylo)-oksazol-5-il, benzotiofen-2-yl, 5-Cl-benzofuran-2- yl, 5-Cl-1H-indol-2-il, benzofuran-2-yl, 1H-indol-2-il, 3-(CF 3 CH 2 OCH 2 )-benzofuran- 32

34 2-yl, benzotiazol-2-il, 4-CF 3 -benzotiofen-2-yl, benzimidazol-2-il, 5-F-benzotiofen-2- yl, 3-(CH 3 ) 2 NCH 2 -benzofuran-2-yl, 1-(CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 2 -benzimidazol-2-il, 4-MeObenzofuran-2-yl, 4-(CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 2 O-benzofuran-2-yl, 4-MeO-1H-indol-2-il, 4- (CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 2 O-1H-indol-2-il, 5-MeO-1H-indol-2-il, 5-(CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 2 O-1H-indol-2- il, 3-CH 3 O(CH 2 ) 2 OCH 2 -benzofuran-2-yl, 5-CH 3 O(CH 2 ) 2 OCH 2-1H-indol-2-il, 5- (tetrahydropiran-4-yloksy)-benzofuran-2-yl, 5-(2-pirolidyn-1-yletyloksy)benzofuran- 2-yl, 5-CH 3 O(CH 2 ) 2 Obenzofuran-2-yl, 5-(1-CF 3 CH 2 -piperydyn-4-yloksy)benzofuran- 2-yl, 5-(1-cyklopropylopiperydyn-4-yloksy)-benzofuran-2-yl, 5-tetrahydropiran-4- ylometoksy-1h-indol-2-il, lub 5-(2-morfolin-4-yloetoksy)-benzofuran-2-yl. Odniesienia do korzystnych realizacji wskazanych powyżej obejmują wszystkie kombinacje szczególnych i korzystnych grup. Reprezentatywne związki według wzoru (I) są przedstawione w poniższej Tabeli I - III. Związki według wzoru (I), gdzie R i R 1 to wodór, Ar 1 to fenylen, X i Y są wiązaniem, Z to -CONR 3 -, gdzie R 3 jest, jak zdefiniowano w Tabeli 1 poniżej, a R 2 i Ar 2 są, jak zdefiniowano w Tabeli I poniżej, to: 33

35 Tabela I Związek Ar 2 - R2 R3 nr 1 trans fenylo-ch=ch H H 2 4-fenylotiazol-2-il H H 3 trans fenylo-_ch=ch (S)-CH 3 H 4 4-MeO-chinolin-2-yl H H 5 2-(4-H 2 NCH 2 -fenylo)-oksazol- 5- il H H HCl 6 4-fenylotiazol-2-yl (S)-CH 3 H 7 fenyl H H 8 trans fenylo-ch=ch H CH fenylotiazol-2-il H CH 3 10 benzotiofen-2-yl H H 11 5-Cl-benzofuran-2-yl H H 12 5-Cl-1H-indol- 2-il H H 13 benzofuran-2-yl H H 14 benzotiofen-2-yl (S)-CH 3 H 15 1H-indol-2-il H H 16 3-(CF 3 CH 2 OCH 2 )-benzofuran-2-yl H H 17 benztiazol-2-il H H 18 4-CF 3 -benzotiofen-2-yl H H 19 benzimidazol-2-il H H 20 benzotiofen-2-yl H CH 3 34

36 21 5-F-benzotiofen-2-yl H H 22 3-(CH 3 ) 2 NCH 2 -benzofuran-2-yl H H HCl 23 1-(CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 2 -benzimidazol-2-il H H 24 4-MeO-benzofuran-2-yl H H 25 4-(CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 2 O-benzofuran-2-yl H H HCl 26 4-MeO-1H-indol-2-il H H 27 4-(CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 2 O-1H-indol-2-il H H 28 5-MeO-1H-indol-2-il H H 29 5-(CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 2 O-1H-indol-2-il H H HCl 30 3-CH 3 O(CH 2 ) 2 OCH 2 -benzofuran-2-yl H H 31 5-CH 3 O(CH 2 ) 2 O-1H-indol-2-yl H H 32 5-(tetrahydropiran-4-yloksy)-benzofuran-2-yl H H 33 5-(2-pirolidyn-1-yloetyloksy)benzofuran-2-yl H H HCl 34 5-CH 3 O(CH 2 ) 2 O-benzofuran-2-yl H H 35 4-(CH 3 ) 2 N(CH 2 ) 2 O-chinolin-2-yl H H HCl 36 5-(1-CF 3 CH 2 -piperydyn-4-yloksy)benzofuran-2-yl H H H H HCl 37 5-(1-cyklopropylopiperydyn-4-yloksy)-benzofuran-2-yl 38 5-tetrahydropiran-4-ylometoksy-1H-indol-2-il H H 39 5-(2-morfolin-4-yloetoksy)-benzofuran-2-yl H H HCl pod nazwami, jak następuje: N-hydroksy-4-[3-(3-fenyloakryloiloamino)prop-1-ynylo]-benzamid; 35

37 N-hydroksy-4-[3-(4-fenylotiazol-2-ilokarbonyloamino)prop-1-ynylo]-benzamid; N-hydroksy-4-[3S-(3-fenylakryloiloamino)-but-1-ynylo]-benzamid; N-hydroksy-4-[3-(4-metoksychinolin-2-ylokarbonylamino)prop-1-ynylo]-benzamid; ChlorowodorekN-hydroksy-4-{3-[2-(4-aminometylofenylo)oksazol-5-ilokarbonyloamino) prop-1-ynylo] benzamidu; N-hydroksy-4-[3S-(4-fenylotiazol-2-ilokarbonyloamino)but-1-ynylo]-benzamid; N-hydroksy-4-[3-(fenylokarbonyloamino)prop-1-ynylo]-benzamid; N-hydroksy-4-{3-[metyl-(3-fenyloakryloilo)amino]prop-1-ynylo}benzamid; N-hydroksy-4-{3-[metyl-(4-fenylotiazol-2-ilokarbonylo)amino]prop-1-ynylo}- benzamid; N-hydroksy-4-[3-(benzotiofen-2-ylokarbonyloamino)prop-1-ynylo]-benzamid; N-hydroksy-4-[3-(5-chlorobenzofuran-2-ylokarbonyloamino)prop-1-ynylo]- benzamid; N-hydroksy-4-[3-(5-indol-2-ilolkarbonyloamino)prop-1-ynylo]-benzamid; N-hydroksy-4-[3-(benzofuran-2-ylokarbonyloamino)prop-1-ynylo]-benzamid; N-hydroksy-4-[3S-(benzotiofen-2-ylokarbonyloamino)but-1-ynylo]-benzamid; N-hydroksy-4-[3-(indol-2-ilokarbonylamino)prop-1-ynylo]-benzamid; N-hydroksy-4-{3-[3-(2,2,2-trifluoroetyloksymetylo)benzofuran-2-ylokarbonyloamino]prop-1-ynylo}-benzamid; N-hydroksy-4-[3-(benzotiazol-2-ilokarbonyloamino)prop-1-ynylo]-benzamid; N-hydroksy-4-[3-(4-trifluorometylobenzotiofen-2-ylokarbonyloamino) prop-1-ynylo]- benzamid; N-hydroksy-4-[3-(benzimidazol-2-ilokarbonyloamino)prop-1-ynylo]-benzamid; 36

38 benzamid; N-hydroksy-4-[3-(5-fluorobenzotiofen-2-ylokarbonyloaminoprop-1-ynylo]-benzamid; Chlorowodorek N-hydroksy-4-{3-[metylo-(benzotiofen-2-ylokarbonylo)amino]prop-1-ynylo}- N-hydroksy-4-[3-(3-N,N-dimetyloaminometylobenzofuran-2-ylokarbonyloamino)prop-1-ynylo] benzamidu; N-hydroksy-4-{3-[1-(2-N,N-dimetyloaminoetylo)benzimidazol-2-ilokarbonyloamino] prop-1-ynylo}benzamid; N-hydroksy-4-[3-(4-metoksybenzofuran-2-ylokarbonyloamino)prop-1-ynylo]- benzamid; Chlorowodorek Chlorowodorek N-hydroksy-4-[3-(4-N,N-dimetyloaminoetoksybenzofuran-2-ylokarbonylamino)prop-1-ynylo]benzamidu; N-hydroksy-4-[3-(4-metoksyindol-2-ilokarbonyloamino)prop-1-ynylo]-benzamid; N-hydroksy-4-[3-(4-N,N-dimetyloaminoetoksyindol-2-ilokarbonyloamino)prop-1- ynylo]-benzamid; N-hydroksy-4-[3-(5-metoksyindol-2-ilokarbonyloamino)prop-1-ynylo]-benzamid; N-hydroksy-4-[3-(5-N,N-dimetyloaminoetoksyindol-2-ilokarbonyloamino)prop-1-nylo] benzamidu; N-hydroksy-4-{3-[3-(2-metoksyetyloksymetylo)benzofuran-2-ylo-karbonylo-amino] prop-1-ynylo}benzamid; N-hydroksy-4-{3-[3-(2-metoksyetyloksy)indol-2-ilokarbonyloamino]prop-1-ynylo}- benzamid; N-hydroksy-4-[3-(5-tetrahydropiran-4-yloksybenzofuran-2-ylo-karbonylamino)prop- 1-ynylo] benzamid; 37

39 Chlorowodorek N-hydroksy-4-{3-[5-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)benzofuran-2-ylokarbonylamino]prop-1-ynylo} benzamidu; ynylo}-benzamid; Chlorowodorek N-hydroksy-4-{3-[5-(2-metoksyetyloksy)benzofuran-2-ylo-karbonyloamino]prop-1- N-hydroksy-4-{3-[4-(N,N-dimetyloaminoetyloksy)chinolin-2-ylokarbonylamino]- prop-1-ynylo} benzamidu; N-hydroksy-4-{3-[5-(1-(2,2,2-trifluoroetylo)piperydyn-4-yloksy)benzofuran-2-ylo karbonyloamino]prop-1-ynylo}benzamid; Chlorowodorek N-hydroksy-4-{3-[5-(1-cyklopropylopiperydyn-4-yloksy)benzofuran- 2-ylo-karbonyloamino]prop-1-ynylo} benzamidu; N-hydroksy-4-{3-[5-(tetrahydropiran-4-ylometyloksy)benzofuran-2-ylokarbonyloamino]prop-1-ynylo}benzamid; oraz Chlorowodorek N-hydroksy-4-{3-[5-(2-morfolin-4-yloetyloksy)benzofuran-2-ylokarbonylamino]prop-1-ynylo} benzamidu. Związki według wzoru (I), gdzie Ar 1 to fenylen, X i Y są wiązaniem, R, R 1 i R 2 to wodór, Z i Ar 2 są, jak zdefiniowano poniżej w Tabeli II, to: 38

40 Tabela II Nr związku Ar2- Z 1 4-Cl-fenyl -NHCONH- 2 4-CF 3 -fenyl -NHCONH- 3 fenyl -NHCONH- 4 2-CF 3 O-_fenyl -NHCONH- 5 fenyl -SO 2 NH pod nazwami, jak następuje: N-hydroksy-4-{3-[3-(4-chlorofenylo)ureido]prop-1-ynylo}benzamid; N-hydroksy-4-{3-[3-(4-trifluorometylofenylo)ureido] prop-1-ynylo}_benzamid; N-hydroksy-4-{3-[3-(fenylo)ureido]prop-1-ynylo}benzamid; N-hydroksy-4-{3-[3-(2-trifluorometoksyfenylo)ureido]prop-1-ynylo}benzamid; oraz N-hydroksy-4-[3-(fenylosulfonyloamino)prop-1-ynylo]-benzamid. Związki według wzoru (I), gdzie Ar 1 to fenylen, X i Y są wiązaniem, R to wodór, Z to -CONH-, R 1, R 2, i Ar 2 zdefiniowano poniżej w Tabeli III, to: 39

41 Tabela III Nr związku Ar2- >CR 1 R 2 1 trans fenyl-ch=ch >C(CH 3 ) fenylotiazol-2-il >C(CH 3 ) 2 3 benzotiofen-2-yl >C(CH 3 ) 2 4 benzofuran-2-yl >C(CH 3 ) 2 5 benzofuran-2-yl cyklopropylen 6 1H-indol-2-il cyklopropylen 7 benzofuran-2-yl cyklobutylen 8 benzofuran-2-yl cyklopentylen 9 benzofuran-2-yl cykloheksylen 10 1H-indol-2-il cykloheksylen 11 benzofuran-2-yl cykloheptylen 12 1H-indol-2-il cykloheptylen 13 1H-indol-2-il cykloheptylen 14 1H-indol-2-il cyklobutylen 15 benzotiofen-2-yl cyklopropylen 16 1H-indol-2-il tetrahydropiran-4-yl 17 4-CH 3 O-1H-indol-2-il cyklopropylen 18 5-CH 3 O-1H-indol-2-il cyklopropylen 19 1H-indol-2-il piperydyn-4-yl 20 benzofuran-2-yl piperydyn-4-yl HCl 21 1H-indol-2-il 1-CF 3 CH 2- piperydyn-4-yl 40

42 pod nazwami jak następuje: N-hydroksy-4-[3-metylo-3-(3-fenyloakryloiloamino) but-1-ynylo]-benzamid; N-hydroksy-4-[3-metylo-3-(4-fenylotiazol-2-ilokarbonyloamino)but-1-ynylo]- benzamid; N-hydroksy-4-[3-metylo-3-(benzotiazol-2-ilokarbonyloamino)but-1-ynylo]-benzamid; N-hydroksy-4-[3-metylo-3-(benzofuran-2-ylokarbonyloamino)but-1-ynylo]- benzamid; N-hydroksy-4-[1-(benzofuran-2-ylokarbonyloamino)cykloprop-1-yloetynylo]- benzamid; N-hydroksy-4-[1-(1H-indol-2-ilokarbonyloamino)-cykloprop-1-yloetynylo]-benzamid; N-hydroksy-4-[1-(benzofuran-2-ylokarbonyloamino)-cyklobut-1-yloetynylo]- benzamid; N-hydroksy-4-[1-(benzofuran-2-ylokarbonyloamino)cyklohept-1-yloetynylo]- benzamid; N-hydroksy-4-[1-(benzofuran-2-ylokarbonyloamino)-cykloheks-1-yloetynylo]- benzamid; N-hydroksy-4-[1-(1H-indol-2-ilokarbonyloamino)-cykloheks-1-ylo-etynylo]- benzamid; N-hydroksy-4-[1-(benzofuran-2-ylokarbonyloamino)-cyklohept-1-ylo-etynylo]- benzamid; N-hydroksy-4-[1-(1H-indol-2-ilokarbonyloamino)-cyklohept-1-ylo-etynylo]- benzamid; 41

43 Chlorowodorek N-hydroksy-4-[1-(1H-indol-2-ilo-karbonyloamino)-cyklopent-1-yloetynylo]- benzamid; N-hydroksy-4-[1-(1H-indol-2-ilokarbonyloamino)-cyklobut-1-yloetynylo]-benzamid; N-hydroksy-4-[1-(benzotiofen-2-ylokarbonyloamino)-cykloprop-1-yloetynylo]- benzamid; N-hydroksy-4-[4-(1H-indol-2-ilokarbonyloamino)tetrahydrofuran-4-yloetynylo]- benzamid; N-hydroksy-4-[1-(4-metoksyindol-2-ilokarbonyloamino)-cykloprop-1-yloetynylo]- benzamid; N-hydroksy-4-[1-(5-metoksyindol-2-ilokarbonyloamino)-cykloprop-1-ylo-etynylo]- benzamid; N-hydroksy-4-[4-(1H-indol-2-ilokarbonyloamino)piperydyn-4-ylo-etynylo]-benzamid; N-hydroksy-4-[4-(benzofuran-2-ylokarbonyloamino)piperydyn-4- yloetynylo] benzamidu; oraz N-hydroksy-4-[4-(1H-indol-2-ilokarbonyloamino)-1-(2,2,2-trifluoroetylo)piperydyn-4- yloetynylo]benzamid. Związki według niniejszego wynalazku mogą zostać uzyskane sposobami wskazanymi w schemacie reakcji przedstawionym poniżej. Materiały wyjściowe oraz odczynniki wykorzystywane przy przygotowaniu tych związków są dostępne albo u dostawców komercyjnych, jak Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.), lub Sigma (St. Louis, Mo.), lub są otrzymywane sposobami znanymi fachowcom przy wykorzystaniu procedur wskazanych w literaturze, jak Fieser and Fieser s Reagents for Organic Synthesis, 42

44 Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); March s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) i Larock s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Schematy te służą jedynie ilustracji niektórych sposobów, za pomocą których związki według niniejszego wynalazku mogą zostać syntetyzowane. Schematy te mogą stać się przedmiotem różnych modyfikacji, co należy poddać pod rozwagę biegłym w tej dziedzinie odwołującym się do niniejszego odkrycia. Materiały wyjściowe oraz pośrednie produkty tej reakcji mogą zostać wyizolowane i oczyszczone, gdy to konieczne, przy wykorzystaniu technik konwencjonalnych, włącznie, lecz nie tylko, jak filtracja, destylacja, krystalizacja, chromatografia, itp. Materiały te mogą zostać scharakteryzowane za pomocą środków konwencjonalnych, włącznie ze stałymi fizycznymi oraz danymi spektralnymi. O ile nie wskazano inaczej, reakcje tutaj opisane zachodzą pod ciśnieniem atmosferycznym, w zakresie temperatur od około -78 C do około 150 C, bardziej korzystnie od około 0 C do około 125 C, i najbardziej korzystnie w temperaturze pokojowej (lub otoczenia), np. około 20 C. Związki według wzoru (I), gdzie Z to CONR 3 *-, -SO 2 NR 5 -, -NR 7 CONR 8 -, - NR 9 SO 2 NR 10 -, lub -OCONR 11 - oraz inne grupy zdefiniowane w podsumowaniu wynalazku mogą zostać uzyskane w sposób zilustrowany poniżej w Schemacie A. 43

45 Reakcja alkinu według wzoru 1 (gdzie PG to odpowiednia grupa osłaniająca aminowa i PG 1 to wodór lub odpowiednia grupa osłaniająca aminowa taka jak tertbutoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, itp, bardziej korzystnie tertbutoksykarbonyl), ze związkiem według wzoru 2 (gdzie R to alkil, korzystnie metyl lub etyl, a grupa halo jest korzystnie jodowa), daje związek według wzoru 3. Reakcja jest przeprowadzana w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, jak dimetyloformamid i w obecności zasady organicznej, jak trietylamina, itp, oraz odpowiedniego katalizatora, jak PdCl 2 (Ph 3 P) 2, itp. Związki według wzoru 1 mogą zostać uzyskane dobrze znanymi sposobami, z materiałów wyjściowych dostępnych na rynku. Na przykład, N-tertbutoksykarbonylopropargiloamina może zostać otrzymana przez dokonanie reakcji dostępnej na rynku propargiloaminy z bezwodnikiem tert-butoksykarbonylowym w obecności zasady, jak trietylamina, etyloizopropylamina, itp. Związki według wzoru 1 mogą także zostać otrzymać z N-chronionych aminokwasów, najpierw wykonując redukcję grupy kwasowej do uzyskania odpowiedniego aldehydu sposobami dobrze znanymi w praktyce, a następnie przeprowadzenie reakcji aldehydu z odczynnikiem Ohira (zobacz Ohira, S. Synth. Commun., 19, , 44

46 (1989)), aby uzyskać związek według wzoru 1. Szczegółowa synteza związku według wzoru 1, gdzie X i Y są wiązaniem, R 1 i R 2 to metyl, PG to tertbutoksykarbonyl, a PG 1 to wodór z kwasu 2-aminoizomasłowego powyższym sposobem jest przedstawiona poniżej w roboczym Przykładzie 3. Aminokwasy odpowiednie dla pozyskania związków według wzoru 1 są dostępne na rynku. Na przykład, kwas 1-aminocyklobutanokarboksylowy, homoalanina, kwas asparaginowy, kwas gamma-n-masłowy, kwas 3-amino-3-fenylpropionowy, kwas 4-amino-2,2-dimetylomasłowy, kwas piperydyno-3-karboksylowy, kwas 4- aminopiperydyno-4-karboksylowy, 4-amino-4-karboksytetrahydropiran, kwas 2- aminocyklopentanooctowy, oraz kwas 2-amino-1-cyklopentanokarboksylowy są dostępne na rynku. Alfa i beta aminokwasy mogą także zostać otrzymane sposobami opisanymi w pracy Duthaler, R. O. Tetrahedron, 50, (1994) i Cole, D. C. Tetrahedron, 50, , (1994), które zostały w całości uwzględnione w niniejszym opisie w charakterze odnośników literaturowych. Związki według wzoru (I), gdzie PG 1 to grupa osłaniająca aminowa, można także zostać otrzymać w warunkach reakcji Mitsunobu z dostępnych na rynku alkoholi. Szczegółowy opis syntezy związku według wzoru 1 tym sposobem jest przedstawiony poniżej w roboczym Przykładzie 2. Usunięcie grupy osłaniającej aminowej daje związek według wzoru (4). Stosowane warunki przeprowadzenia reakcji zależą od rodzaju grupy osłaniającej. Na przykład, jeżeli grupa osłaniająca aminowa to tert-butoksykarbonyl, jest ona usuwana przez działanie na związek według wzoru 3 kwasem, jak kwas 45

47 trifluorooctowy, kwasu solny, itp, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, jak dioksan, tetrahydrofuran, metanol, dichlorometan, itp. Związki według wzoru 2 są albo dostępne na rynku, albo mogą zostać wykonane sposobami dobrze znanymi w praktyce. Na przykład, jodobenzoesan metylu jest dostępny na rynku. Ester metylo-4-jodo-2-tiofenokarboksylowy można otrzymać z dostępnego na rynku kwasu 4-jodo-2-tiofenokarboksylowego w standardowych warunkach reakcji estryfikacji. Związek 4 jest następnie konwertowany do związku według wzoru 5, gdzie Z to -CONR 3 -, -SO 2 NR 5 -, -NR 7 CONR 8 -, -NR 9 SO 2 NR 10 -, lub -OCONR 11 - sposobami dobrze znanymi w praktyce. Niektóre z tych sposobów są opisane poniżej. (a) Związek według wzoru 5, gdzie Z to -CONH- lub -SO 2 NH- jest uzyskiwany w drodze reakcji związku według wzoru 4 z czynnikiem acylującym lub sulfonującym o wzorze odpowiednio Ar 2 COL lub Ar 2 SO 2 L, gdzie L to grupa odchodząca w warunkach reakcji acylowania lub sulfonowania, taka jak halogenowa (w szczególności chlorowa lub bromowa). Dla tej reakcji odpowiednie są rozpuszczalniki organiczne, jak dichlorometan, tetrahydrofuran, dioksan, dimetyloformamid, itp. Reakcja jest przeprowadzana w obecności zasady organicznej, jak trietyamina, pirydyna, itp. Czynniki acylujący lub sulfonujący o wzorze Ar 2 COL lub Ar 2 SO 2 L są bądź dostępne na rynku, bądź mogą być łatwo uzyskane sposobami powszechnie znanymi w praktyce. Na przykład, Ar 2 COL może zostać uzyskany w wyniku reakcji odpowiednich kwasów z czynnikiem halogenującym, jak chlorek oksalilu, chlorek tionylu, itp. 46

48 Alternatywnie, związek o wzorze (I), kiedy Z to -CONH-, może zostać uzyskany przez podgrzanie 4 z bezwodnikiem kwasowym. Odpowiednie rozpuszczalniki dla tej reakcji to tetrahydrofuran, dioksan, itp. Alternatywnie, związek o wzorze (I), kiedy Z to -CONH-, może zostać uzyskany w drodze reakcji kwasu o wzorze Ar 2 -COOH w obecności odpowiedniego czynnika sprzęgającego, takiego jak np. heksafluorofosforan benzotriazol-1-yloksytrispirolidynofosfonium (PyBOP ), heksafluorofosforan O- benzotriazol-1-ilo-n,n,n,n -tetrametylouronium (HBTU), heksafluorofosforan O-(7- azabenzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouronium (HATU), chlorowodorek 1-(3- dimetylaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDC HCl), lub 1,3-dicykloheksylokarbodiimid (DCC), opcjonalnie w obecności hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (HOBt H2O), i zasady, jak N,N-diizopropyloetyloamina, trietyloamina, N- metylomorfolina, itp. Reakcja jest zazwyczaj przeprowadzana w 20 do 30 C, korzystnie około 25 C, i do jej ukończenia wymaganych jest od 2 do 24 godzin. Odpowiednie rozpuszczalniki dla tej reakcji to obojętne rozpuszczalniki organiczne, jaki chlorowcowe organiczne rozpuszczalniki (np. chlorek metylenu, chloroform, Itp.), acetonitryl, dimetyloformamid, rozpuszczalniki eterowe, jak tetrahydrofuran, dioksan, itp. Kwasy według wzoru Ar 2 -COOH, jak kwas benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas fenylooctowy, kwas nikotynowy, kwas izonikotynowy, oraz kwas benzofurano-2-karboksylowy są dostępne na rynku. Inne, jak kwas 3- fenoksymetylobenzofurano-2-karboksylowy można łatwo uzyskać z dostępnego na rynku kwasu 3-metylobenzofurano-2-karboksylowego, najpierw dokonując konwersji do kwasu 2-bromometylobenzofurano-2-karboksylowego (bromując go 47

49 N-bromosukcynoimidem w warunkach dobrze znanych w praktyce), a następnie poddając reakcji z fenolem. (b) Związek według wzoru 5, gdzie Z to -NR 7 CONH-, jest uzyskiwany przez przeprowadzenie reakcji związku według wzoru 4 z czynnikiem aktywującym takim jak diimidazol karbonylowy, a następnie zamianę grupy imidazolowej aminą pierwszorzędową lub drugorzędową według wzoru Ar 2 NHR 7. Rozpuszczalniki odpowiednie dla reakcji to tetrahydrofuran, dioksan, i tym podobne. Alternatywnie, związek według wzoru 5, gdzie Z to -NR 7 CONH-, jest uzyskiwany w drodze przeprowadzenia reakcji związku 4 z halogenkiem karbamoilu według wzoru Ar 2 NR 7 COL lub izocyjanianem według wzoru Ar 2 N=C=O w warunkach dobrze znanych w praktyce. (c) Związek o wzorze 5, gdzie Z to -NR 9 SO 2 NH-, jest uzyskiwany w drodze reakcji związku o wzorze 4 z halogenkiem sulfamoilu o wzorze Ar 2 NR 9 SO 2 L w warunkach reakcji opisanych powyżej w sposobie (a). Halogenki sulfamoilu są bądź dostępne na rynku, bądź mogą zostać otrzymane sposobów, jak np. opisane przez Graf, R., niemiecki opis patentowy nr i Catt, J. D. i Matler, W. L., J. Org. Chem., 1974, 39, (d) Związek o wzorze 5, gdzie Z to -OC(O)NH-, jest uzyskiwany w drodze reakcji związku o wzorze 4 z czynnikiem acylującym o wzorze Ar 2 OC(O)L w warunkach reakcji opisanych powyżej. Związek 5 jest następnie konwertowany do związku o wzorze (I) w drodze reakcji z uwodnioną hydroksyloaminą w obecności zasady, jak wodorotlenek sodu i mieszaniny rozpuszczalników organicznych, jak tetrahydrofuran i metanol. 48

50 Związek o wzorze (I) może zostać konwertowany do innych związków o wzorze (I). Na przykład, związek o wzorze (I), gdzie każde R 3 -R 11 to alkil, może zostać także uzyskany w drodze przeprowadzenia reakcji odpowiedniego związku o wzorze (I), gdzie każde R 3 -R 11 to wodór, z czynnikiem alkilującym w warunkach dobrze znanych w praktyce. Inne sposoby uzyskiwania związków o wzorze (I) ze związku 5 są analogiczne do sposobów ujawnionych w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych AP nr US 5,998,412, który został w całości uwzględniony w niniejszym opisie w charakterze odnośnika literaturowego. Związki o wzorze (I), gdzie Z to -NR 12 COO-, mogą zostać uzyskane w drodze procedur opisanych powyżej, przy wykorzystaniu takich materiałów wyjściowych, jak 3-butyn-2-ol, 3-butyn-1-ol i 4-pentyn-2-ol. Związki według niniejszego wynalazku to inhibitory enzymów deacetylazy histonowej i mają tym samym zastosowanie w terapii chorób proliferacyjnych, jak rak płuc, okrężnicy, skóry, piersi, jajników, prostaty, wątroby, mózgu i skóry, łuszczyca, zaburzeń fibroproliferacyjnych, jak zwłóknienie wątroby, zaburzeń proliferacyjnych mięśni gładkich, jak miażdżyca tętnic i restenoza, chorób zapalnych, jak zapalenie stawów, chorób związanych z angiogenezą, jak rak, retinopatii cukrzycowej, zaburzeń hematopoezy, jak anemia, grzybicy, infekcji pasożytniczych i bakteryjnych, infekcji wirusowych, chorób autoimmunologicznych, jak zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, toczeń, alergie, astma, alergiczny nieżyt nosa, oraz transplantacja organów, oraz zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. 49

51 Zdolność związków według niniejszego wynalazku do hamowania enzymów deacetylazy histonowej może zostać sprawdzona w badaniach in vitro i in vivo opisanych w Przykładach badań biologicznych 1 i 2 poniżej. Generalnie, związki według niniejszego patentu będą podawane w dawkach terapeutycznie skutecznych w każdy uznany sposób podawania środków służących tym samym celom. Rzeczywista dawka związku według niniejszego wynalazku, to znaczy dawka substancji aktywnej, będzie zależeć od szeregu czynników, jak stopień ciężkości leczonej choroby, wiek i względne stan zdrowia pacjenta, moc stosowanego związku, droga i sposób podawania, oraz inne czynniki. Dawki terapeutycznie skuteczne związków o wzorze (I) mogą sięgać od około mg na kilogram wagi ciała osoby przyjmującej lek dziennie; korzystnie około mg/kg/dziennie. Stąd przy podawaniu osobie o wadze 70 kg, zakres dozowania najbardziej korzystnie wynosić będzie od około 35 mg do 1.4 g dziennie. Generalnie, związki według niniejszego wynalazku będą podawane jako kompozycje farmaceutyczne przy użyciu jednej z następujących dróg: podawanie doustne, ogólnoustrojowe (np. przezskórnie, donosowo lub poprzez czopki), lub pozajelitowe (np. domięśniowo, dożylnie lub podskórnie). Korzystny sposób podawania to droga doustna lub pozajelitowa przy wykorzystaniu dogodnego codziennego sposobu dawkowania, który może zostać dostosowany do stopnia schorzenia. Kompozycje doustne mogą przybrać formę tabletek, pigułek, kapsułek, 50

52 formę półpłynną, proszków, preparatów o przedłużonym uwalnianiu, roztworów, zawiesin, płynów, aerozoli, i każdej innej odpowiedniej kompozycji. Wybór formulacji jest uzależniony od szeregu czynników, takich jak sposób podawania leku (np. dla podawania drogą doustną korzystne są preparaty w postaci tabletek, pigułek lub kapsułek) oraz biodostępności substancji leczniczej. Ostatnio opracowano formulacje farmaceutyczne przeznaczone specjalnie dla leków o niskiej biodostępności, oparte na zasadzie, iż biodostępność może zostać podniesiona w drodze zwiększenia powierzchni, to znaczy zmniejszenia rozmiaru cząsteczek. Na przykład, w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych AP nr US 4,107,288 ujawniono preparat farmaceutyczny o cząsteczkach o wielkości sięgającej od 10 do 1000 nm, w którym materiał aktywny jest oparty na usieciowanej matrycy makromolekuł. Opis patentowy Stanów Zjednoczonych AP nr US 5,145,684 opisuje produkcję preparatu farmaceutycznego, w którym substancja lecznicza jest sproszkowana do nanocząsteczek (średnia wielkość cząsteczki to 400 nm) w obecności modyfikatora powierzchniowego, i następnie rozproszona w ośrodku ciekłym w celu uzyskania preparatu farmaceutycznego, który charakteryzuje się bardzo wysoką biodostępnością. Kompozycje składają się w zasadzie ze związku o wzorze (I) w kombinacji z przynajmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką. Dopuszczalne substancje pomocnicze są nietoksyczne, wspomagają podawanie leku, i nie wypływają negatywnie na korzyści terapeutyczne związku o wzorze (I). Taką zaróbką może być każda substancja stała, płynna, półpłynna, lub w przypadku 51

53 kompozycji w aerozolu, pomocnicza substancja gazowa, która jest powszechnie dostępna osobom biegłym w dziedzinie. Farmaceutyczne substancje pomocnicze w stanie stałym obejmują skrobię, celulozę, talk, glukozę, laktozę, sacharozę, żelatynę, słód, ryż, mąkę, kredę, żel krzemionkowy, stearynian magnezu, stearynian sodu, monostearynian glicerolu, chlorek sodu, odtłuszczone mleko w proszku, i tym podobne. Substancje pomocnicze w stanie płynnym lub półpłynnym mogą zostać wybrane spośród glicerolu, glikolu propylenowego, wody, etanolu i różnych olejów, włącznie z naftą, o pochodzeniu zwierzęcym, roślinnym lub syntetycznym, jak np. olej arachidowy, olej sojowy, olej mineralny, olej sezamowy, itp. Korzystnymi płynnymi nośnikami leku, w szczególności dla roztworów przeznaczonych do wstrzykiwania, są woda, sól fizjologiczna, płynna glukoza, i glikole. Gazy sprężone mogą zostać wykorzystane w celu dyspersji związku według niniejszego wynalazku w formie aerozolu. Gazy obojętne właściwe do tego celu to azot, dwutlenek węgla, itp. Inne odpowiednie farmaceutyczne substancje pomocnicze oraz ich preparaty opisane są w Remington s Pharmaceutical Sciences, wydanym przez E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990). Ilość związku w preparacie może się zmieniać w ramach całego zakresu stosowanego przez biegłych w praktyce. Zazwyczaj preparat będzie zawierać, w stosunku wagowym (% wagowy), od około % wagowo związku o wzorze (I) w stosunku do masy całego preparatu, gdzie resztę stanowi jedna lub więcej odpowiednich substancji pomocniczych. Korzystnie, ilość związku wynosi około 1-52

54 0 % wagowo. Reprezentatywne preparaty farmaceutyczne zawierające związek o wzorze (I) są opisane poniżej. Jak wcześniej wskazano, związki według niniejszego wynalazku mogą być podawane w kombinacji ze znanymi środkami przeciwrakowymi. Do takich znanych środków przeciwrakowych należą następujące: modulatory receptorów estrogenowych, modulatory receptorów androgenowych, modulatory receptorów retinoidów, czynniki cytotoksyczne, czynniki przeciwproliferacyjne, inhibitory prenylotransferazy białkowej, inhibitory reduktazy HMG-CoA, inhibitory proteazy HIV, inhibiotry odwrotnej transkryptazy, i inne inhibitory angiogenezy. Związki według niniejszego wynalazku są w szczególności korzystne przy podawaniu w kombinacji z radioterapią. Korzystne inhibitory angiogenezy są wybierane z grupy, na którą składają się inhibitor kinazy tyrozynowej, inhibitor czynnika wzrostu naskórka, inhibitor czynnika wzrostu fibroblastów, inhibitor płytkopochodnego czynnika wzrostu, inhibitor MMP (metaloproteazy macierzy), bloker integryny, interferon-α, interleukin-12, wielosiarczan pentozanu, inhibitor cyklooksygenazy, karboksyamidotriazol, combretastatin A-4, skwalamina, 6-O-chloroacetylokarbonylo)-fumagillol, talidomid, angiostatyna, troponina-1, i przeciwciało do VEGFR. Korzystne modulatory receptorów estrogenowych to tamoksyfen i raloksyfen. Modulatory receptorów estrogenowych odnoszą się do związków, które interferują lub zatrzymują wiązanie estrogenu z receptorem, bez względu na mechanizm. Przykłady modulatorów receptorów estrogenowych to, lecz nie tylko, 53

55 tamoksyfen, raloksyfen, idoksyfen, LY353381, LY117081, toremifen, fulvestrant, 4- [7-(2,2-dimetylo-1-oksopropoksy-4-metylo-2-[4-[2-(1-piperidinylo)etoksy]fenylo]- 2H-1-benzopiran-3-ylo]-fenylo-2,2-dimetylopropanoan, 4,4 -dihydroksybenzofenon- 2,4-dinitrofenylohydrazon, oraz SH646. Modulatory receptorów androgenowych to związki, które interferują lub zatrzymują wiązanie androgenu z receptorem, bez względu na mechanizm. Przykłady modulatorów receptorów androgenowych to finasteryd i inne inhibitory 5α-reduktazy, nilutamid, flutamid, bicalutamid, liarozol, i octan abirateronu. Modulatory receptorów retinoidów są związkami, które interferują lub zatrzymują wiązanie retinoidu z receptorem, bez względu na mechanizm. Przykłady modulatorów receptorów retinoidów to beksaroten, tretinoin, kwas 13- cis-retinowy, kwas 9-cis-retinowy, α-difluorometyloornityna, ILX , trans-n - (4 -hydroksyfenylo) retinamid, i N-4-karboksyfenyloretinamid. Czynniki cytotoksyczne są związkami, które powodują śmierć komórkową przede wszystkim przez bezpośrednią ingerencję w funkcjonowanie komórki lub zatrzymują lub interferują w mitozę komórki, włącznie z czynnikami alkilującymi, czynnikami martwicy nowotworów, interkalatorami, inhibitorami mikrotubuli, oraz inhibitorami topoizomerazy. Przykłady czynników cytotoksycznych to, lecz nie tylko, tirapazimine, sertenef, kachektyna, ifosfamid, tasonermin, lonidamina, karboplatyna, altretamina, prednimustyna, dibromodulcitol, ranimustyna, fotemustyna, nedaplatyna, oksaliplatyna, temozolomid, heptaplatin, estramustyna, tosylan improsulfanu, trofosfamid, nimustyna, chlorek dibrospidium, pumitepa, lobaplatyna, satraplatyna, 54

56 profiromycin, cisplatyna, irofulven, deksifosfamid, cis-aminodichloro(2-metylopirydyn)platyna, benzylguanina, glufosfamid, GPX100, (trans, trans, trans)-bis-mu- (heksano-1,6-diamino)-mu-[diaminoplatinum(ii)] bis [diamino (chloro) platyna (II)]- tetrachlorek, diarizidinylospermina, trójtlenek arsenu, 1-(11-dodecylamino-10- hydroksyundecylo)-3,7-dimetyloksantyna, zorubicin, idarubicin, daunorubicin, bizantren, mitoksantron, pirarubicin, pinafid, valrubicin, amrubicin, antineoplaston, 3 -deamino-3 -morfolino-13-deokso-10-hydroksy-carminomycin, annamycin, galarubicin, elinafid, MEN10755, i 4-demetoksy-3-deamino-3-aziridinylo-4- metylosulfonylo-daunorubicin (zobacz opis WO 00/50032). Przykłady inhibitorów mikrotubuli to paklitaksel, siarczan windezyny, 3,4 - didehydro-4 -deoksy-8 -norvinkaleukoblastin, docetaksel, rhizoxin, dolastatin, izetionian mivobuliny, auristatin, cemadotin, RPR109881, BMS184476, vinflunine, cryptophycin, sulfonamid 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metoksyfenylo) benzenu, anhydrovinblastin, N,N-dimetylo-L-walilo-L-walilo-N-metylo-L-walilo-Lprolilo-L-prolino-t-butylamid, TDX258, i BMS Niektóre przykłady inhibitorów topoizomerazy to topotekan, hykaptamina, irinotekan, rubitekan, 6-etoksypropionylo-3, 4 -O-ekso-benzylideno-chartreusin, 9- metoksy-n,n-dimetylo-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]akrydyno-2-(6h)propanamina, 1-amino-9-etylo-5-fluoro-2,3-dihydro-9-hydroksy-4-metylo-1H,12H-benzo[de]pirano [3,4 :b,7]-indolizyno[1,2b]chinolin0-10,13(9h,15h)dion, lurtotekan, 7-[2-(N-izopropyloamino)-etylo]-(20S)kamptotecyna, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, fosforan etopozydu, tenipozyd, sobuzoksan, 2 -dimetylamino-2 -deoksyetopozyd, GL331, N-[2-(dimetylamino)etylo]-9-hydroksy-5,6-dimetylo-6H-pirydo 55

57 [4,3-b]karbazolo-1-karboksyamid, asulacrine, 6,9-bis[(2-aminoetylo)-amino]benzo [g]isoginolino-5,10-dion, 5-(3-aminopropylamino)-7,10-dihydroksy-2-(2-hydroksyetylaminometylo)-6H-pirazolo[4,5,1-de]akrydyn-6-on, N-[1-[2(dietylamino)etyloamino]-7-metoksy-9-okso-9H-tioksanten-4-ylometylo]formamid, N-(2-(dimetyloamino)etylo)akrydyno-4-karboksyamid, 6-[[2-(dimetylamino)etylo]amino]-3- hydroksy-7h-indeno [2, 1-c]chinolin-7-on, i dimesna. Czynniki przeciwproliferacyjne to antysensowne oligonukleotydy RNA i DNA, jak G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231, i INX3001, i antymetabolity, jak enocitabine, karmofur, tegafur, pentostatyna, doxifluridine, trimetreksat, fludarabina, capecitabine, galocitabine, cytarabine ocfosfate, wodzian sodowy fosteabiny, raltitreksed, paltitrexid, emitefur, tiazofurin, decytabina, nolatreksed, pemetreksed, nelzarabina, 2 -deoksy-2 -metylidenecytydyna, 2 -fluorometyleno-2 - deoksycytydyna, N-[5-(2,3-dihydrobenzofurylo)sulfonylo]-N -(3,4-dichlorofenylo) B-L-mannoheptopiranozylo]-adenina, aplidin, ecteinascidin-743, troxacitabine, kwas mocznik, N6-[4-deoksy-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradekadienoilo]glycylamino]-L-glycero- 4-[2-amino-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-3H-pirymidyno[5,4-b][1,4]tiazyn-6-ylo- (S)-etylo]-2,5-tienoilo-L-glutamowy, aminopterin, 5-fluorouracyl, alanosine, ester kwasu octowego 11-acetylo-8-(karbamoiloksymetylo)-4-formylo-6-metoksy-14- oksa-1,11-diazatetracyklo( )-tetradeka-2,4,6-trien-9-ylu, swainsonine, lometrexol, deksrazoksan, methioninase, 2 -cyjano-2 -deoksy-n 4-palmitoilo-1-B-Darabinofuranozylocytozyna,i tiosemikarbazon 3-aminopirydyno-2-karboksaldehydu. Czynniki przeciwproliferacyjne to także monoklonalne przeciwciała czynników wzrostu, inne niż te wymienione jako inhibitory angiogenezy, jak trastuzumab, oraz 56

58 geny supresji nowotworów, jak p53, które mogą zostać dostarczone w drodze rekombinowanego mediowanego wirusowo transferu genu (zobacz opis patentowy Stanów Zjednoczonych AP nr US 6,069,134). Inhibitory reduktazy HMG-CoA" są inhibitorami reduktazy 3-hydroksy-3- metyloglutarylo-coa. Związki, które cechują się aktywnością inhibitorów dla reduktazy HMG-CoA, mogą być łatwo zidentyfikowane przy wykorzystaniu badań dobrze znanych w praktyce. Na przykład, zobacz badania opisane lub cytowane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych AP nr US 4,231,938, kolumna 6, i zgłoszeniu WO 84/02131 str Pojęcia inhibitor reduktazy HMG-CoA i inhibitor HMG-CoA reduktazy mają w niniejszym dokumencie takie samo znaczenie. Znane są badania pokazujące, że (Int. J. Cancer, 20, 97(6):746-50, (2002)) terapia kombinowana z lowastatyną, inhibitorem reduktazy HMG-CoA, i maślanem, induktorem apoptozy w modelu raka płuca Lewisa u myszy dawała potencjalne wyniki przeciwnowotworowe. Przykłady inhibitorów reduktazy HMG-CoA, które mogą zostać wykorzystane, to, lecz nie tylko, lowastatyna (MEVACOR ; zobacz opisy patentowe Stanów Zjednoczonych AP nr nr 4,231,938, 4,294,926, i 4,319,039), simwastatyna (ZOCOR ; zobacz opisy patentowe Stanów Zjednoczonych AP nr nr 4,444,784, 4,820,850, i 4,916,239), prawastatyna (PRAVACHOL ; zobacz opisy patentowe Stanów Zjednoczonych AP nr nr 4,346,227, 4,537,859, 4,410,629, 5,030,447, i 5,180,589), fluwastatyna (LESCOL ; zobacz opisy patentowe Stanów Zjednoczonych AP nr 5,354,772, 4,911,165, 4,929,437, 5,189,164, 5,118,853, 5,290,946, i 5,356,896), atorwastatyna (LIPITOR ; zobacz opisy patentowe 57

59 Stanów Zjednoczonych AP nr 5,273,995, 4,681,893, 5,489,691, i 5,342,952) oraz ceriwastatyna (znana także jako riwastatyna i BAYCHOL ; zobacz opis patentowy Stanów Zjednoczonych AP nr 5,177,080). Ich strukturalne wzory oraz wzory dodatkowych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, które mogą być wykorzystywane w tych sposobach, są opisane na str. 87 publikacji autorstwa M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, str , 5 luty 1996) i opisach patentowych Stanów Zjednoczonych AP nr 4,782,084 i 4,885,314. Pojęcie inhibitora reduktazy HMG-CoA wykorzystywane w niniejszym dokumencie obejmuje każdą dopuszczalną formę laktonową i wolnego kwasu (to znaczy, gdy pierścień laktonowy jest otwarty w celu utworzenia wolnego kwasu), jak również postacie soli i estrów, które wykazują się aktywnością inhibitora reduktazy HMG- CoA, oraz kolchicynę, a wykorzystanie takich soli, estrów, otwartych kwasów i postaci laktonowych wchodzi w zakres niniejszego wynalazku. W inhibitorach reduktazy HMG-CoA, w których może istnieć postać otwartego kwasu, formy soli i estrów mogą korzystnie być otrzymywane z otwartego kwasu, i każda z tych postaci wchodzi w zakres pojęcia inhibitora reduktazy HMG-CoA w niniejszym dokumencie. Korzystnie, inhibitor reduktazy HMG-CoA zostaje wybrany spomiędzy lowastatyny i simwastatyny, najbardziej korzystnie to simwastatyna. W niniejszym opisie, pojęcie farmaceutycznie dopuszczalnych soli w odniesieniu do inhibitora reduktazy HMG-CoA oznacza nietoksyczne sole związków wykorzystywanych w niniejszym wynalazku, które są ogólnie uzyskiwane w drodze reakcji wolnego kwasu z właściwą organiczną lub nieorganiczną zasadą, 58

60 w szczególności zawierającą kationy, jak sód, potas, aluminium, wapń, lit, magnez, cynk i tetrametyloamon, jak i sole powstałe z amin, jak amoniak, etylenodiamina, N-metyloglukamina, lizyna, arginina, ornityna, cholina, N,N -dibenzyloetylenodiamina, chloroprokaina, dietanolamina, prokaina, N-benzylo-fenetylamina, 1-p-chlorobenzylo-2-pirolidyn-1 -ylo-metylobenzimidazol, dietyloamina, piperazyna, i tris(hydroksymetylo)aminometan. Dalsze przykłady inhibitorów reduktazy HMG- CoA w postaci soli to, lecz nie tylko, octan, benzenesulfonian, benzoesan, wodorowęglan, wodorosiarczan, wodorowinian, boran, bromek, edetenian wapnia, kamsylat, węglan, chlorek, klawulanian, cytrynian, dichlorowodorek, edetenian, eetanodisulfonian, estolan, etanosulfonian, fumaran, gluceptanian, glukonian, glutaminian, glikololarsanilan, heksylorezorcynian, hydrabamina, bromowodorek, chlorowodorek, hydroksynaftenian, jodek, izotionian, mleczan, laktobionian, laurynian, jabłczan, maleinian, migdalan, metanosulfonian, mukonian, naftalenosulfonian, azotan, oleinian, szczawian, pamonian, palmitynian, pantotenian, fosforan/difosforan, poligalakturonian, salicylan, stearynian, suboctan, bursztynian, taninian, winian, teoclate, tosylanian, trietiodan, i walerianian. Pochodne estrów opisanych związków - inhibitorów reduktazy HMG-CoA mogą działać jako proleki, które, po absorpcji do krwiobiegu ciepłokrwistego zwierzęcia, mogą rozszczepiać się w taki sposób, by uwalniać lek, zapewniając mu zwiększoną skuteczność terapeutyczną. Inhibitor prenylotransferazy białkowej jest związkiem, który hamuje każdą kombinację enzymów prenylotransferazy białkowej, włącznie z farnesylotransferazą białkową (FPTaza), transferazą geranyl-geranylową białkową 59

61 typu I (GGPTaza-I), i transferazą geranyl-geranylową białkową typu-ii (GGPTaza- II, nazywaną także Rab GGPTaza). Przykłady związków zatrzymujących 5-ilo)metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinon; prenylotransferazę białkową to (±)-6-[amino(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazol- (-)-6-[amino(4-chloro- piperazynon; 1-(2,2-difenyloetylo)-3-[N-(1-(4-cyjanobenzylo)-1H-imidazol-5-iloetylo) karbamoilo]piperydyna; piperydyn-1-ylometylo]-2-metylimidazol-1-ilometylo}benzonitryl; fenylo)(1-metylo-1h-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1h)-chino- linon; (+)-6-[amino(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinon; 5(S)-n-butylo-1-(2,3-dimetylofenylo)4-[1-(4-cyjanobenzylo)-5-imidazolilometylo]-2-piperazynon; (S)-1-(3-chlorofenylo)-4-[1-(4-cyjanobenzylo)-5-imidazolilometylo]-5-[2-(etanosulfonylo)-metylo)-2-piperazynon; 5(S)- n-butylo-1-(2-metylofenylo)-4-[1-(4-cyjanobenzylo)-5-imidazolilometylo]-2-piperazynon; 1-(3-chlorofenylo)-4-[1-(4-cyjanobenzylo)-2-metylo-5-imidazolilometylo]-2-4-{5-[4-hydroksymetylo-4-(4-chloropirydyn-2-ylometylo)- 4-{5-[4-hydroksy- benzonitryl; benzonitryl; 4-ilometylo}benzonitryl, metylo-4-(3-chlorobenzylo)-piperydyn-1-ylometylo]-2-metyloimidazol-1-ilometylo}- 4-{3-[4-(2-okso-2H-pyrydyn-1-ylo)benzylo]-3H-imidazol-4-ilometylo}- 4-{3-[4-(5-chloro-2-okso-2H-[1,2 ]bipirydyn-5 -ylometylo]-3h-imidazol- 4-{3-[4-(2-okso-2H-[1,2 ]bipirydyn-5 -ylometylo]-3h-imidazol-4-ilometylo}benzonitryl; 4-[3-(2-okso-1-fenylo-1,2-dihydropirydyn-4-ylometylo)- 3H-imidazol-4-ilometylo}benzonitryl; 18,19-dihydro-19-okso-5H,17H-6,10: 12,16-dimeteno-1H-imidazo[4,3-c][1,11,4]dioksa-azacyklononadecyno-9-karbonitryl; (±)-19,20-dihydro-19-okso-5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-benzo [d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12]-oksatriaza-cyklooktadecyno-9-karbonitryl; 19,20-dihydro 60

62 -19-okso-5H,17H-18,21-etano-6,10:12,16-dimeteno-22H-imidazo[3,4-h] [1,8,11,14]oksatriazacykloeikozyno-9-karbonitryl; oraz (±)-19,20-dihydro-3-metylo- 19-okso-5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k] [1,6,9,12]oksa-triazacyklooktadecyno-9-karbonitryl. Inne przykłady inhibitorów prenylotransferazy białkowej znajdują się w następujących publikacjach i opisach patentowych: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, opisy patentowe Stanów Zjednoczonych AP nr US 5,420,245, 5,523,430, 5,532,359, 5,510,510, 5,589,485, 5,602,098, Europejski Biuletyn Patentowy , Europejski Biuletyn Patentowy , Europejski Biuletyn Patentowy , Europejski Biuletyn Patentowy , WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, opis patentowy Stanów Zjednoczonych AP nr US 5,661,152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, opis patentowy Stanów Zjednoczonych AP nr US 5,571,792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, i opis patentowy Stanów Zjednoczonych AP nr US nr 5,532,359. Jeśli chodzi o przykład roli inhibitorów 61

63 prenylotransferazy białkowej w angiogenezie zobacz J. of Cancer, tom 35, No. 9, str (1999). Przykłady inhibitorów proteazy HIV to amprenawir, abakawir, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, indinawir, nelfinawir, tipranawir, ritonawir, sakwinawir, ABT-378, AG 1776, i BMS-232, 632. Przykłady inhibitorów odwrotnej transkryptazy to delawirydyna, efawirenz, GS-840, HB Y097, lamiwudyna, newirapina, AZT, 3TC, ddc, i ddi. Znane są badania wskazujące ((Nat. Med. 8(3):225-32, (2002)), iż inhibitory proteazy HIV, takie jak indinawir lub sakwinawir, wykazują silną aktywność antyangiogenetyczną i wspierają regres mięsaków Kaposiego. Inhibitory angiogenezy są związkami, które hamują tworzenie się nowych naczyń krwionośnych bez względu na mechanizm ich powstawania. Przykłady inhibitorów angiogenezy to, lecz nie tylko, inhibitory kinazy tyrozynowej, jak inhibitory receptorów kinazy tyrozynowej Flt-1 (VEGFR1) i Flk-1/KDR (VEGFR20), inhibitory czynnika wzrostu naskórka, czynnika wzrostu fibroblastów, lub płytkopochodnego czynnika wzrostu, inhibitory MMP (metaloproteinazy macierzy), blokery integryny, interferon-α, interleukin-12, wielosiarczan pentozanu, inhibitory cyklooksygenazy, włącznie z niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi, jak aspiryna i ibuprofen, jak i selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2, jak celecoxib, valecoxib, i rofecoxib (PNAS, tom 89, str (1992); JNCI. tom 69, str. 475 (1982); Arch. Opthalmol. tom 108, str. 573 (1990); Anat. Rec. tom 238, str. 68 (1994); FEBSLetters, tom 372, str. 83 (1995); Clin., Orthop. tom 313, str. 76 (1995); J Mol. Endocrinol., ol. 16, str.107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., tom 75, str. 105 (1997); Cancer Res., tom 57, str (1997); Cell, tom 93, str. 705 (1998); 62

64 Intl. J. Mol. Med., tom 2, str. 715 (1998); J. Biol. Chem., tom 274, str (1999)), karboksyamidotriazol, combretastatin A-4, skwalamina, 6-O-chloroacetylokarbonylo)-fumagilol, talidomid, angiostatyna, troponina-1, antagoniści angiotensyny II (zobacz Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105:_ (1985)), oraz przeciwciała VEGF (zobacz, Nature Biotechnology, tom 17, str (październik 1999); Kim et al., Nature, 362, (1993); opisy WO 00/44777; i WO 00/61186). Jak wskazano powyżej, kombinacje z niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi są ukierunkowane na wykorzystywanie niesterydowych leków przeciwzapalnych, które są silnymi inhibitorami COX-2. Dla celów niniejszej specyfikacji niesterydowy lek przeciwzapalny określa się jako silny, jeżeli posiada IC 50 dla hamowania COX-2 wynosi 1 µm lub mniej w pomiarze komórkowym lub w badaniach mikrosomalnych znanych w praktyce. Niniejszy wynalazek obejmuje także kombinacje z niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi, które są selektywnymi inhibitorami COX-2. Dla celów niniejszej specyfikacji niesterydowe leki przeciwzapalne, które są selektywnymi inhibitorami COX-2, są definiowane jako te leki, które posiadają co najmniej stukrotną specyficzność hamowania COX-2 w stosunku COX-1 mierzoną przez współczynnik IC 50 dla COX-2 w stosunku do IC 50 dla COX-1 określonych w badaniach komórkowych lub mikrosomalnych wskazanych poniżej. Takie związki to, lecz nie tylko, związki wskazane w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych AP US nr nr 5,474,995, 5,861,419, 6,001,843, 6,020,343, 5,409,944, 5,436,265, 5,536,752, 5,550,142, 5,604,260, 5,698,584, 5,710,140, 63

65 5,344,991, 5,134,142, 5,380,738, 5,393,790, 5,466,823, 5,633,272, 6,313,138, i 5,932,598, oraz WO 94/15932, które to w całości zostały uwzględnione w niniejszej specyfikacji w charakterze odnośników literaturowych. Inne przykłady specyficznych inhibitorów COX-2 to inhibitory wskazane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych AP nr US, który został w całości uwzględniony niniejszej specyfikacji w charakterze odnośnika literaturowego. Ogólne i szczególne procedury syntetyczne dla uzyskiwania związków inhibitorów COX-2 wskazane powyżej znajdują się w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych AP US nr nr 5,474,995, 5,861,419, i 6,001,843, które zostały w całości uwzględnione w niniejszej specyfikacji w charakterze odnośników literaturowych. Związki, które zostały określone jako specyficzne inhibitory COX-2 i są tym samym przydatne dla celów niniejszego wynalazku to, lecz nie tylko, związki następujące: lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole. Związki, które zostały określone jako specyficzne inhibitory COX-2 i są tym samym przydatne dla celów niniejszego wynalazku, oraz metody ich syntezy, znajdują się w następujących patentach, zgłoszonych wnioskach patentowych i publikacjach, które zostały uwzględnione w niniejszej specyfikacji w charakterze 64

66 odnośników literaturowych: WO 94/15932, opisy patentowe Stanów Zjednoczonych AP US nr nr 5,344,991, 5,134,142, 5,380,738, 5,393,790, 5,466,823, 5,633,272, oraz 5,932,598. Związki, które są specyficznymi inhibitorami COX-2 i są tym samym przydatne dla celów niniejszego wynalazku, oraz metody ich syntezy, znajdują się w następujących patentach, zgłoszonych wnioskach patentowych i publikacjach, które zostały uwzględnione w niniejszej specyfikacji w charakterze odnośników literaturowych: opisy patentowe Stanów Zjednoczonych AP US nr nr 5,474,995, 5,861,419, 6,001,843, 6,020,343, 5,409,944, 5,436,265, 5,536,752, 5,550,142, 5,604,260, 5,698,584, i 5,710,140. Inne przykłady inhibitorów angiogenezy to, lecz nie tylko, endostatyna, ukrain, ranpimase, IM862; 5-metoksy-4-[2-metylo-3-(3-metylo-2-butenylo) oksiranylo]-1-oksaspiro[2,5]oct-6-ylo(chloroacetylo)karbaminian; dichloro-4-(4-chlorobenzoilol)fenylo]-metylo]-1h-1,2,3-triazolo-4-karboksyamid; CM101, skwalamina, kombretastatyna, RPI4610, NX31838, sulfonowany fosforan mannopentozy; 5-amino-1-[[3,5-7,7-(karbonylo-bis[imino-N-metylo-4,2-pirolokarbonylimino[Nmetylo-4,2-pirolo]-karbonylimino]-bis-(1,3-naftaleno disulfonian), oraz 3-[(2,4- dimetylpirol-5-ilo)metyleno]-2-indolinon (SU5416). Jak wskazane powyżej, blokery integryny to związki, które selektywnie antagonizują, hamują lub przeciwdziałają wiązaniu fizjologicznego ligandu przez integryny α v β 3 ; związki, które selektywnie antagonizują, hamują lub przeciwdziałają wiązaniu fizjologicznego ligandu przez integryny α v β 5 ; związki, które antagonizują, hamują lub przeciwdziałają wiązaniu fizjologicznego ligandu zarówno przez 65

67 integryny α v β 3, jak i przez integryny α v β 5 ; oraz związki, które antagonizują, hamują lub przeciwdziałają aktywności określonych integryn rozwijanych na kapilarnych komórkach śródbłonkowych. Termin ten odnosi się także do antagonistów integryn α v β 6 ; α v β 8, α 1 β 1, α 2 β 1, α 5 β 1, α 6 β 1 i α 6 β 4. Termin ten odnosi się także do antagonistów każdej kombinacji integryn α v β 3, α v β 5, α v β 6 ; α v β 8, α 1 β 1, α 2 β 1, α 5 β 1, α 6 β 1 i α 6 β 4. Niektóre określone przykłady inhibitorów kinazy tyrozynowej to: N- (trifluorometylofenylo)-5-metyloizoksazolo-4-karboksyamid; 3-[(2,4-dimetylopirol-5- ilo) metylidenylo)indolin-2-on; 17-(alliloamino)-17-demetoksygeldanamycyna; 4-(3- chloro-4-fluorofenyloamino)-7-metoksy-6-[3-(4-morfolinylo)propoksylo]chinazolin; N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoamina; BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-heksahydro-10-(hydroksymetylo)-10-hydroksy-9-metylo-9,12- epoksy-1h-diindolo[1,2,3-fg:3,2,1 -kl]pirolo[3,4-i][1,6]benzodiazocyn-1-on; SH268, genisteina, ST1571, CEP2563, sulfonian 4-(3-chlorofenyloamino)-5,6-dimetylo-7Hpirolo[2,3-d]pyrymidynometanu; 4-(3-bromo-4-hydroksyfenylo)amino-6,7-dimetoksychinazolina; 4-(4 -hydroksyfenylo)amino-6,7-dimetoksychinazolina; SU6668, SU11248, STI571A, N-4-chlorofenylo-4-(4-pirydylometylo)-1-ftalazynoamina, i EMD Niniejsze związki są także przydatne, same lub w kombinacji z antagonistami płytkowego receptora fibrogenu (GP IIb/IIIa), jak tirofiban, dla zahamowania metastazy komórek rakowych. Komórki nowotworowe mogą aktywować płytki krwi w dużej mierze w drodze generacji trombiny. Aktywacja taka jest związana z uwalnianiem VEGF. Uwalnianie VEGF wzmaga metastazę poprzez 66

68 zwiększenie wynaczynienia w miejscach połączenia ze śródbłonkiem naczyń krwionośnych (Amirkhosravi, Platelets 10, , (1999)). Tym samym niniejsze związki mogą służyć hamowaniu metastazy samodzielnie, lub w kombinacji z antagonistami GP IIb/IIIa. Przykłady innych antagonistów płytkowego receptora fibrogenu to abciksimab, eptifibatyd, sibrafiban, lamifiban, lotrafiban, cromofiban, i CT Po sporządzeniu ustalonej dawki, takie kombinowane produkty wykorzystują związki według niniejszego wynalazku w zakresie dawkowania wskazanego powyżej, wraz z innym farmaceutycznie aktywnym środkiem/środkami w zakresach jego dozwolonej dawki. Związki według niniejszego wynalazku mogą alternatywnie być wykorzystywane sekwencyjnie ze znanymi środkami dopuszczalnymi farmaceutycznie, jeżeli preparat kombinowany nie jest odpowiedni. Określenie podawanie i jego warianty (np. podawanie związku) w odniesieniu do związku według wynalazku oznacza wprowadzenie związku lub przedleku do układu zwierzęcia potrzebującego leczenia. Kiedy związek, którego dotyczy wynalazek, lub jego prolek jest dostarczony jako kombinacja jednego lub więcej aktywnych leków (np. czynnika cytotoksycznego, itd), podawanie lub jego warianty są rozumiane jako obejmujące jednoczesne i sekwencyjne wprowadzenie związku lub jego proleku i innych środków. Jak użyto w niniejszej pracy, określenie kompozycja odnosi się do produktu zawierającego wyszczególnione składniki w określonych ilościach, jak również jakikolwiek produkt, który powstaje, bezpośrednio lub pośrednio z mieszaniny poszczególnych składników w odpowiednich ilościach. 67

69 Związki według wynalazku mogą być również podawane równocześnie z innymi dobrze znanymi czynnikami terapeutycznymi, które zostały wybrane z powodu ich szczególnej skuteczności w walce z leczoną chorobą. Na przykład, związki według wynalazku mogą być również podawane równocześnie z innymi dobrze znanymi środkami antyrakowymi wybranymi z powodu ich szczególnej skuteczności w leczeniu danej choroby. Do takich mieszanin czynników terapeutycznych należą kombinacje inhibitorów transferazy famesyloproteinowej ujawnionych w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych AP nr US 6,313,138 oraz środka antyneoplastycznego. Wiadomo również, że mieszanina czynnika antyneoplastycznego i inhibitora transferazy famesyloproteinowej może być użyta w połączeniu z innymi metodami leczenia raka i/lub guzów, wliczając terapię radiacyjną i chirurgię. Przykłady czynników antyneoplastycznych zawierają, ogólnie mówiąc, czynniki stabilizujące mikrokanaliki, jak paclitaxel (znany również jako Taxol ), docetaxel (znany również jako Taxotere epothilon A, epotilon B, dezoksyepotilon A, dezoksyepotilon B i ich pochodne); czynniki zakłócające mikrokanalików; czynniki alkilujące, anty-metabolity; epidofilotoksyna, enzym antineoplastyczny, inhibitor topoizomerazy, prokarbazyna, mitoksatron, związki koordynacyjne platyny, modyfikatory odpowiedzi biologicznej oraz inhibitory wzrostu; terapeutyczne czynniki hormonalne i antyhormonalne, oraz krwiotwórcze czynniki wzrostu. Przykładowe klasy czynników antyneoplastycznych zawierają na przykład leki z rodziny antracyklin, leki typu vinca, mitomycyny, bleomycyny, nukleozydy 68

70 cytotoksyczne, taksany, epotilony, discodermolidy, leki z rodziny pteromidów, dieneny i podofilotoksyny. Szczególnie użyteczne leki w tej klasie to na przykład doksorubicyna, karminomycyna, daunorubicina, aminofterina, metotrexat, metofterin, dwuchlorometotraksat, mitomycyna C, porfitromycyna, Herceptin, Rituxan, 5-fluorouracyl, 6-merkaptopuryna, gemcytabina, arabinozydocytozyna, podofilotoksyna lub pochodne podofilotoksyny takie jak: kolchicyny, etoposyd, fosforan etoposydu lub tenipozyd, melfalan, winiblastyna, winikrystyna, leurozydyna, windesyna, leurozyna, paclitaxel i inne. Do innych użytecznych czynników antineoplastycznych zalicza się: estramustina, cis-platyna, karboplatyna, cyklofosfamid, bleomycyna, tamoksifen, ifosamid, melfalan, heksametylomelamina, tiotepa, cytarabin, idatreksat, trimetrexat, dakarbazyna, L- asparaginaza, kamptotecyna, CPT-11, topotekan, ara-c, bikalutanid, flutamid, leuprolid, pochodne pirydobenzoindolu, interferony i interleukiny. Preferowaną klasą czynników antyneoplastycznych są taksany, a preferowanym czynnikiem antyneoplastycznym jest paclitaxel. Terapia radiacyjna, wliczając w to promieniowanie rentgenowskie i promieniowanie gamma, które są dostarczane poprzez zewnętrzne wiązki lub poprzez wszczepienie małych radioaktywnych źródeł, może być również użyta w połączeniu ze związkami z niniejszego wynalazku w terapii leczenia raka. Przykłady Następujące preparacje i przykłady zostały podane, aby umożliwić ekspertom w tej dziedzinie dokładne zrozumienie i przećwiczenie niniejszego 69

71 wynalazku. Nie powinny być one uważane jako czynniki limitujące rozmiar wynalazku, jedynie w celu jego reprezentowania i zobrazowania. Przykłady syntez. Odnośnik A Synteza kwasu 3-(2,2,2,-trifluoroetoksymetylo)-benzofuran-2-ylokarboksylowego. Do zawiesiny wodorku sodu (15 mg, 0.56 mmol) w bezwodnym DMF (3 ml) dodano 2,2,2-trifluoroetanolu (270µL, 3.7 mmol). Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez minut i dodano 3-bromometylobenzofurano-2-karboksylanu metylu (przygotowanego, jak opisano w Odnośniku C poniżej). Mieszanie kontynuowano przez 8 godzin, dodano 1-normalnego roztworu wodnego NaOH, mieszając mieszaninę reakcyjną przez następne minut. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono 3-molowym wodnym roztworem HCl do ph = 3 i wyekstrahowano produkt za pomocą octanu etylu. Faza organiczna została wysuszona nad siarczanem sodu i zagęszczona w próżni w celu otrzymania surowego kwasu 3-(2,2,2-trifluoroetoksymetylo)benzofurano-2-karboksylowego (38 mg, mmol), którego następnie użyto bez dalszego oczyszczania. Odnośnik B Synteza kwasu 2-[4-N-Boc-aminometylo)fenylo]-oxazol-4-ilokarboksylowego 70

72 Etap 1 Do roztworu kwasu 4-N-Boc-aminometylobenzoilowego (25.3 g, 101 mmol) w DMF (50 ml) stopniowo dodano EDC HCl (23.9 g, 121 mmol), HOBT (16.3 g, 121 mmol), dwuizopropylaminę (43.8 ml, 252 mmol) oraz chlorowodorek estru metylowego seryny (18.0 g, 121 mmol). Po całonocnym mieszaniu w temperaturze pokojowej, reakcja została zatrzymana poprzez dodanie wody i octanu etylu. Oddzielona faza organiczna została przepłukana 1-molowym wodnym roztworem HCl (100 ml), wodą (100 ml), nasyconym wodnym roztworem dwuwęglanu sodu (100 ml), solanką (100 ml), wysuszona nad siarczanem sodu i zagęszczona w próżni, co doprowadziło do otrzymania 2-[4-(N-Boc-aminometylo)- benzoiloamino]-3-hydroksypropionianu metylu (32 g, 90.8 mmol) w postaci białej substancji stałej. Etap 2 Do roztworu 2-[4-(N-Boc-aminometylo)-benzoiloamino]-3-hydroksy-propionianu metylu (32 g, 90.8 mmol) w THF (150 ml) dodano reagentu Burgessa (26.0 g, 109 mmol) i 1g sit molekularnych 3 Å. Reagenty zostały poddane mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze 60 ºC. Mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej i zagęszczona w próżni. Surowy produkt rozpuszczono w dwuchlorometanie i oczyszczony za pomocą chromatografii rzutowej nad żelem krzemionkowym z octanem etylu/dwuchlorometanem (1/1), co doprowadziło do 71

73 otrzymania 2-[4-(N-Boc-aminometylo)-fenylo]-4,5-dihydrooksazol-4-ilokarboksylanu metylu (29.5 g, 88.2 mmol) w postaci jasnobrązowego oleju. Etap 3 Do roztworu 2-[4-(N-Boc-aminometylo)-fenylo]-4,5-dihydrooksazol-4-ilokarboksylanu metylu (25.5 g, 76.3 mmol) w dwuchlorometanie (100 ml) dodano CBrCl 3 (8.23g, 83.9 mmol) oraz DBU (12.5 ml; 83.9 mmol). Po całonocnym mieszaniu w temperaturze pokojowej, mieszanina reakcyjna została zagęszczona, a produkt wyizolowany za pomocą chromatografii rzutowej nad żelem krzemionkowym. Rekrystalizacja z gorącego metanolu doprowadziła do otrzymania 2-[4-(N-Boc-aminometylo)-fenylo]-oksazolo-4-karboksylanu metylu (18.4 g, 55.4 mmol) w postaci bladozółtych kryształów. Etap 4 Do roztworu 2-[4-(N-Boc-aminometylo)-fenylo]-oksazolo-4-karboksylanu metylu (1.66 g, 5 mmol) w THF (25 ml) / metanol (25 ml) dodano 1-molowego roztworu wodnego LiOH (25 ml, 25 mmol). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, roztwór zakwaszono 2-molowym wodnym roztworem HCl do otrzymania ph 5-6 i rozdzielono pomiędzy octan etylu (150 ml) i wodę (150 ml). Faza organiczna została przemyta solanką (150 ml), wysuszona nad siarczanem sodowym i zagęszczona w próżni, co doprowadziło do otrzymania produktu w postaci białej stałej substancji (1.58 g, 4.96 mmol). Odnośnik C Synteza 3-(N,N-dimetyloaminometylo)benzofuran-2-ylokarboksylanu metylu 72

74 Etap 1 Do roztworu kwasu 3-metylobenzofurano-2-karboksylowego (0.89 g, 5.6 mmol) i ilości katalitycznej DMF (5 kropli) w THF (25 ml) dodano chlorku oksalilu (0.53 ml, 6.1 mmol). Po mieszaniu roztworu przez godzinę w temperaturze pokojowej, dodano metanol (20 ml) i TEA (7 ml). Mieszaninę reakcyjną poddano mieszaniu przez całą noc w temperaturze pokojowej, następnie zagęszczono i rozpuszczono w octanie etylu (100 ml) oraz przemyto wodnym roztworem dwuwęglanu sodu (100 ml). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zagęszczono w celu otrzymania surowego produktu jako 3-metylobenzofurano-2- karboksylanu metylu (1.0 g, 5.3 mmol) w postaci brązowej stałej substancji, którą użyto następnie bez dalszego oczyszczania. Etap 2 Roztwór 3-metylobenzofurano-2-karboksylanu metylu (1.0 g, 5.3 mmol), N- bromosukcynimidu (0.95g, 5.3 mmol) oraz 2,2 -azobisizobutylonitrylu (87 g, 0.53 mmol) podgrzewano pod chłodnicą zwrotną w CCl 4 (40 ml) w ciagu 3 godzin, następnie schłodzono do temperatury pokojowej i zagęszczono. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (100 ml) i przemyto wodą (100 ml). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i zagęszczono w celu otrzymania surowego produktu jako 3-bromometylobenzofurano-2-karboksylanu metylu (1.55 g) w 73

75 postaci zółtawej substancji stałej, która została użyta w następnym kroku bez dalszego oczyszczania. Etap 3 Do roztworu 3-bromometylobenzofuran-2-karboksylanu metylu (269 g, 1.0 mmol) w DMF dodano dwumetyloaminę (2-molowy roztwór w THF, 1.5 ml, 3 mmol). Mieszanina reakcyjna została poddana mieszaniu przez 1-2 godzin, rozcieńczona za pomocą octanu etylu (50 ml), dwukrotnie przemyta nasyconym wodnym roztworem dwuwęglanu sodu (50 ml), a następnie solanką (50 ml). Przesącz organiczny wysuszono nad siarczanem sodu, a następnie zagęszczony w próżni. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej nad żelem krzemionkowym (5 % metanolu w dichlorometanie) doprowadziło do otrzymania 3- dimetyloaminometylobenzofurano-2-karboksylanu metylu (131 mg, 0.57 mmol). Odnośnik D Synteza kwasu 4-metoksybenzofuran-2-ylokarboksylowego Etap 1 Do roztworu metanolanu sodu (roztwór 25% wag. w metanolu, 13,9 ml, 54,5 mmol) w metanolu (100 ml) dodano roztwór 1,3-cykloheksanodionu (7,47 g, 58,0 mmol) w metanolu (100 ml). Dodano bromopirogronian etylu (8,0 ml, 57,4 mmol) rozpuszczony w metanolu (50 ml). Powstałą mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 2 godz., a następnie schłodzono do temperatury pokojowej i zatężono w próżni. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (200 ml), a powstały 74

76 roztwór 50 zakwaszono do ph = 1 przez dodanie 1 M wodnego roztworu HCl. Powstałą mieszaninę mieszano przez 5 dni w temperaturze pokojowej, uzyskując kryształy o barwie białożółtawej. Otrzymane kryształy z kolei odfiltrowano i przepłukano zimną wodą, osuszono w próżni i zużyto bez dodatkowego oczyszczania. Etap 2 Kryształy uzyskane w poprzednim etapie rozpuszczono w metanolu (200 ml) i poddano działaniu stężonego H 2 SO 4 (1 ml), a następnie ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 2 godz. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i zatężono w próżni. Otrzymaną oleistą substancję o barwie czerwonej rozcieńczono octanem etylu (150 ml) i przepłukano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką (100 ml), a następnie osuszono nad siarczanem sodu, odfiltrowano i zatężono w próżni. Otrzymany produkt w stanie surowym oczyszczono przy użyciu chromatografii rzutowej ze złożem z żelu krzemionkowego z octanem etylu / heksanem (1:1), uzyskując 4-okso-4,5,6,7- tetrahydrobenzofuranylo-2-karboksylan metylu w postaci substancji stałej o białej barwie (5,60 g, 28,8 mmol). Etap 3 Do zawiesiny 4-okso-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuranylo-2-karboksylanu metylu (5,60 g, 28,8 mmol) w CCl 4 (200 ml) dodano N-bromosukcynimid (5,18 g, 28,8 mmol) oraz 2,2 -azobisizomaślanonitryl (0,483 g, 2,88 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 80 min i zatężono w próżni. Pozostałą substancję zawieszono w octanie etylu (200 ml), przepłukano 75

77 nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 50 ml) i solanką, a następnie osuszono nad siarczanem sodu, odfiltrowano i zatężono w próżni. Otrzymany w stanie surowym produkt oczyszczano przy użyciu chromatografii rzutowej ze złożem z żelu krzemionkowego z octanem etylu / heksanem (1:10), uzyskując 4- hydroksybenzofuranylo-2-karboksylan metylu w postaci substancji stałej o białej barwie (4,21 g, 21,9 mmol). Etap 4 Wodorek sodu (32,5 mg, 1,35 mmol) dodano do roztworu 4- hydroksybenzofuranylo-2-karboksylanu metylu (240 mg, 1,25 mmol) w DMF (5 ml). Mieszano przez 10 min, a następnie dodano jodek metylu (888 mg, 6,25 mmol) i kontynuowano mieszanie jeszcze przez 1 godzinę. Reakcję przerwano przez dodanie wody (30 ml) i rozcieńczenie octanem etylu (50 ml). Oddzieloną fazę organiczną przepłukano 0,5 M wodnym roztworem HCl, nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (50 ml), osuszono nad siarczanem sodu i zatężono w próżni, uzyskując czysty 4-hydroksy-benzofuranylo-2-karboksylan metylu w postaci substancji stałej o białej barwie (257 mg, 1,25 mmol). Etap 5 Do roztworu 4-hydroksybenzofuranylo-2-karboksylanu metylu (206 mg, 1,0 mmol) w mieszaninie THF/metanol/woda (6 ml, 1:1:1) dodano 2 M wodny roztwór NaOH (1,0 ml) i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną do zakończenia saponifikacji (~3 godzin). Mieszaninę reakcyjną zakwaszono 1 M wodnym roztworem HCl (10 ml) i rozcieńczono octanem etylu (30 ml). Oddzieloną fazę organiczną przepłukano 1 M wodnym roztworem HCl (30 ml), solanką (30 ml), osuszono nad siarczanem 76

78 sodu i zatężono w próżni, uzyskując kwas 4-metoksybenzofuranylo-2- karboksylowy w postaci substancji stałej o białej barwie (189 mg, 0,96 mmol), którą użyto bez dalszego oczyszczania. Odnośnik E Synteza kwasu 4-(2-N,N-dimetylaminoetoksy)-benzofuran-2-ylokarboksylowego Etap 1 Do roztworu trifenylofosfiny (1,54 g, 5,86 mmol) w bezwodnym THF (12 ml) dodano DIAD (1,13 ml, 5,86 mmol). Roztwór mieszano do wytrącenia białego osadu (2-10 min). Po kolejnych 60 min dodano roztwór 4-hydroksybenzofuranylo- 2-karboksylanu metylu (750 mg, 3,91 mmol; patrz wyżej odnośnik D) oraz N,Ndimetyloetanoloaminy (392 µl, 3,91 mmol) w THF (2 ml) i kontynuowano mieszanie przez 16 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono w próżni, a powstały surowy produkt rozpuszczono w octanie etylu (20 ml). Produkt reakcji ekstrahowano 2M wodnym roztworem HCl (10 ml). Fazę wodną przepłukano octanem etylu (30 ml), zobojętniono nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przepłukano solanką, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono w próżni. Po przeprowadzeniu chromatografii rzutowej ze złożem z żelu krzemionkowego z octanem etylu / heksanem (9:1) uzyskano 4- (2-N,N-dimetyloaminoetoksy)benzofuran-2-ylokarboksylan metylu w postaci oleju o dużej lepkości (280 mg, 1,06 mmol). 77

79 Etap 2 Do roztworu 4-(2-N,N-dimetyloaminoetoksy)benzofuran-2-ylokarboksylanu metylu (280 mg, 1,06 mmol) w THF i metanolu (6 ml, 1:1) dodano 2 M wodny roztwór NaOH (0,75 ml, 1,5 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temp. 70 C do zakończenia saponifikacji (~3 godz.), schłodzono do temp. pokojowej i zatężono w próżni. Pozostały produkt zakwaszono 1 M wodnym roztworem HCl (2,6 ml) i liofilizowano, uzyskując nieoczyszczony kwas 4-(2-N,Ndimetyloaminoetoksy)-benzofuranylo-2-karboksylowy (400 mg) w postaci chlorowodorku z domieszką chlorku sodu. Nieoczyszczony kwas użyto do dalszego etapu bez dodatkowego oczyszczania. Odnośnik F Synteza kwasu 4-metoksy-1H-indolo-2-karboksylowego Synteza tytułowego związku chemicznego zostala dokonana zgodnie z etapem 5, odnośnik D, przy użyciu dostępnego na rynku 4-metoksy-1H-indolo-2- karboksylanu. Odnośnik G Synteza kwasu 4-(2-N,N-dimetyloaminoetoksy)-1H-indolo-2-karboksylowego 78

80 Etap 1 Przeprowadzenie reakcji według etapu 1 dla odnośnika E, zaczynając od 4- hydroksyindolu (931 mg, 7.0 mmol) dało w rezultacie 4-(2-N,N-dimetyloaminoetoksy)-1-indol (1.24 g, 6.1 mmol) w postaci oleju o dużej lepkości. Etap 2 Do roztworu 4-(2-N,N-dimetyloamino-etoksy)-1-indolu (1.24 g, 6.1 mmol) oraz 4-dimetyloaminopirydyny (61mg, 0.61 mmol) w dwuchlorometanie (12 ml) w temperaturze 0 C został dodany dwuwęglan di-tert-butylowy (1.46 g, 6.69 mmol), a następnie trietyloamina (1.23 g, 12.2 mmol). Mieszanina była mieszana w temperaturze 0 C przez 1 godzinę, a następnie pozostawiona do ogrzania się do temperatury pokojowej w ciągu 2 godzin. Mieszaninę rozcieńczono nasyconym roztworem węglanu sodu i ekstrahowano dwuchlorometanem. Połączone warstwy organiczne osuszono siarczanem sodu, przefiltrowano, a następnie zagęszczono w próżni. Oczyszczenie poprzez chromatografię rzutową przy użyciu żelu krzemionkowego w obecnosci octanu etylu / heksanu (4/1) pozwoliło uzyskać 4-(2 -N,N-dimetyloaminoetoksy)-1-Boc-indol (577 mg, 1.90 mmol) w postaci oleju o dużej lepkości. Etap 3 Do roztworu 4-(2 -N,N-dimetyloaminoetoksy)-1-Boc-indolu (577 mg, 1.90 mmol) w THF (10 ml) w temperaturze 78 C dodano diizopropyloamid litu (1.8M 79

81 roztwór w mieszaninie heptan/thf/etylobenzen, 1.56 ml, 2.85 mmol). Mieszanina była mieszana w temperaturze - 78 C przez 1 godzinę. Przez 15 minut wprowadzano gazowy dwutlenek i mieszanie kontynuowano w temperaturze - 78 C przez 1 godzinę. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej przez 1 godzinę, a następnie potraktowano wodnym roztworem kwasu solnego 0.5 M HCl (5 ml). Surowy materiał zagęszczono w próżni i liofilizowano, otrzymując surowy kwas 4-(2-N,N-dimetyloaminoetoksy)-1-Boc-indolo-2- karboksylowy (750 mg), oraz jego chlorowodorek zanieczyszczony chlorkiem litu oraz chlorowodorkiem diizopropyloaminy. Surowy kwas był bezpośrednio użyty w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczenia. Etap 4 Do roztworu nieoczyszczonego kwasu 4-(2-N,N-dimetyloaminoetoksy)-1- Boc-indolo-2-karboksylowego w dwuchlorometanie (5 ml) został powoli dodany kwas trójfluorooctowy (10 ml). Mieszanina była mieszana przez 15 minut, a następnie zagęszczona w próżni, w wyniku czego otrzymano surowy kwas 4-(2- N,N-dimetyloaminoetoksy)-1H-indolo-2-karboksylowy. Został on oczyszczony przy użyciu HPLC, a następnie użyty w kolejnym etapie. Odnośnik H Synteza kwasu 5-(2-N,N-dimetyloaminoetoksy)-1H-indolo-2- karboksylowego 80

82 Tytułowy związek został zsyntentyzowany poprzez wykonanie procedury opisanej dla odnośnika E przy użyciu dostępnego na rynku 5-hydroksy-1H-indolo- 2-karboksylanu etylu. Surowy kwas został oczyszczony przez zastosowanie HPLC, zanim został użyty w następnym etapie. Odnośnik I Synteza kwasu 5-(2-metoksyetoksy)-1H-indolo-2-karboksylowego Etap 1 Roztwór 5-hydroksy-1H-indolo-2-karboksylanu etylu (5.0 g, 24.4 mmol) w 1,4-dioksanie (50 ml) został potraktowany trójchloroaminą (6.7 ml, 36.6 mmol), a następnie dwuwęglanem di-tert-butylu (8.0 g, 36.6 mmol) i ogrzany do 70 C (uwaga: wydziela się gaz). Po 2 godzinach, reakcja została zakończona większość rozpuszczalnika usunięto w próżni. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu (250 ml) i przemyto 0.5 M wodnym roztworem HCl (100 ml), wodą, oraz solanką. Faza organiczna osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zagęszczono w próżni. Pozostałość zawieszono w heksanie i uzyskany osad przefiltrowano, uzyskując N-Boc-5-hydroksy-indolo-2-karboksylan etylu (8.2 g, 28.3 mmol) w postaci białawego osadu. Etap 2 Do roztworu trifenylofosfiny (6.5 g, 24.6 mmol) w bezwodnym THF (20 ml) dodano DIAD (4.8 ml, 24.6 mmol). Roztwór mieszano, aż powstał biały osad (2 do 81

83 10 min). Po dodatkowych 60 minutach, dodano roztwór N-Boc-5-hydroksyindolo-2- karboksylanu etylu (5.0 g, 16.4 mmol) and 1-metoksyetanolu (1.3 ml, 16.4 mmol) w THF (20 ml) i mieszanie kontynuowano przez 16 godzin. Mieszaninę zagęszczono w próżni i pozostałość zawieszono w eterze dietylowym.(150 ml). Osad odfiltrowano, a filtrat zagęszczono w próżni. Pozostałość zawieszono w heksanie I otrzymany osad odfiltrowano. Filtrat zagęszczono w próżni i oczyszczono przy użyciu chromatografii rzutowej nad żelem krzemionkowym z octanem etylu/heksanem (4/1) w celu otrzymania N-Boc-5-(2-metoksyetoksy)indolo-2- karboksylanu etylu (3.2 g, 8.8 mmol) w postaci białej substancji stałej. Etap 3 Roztwor N-Boc-5-(2-metoksyetoksy)indolo-2-karboksylanu etylu (3.2 g, 8.8 mmol) w etanolu (20 ml) zadano 4M kwasem solnym w 1,4-dioksanie (20 ml). Po 1 godzinie, rozpuszczalnik usunięto w próżni i pozostałość zawieszono w eterze etylowym (50 ml). Uzyskany osad przefiltrowano, przemyto eterem etylowym i osuszony w próżni, otrzymując 5-(2-metoksyetoksy)-1H-indolo-2-karboksylan (2.0 g, 7.4 mmol) w postaci białawej substancji stałej. Etap 4 5-(2-metoksyetoksy)-1H-indolo-2-karboksylan etylu (2.0 g, 7.4 mmol) in THF (20 ml) zadano roztworem wodorotlenku litu LiOH H2O (0.62 g, 14.8 mmol) w wodzie (10 ml). Dodawano etanol, aż do otrzymania jednorodnego roztworu, po czym mieszanie kontynuowano przez 16 godzin. Mieszanina rozcieczono wodą (50 ml) i organiczne rozpuszczalniki usunięto w próżni. Wartość ph skorygowano do 4 przy użyciu 1M kwasu solnego i wyekstrahowano wodny roztwór przy użyciu 82

84 dwuchlorometanu. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad siarczanem sodu i zagęszczone w próżni, otrzymując kwas karboksylowego 5-(2-metoksyetoksy)-1H-indolo-2-karboksylowy (1.7 g, 7.2 mmol) w postaci białego proszku. Nieoczyszczony kwas był bezpośrednio użyty bez dalszego oczyszczania. Przykład 1 Synteza N-hydroksy-4-[3-(benzotiofen-2-ylokarbonyloamino)prop-1-ynylo]- benzamidu Etap 1 Do roztworu propargiloaminy (5.50 g, 100 mmol) w THF (50 ml) dodano bezwodnika tert-butyloksykarbonylu (21.8 g, 100 mmol) w THF (50 ml) oraz trietyloaminę (16.7 ml, 120 mmol). Mieszanina była mieszana przez 3 godziny, następnie rozcieczona octanem etylu (200 ml), przemyta 0.5 M kwasem solnym HCl (150 ml), a na koniec solanką. (150 ml). Warstwa organiczna byla osuszona nad siarczanem sodu, przefiltrowana i zagęszczona w próżni. Surowa N-Boc propargiloamina była użyta w następnym etapie bez oczyszczania. Etap 2 Do roztworu N-Boc-propargiloaminy (2.07 g, 13.4 mmol), 4-jodobenzoesanu metylu (3.50 g, 13.4 mmol) oraz PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (0.938 g, 1.34 mmol) w DMF (20 ml) dodano trójchloroaminę (9.31 ml, 126 mmol). Mieszanina była mieszana przez 30 83

85 minut w temperaturze pokojowej. Dodano jodek miedziawy Cu (I) I (0.508 g, 2.67 mmol) i mieszanie kontynuowano przez dodatkowe 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (250 ml), przemyto wodnym roztworem 0.5 M kwasu solnego HCl (200 ml), a następnie solanką (200 ml). Faza organiczna była osuszona nad siarczanem sodu i zagęszczona w próżni. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową nad żelem krzemionkowym z octanem etylu/heksanem (1/4) doprowadziło do otrzymania 4-(N-Boc-3-aminoprop-1-ynylo)benzoesanu metylu (3.44 g) w postaci oleju o wysokiej lepkości. Etap 3 Do roztworu 4-(N-Boc-3-aminoprop-1-ynylo)benzoesanu metylu (3.40 g, 11.7 mmol) in THF (25 ml) dodano 4M HCl/dioksan (25 ml, 100 mmol). Mieszanina była mieszana przez 1 godzinę. Uzyskany osad zebrano, przemyto eterem etylowym (200 ml) i wysuszono w próżni, otrzymując chlorowodorek 4-(3- aminoprop-1-ynylo)benzoesanu metylu (2.46 g) w postaci bialego proszku. Altenatywnie, amina ochraniana przez N-Boc może być rozpuszczona w metanolu zamiast w THF. W tym przypadku, rozpuszczalnik usunięto w próżni i osad przemyto eterem etylowym. Etap 4 Do roztworu chlorowodorku 4-(3-aminoprop-1-ynylo)benzoesanu metylu (0.226 g, 1 mmol) w THF (6 ml) dodano chlorek benzotiofeno-2-karbonylowy (0.150 g, 1.0 mmol), a następnie trójetyloaminę (0.253 g, 2.5 mmol). Mieszanina była mieszana przez 1 godzinę, a następnie rozcieńczona octanem etylu (50 ml). Warstwę organiczną przemyto 0.5 M roztworem wodnym kwasu solnego (50 ml), 84

86 nasyconym roztworem węglanu sodu (50 ml), a następnie solanką. Warstwa organiczna zostala zagęszczona w próżni i surowy materiał został bezpośrednio użyty w następnym etapie. Etap 5 Do roztworu 4-[3-(benzotiofen-2-ylokarbonyloamino)prop-1-ynylo]-benzoesanu metylu (0.5 mmol) w THF / metanol (10 ml/_10 ml) dodano wodny roztwór hydroksylaminy (50 % wagowo, 3 ml), a potem 1M wodny roztwór NaOH (1 ml) w celu skorygowania ph do Mieszaninę mieszano przez około 14 godzin, zobojętniono do ph=7-8 przy uzyciu 6M kwasu solnego i zagęszczono w próżni. Osad zebrano i oczyszczany poprzez użycie HPLC, otrzymując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego. Przykład 2 Synteza N-hydroxy-4-[3S-(4-fenylotiazol-2-ilo-karbonylamino)-but-1-ynylo]- benzamidu Etap 1 Do roztworu trifenylofosfiny (5.61 g, 21.4 mmol) w bezwodnym THF (40 ml) dodano DIAD (4.21 ml,21.4 mmol). Roztwór mieszano, aż do utworzenia się białego osadu (2 do 10 min). Po dodatkowych 60 minutach, dodano roztwór di-tertbutyloiminodikarboksylanu (3.10 g, 14.3 mmol) oraz (R)-3-butyn-2-ol (1.0 g, 14.3 mmol) w THF (25 ml) i mieszanie kontynuowano przez 16 godzin. Mieszanina byla 85

87 następnie zagęszczona w próżni i oczyszczona przez chromatografię rzutową nad żelem krzemionkowym z udzialem octanu etylu/heksanu (1/20-1/1), co doprowadziło do otrzymania N,N-bis-Boc-1(S)-metylo-prop-2-ynyloaminy (0.643 g) w postaci bezbarwnego proszku. Etapy 2-3 N,N-Bis-Boc-1(S)-metylo-prop-2-ynyloamina zostala przekształcona w chlorowodorek 4-[3(S)-amino-but-1-ynylo)-benzoesanu metylu, jak opisano powyżej w przykładzie 1, etapy 2-3. Etap 4 Mieszaninę kwasu 4-fenylotiazolo-2-karboksylowego (0.205 g, 1 mmol), EDC HCl (0.268 g, 1.4 mmol) oraz HOBT H2O (0.203g, 1.5 mmol) w DMF (6 ml) mieszano przez 2 godziny. Dodano chlorowodorek 4-[3S-aminobut-1-ynylo)- benzoesanu metylu (0.240 g, 1 mmol), a następnie trójetyloaminę (0.121 g, 1.2 mmol). Mieszanina była mieszana przez 2 godziny, rozcieńczona octanem etylu (50 ml), przemyta nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu (50 ml), i na koniec solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i zagęszczono w próżni. Surowy 4-[3S-(4-fenylo-tiazol-2-ilokarbonylamino)but-1- ynylo]-benzoesan metylu przekształcono w tytułowy związek, jak opisano powyżej w przykładzie 1, etap 5. Przykład 3 Synteza N-hydroxy-4-[3-(benzotiofen-2-ylokarbonylamino)-3-metylobut-1-ynylo]- benzamidu 86

88 Do roztworu 2-kwasu aminoizomasłowego (10 g, 97 mmol) w roztworze wodnym 1M NaOH (100 ml) dodano bezwodnik tert-butylokarbonylu (26 g, 120 mmol) w THF (30 ml). Mieszanina była mieszana przez 4 h, rozcieńczona octanem etylu (250 ml), przepłukana roztworem wodnym 0,5M HCl (200 ml) i ostatecznie solanką. Warstwa organiczna została osuszona siarczanem sodowym i zagęszczona w próżni, co doprowadziło do uzyskania kwasu N-Boc-2- aminoizomasłowego (7,3 g). Etap 2 Mieszanina kwasu N-Boc-2-aminoizomasłowego (7,22 g, 35,5 mmol), EDC HCl (8,18 g, 42,6 mmol) i HOBT H2O (7,20 g, 42,6 mmol) w dwuchlorometanie (100 ml) była mieszana przez 2 godziny. Dodano chlorowodorek N,O-dimetylohydroksylaminy (4,16 g, 42,6 mmol), a następnie N- metylomorfolinę (15,6 ml, 142 mmol). Mieszano przez dodatkowe 16 godzin, a następnie rozpuszczalnik usunięto w próżni. Pozostałość została rozpuszczona w octanie etylu (200 ml), przepłukana w 0,5 M roztworze wodnym HCl (150 ml), nasyconym roztworze dwuwęglanu sodowego (150 ml) i ostatecznie solanką. Organiczna warstwa została osuszona siarczanem sodowym i zagęszczona w próżni, co doprowadziło do otrzymania N-Boc-2-amino-N-metoksy-N-metyloizobutyramidu (2.94 g, 11.9 mmol), w postaci bezbarwnego oleju. Etap 3 87

89 Do roztworu N-Boc-2-amino-N-metoksy-N-metyloizobutyramidu (2,94 g, 11,9 mmol) w eterze dietylowym (70 ml), w temperaturze 50 C powoli dodano 1N LiAlH 4 /eter dietylowy (24 ml). Mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę, pozwalając na ogrzanie się mieszaniny do 0 C w przeciągu 2 godzin. Mieszaninę ochłodzono do -50 C, ostrożnie schładzając octanem etylu (5 ml), mieszano przez dodatkowe 10 min, zhydrolizowano roztworem wodnym 0,5 HCl (50 ml) i ogrzano do temperatury pokojowej. Roztwór wodny 1M HCl był dodawany, dopóki roztwór nie był klarowny. Warstwę wodną została ekstrahowano eterem etylowym (100 ml). Połączone warstwy organiczne przepłukano solanką (200 ml), osuszono nad siarczanem sodowym i zagęszczono w próżni, otrzymując N-Boc-2-amino-2- metylo-propionoaldehyd (1,45 g) w postaci bezbarwnego oleju. Etap 4 Do roztworu 1-diazo-oksopropylofosfonianu dwumetylu (zobacz Ohira, S. Synth. Commun. 19, , (1989) (2,97 g, 15,5 mmol) w metanolu (50 ml) przy 0 C dodano węglan potasu (1,71g, 12,4 mmol) i powoli roztwór N-Boc-2-amino-2- metylopropionoaldehydu (1,45 g, 7,74 mmol) w metanolu (5 ml). Mieszanina reakcyjną mieszano w temperaturze 0-10 C przez następne 6 godzin, rozcieńczono eterem dietylowym (~150 ml) i nasyconym roztworem chlorku amonu (150 ml). Warstwa organiczna przepłukano nasyconym roztworem wodnym chlorku amonu (100 ml), wodą (100 ml) i ostatecznie solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zagęszczono w próżni. Oczyszczono przez chromatografię rzutową nad żelem krzemionkowym, używając octanu etylu / heksanu (1/10) i uzyskano N- Boc-2-amino-2-metylobut-3-yn (1,38g) w postaci żółtawego oleju. 88

90 N-Boc-2-amino-2-metylobut-3-yn został przekształcony w związek tytułowy, jak opisano powyżej w przykładzie nr 1, etapy 2-5. Przykład 4 Synteza N-hydroksy-4-[5-((2-metoksyetoksy)-1H-indol-2-ilokarbonyloamino)prop-1- ynylo]-benzamidu Chlorowodorek 4-(3-aminoprop-1-ynylo) benzoesanu metylu (przygotowany jak opisano powyżej w przykładzie nr 1, etapy 1-3) i kwas 5-(2-metoksyetoksy)-1 H-indolo-2-karboksylowy (odnośnik I) zostały połączone, jak opisano poniżej w przykładzie 6, etap 7, a uzyskany ester przekształcono w związek tytułowy, jak opisano powyżej w przykładzie 1, etap 5. Przykład 5 N-hydroksy-4-[3-(3-(4-chlorofenylo)-ureido)prop-1-ynylo]-benzamid Etap 1 Do roztworu chlorowodorku 4-(3-aminoprop-1-ynylo)benzoesanu metylu (patrz powyżej przykład 1, etapy 1-3; 150 mg, 0,66 mmol) w THF (5 ml) dodano 4-89

91 chlorofenyloizocyjanian (102 mg, 0,66 mmol) i trójetyloaminę (278 ul, 2,0 mmol). Mieszaninę mieszano przez 30 minut, rozcieńczono octanem etylu (50 ml), a następnie przepłukano wodą (25 ml) oraz 0,5 M roztworem wodnym HCl (25 ml), nasyconym dwuwęglanem sodowym (25 ml), i ostatecznie solanką (25 ml). Faza organiczna została osuszona siarczanem sodowym i zagęszczona w próżni, co doprowadziło do otrzymania 4-[3-(3-(4-chlorofenylo)-ureido)prop-1-ynylo]- benzoesanu metylu w postaci białej substancji stałej. Etap 2 4-[3-(3-(4-chlorofenylo)-ureido)prop-1-ynylo]benzoesan metylu przekształcono w związek tytułowy, jak opisano powyżej w przykładzie 1, etap 5. Przykład 6 Synteza N-hydroksy-4-[1-(1H-indol-2-ilo-karbonyloamino)-cycloheks-1-ylo-etynylo]- benzamidu Etap 1 Do zawiesiny kwasu 1-aminocykloheksanokarboksylowego (3,0 g, 21,0 mmol) w acetonitrylu (20 ml) dodano pięciowodnego wodorotlenku tetrametyloamonowego (3,8 g, 21,0 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę do czasu, aż większość ciał stałych uległa rozpuszczeniu. Dodano dwuwęglan di-tert-butylu (6,9 g, 31,4 mmol) i mieszano w 90

92 temperaturze pokojowej przez 3 dni. Większość acetonitrylu została usunięta w próżni, a pozostałość została rozpuszczona w wodzie (50 ml). ph zostało ustawione na poziomie 7 przy wykorzystaniu stałego kwasu cytrynowego. Fazę wodną ekstrahowano eterem etylowym, a połączone wyciągi eterowe zostały przepłukane solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zagęszczono w próżni, uzyskując surowy kwas N-Boc-1-amino-cykloheksanokarboksylowy (3,7 g, 15,2 mmol) w postaci białej substancji stałej, która została użyta bez dodatkowego oczyszczania. Etapy 2-6 Chlorowodorek 4-(1-aminocykloheks-1-ylo-etynylo)-benzoesanu metylu został zsyntetyzowany z kwasu N-Boc-1-amino-cykloheksanokarboksylowego zgodnie z etapami 2-4 w przykładzie 3, oraz etapami 2-3 w przykładzie 1 powyżej. Etap 7 Roztwór heksafluorofosforanu benzotriazol-1-iloksy-tris(dimetylamino) fosfonium (BOP, 249 mg, 0,51 mmol) i kwasu indolo-2-karboksylowego (83 mg, 0,51 mmol) w DMF (5 ml) został poddany działaniu trójetyloaminy (0,21 ml, 1,5 mmol). Po 20 minutach, dodano chlorowodorek 4-(1-amino-cycloheks-1-yloetynylo) benzoesanu metylu i mieszano przez dodatkowe 16 godzin. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (50 ml), a warstwa organiczna została przepłukana wodą (25 ml), 1M roztworu wodnego HCl (25 ml), nasyconym dwuwęglanem sodowym (25 ml), i solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zagęszczonow próżni, otrzymując surowy 4-[1-(1H-indol-2-ilokarbonyloamino)-cykloheks-1-yloetynylo]-benzoesan metylu, który został użyty bez dalszego oczyszczania. 91

93 Etap 8 4-[1-(1H-indol-2-ilokarbonyloamino)-cykloheks-1-ylo-etynylo]-benzoesan metylu został przekształcony w związek tytułowy, jak opisano powyżej w przykładzie 1, etap 5. Przykład 7 Synteza N-hydroksy-4-[4-(1H-indol-2-ilokarbonyloamino)piperydyn-4-yloetynylo]- benzamidu Etap 1-6 Kwas 1-N-Boc-4,4-aminopiperydynylokarboksylowy został przekształcony w dwuchlorowodorek 4-(4-aminopiperydyn-4-yloetynylo)benzoesanu metylu, jak opisano powyżej w przykładzie 1, etapy 1-6. Etap 7 Roztwór dwuchlorowodorku 4-(4-aminopiperydyn-4-yloetynylo)benzoesanu metylu (791 mg, 2,4 mmol) w THF (15 ml) został poddany działaniu trójetyloaminy (1,3 ml, 9,6 mmol) i wodorowęglanu di-tert butylu (521 mg, 2,4 mmol). Po 1 godzinie mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (150 ml), a warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zagęszczono w próżni, otrzymując N-Boc 4-(4-amino-piperydyn-4-yloetynylo) benzoesan metylu 92

94 Chlorowodorek (930 mg, 2,6 mmol) w postaci żółtawej piany, która została wykorzystana w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania. Etap 8 N-Boc-4-(4-aminopiperydyn-4-yloetynylo) benzoesan metylu przekształcono do N-Boc4-[4-(benzofuran-2-ylokarbonyloamino)piperydyn-4-yloetynylo]-benzoesanu metylu, jak przedstawiono powyżej w przykładzie 6, etap 7. Etap 9 N-Boc4-[4-(benzofuran-2-ylokarbonyloamino)piperydyn-4-yloetynylo] benzoesan metylu został przekształcony w chlorowodorek 4-[4-(benzofuran-2- ylokarbonyloamino)piperydyn-4-yloetynylo] benzoesanu metylu, jak opisano powyżej w przykładzie 1, etap 3. Etap 10 4-[4-(benzofuran-2-ylokarbonyloamino)piperydyn-4-yloetynylo] benzoesanu metylu przekształcono w związek tytułowy, jak opisano powyżej w przykładzie 1, etap 5. Przykład 8 Synteza N-hydroksy-4-[4-(1H-indol-2-ilo-karbonyloamino)-1-(2,2,2-trifluoroetylo)- piperydyn-4-yloetynylo] benzamidu 93

95 Etapy 1-9 Chlorowodorek 4-[4-(1H-indol-2-ilo-karbonyloamino)piperydyn-4-yloetynylo] benzoesanu metylu został zsyntetyzowany zgodnie z powyższym przykładem 7, etapy 1-9. Etap 10 Chlorowodorek 4-[4-(1H-indol-2-ilo-karbonyloamino)piperydyn-4-yloetynylo] benzoesanu metylu (207 mg, 0,47 mmol) w dwuchlorometanie (5 ml) został poddany działaniu 2.6-lutydyny (164µl, 1,4 mmol), a następnie trifluorometanosulfonianu (2,2,2- trifluoroetylo)fenylojodonium (zobacz Montanari, V.; Resnati, G. Tetrahedron Lett. 35, 8015, (1994)) (207 mg, 0,47 mmol). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin i zagęszczono w próżni. Surowy 4-[4-(1Hindol-2-ilokarbonyloamino)-1-(2,2,2-trifluoroetylo)piperydyn-4-yloetynylo]benzoesan metylu został użyty w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Etap 11 4-[4-(1H-indol-2-ilokarbonyloamino)-1-(2,2,2-trifluoroetylo)piperydyn-4-yloetynylo]benzoesan metylu został przekształcony w związek tytułowy, jak opisano powyżej w przykładzie 1, etap 5. Postępując zgodnie z opisami zamieszczonymi powyżej w przykładach roboczych, przygotowano następujące związki według wynalazku. Tabela I: Związek 1: N-hydroksy-4-[3-(3-fenylakryloiloamino)prop-1-ynylo]benzamid 94

96 Związek 2: N-hydroksy-4-[3-(4-fenylotiazol-2-ilokarbonyloamino)prop-1-ynylo]- benzamid; Związek 3: N-hydroksy-4-[3S-(3-fenyloakryloiloamino)-but-1-ynylo]-benzamid; Związek 4: N-hydroksy-4-[3-(4-metoksychinolin-2-ylokarbonyloamino)prop-1- ynylo]-benzamid; Związek 5: Chlorowodorek N-hydroksy-4-{3-[2-(4-aminometylofenylo)oksazol-5- ilokarbonyloamino)prop-1-ynylo]-benzamidu; Związek 6: N-hydroksy-4-[3S-(4-fenylotiazol-2-ilokarbonylamino)but-1-ynylo]- benzamid; 95

97 Związek 7: N-hydroksy-4-[3-(fenylokarbonyloamino)prop-1-ynylo]-benzamid; Związek 8: N-hydroksy-4-{3-[metyl-(3-fenyloakryloilo)amino]prop-1-ynylo} benzamid; Związek 9: N-hydroksy-4-{3-[metylo-(4-fenylotiazol-2-ilokarbonylo)amino]prop-1- ynylo}-benzamid; Związek 10: N-hydroksy-4-[3-(benzotiofen-2-ylokarbonyloamino)prop-1-ynylo]- benzamid; 96

98 Związek 11: N-hydroksy-4-[3-(5-chlorobenzofuran-2-ylokarbonyloamino)prop-1- ynylo]-benzamid; Związek12: N-hydroksy-4-[3-(5-indol-2-ilokarbonyloamino) prop-1-ynylo]-benzamid Związek 13: N-hydroksy-4-[3-(benzofuran-2-ylokarbonyloamino)prop-1-ynylo]- benzamid Związek 14: N-hydroksy-4-[3S-(benzotiofen-2-ylokarbonyloamino)but-1-ynylo]- benzamid; Związek 15: N-hydroksy-4-[3-(indol-2-ilokarbonyloamino)prop-1-ynylo]-benzamid; 97

99 Związek 16: N-hydroksy-4-{3-[3-(2,2,2-trifluoroetyloksymetylo)benzofuran-2-ylo- karbonyloamino] prop-1-ynylo}-benzamid; Związek 17: N-hydroksy-4-[3-(benzotiazol-2-ilokarbonyloamino)prop-1-ynylo]- benzamid; Związek 18: N-hydroksy-4-{3-[(metylo-(5-fluorobenzotiofen-2-ylokarbonylo)- amino]prop-1-ynylo}-benzamid; Związek 19: N-hydroksy-4-[3-(benzimidazol-2-ilokarbonylamino)prop-1-ynylo]- benzamid; 98

100 Związek 20: N-hydroksy-4-{3-[metylo-(benzotiofen-2-ylokarbonylo)amino]prop-1- ynylo}-benzamid; Związek 21: N-hydroksy-4-[3-(5-fluorobenzotiofen-2-ylokarbonyloaminoprop-1- ynylo]-benzamid; Związek 22: Chlorowodorek N-hydroksy-4-[3-(3-N,N-dimetylaminometylobenzofuran-2-ylokarbonyloamino)prop-1-ynylo]-benzamidu; Związek 23: Chlorowodorek N-hydroksy-4-{3-[1-(2-N,N-dimetyloaminoetylo) benzimidazol-2-ilokarbonyloamino]prop-1-ynylo}benzamidu; 99

101 Związek 24: N-hydroksy-4-[3-(4-metoksybenzofuran-2-ylokarbonyloamino)prop-1- ynylo]-benzamid; Związek 25: Chlorowodorek N-hydroksy-4-[3-(4-N,N-dimetyloaminoetoksybenzofuran-2-ylokarbonyloamino)prop-1-ynylo] benzamidu; Związek 26: N-hydroksy-4-[3-(4-metoksyindol-2-ilokarbonyloamino)prop-1-ynylo]- benzamid; Związek 27: N-hydroksy-4-[3-(4-N,N-dimetyloaminoetoksyindol-2-ilo-karbonyloamino)prop-1-ynylo]-benzamid; 100

102 Związek 28: N-hydroksy-4-[3-(5-metoksyindol-2-ilokarbonyloamino)prop-1-ynylo]- benzamid; Związek 29: Chlorowodorek N-hydroksy-4-[3-(5-N,N-dimetylaminoetoksyindol-2- ilokarbonylo-amino)prop-1-ynylo]benzamidu; Związek 30: N-hydroksy-4-{3-[3-(2-metoksyetyloksymetylo)benzofuran-2-ylokarbonyloamino]prop-1-ynylo}benzamid; 101

103 Związek 31: N-hydroksy-4-{3-[3-(2-metoksyetyloksy)indol-2-ilo-karbonylo-amino]- prop-1-ynylo}benzamid; Związek 32: N-hydroksy-4-[3-(5-tetrahydropiran-4-yloksybenzofuran-2-ylo-karbonyloamino)prop-1-ynylo]benzamid; Związek 33: Chlorowodorek N-hydroksy-4-{3-[5-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)benzofuran-2-ylo-karbonyloamino]prop-1-ynylo} benzamidu; Związek 34: N-hydroksy-4-{3-[5-(2-metoksyetyloksy)benzofuran-2-ylo-karbonylo- amino]prop-1-ynylo}-benzamid; 102

104 Związek 35: Chlorowodorek N-hydroksy-4-{3-[4-(N,N-dimetylamino-etyloksy)chinolin-2-ylo-karbonylamino]prop-1-ynylo} benzamidu; Związek 36: N-hydroksy-4-{3-[5-(1-(2,2,2-trifluoroetylo)piperydyn-4-yloksy)benzofuran-2-ylokarbonyloamino]prop-1-ynylo}benzamid; Związek 37: Chlorowodorek N-hydroksy-4-{3-[5-(1-cyklopropylopiperydyn-4-yloksy) -benzofuran-2-ylo-karbonyloamino]prop-1-ynylo} benzamidu; 103

105 Związek 38: N-hydroksy-4-{3-[5-(tetrahydropiran-4-ylometyloksy)benzofuran-2- ylokarbonyloamino]-prop-1-ynylo}benzamid; oraz Związek 39: Chlorowodorek N-hydroksy-4-{3-[5-(2-morfolin-4-yloetyloksy)benzofuran-2-ylo-karbonyloamino]prop-1-ynylo}benzamidu. Tabela II Związek 1: N-hydroksy-4-{3-[3-(4-chlorofenylo)ureido]prop-1-ynylo}benzamid; Związek 2: N-hydroksy-4-{3-[3-(4-trifluorometylofenylo)ureido]prop-1-ynylo}- benzamid; 104

106 Związek 3: N-hydroksy-4-{3-[3-(fenylo)ureido]prop-1-ynylo}benzamid; Związek 4: N-hydroksy-4-{3-[3-(2-trifluorometoksyfenylo)ureido]prop-1-ynylo}- benzamid; oraz Związek 5: N-hydroksy-4-[3-(fenylosulfonyloamino)prop-1-ynylo]-benzamid. Tabela III Związek1:N-hydroksy-4-[3-metylo-3-(3-fenyloakryloiloamino)but-1-ynylo]benzamid; Związek 2: N-hydroksy-4-[3-metyl-3-(4-fenylotiazol-2-ilokarbonyloamino)but-1- ynylo]-benzamid; 105

107 Związek 3: N-hydroksy-4-[3-metylo-3-(benztiazol-2-ilokarbonyloamino)but-1-ynylo]- benzamid; Związek 4: N-hydroksy-4-[3-metylo-3-(benzofuran-2-ylokarbonyloamino)but-1- ynylo]benzamid; Związek 5: N-hydroksy-4-[1-(benzofuran-2-ylokarbonyloamino)-cykloprop-1-yloetynylo] benzamid; Związek 6: N-hydroksy-4-[1-(1H-indol-2-ilokarbonyloamino)-cykloprop-1-yloetynylo]benzamid; 106

108 Związek 7: N-hydroksy-4-[1-(benzofuran-2-ylokarbonyloamino)cyklobut-1-yloetynylo]benzamid; Związek 8: N-hydroksy-4-[1-(benzofuran-2-ylokarbonyloamino)-cyklohept-1-yloetynylo]benzamid; Związek 9: N-hydroksy-4-[1-(benzofuran-2-ylokarbonyloamino)cykloheks-1-yloetynylo] benzamid; Związek 10: N-hydroksy-4-[1-(1H-indol-2-ilokarbonyloamino)-cycloheks-1-yloetynylo]benzamid; 107

109 Związek 11: N-hydroksy-4-[1-(benzofuran-2-ylokarbonyloamino)cyklohept-1-yloetynylo]-benzamid; Związek 12: N-hydroksy-4-[1-(1H-indol-2-ilokarbonyloamino)cyklohept-1-yloetynylo]benzamid; Związek 13: N-hydroksy-4-[1-(1H-indol-2-ilokarbonyloamino)cyklopent-1-yloetynylo]benzamid; Związek 14: N-hydroksy-4-[1-(1H-indol-2-ilokarbonyloamino)cyklobut-1-yloetynylo]benzamid; 108

110 Związek 15: N-hydroksy-4-[1-(benzotiofen-2-ylokarbonyloamino)cykloprop-1-yloetynylo] benzamid; Związek 16: N-hydroksy-4-[4-(1H-indol-2-ilokarbonyloamino)tetrahydrofuran-4-yloetynylo]benzamid; Związek 17: N-hydroksy-4-[1-(4-metoksyindol-2-ilokarbonyloamino)cykloprop-1- yloetynylo]benzamid; Związek 18: N-hydroksy-4-[1-(5-metoksyindol-2-ilokarbonyloamino)-cykloprop-1- yloetynylo]benzamid; 109

111 Związek 19: N-hydroksy-4-[4-(1H-indol-2-ilokarbonyloamino)piperydyn-4-yloetynylo] benzamid; Związek 20: Chlorowodorek N-hydroksy-4-[4-(benzofuran-2-ylokarbonylo-amino) piperydyn-4-yloetynylo] benzamidu; Związek 21: N-hydroksy-4-[4-(1H-indol-2-ilokarbonyloamino)-1-(2,2,2-trifluoroetylo)piperydyn-4-yloetynylo]benzamid. 110