(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2010/42 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. C07D 401/14 ( ) C07D 405/14 ( ) C07D 409/14 ( ) C07D 413/14 ( ) C07D 417/14 ( ) A61K 31/4709 ( ) A61P 29/00 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Pochodne 8-oksychinoliny jako modulatory receptora bradykininy b2 (30) Pierwszeństwo: EP (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2010/03 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2011/04 (73) Uprawniony z patentu: Jerini AG, Berlin, DE (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 CHRISTOPH GIBSON, Berlin, DE THOMAS TRADLER, Berlin, DE KARSTEN SCHNATBAUM, Berlin, DE JOCHEN PFEIFER, Berlin, DE ELSA LOCARDI, Berlin, DE DIRK SCHARN, Berlin, DE MATTHIAS PASCHKE, Berlin, DE ULF REIMER, Berlin, DE UWE RICHTER, Berlin, DE GERD HUMMEL, Berlin, DE ULRICH REINEKE, Berlin, DE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Zofia Sulima SULIMA-GRABOWSKA-SIERZPUTOWSKA BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH SP.J. Skr. poczt Warszawa 10 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 SGS-1396/VAL EP B1 Opis [0001] Wynalazek dotyczy nowych związków 8-(heteroarylometoksy)chinolinowych, zawierających je kompozycji i zastosowania tych związków. Związki te są selektywnymi modulatorami receptorów bradykininy (BK) B2, w związku z czym mogą być stosowane w kompozycjach farmaceutycznych do leczenia stanów odpowiadających na modulację receptora BK B2. Związki według wynalazku są takŝe uŝyteczne jako sondy do lokalizacji receptorów BK B2 i jako wzorce w testach wiązania receptora BK B2. [0002] Bradykinina (BK) jest naczyniowoczynnym nonapeptydem, H-Arg-Pro-Pro-Gly- Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH, powstającym w wyniku działania róŝnych enzymów osoczowych, takich jak kalikreina na kininogeny. Niektóre aspekty działania przypominają działania histaminy i tak jak histamina jest raczej uwalniana w Ŝyłkach, a nie w tętniczkach. [0003] U ssaków rozróŝnia się dwa typy receptorów BK, B1 i B2 (Leeb-Lundberg, i in. Pharmacol. Rev. 2005, 57, 27-77). Działania BK, w których pośredniczy receptor B2, stanowią waŝne fizjologiczne funkcje, takie jak zwiększanie przepuszczalności naczyń, modulacja odpowiedzi zapalnej i bólu oraz działania naczyniowoczynne (rozkurcz naczyń, skurcz naczyń). Te działania, w których pośredniczy receptor B2, są odpowiedzialne za rolę BK w licznych chorobach, takich jak zapalenie, choroby układu sercowo-naczyniowego i ból. Dlatego środki blokujące wiązanie BK z jej receptorem B2 mogą hamować lub co najmniej łagodzić zdarzenia patogenetycznych. [0004] Dotychczas w stanie techniki opisano licznych peptydowych i niepeptydowych antagonistów receptora BK B2. Przykładowo, WO 2006/40004, WO 03/103671, WO 03/87090, WO00/23439, WO 00/50418, WO 99/64039, WO 97/41104, WO 97/28153, WO 97/07115, WO 96/13485, EP , EP , EP i EP ujawniają związki chinolinowe, które są antagonistami receptora BK B2. [0005] W świetle istnienia cięŝkich stanów związanych z patofizjologicznym poziomem bradykininy, zarówno ostrych, jak i przewlekłych, istnieje w dalszym ciągu zapotrzebowanie na silnie selektywne modulatory, które miałyby lepsze właściwości. [0006] Dlatego problemem leŝącym u podstaw niniejszego wynalazku jest dostarczenie wysoce selektywnych modulatorów receptora B2, korzystnie mających lepsze właściwości. [0007] Problem leŝący u podstaw niniejszego wynalazku jest rozwiązany przez przedmiot załączonych zastrzeŝeń patentowych. [0008] W pierwszym aspekcie problem leŝący u podstaw niniejszego zgłoszenia jest roz-

3 2 wiązany przez związek o wzorze (I): lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól, solwat lub hydrat, gdzie A oznacza 6-członowy heteroaryl zawierający od 1 do 3 heteroatomów, z których kaŝdy jest niezaleŝnie wybrany spośród N lub O, przy czym wspomniany 6-członowy heteroaryl jest podstawiony od 2 do 4 podstawnikami, z których kaŝdy jest niezaleŝnie wybrany spośród atomu fluorowca, atomu tlenu, hydroksylu, grupy cyjanowej, grupy aminowej, grupy nitrowej, grupy merkapto, alkilu, alkenylu, alkinylu, heteroalkilu, cykloalkilu, heterocykloalkilu, alkilocykloalkilu, heteroalkilocykloalkilu, arylu, heteroarylu, aralkilu lub heteroaralkilu; R 5 oznacza atom fluorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę merkapto, alkil, alkenyl, alkinyl lub heteroalkil; R 6 oznacza ewentualnie podstawiony alkil; ewentualnie podstawiony alkenyl; 5-członowy heterocykloalkil zawierający od 1 do 3 heteroatomów, z których kaŝdy jest niezaleŝnie wybrany spośród N, O lub S, albo cykloalkil, przy czym wspomniany 5-członowy heterocykloalkil albo cykloalkil jest podstawiony od 0 do 3 podstawnikami, z których kaŝdy jest niezaleŝnie wybrany spośród atomu fluorowca, atomu tlenu, hydroksylu, grupy cyjanowej, grupy aminowej, grupy nitrowej, grupy merkapto, alkilu, alkenylu, alkinylu, heteroalkilu, cykloalkilu, heterocykloalkilu, alkilocykloalkilu, heteroalkilocykloalkilu, arylu, heteroarylu, aralkilu lub heteroaralkilu; 5-członowy heteroaryl zawierający od 1 do 4 heteroatomów, z których kaŝdy jest niezaleŝnie wybrany spośród N, O lub S, przy czym wspomniany 5- członowy heteroaryl jest podstawiony od 0 do 3 podstawnikami, z których kaŝdy jest niezaleŝnie wybrany spośród atomu fluorowca, atomu tlenu, hydroksylu, grupy cyjanowej, grupy aminowej, grupy nitrowej, grupy merkapto, alkilu, alkenylu, alkinylu, heteroalkilu, ewentualnie podstawionego arylu lub ewentualnie podstawionego heteroarylu; albo -S-R 10 ; R 10 oznacza 5-członowy heterocykloalkil zawierający od 1 do 3 heteroatomów, z których kaŝdy jest niezaleŝnie wybrany spośród N, O lub S, albo cykloalkil, przy czym wspomniany 5-członowy heterocykloalkil albo cykloalkil jest podstawiony od 0 do 4 podstawnikami, z których kaŝdy jest niezaleŝnie wybrany spośród atomu fluorowca, atomu tlenu, hydroksylu, grupy cyjanowej, grupy aminowej, grupy nitrowej, grupy merkapto, alkilu, alkenylu,

4 3 alkinylu, heteroalkilu, cykloalkilu, heterocykloalkilu, alkilocykloalkilu, heteroalkilocykloalkilu, arylu, heteroarylu, aralkilu lub heteroaralkilu; albo 5-członowy heteroaryl zawierający od 1 do 4 heteroatomów, z których kaŝdy jest niezaleŝnie wybrany spośród N, O lub S, przy czym wspomniany 5-członowy heteroaryl jest podstawiony od 0 do 4 podstawnikami, z których kaŝdy jest niezaleŝnie wybrany spośród atomu fluorowca, atomu tlenu, hydroksylu, grupy cyjanowej, grupy aminowej, grupy nitrowej, grupy merkapto, alkilu, alkenylu, alkinylu, heteroalkilu, cykloalkilu, heterocykloalkilu, alkilocykloalkilu, heteroalkilocykloalkilu, arylu, heteroarylu, aralkilu lub heteroaralkilu; R 7 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, grupę aminową, grupę nitrową, alkil lub heteroalkil; R 8 oznacza atom wodoru lub atom fluorowca; oraz R 17 oznacza atom wodoru lub atom fluorowca. [0009] W postaci pierwszego aspektu niniejszego wynalazku związek heteroaryl A zawiera od 1 do 3 atomów azotu. [0010] W postaci pierwszego aspektu niniejszego wynalazku A oznacza w którym W oznacza N, NO lub CR 9 ; Y oznacza N, NO lub CR 2 ; Z oznacza N, NO lub CR 3 ; przy czym co najmniej jeden z W, Y lub Z oznacza N lub NO; R 1 oznacza atom fluorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, grupę aminową, grupę nitrową, grupę merkapto, alkil, alkenyl, alkinyl, heteroalkil lub heteroalkilocykloalkil; R 2 oznacza atom wodoru, hydroksyl, atom fluorowca, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę merkapto, alkil, alkenyl, alkinyl lub heteroalkil; R 3 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, grupę aminową, grupę nitrową, grupę merkapto, alkil, alkenyl, alkinyl, heteroalkil, cykloalkil, heterocykloalkil, alkilocykloalkil, heteroalkilocykloalkil, aryl, heteroaryl, aralkil lub heteroaralkil; R 4 oznacza atom fluorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, grupę aminową, grupę nitrową, grupę merkapto, alkil, alkenyl, alkinyl, heteroalkil, cykloalkil, heterocykloalkil, alkilocykloalkil, heteroalkilocykloalkil, aryl, heteroaryl, aralkil lub heteroaralkil; oraz R 9 oznacza atom wodoru, atom fluorowca lub C 1 -C 6 alkil.

5 [0011] W postaci pierwszego aspektu niniejszego wynalazku R 6 oznacza 4 w którym kaŝdy z A 1, A 2, A 3, A 4 i A 5 jest niezaleŝnie wybrany spośród O, S, N, N-H, NO, C lub C-H; a kaŝdy z R 11 i R 12 jest niezaleŝnie wybrany spośród atomu wodoru, atomu fluorowca, hydroksylu, grupy cyjanowej, grupy aminowej, grupy nitrowej, grupy merkapto, alkilu, alkenylu, alkinylu, heteroalkilu, cykloalkilu, heterocykloalkilu, alkilocykloalkilu, heteroalkilocykloalkilu, arylu, heteroarylu, aralkilu lub heteroaralkilu. [0012] W postaci pierwszego aspektu niniejszego wynalazku R 6 oznacza w którym kaŝdy z A 1, A 2, A 3, A 4, i A 5 jest niezaleŝnie wybrany spośród O, S, N, N-H, NO, C lub C-H; a kaŝdy z R 11 i R 12 jest niezaleŝnie wybrany spośród atomu wodoru, atomu fluorowca, hydroksylu, grupy cyjanowej, grupy aminowej, grupy nitrowej, grupy merkapto, alkilu, alkenylu, alkinylu, heteroalkilu, cykloalkilu, heterocykloalkilu, alkilocykloalkilu, heteroalkilocykloalkilu, arylu, heteroarylu, aralkilu lub heteroaralkilu. [0013] W postaci pierwszego aspektu niniejszego wynalazku R 4 jest wybrany spośród heteroalkilu, heterocykloalkilu, heteroalkilocykloalkilu, aralkilu lub heteroaralkilu; W oznacza CR 9 ; Y oznacza N, NO lub CR 2 ; Z oznacza N, NO lub CR 3 ; przy czym co najmniej jeden z Y lub Z oznacza N lub NO; R 1 oznacza atom fluorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, -O-C 1 -C 6 alkil lub C 1 -C 6 alkil;

6 5 R 2 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, -O-C 1 -C 6 alkil lub C 1 -C 6 alkil; a R 3 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, grupę aminową, grupę nitrową, -O-alkil lub alkil. [0014] W postaci pierwszego aspektu niniejszego wynalazku R 4 jest wybrany spośród grup -S-Y a -L, -S-Y a -CO-NR a R b, -Y a -NR c -CO-NR a R b, -Y a -NR c -CO-O-R e, -Y a -NR c -CO-R e, -Y a - O-CO-NR a R b, -Y a -CO-NR a R b, -Y a -CO-NR c L, -O-Y a -CO-NR a R b, -Y a -NR c -CO-L, -Y a -L, -Y a -O-CO-O-R c, -Y a -O-CO-R c, -Y a -NR c -SO 2 -NR a R b, -Y a -SO 2 -NR a R b lub -Y a -NR c -SO 2 - R e, w których Y a oznacza wiązanie, C 1 -C 6 alkilen, C 2 -C 6 alkenylen lub C 2 -C 6 alkinylen; R a oznacza atom wodoru, C 1 -C 6 alkil, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkinyl lub jest przyłączony do R b i tworzy 4- do 10-członowy cykloalkil lub heterocykloalkil; R b oznacza atom wodoru, C 1 -C 6 alkil, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkinyl, albo wzięty razem z R a tworzy 4- do 10-członowy cykloalkil lub heterocykloalkil; kaŝdy z R c i R e jest niezaleŝnie wybrany spośród atomu wodoru, ewentualnie podstawionego C 1 -C 6 alkilu, ewentualnie podstawionego C 2 -C 6 alkenylu lub ewentualnie podstawionego C 2 -C 6 alkinylu; a L oznacza cykloalkil, heterocykloalkil, alkilocykloalkil, heteroalkilocykloalkil, aryl, ewentualnie podstawiony heteroaryl, aralkil lub heteroaralkil. [0015] W postaci pierwszego aspektu niniejszego wynalazku R 4 oznacza w którym X a oznacza N, O lub CH; X b oznacza C, S lub S=O; X c oznacza N, O lub CH; R 13, jeŝeli występuje, oznacza C 1 -C 6 alkil; R 14, jeŝeli występuje, oznacza C 1 -C 6 alkil, C 2 -C 6 alkenyl albo jest przyłączony do R 15 i tworzy (i) 5- do 10-członowy cykloalkil; (ii) 5- do 10-członowy heterocykloalkil; (iii) 5- do 10-członowy heteroaryl; lub (iv) 6- do 10-członowy aryl;

7 R 15 oznacza alkil, alkenyl albo jest przyłączony do R 14 i tworzy (i) 5- do 10-członowy cykloalkil; (ii) 5- do 10-członowy heterocykloalkil; (iii) 5- do 10-członowy heteroaryl; lub (iv) 6- do 10-członowy aryl; i/lub jeŝeli R 15 jest wzięty razem z R 16 to tworzy (i) 4- do 10-członowy cykloalkil; (ii) 4- do 10-członowy heterocykloalkil; (iii) 5- do 10-członowy heteroaryl; lub (iv) 6- do 10-członowy aryl; i R 16 oznacza atom wodoru, alkil, alkenyl, aryl, heteroaryl albo wzięty razem z R 15 tworzy (i) 4- do 10-członowy cykloalkil; (ii) 4- do 10-członowy heterocykloalkil; (iii) 5- do 10-członowy heteroaryl; lub (iv) 6- do 10-członowy aryl. [0016] W postaci pierwszego aspektu niniejszego wynalazku R 4 oznacza 6 w którym R 13 oznacza atom wodoru lub C 1 -C 6 alkil; kaŝdy z R 18 i R 19 jest niezaleŝnie wybrany spośród atomu wodoru, atomu fluorowca, hydroksylu, grupy cyjanowej, grupy aminowej, grupy nitrowej, C 1 -C 6 alkilu, -O-C 1 -C 6 alkilu, -CO-NR a R b lub -SO 2 -NR a R b, gdzie kaŝdy z R a i R b jest niezaleŝnie wybrany spośród atomu wodoru lub C1-C6alkilu. [0017] W postaci pierwszego aspektu niniejszego wynalazku R 5 oznacza atom fluorowca, grupę cyjanową lub C 1 -C 6 alkil. [0018] W postaci pierwszego aspektu niniejszego wynalazku kaŝdy z R 7, R 8 i R 17 jest niezaleŝnie wybrany spośród H lub F. [0019] W postaci pierwszego aspektu niniejszego wynalazku R 5 oznacza metyl lub etyl. [0020] W postaci pierwszego aspektu niniejszego wynalazku R 6 jest wybrany spośród grup:

8 7 [0021] W postaci pierwszego aspektu niniejszego wynalazku R 1 oznacza metyl, Cl, F, CN lub O-CH 3 ; W oznacza CH; Y oznacza N, NO, CH, C-CH 3, C-OH lub C-OCH 3 ; Z oznacza N, NO, CH, C-CH 3, C-OH lub C-OCH 3 ; i pod warunkiem, Ŝe co najmniej jeden z Y lub Z oznacza N lub NO. [0022] W postaci pierwszego aspektu niniejszego wynalazku R 4 oznacza w którym R 13 oznacza atom wodoru lub metyl;

9 8 R 20 oznacza Cl, F, grupę cyjanową lub CF 3 ; i R 21 oznacza atom wodoru lub F [0023] W postaci pierwszego aspektu niniejszego wynalazku R 7, R 8 i R 17 oznaczają H. [0024] W postaci pierwszego aspektu niniejszego wynalazku związek według niniejszego wynalazku, lub jego sól lub solwat, wykazuje IC nm lub mniej w standardowym teście in vitro, w którym pośredniczy receptor BK B2. [0025] W drugim aspekcie zasadniczy problem leŝący u podstaw niniejszego wynalazku jest rozwiązany przez związek, przy czym taki związek korzystnie stanowi związek według pierwszego aspektu niniejszego wynalazku, którym jest: 1-{3-[4-(5-Chlorotiazol-4-ilo)-2-metylochinolin-8-yloksymetylo]-4-metylopirydyn-2-ylometylo}-3-trifluorometylo-1H-pirydyn-2-on, 1-{4-Chloro-3-[4-(5-chlorotiazol-4-ilo)-2-metylochinolin-8-yloksymetylo]-6-metylopirydyn-2-ylometylo}-3-trifluorometylo-1H-pirydyn-2-on, 1-{4-Chloro-3-[4-(5-chlorotiazol-4-ilo)-2-metylochinolin-8-yloksymetylo]-6-metylopirydyn-2-ylometylo}-2-okso-1,2-dihydro-pirydyno-3-karbonitryl, 1-{4-Metylo-3-[2-metylo-4-(4-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-chinolin-8-yloksymetylo]-pirydyn-2-ylometylo}-3-trifluorometylo-1H-pirydyn-2-on, 1-{4-Chloro-3-[4-(5-chloro-1-metylo-1H-imidazol-2-ilo)-2-metylochinolin-8-yloksymetylo]pirydyn-2-ylometylo}-3-trifluorometylo-1H-pirydyn-2-on, 1-{5-Chloro-2-metoksy-4-[2-metylo-4-(2-metylo-2H-[1,2,4]triazol-3-ilo)-chinolin-8-yloksymetylo]-pirydyn-3-ylometylo}-3-trifluorometylo-1H-pirydyn-2-on, 1-(3-{4-[4-(2-Aminoetoksy)-1H-pirazol-3-ili]-2-metylochinolin-8-yloksymetylo}-4-metylopirydyn-2-ylometylo)-3-trifluorometylo-1H-pirydyn-2-on, 1-{4-Chloro-3-[4-(1,5-dimetylo-1H-imidazol-2-ilo)-2-metylochinolin-8-yloksymetylo]- pirydyn-2-ylometylo}-3-trifluorometylo-1h-pirydyn-2-on, 1-{3-[4-(4-Hydroksymetylo-2H-pirazol-3-ilo)-2-metylochinolin-8-yloksymetylo]-4-metylopirydyn-2-ylometylo}-3-trifluorometylo-1H-pirydyn-2-on, N-(3-{2-Metylo-8-[4-metylo-2-(2-okso-3-trifluorometylo-2H-pirydyn-1-ylometylo)- pirydyn-3-ylometoksy]-chinolin-4-ylo}-1h-pirazol-4-ilometylo)acetamid, 1-{3-[4-(4-Aminometylo-1H-pirazol-3-ilo)-2-metylochinolin-8-yloksymetylo]-4-metylopirydyn-2-ylometylo}-3-trifluorometylo-1H-pirydyn-2-on, N-(5-{8-[4-Chloro-2-(2-okso-3-trifluorometylo-2H-pirydyn-1-ylometylo)pirydyn-3-ylometoksy]-2-metylochinolin-4-ylo}-1H-pirazol-4-ilometylo)acetamid, 2-{8-[4-Chloro-6-metylo-2-(2-okso-3-trifluorometylo-2H-pirydyn-1-ylometylo)pirydyn-3- ylometoksy]-2-metylochinolin-4-ylo}-3-metylo-3h-imidazolo-4-karbonitryl,

10 9 1-{4-Chloro-6-metylo-3-[2-metylo-4-(4-metylo-2H-pirazol-3-ilo)chinolin-8-yloksymetylo]pirydyn-2-ylometylo}-2-okso-1,2-dihydropirydyno-3-karbonitryl, 1-{4-Chloro-6-metylo-3-[2-metylo-4-(4-metylo-1H-pirazol-3-ilo)chinolin-8-yloksymetylo]pirydyn-2-ylometylo}-3-trifluorometylo-1H-pirydyn-2-on, 5-{8-[4-Chloro-2-(2-okso-3-trifluorometylo-2H-pirydyn-1-ylometylo)pirydyn-3-ylometoksy]-2-metylochinolin-4-ylo}-3-metylo-3H-imidazolo-4-karbonitryl, 1-{4-Chloro-3-[4-(4-chloro-tiazol-5-ilo)-2-metylochinolin-8-yloksymetylo]-6-metylopirydyn-2-ylmetylo}-2-okso-1,2-dihydro-pirydyno-3-karbonitryl, 1-{4-Chloro-3-[4-(5-cyjano-l-metylo-1H-pirol-2-ilo)-2-metylochinolin-8-yloksymetylo]-6- metylopirydyn-2-ylometylo}-2-okso-1,2-dihydropirydyno-3-karbonitryl, 1-{3-[4-(5-Chlorotiazol-4-ilo)-2-metylochinolin-8-yloksymetylo]-4-metoksypirydyn-2- ylometylo}-3-trifluorometylo-1h-pirydyn-2-on, 1-{4-Chloro-3-[4-(5-cyjano-1-metylo-1H-pirol-2-ilo)-2-metylochinolin-8-yloksymetylo]- pirydyn-2-ylometylo}-2-okso-1,2-dihydropirydyno-3-karbonitryl, Amid kwasu 5-{8-[4-chloro-6-metylo-2-(2-okso-3-trifluorometylo-2H-pirydyn-1-ylmetylo)pirydyn-3-ylometoksy]-2-metylochinolin-4-ylo}-1-metylo-1H-pirolo-2-karboksylowego, Amid kwasu 5-{8-[4-chloro-2-(3-cyjano-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo)-6-metylopirydyn-3-ylometoksy]-2-metylochinolin-4-ylo}-1-metylo-1H-pirolo-2-karboksylowego, 1-{4-Chloro-3-[4-(4-hydroksymetylo-2H-pirazol-3-ilo)-2-metylochinolin-8-yloksymetylo]pirydyn-2-ylometylo}-3-trifluorometylo-1H-pirydyn-2-on, 1-{4-Chloro-3-[4-(4-hydroksy-1H-pirazol-3-ilo)-2-metylochinolin-8-yloksymetylo]-6-metylopirydyn-2-ylometylo}-2-okso-1,2-dihydropirydyno-3-karbonitryl, 1-{4-Chloro-3-[4-(4-hydroksy-1H-pirazol-3-ilo)-2-metylochinolin-8-yloksymetylo]-6-metylopirydyn-2-ylometylo}-3-trifluorometylo-1H-pirydyn-2-on, 1-{4-Chloro-3-[4-(4-fluoropirazol-1-ilo)-2-metylochinolin-8-yloksymetylo]-6-metylopirydyn-2-ylometylo}-2-okso-1,2-dihydropirydyno-3-karbonitryl, 1-{3-[4-(5-Chlorotiazol-4-ilo)-2-metylochinolin-8-yloksymetylo]-4-metoksypirydyn-2- ylometylo}-2-okso-1,2-dihydropirydyno-3-karbonitryl, 2-{8-[5-Fluoro-2-metoksy-3-(2-okso-3-trifluorometyl-2H-pirydyn-1-ylometylo)pirydyn-4- ylometoksy]-2-metylochinolin-4-ylo}-3-metylo-3h-imidazolo-4-karbonitryl, 1-{4-Chloro-6-metylo-3-[2-metylo-4-(5-metylo-1H-imidazol-4-ilo)chinolin-8-yloksymetylo]pirydyn-2-ylometylo}-2-okso-1,2-dihydropirydyno-3-karbonitryl, 1-(1-{4-Chloro-3-[2-metylo-4-(4-metylo-1H-pirazol-3-ilo)-chinolin-8-yloksymetylo]- pirydyn-2-ylo}etylo)-2-okso-1,2-dihydropirydyno-3-karbonitryl,

11 10 1-(1-{4-Chloro-3-[4-(4-hydroksy-1H-pirazol-3-ilo)-2-metylochinolin-8-yloksymetylo]- pirydyn-2-ylo}etylo)-2-okso-1,2-dihydropirydyno-3-karbonitryl, Amid kwasu 5-{8-[4-chloro-2-(3-cyjano-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo)pirydyn-3-ylometoksy]-2-metylochinolin-4-ylo}-1-metylo-1H-pirolo-2-karboksylowego, 1-{4-Chloro-3-[4-(4-fluoropirazol-1-ilo)-2-metylochinolin-8-yloksymetylo]pirydyn-2-ylometylo}-2-okso-1,2-dihydropirydyno-3-karbonitryl, 1-(1-{4-Chloro-3-[4-(4-hydroksy-1H-pirazol-3-ilo)-2-metylochinolin-8-yloksymetylo]-6- metylopirydyn-2-ylo}etylo)-2-okso-1,2-dihydropirydyno-3-karbonitryl, 1-{4-Chloro-6-metylo-3-[2-metylo-4-(3-metylo-izoksazol-4-ilo)chinolin-8-yloksymetylo]- pirydyn-2-ylometylo}-2-okso-1,2-dihydropirydyno-3-karbonitryl, 1-{5-Chloro-4-[4-(5-cyjano-1-metylo-1H-pirol-2-ilo)-2-metylochinolin-8-yloksymetylo]- 2-hydroksypirydyn-3-ylometylo}-2-okso-1,2-dihydropirydyno-3-karbonitryl, 1-{4-Metoksy-6-metylo-3-[2-metylo-4-(4-metylo-1H-pirazol-3-ilo)chinolin-8-yloksymetylo]pirydyn-2-ylometylo}-3-trifluorometylo-1H-pirydyn-2-on, 1-{4-Chloro-3-[4-(4-hydroksymetylo-1H-pirazol-3-ilo)-2-metylochinolin-8-yloksymetylo]-6-metylopirydyn-2-ylometylo}-2-okso-1,2-dihydropirydyno-3-karbonitryl, 1-{4-Chloro-3-[4-(5-fluorotiazol-2-ilo)-2-metylochinolin-8-yloksymetylo]-6-metylopirydyn-2-ylometylo}-2-okso-1,2-dihydropirydyno-3-karbonitryl. [0026] W trzecim aspekcie problem leŝący u podstaw niniejszego wynalazku jest rozwiązany przez kompozycję farmaceutyczną, która zawiera jeden lub większą liczbę związków według pierwszego i/lub drugiego aspektu niniejszego wynalazku i ewentualnie co najmniej jedną substancję stanowiącą nośnik, zaróbkę i/lub substancję pomocniczą. [0027] W postaci trzeciego aspektu kompozycję farmaceutyczną formułuje się jako aerozol, krem, Ŝel, pigułkę, kapsułkę, syrop, roztwór, plaster do podawania przezskórnego lub urządzenie farmaceutyczne do podawania. [0028] W trzecim aspekcie problem leŝący u podstaw niniejszego wynalazku jest rozwiązany przez sposób hamowania wiązania in vitro BK z receptorem BK B2, który to sposób obejmuje kontaktowanie receptora BK B2 z co najmniej jednym związkiem według pierwszego i/lub drugiego aspektu niniejszego wynalazku lub jego solą, w warunkach i w ilości wystarczającej, aby w sposób moŝliwy do wykrycia zahamować wiązanie BK lub dowolnej innej substancji z receptorem BK B2. [0029] W piątym aspekcie problem leŝący u podstaw niniejszego wynalazku jest rozwiązywany przez sposób lokalizacji lub wykrywania receptora BK B2 w tkance, korzystnie w skrawku tkanki, w warunkach in vitro, obejmujący: (a) kontaktowanie próbki tkanki zawierającej receptor BK B2 ze znakowanym w spo-

12 11 sób wykrywalny związkiem według pierwszego i/lub drugiego aspektu niniejszego wynalazku, w warunkach pozwalających na związanie związku z receptorem BK B2 i (b) wykrywanie związanego związku. [0030] W postaci piątego aspektu, związek jest znakowany znacznikiem promieniotwórczym, znacznikiem fluorescencyjnym lub znacznikiem luminescencyjnym albo znakowany przeciwciałem. [0031] W szóstym aspekcie, problem leŝący u podstaw niniejszego wynalazku jest rozwiązywany przez zastosowanie związku według pierwszego i/lub drugiego aspektu niniejszego wynalazku lub kompozycji farmaceutycznej według trzeciego aspektu niniejszego wynalazku do wytwarzania leku do leczenia i/lub profilaktyki choroby lub stanu. [0032] W postaci szóstego aspektu niniejszego wynalazku, stan lub choroba odpowiada na modulację receptora BK B2. [0033] W postaci szóstego aspektu, stanem są zaburzenia skóry; choroby oka; choroby ucha; choroby jamy ustnej, gardła i układu oddechowego; choroby przewodu pokarmowego; choroby wątroby, pęcherzyka Ŝółciowego i trzustki; choroby dróg moczowych i nerek; choroby męskich narządów płciowych i Ŝeńskich narządów płciowych; choroby układu hormonalnego; choroby metaboliczne; choroby układu sercowo-naczyniowego; choroby krwi; choroby układu limfatycznego; zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego; zaburzenia mózgu; choroby układu mięśniowo-szkieletowego; zaburzenia alergiczne; ból; choroby zakaźne; zaburzenia zapalne; urazy; zaburzenia immunologiczne; raki; choroby dziedziczne; lub obrzęk. [0034] Dostarczone tutaj modulatory receptora BK B2 wykazują wysoką aktywność wobec ludzkiego receptora BK B2 (tj. mają stałą hamowania (IC 50 ) do konkurowania ze znakowaną BK o wiązanie z ludzkim receptorem BK B2, wynoszącą mniej niŝ 5 mikromoli) lub bardzo wysoką aktywność wobec ludzkiego receptora BK B2 (tj. mają IC 50 do konkurowania ze znakowaną BK o wiązanie z ludzkim receptorem BK B2, wynoszącą korzystnie mniej niŝ 50 nanomoli). W niektórych postaciach takie modulatory wykazują aktywność wobec receptorów BK B2 gatunków innych niŝ człowiek, np. szczura, myszy, myszoskoczka, świnki morskiej, królika, psa, kota, świni lub makaka jawajskiego. [0035] Aktywność a w szczególności aktywność farmakologiczną modulatorów receptora B2 według niniejszego wynalazku moŝna ocenić przy uŝyciu odpowiednich testów in vitro. Na przykład wartości IC 50 modulatorów według niniejszego wynalazku dla receptora B2 moŝna określić w teście wiązania radioligandu, takim jak test przedstawiony w Przykładzie 754, który jest postacią standardowego testu in vitro, w którym pośredniczy receptor BK B2. Hamujący wpływ dostarczonych tutaj modulatorów receptora B2 na receptor

13 12 B2 moŝna określić na przykład w teście mobilizacji wapnia, takim jak test przedstawiony w Przykładzie 755. [0036] Korzystne związki według wynalazku w testach wspomnianych wyŝej mają IC 50 (stęŝenie powodujące połowę maksymalnego zahamowania) około 5 mikromoli lub mniej, jeszcze korzystniej IC 50 około 500 nm lub mniej, lub nawet 50 nm lub mniej, a jeszcze korzystniej IC 50 około 10 nm lub mniej, lub nawet 1 nanomol lub mniej. [0037] Niniejszy wynalazek dodatkowo dostarcza, w innych aspektach, kompozycje farmaceutyczne zawierające co najmniej jeden opisany tutaj modulator receptora BK B2, w połączeniu z fizjologicznie dopuszczalnym nośnikiem lub zaróbką. Dostarczone są takŝe procesy wytwarzania takich kompozycji farmaceutycznych. Takie kompozycje są szczególnie uŝyteczne w leczeniu opisanych niŝej chorób, w których pośredniczy receptor B2. [0038] PowyŜsze i inne aspekty niniejszego wynalazku staną się oczywiste na podstawie poniŝszego szczegółowego opisu. [0039] Generalnie związki opisano tutaj z zastosowaniem typowej nomenklatury. NaleŜy rozumieć, Ŝe dla związków mających centra asymetrii (o ile nie określono inaczej), objęte są wszystkie izomery optyczne oraz ich mieszaniny. Związki z dwoma lub większą liczbą elementów asymetrycznych mogą równieŝ występować jako mieszaniny diastereomerów. Dodatkowo, związki z podwójnymi wiązaniami węgiel-węgiel mogą występować jako postaciach Z- i E-, przy czym wszystkie postacie izomeryczne związków, o ile nie określono inaczej, są objęte zakresem niniejszego wynalazku. Tam, gdzie związek istnieje w róŝnorodnych postaciach tautomerycznych, wyszczególniony związek nie jest ograniczony do jakiegokolwiek tautomeru, ale raczej zamierzeniem jest objęcie zakresem wszystkich postaci tautomerycznych. Ponadto zamierzeniem jest, Ŝe wyszczególnione związki obejmują związki, w których jeden lub więcej atomów zastąpiono izotopem (t.j. atomem mającym taką sama liczbę atomową, ale róŝną liczbę masową). Podając jako ogólny przykład, ale bez ograniczania, izotopy wodoru obejmują tryt i deuter, a izotopy węgla obejmują 11 C, 13 C oraz 14 C. [0040] Związki zgodnie ze wzorami podanymi w niniejszym opisie, które maja jedno lub większą liczbę centrów stereogenicznych, mają nadmiar enancjomeryczny o wartości co najmniej 50%. Przykładowo, takie związki mogą mieć nadmiar enanjomeryczny o wartości co najmniej 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95% lub 98%. Pewne postacie związków mają nadmiar enanjomeryczny o wartości co najmniej 99%. Będzie oczywiste, Ŝe pojedyncze enancjomery (postacie optycznie czynne) moŝna otrzymać metodą asymetrycznej syntezy, syntezy z optycznie czystych związków wyjściowych lub metoda rozdzielenia racematów. Rozdzielenie racematów moŝna zrealizować, przykładowo, tradycyjnymi sposobami, ta-

14 13 kimi jak krystalizacja w obecności środka rozdzielającego lub chromatografia, stosując, przykładowo, chiralną kolumnową HPLC. [0041] Pewne związki opisano tutaj z zastosowaniem ogólnego wzoru zawierającego zmienne (np., A, R 1 -R 12, W, Y, Z). O ile nie określono inaczej, kaŝdą zmienną w takim wzorze zdefiniowano niezaleŝnie od dowolnej innej zmiennej, a kaŝdą zmienną występującą we wzorze więcej niŝ jeden raz zdefiniowano niezaleŝnie dla kaŝdego przypadku jej wystąpienia. Tak więc przykładowo, jeŝeli stwierdzono, Ŝe grupa jest podstawiona 0-2 grupami R *, grupa moŝe być niepodstawiona lub podstawiona do dwiema grupami R *, a R *, w kaŝdym przypadku wystąpienia, jest wybrana niezaleŝnie spośród definicji dla R *. RównieŜ kombinacje podstawników i/lub zmiennych są dozwolone jedynie wtedy, jeŝeli takie kombinacje powodują powstanie trwałych związków (tj. związków, które moŝna wyodrębnić, scharakteryzować i zbadać pod względem ich działania biologicznego). [0042] Określenie 8-(heteroarylometoksy)chinolina, jakie tutaj zastosowano, dotyczy dostarczonych tutaj związków o wzorze (I), a takŝe ich soli oraz korzystnie soli dopuszczalnych farmaceutycznie. Będzie oczywiste, Ŝe takie związki mogą być ponadto podstawione tak jak to wskazano. [0043] Farmaceutycznie dopuszczalna sól ujawnionego tutaj związku oznacza sól z kwasem lub zasadą, która jest ogólnie uznana w dziedzinie za odpowiednią do stosowania w kontakcie z tkankami ludzi lub zwierząt, bez nadmiernej toksyczności lub działania rakotwórczego, oraz korzystnie bez działania draŝniącego, reakcji alergicznej lub innego problemu albo komplikacji. Takie sole obejmują sole kwasów mineralnych i organicznych z resztami zasadowymi, takimi jak aminy, a takŝe sole metali alkalicznych lub organiczne z resztami kwasowymi, takimi jak kwasy karboksylowe. [0044] Odpowiednie sole farmaceutyczne obejmują, ale bez ograniczania do wymienionych, sole z kwasami, takimi jak kwas chlorowodorowy, fosforowy, bromowodorowy, jabłkowy, glikolowy, fumarowy, siarkowy, amidosulfonowy, sulfanilowy, mrówkowy, toluenosulfonowy, metanosulfonowy, benzenosulfonowy, etanodisulfonowy, 2-hydroksyetylosulfonowy, azotowy, benzoesowy, 2-acetoksybenzoesowy, cytrynowy, winowy, mlekowy, stearynowy, salicylowy, glutaminowy, askorbinowy, embonowy, bursztynowy, fumarowy, maleinowy, propionowy, hydroksymaleinowy, jodowodorowy, fenylooctowy, alkanowy, taki jak octowy, HOOC-(CH 2 ) n -COOH, gdzie n oznacza dowolną liczbą całkowitą od 0 do -4 (tj. 0, 1, 2, 3 lub 4), i podobne. Podobnie, farmaceutycznie dopuszczalne kationy obejmują, ale bez ograniczania do wymienionych, kation sodowy, potasowy, wapniowy, glinowy, litowy i amoniowy. Znawcy o zwykłych umiejętnościach w dziedzinie rozpoznają dalsze farmaceutycznie dopuszczalne sole dostarczonych tutaj związków.

15 14 Ogólnie, farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasami lub zasadami moŝna syntetyzować ze związku macierzystego zawierającego ugrupowanie zasadowe lub kwasowe z zastosowaniem dowolnego tradycyjnego sposobu chemicznego. Mówiąc w skrócie, takie sole moŝna wytwarzać poddając reakcji powyŝsze związki w postaci wolnego kwasu lub zasady ze stechiometryczną ilością odpowiedniej zasady lub kwasu w wodzie albo w rozpuszczalniku organicznym, względnie w mieszaninie ich obu. Zazwyczaj korzystne jest stosowanie środowiska niewodnego, takiego jak eter, octan etylu, etanol, izopropanol lub acetonitryl. [0045] Będzie oczywiste, Ŝe kaŝdy związek o wzorze I moŝe, ale nie musi, występować jako hydrat, solwat lub niekowalencyjny kompleks. Dodatkowo, zakres niniejszego wynalazku obejmuje róŝnorodne postacie krystaliczne i polimorficzne. Opisane są tutaj proleki związków o wzorze (I). [0046] Prolek oznacza związek, który pod względem strukturalnym moŝe nie w pełni spełniać wymagania związków tutaj dostarczonych, ale zmieniają się in vivo, po podaniu podmiotowi lub pacjentowi, z wytworzeniem dostarczonego tutaj związku o wzorze I. Przykładowo, prolekiem moŝe być acylowana pochodna dostarczonego tutaj związku. Proleki obejmują związki, w których grupy hydroksylowe, karboksylowe, aminowe lub sulfohydrylowe są związane z dowolna grupą, która po podaniu podmiotowi będącemu ssakiem ulega odszczepieniu z wytworzeniem, odpowiednio, wolnej grupy hydroksylowej, karboksylowej, aminowej lub sulfohydrylowej. Przykłady proleków obejmują, ale bez ograniczania do wymienionych, pochodne octanowe, mrówczanowe, fosforanowe i benzoesanowe alkoholowych i aminowych grup funkcyjnych w dostarczonych tutaj związkach. Proleki dostarczonych tutaj związków moŝna wytworzyć przez modyfikację obecnych w związkach grup funkcyjnych w taki sposób, Ŝe grupy podlegające modyfikacjom ulegają odszczepieniu in vivo z wytworzeniem związków macierzystych. [0047] Podstawnik, w uŝytym tutaj znaczeniu, dotyczy ugrupowania cząsteczki, które jest kowalencyjnie związane z atomem wewnątrz interesującej cząsteczki. Przykładowo podstawnik pierścienia moŝe stanowić ugrupowanie, takie jak atom fluorowca, grupa alkilowa, grupa fluorowcoalkilowa, hydroksyl, grupa cyjanowa, grupa aminowa, grupa nitrowa, grupa merkapto, lub inny opisany tutaj podstawnik, który jest kowalencyjnie związany z atomem (korzystnie z atomem węgla lub atomem azotu) będącym członem pierścienia. Określenie podstawiony, w uŝytym tutaj znaczeniu, oznacza, Ŝe dowolną, jedną lub większą liczbę atomów wodoru, przy wyznaczonym atomie, zastąpiono wybranym(-i) spośród wskazanych podstawników, zakładając, Ŝe normalna wartościowość wskazanego(-ych) atomu(-ów) nie została przekroczona oraz, Ŝe w wyniku podstawienia powstaje

16 15 trwały związek (tj. związek, który moŝna wyodrębnić, scharakteryzować i zbadać pod względem jego działania biologicznego). JeŜeli podstawnikiem jest grupa okso (tj. =O), to wówczas przy danym atomie zastąpione są 2 atomy wodoru. Grupa okso, będąca podstawnikiem przy aromatycznym atomie węgla powoduje przemianę ugrupowania -CH- w -C(=O)- i utratę aromatyczności. Przykładowo grupa pirydylowa podstawiona grupą okso oznacza pirydon. [0048] WyraŜenie alkil dotyczy nasyconej, prostołańcuchowej lub rozgałęzionej grupy węglowodorowej zawierającej od 1 do 20 atomów węgla, korzystnie od 1 do 12 atomów węgla, korzystniej od 1 do 6 atomów węgla, przykładowo grupy metylowej, etylowej, propylowej, izo-propylowej, n-butylowej, izo-butylowej, sec-butylowej, tert-butylowej, n- pentylowej, n-heksylowej, 2,2-dimetylobutylowej lub n-oktylowej. [0049] WyraŜenie alkenyl i alkinyl dotyczy, co najmniej częściowo nienasyconych, prostołańcuchowych lub rozgałęzionych grup węglowodorowych zawierających od 2 do 20 atomów węgla, korzystnie od 2 do 12 atomów węgla, korzystniej od 2 do 6 atomów węgla, przykładowo grupy etenylowej, allilowej, acetylenylowej, propargilowej, izoprenylowej lub heks-2-enylowej. Korzystnie grupy alkenylowe zawierają jedno lub dwa (korzystniej jedno) wiązanie(a) podwójne, a grupy alkinylowe zawierają jedno lub dwa (korzystniej jedno) wiązanie(a) potrójne. [0050] Ponadto określenia alkil, alkenyl i alkinyl dotyczą grup, w których jeden lub większą liczbę atomów wodoru zastąpiono, kaŝdy niezaleŝnie od innych, atomem fluorowca (korzystnie F lub Cl) takiej jak, przykładowo, grupa 2,2,2-trichloroetylowa lub trifluorometylowa. [0051] WyraŜenie heteroalkil dotyczy grupy alkilowej, alkenylowej lub alkinylowej (przykładowo heteroalkenylowej, heteroalkinylowej), w której jeden lub większą liczbę (korzystnie 1, 2 lub 3) atomów węgla zastąpiono, kaŝdy niezaleŝnie od innych, atomem tlenu, atomem azotu, atomem fosforu, atomem boru, atomem selenu, atomem krzemu lub atomem siarki (korzystnie atomem tlenu, atomem siarki lub atomem azotu). WyraŜenie heteroalkil dotyczy ponadto kwasu karboksylowego lub grupy pochodzącej od kwasy karboksylowego, przykładowo, takiej jak acyl, acyloalkil, alkoksykarbonyl, acyloksyl, acyloksyalkil, karboksyalkiloamid, alkilokarbamoiloalkil, alkilokarbamoiloksyalkil, alkiloureidoalkil lub alkoksykarbonyloksyl. [0052] Przykładami grup heteroalkilowych są grupy o wzorach -S-Y a -L, -S-Y a -CO-NR a R b, -Y a -NR c -CO-NR a R b, -Y a -NR c -CO-O-R c, -Y a -NR c -CO-R c, -Y a -O-CO-NR a R b, -Y a -CO- NR a R b, -O-Y a -CO-NR a R b, -Y a -NR c -CO-L, -Y a -L, -Y a -O-CO-O-R c, -Y a -O-CO-R c, R c -O- Y a -, R c -S-Y a -, R a -N(R b )-Y a -, R c -CO-Y a -, R c -O-CO-Y a -, R c -CO-O-Y a -, R c -CO-N(R b )-Y a -,

17 16 R a -N(R b )-CO-Y a -, R c -SO-Y a -, R c -SO 2 -Y a -, -Y a -NR c -SO 2 -NR a R b, -Y a -SO 2 -NR a R b, -Y a - NR c -SO 2 -R c, R a -O-CO-N(R b )-Y a -, R a -N(R b )-C(=NR d )-N(R c )-Y a -. R c -S-CO-Y a -, R c -CO-S- Y a -, R c -S-CO-N(R b )-Y a -, R a -N(R b )-CO-S-Y a -, R c -S-CO-O-y a -, R c -O-CO-S-Y a -, R c -S-CO- S-Y a -; gdzie R a oznacza atom wodoru, C 1 -C 6 alkil, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkinyl, albo jest przyłączony do R b tworząc 4- do 10-członowy cykloalkil lub heterocykloalkil; R b oznacza atom wodoru, C 1 -C 6 alkil, C 2 -C 6 alkenyl lub C 2 -C 6 alkinyl, albo wzięty razem z R a tworzy 4- do 10-członowy cykloalkil lub heterocykloalkil; R c oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiony C 1 -C 6 alkil, ewentualnie podstawiony C 2 -C 6 alkenyl lub ewentualnie podstawiony C 2 -C 6 alkinyl; R d oznacza atom wodoru, C 1 -C 6 alkil, C 2 -C 6 alkenyl lub C 2 -C 6 alkinyl; L oznacza cykloalkil, heterocykloalkil, alkilocykloalkil, heteroalkilocykloalkil, aryl, ewentualnie podstawiony heteroaryl, aralkil lub heteroaralkil; oraz Y a oznacza wiązanie, grupę C 1 -C 6 alkilenową, C 2 -C 6 alkenylenową lub C 2 -C 6 alkinylenową; kaŝda grupa heteroalkilowa zawiera co najmniej jeden atom węgla oraz jeden lub większa liczba atomów wodoru moŝe być zastąpiona atomami fluoru lub atomami chloru. Konkretnymi przykładami grup heteroalkilowych są metoksyl, trifluorometoksyl, etoksyl, n-propyloksyl, izopropyloksyl, tertbutyloksyl, metoksymetyl, etoksymetyl, metoksyetyl, grupa metyloaminowa, grupa etyloaminowa, grupa dimetyloaminowa, grupa dietyloaminowa, grupa izopropyloetyloaminowa, metyloaminometyl, etyloaminometyl, diizopropyloaminoetyl, eter enolowy, dimetyloaminometyl, dimetyloaminoetyl, acetyl, propionyl, butyryloksyl, acetyloksyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, izobutyrylaminometyl, N-etylo-N-metylokarbamoil i N-metylokarbamoil. Dalszymi przykładami grup heteroalkilowych są grupy nitrylowa, izonitrylowa, cyjanianowa, tiocyjanianowa, izocyjanianowa, izotiocyjanianowa i alkilonitrylowa. Przykładem grupy heteroalkilenowej jest grupa o wzorze -CH 2 CH(OH)- lub -CONH-. [0053] WyraŜenie cykloalkil dotyczy nasyconej lub częściowo nienasyconej grupy cyklicznej zawierającej jeden lub większą liczbę pierścieni (korzystnie 1 lub 2), zawierających od 3 do 14 atomów węgla pierścienia, korzystnie od 3 do 10 (korzystniej 3, 4, 5, 6 lub 7) atomów węgla pierścienia. W jednej postaci częściowo nienasycona grupa cykliczna zawiera jedno, dwa lub większą liczbę wiązań podwójnych, tak jak cykloalkenylowa. WyraŜenie cykloalkil dotyczy ponadto grup, w których jeden lub większą liczbę atomów wodoru zastąpiono, kaŝdy niezaleŝnie od pozostałych, atomami fluoru, atomami chloru, atomami bromu lub atomami jodu lub grupami OH, =O, SH, =S, NH 2, =NH, CN lub NO 2, tak więc, przykładowo, cyklicznych ketonów, przykładowo, takich jak cykloheksanon, 2- cykloheksenon lub cyklopentanon. Kolejnym konkretnym przykładem grupy cykloalkilowej jest grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, spiro[4,5]dekanylowa, norbornylowa, cykloheksylowa, cyklopentenylowa, cykloheksadienylowa, dekalinylowa,

18 17 bicyklo[4.3.0]nonylowa, tetralinowa, cyklopentylocykloheksylowa, fluorocykloheksylowa lub cykloheks-2-enylowa. [0054] WyraŜenie heterocykloalkil dotyczy grupy cykloalkilowej, jak zdefiniowano powy- Ŝej, w której jeden lub większą liczbę (korzystnie 1, 2 lub 3) atomów węgla pierścienia zastąpiono, kaŝdy niezaleŝnie od pozostałych, atomem tlenu, atomem azotu, atomem krzemu, atomem selenu, atomem fosforu lub atomem siarki (korzystnie atomem tlenu, atomem siarki lub atomem azotu). Grupa heterocykloalkilowa ma korzystnie 1 lub 2 pierścień(-nie) zawierające od 3 do 10 (korzystniej 3, 4, 5, 6 lub 7) atomów pierścienia. WyraŜenie heterocykloalkil dotyczy dalej grup, w których jeden lub większą liczbę atomów wodoru zastąpiono, kaŝdy niezaleŝnie od pozostałych, atomami fluoru, atomami chloru, atomami bromu lub atomami jodu lub grupami OH, =O, SH, =S, NH 2, =NH, CN lub NO 2. Przykładami są grupy piperydylowa, piperazynylowa, morfolinylowa, urotropinylowa, pirolidynylowa, tetrahydrotiofenylowa, tetrahydropiranylowa, tetrahydrofurylowa lub 2-pirazolinylowa, a takŝe laktam, lakton, cykliczny imid i cykliczny bezwodnik. [0055] WyraŜenie alkilocykloalkil dotyczy grupy zawierającej zarówno grupę cykloalkilową, jak równieŝ grupę alkilową, alkenylową lub alkinylową, zgodnie z powyŝszymi definicjami, na przykład grupy alkilocykloalkilowej, cykloalkiloalkilowej, alkilocykloalkenylowej, alkenylocykloalkilowej i alkinylocykloalkilowej. Grupa alkilocykloalkilowa korzystnie zawiera grupę cykloalkilową zawierającą jeden lub dwa układy pierścieniowe mające od 3 do 10 (korzystnie 3, 4, 5, 6 lub 7) atomów węgla oraz jedną lub dwie grupy alkilowe, alkenylowe lub alkinylowe mające od 1 lub 2 do 6 atomów węgla, przy czym grupy cykliczne są ewentualnie podstawione. [0056] WyraŜenie heteroalkilocykloalkil dotyczy grup alkilocykloalkilowych, jak zdefiniowano powyŝej, w których jeden lub większą liczbę (korzystnie 1, 2 lub 3) atomów węgla zastąpiono, kaŝdy niezaleŝnie od pozostałych, atomem tlenu, atomem azotu, atomem krzemu, atomem selenu, atomem fosforu lub atomem siarki (korzystnie atomem tlenu, atomem siarki lub atomem azotu). Grupa heteroalkilocykloalkilowa korzystnie zawiera 1 lub 2 układy pierścieniowe mające od 3 do 10 (korzystnie 3, 4, 5, 6 lub 7) atomów pierścienia oraz jedną lub dwie grupy alkilowe, alkenylowe, alkinylowe lub heteroalkilowe mające od 1 lub 2 do 6 atomów węgla. Przykładami takich grup jest alkiloheterocykloalkil, alkiloheterocykloalkenyl, alkenyloheterocykloalkil, alkinyloheterocykloalkil, heteroalkilocykloalkil, heteroalkiloheterocykloalkil i heteroalkiloheterocykloalkenyl, przy czym grupy cykliczne są ewentualnie podstawione oraz nasycone lub mono-, di- albo trinienasycone. [0057] WyraŜenie aryl lub Ar dotyczy grupy aromatycznej, która zawiera jeden lub większą liczbę pierścieni zawierających od 6 do 14 atomów węgla pierścienia, korzystnie od 6

19 18 do 10 (korzystniej 6) atomów węgla pierścienia. WyraŜenie aryl (lub Ar) dotyczy ponadto grup, w których jeden lub większą liczbę atomów wodoru zastąpiono, kaŝdy niezaleŝnie od pozostałych, atomami fluoru, atomami chloru, atomami bromu lub atomami jodu lub grupami OH, SH, NH 2, CN lub NO 2. Przykładami są grupa fenylowa, naftylowa, bifenylowa, 2-fluorofenylowa, anilinylowa, 3-nitrofenylowa lub 4-hydroksyfenylowa. [0058] WyraŜenie heteroaryl dotyczy grupy aromatycznej, która zawiera jeden lub większą liczbę pierścieni zawierających od 5 do 14 atomów pierścienia, korzystnie od 5 do 10 (korzystniej 5 lub 6) atomów pierścienia, oraz zawierającej jeden lub większą liczbę (korzystnie 1, 2, 3 lub 4) atomów tlenu, atomów azotu, atomów fosforu lub atomów siarki w pierścieniu (korzystnie O, S lub N). WyraŜenie heteroaryl dotyczy ponadto grup, w których jeden lub większą liczbę atomów wodoru zastąpiono, kaŝdy niezaleŝnie od pozostałych, atomami fluoru, atomami chloru, atomami bromu lub atomami jodu lub grupami OH, =O, SH, NH 2, =NH, CN lub NO 2. Przykładami są 4-pirydyl, 2-imidazolil, 3-fenylopirolil, tiazolil, oksazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, indazolil, indolil, benzimidazolil, pirydazynyl, chinolinyl, purynyl, karbazolil, akrydynyl, pirymidyl, 2,3'-bifuryl, 3-pirazolil i izochinolinyl. [0059] WyraŜenie aralkil dotyczy grupy zawierającej zarówno grupę arylową jak równieŝ grupę alkilową, alkenylową, alkinylową i/lub cykloalkilową, zgodnie z powyŝszymi definicjami, takiej jak, przykładowo, grupa aryloalkilowa, aryloalkenylowa, aryloalkinylowa, arylocykloalkilowa, arylocykloalkenylowa, alkiloarylocykloalkilowa i alkiloarylocykloalkenylowa. Konkretnymi przykładami aralkili są toluen, ksylen, mezytylen, styren, chlorek benzylu, o-fluorotoluen, 1H-inden, tetralin, dihydronaftalen, indanon, fenylocyklopentyl, kumen, cykloheksylofenyl, fluoren i indan. Grupa aralkilowa korzystnie zawiera jeden lub dwa aromatyczne układy pierścieniowe (1 lub 2 pierścienie) zawierające od 6 do 10 atomów węgla i jedną lub dwie grupy alkilowe, alkenylowe i/lub alkinylowe zawierające od 1 lub 2 do 6 atomów węgla i/lub grupę cykloalkilową zawierającą 5 lub 6 atomów węgla pierścienia. [0060] WyraŜenie heteroaralkil dotyczy grupy aralkilowej, jak zdefiniowano powyŝej, w której jeden lub większą liczbę (korzystnie 1, 2, 3 lub 4) atomów węgla zastąpiono, kaŝdy niezaleŝnie od pozostałych, atomem tlenu, atomem azotu, atomem krzemu, atomem selenu, atomem fosforu, atomem boru lub atomem siarki (korzystnie atomem tlenu, atomem siarki lub atomem azotu), przy czym dotyczy to grup zawierających zarówno grupę arylową lub grupę heteroarylową jak równieŝ grupę alkilową, alkenylową, alkinylową i/lub heteroalkilową i/lub cykloalkilową i/lub heterocykloalkilową zgodnie z powyŝszymi definicjami. Grupa heteroaralkilowa korzystnie zawiera jeden lub dwa aromatyczne układy pier-

20 19 ścieniowe (1 lub 2 pierścienie) zawierające 5 lub 6 do 10 atomów węgla i jedną lub dwie grupy alkilowe, alkenylowe i/lub alkinylowe zawierające od 1 lub 2 do 6 atomów węgla i/lub grupę cykloalkilową zawierającą 5 lub 6 atomów węgla pierścienia, przy czym 1, 2, 3 lub 4 z tych atomów węgla zostały zastąpione, kaŝdy niezaleŝnie od pozostałych, atomem tlenu, atomem siarki lub atomem azotu. [0061] Przykładami grup heteroaralkilowych są grupa aryloheteroalkilowa, aryloheterocykloalkilowa, aryloheterocykloalkenylowa, arylalkiloheterocykloalkilowa, aryloalkenyloheterocykloalkilowa, arylalkinyloheterocykloalkilowa, aryloalkiloheterocykloalkenylowa, heteroaryloalkilowa, heteroaryloalkenylowa, heteroaryloalkinylowa, heteroaryloheteroalkilowa, heteroarylocykloalkilowa, heteroarylocykloalkenylowa, heteroaryloheterocykloalkilowa, heteroaryloheterocykloalkenylowa, heteroaryloalkilocykloalkilowa, heteroaryloalkiloheterocykloalkenylowa, heteroaryloheteroalkilocykloalkilowa, heteroaryloheteroalkilocykloalkenylowa, heteroalkiloheteroaryloalkilowa i heteroaryloheteroalkiloheterocykloalkilowa, przy czym grupy cykliczne są nasycone lub mono-, di- lub tri-nienasycone. Konkretnymi przykładami są grupa tetrahydroizochinolinylowa, benzoilowa, 2- lub 3-etyloindolilowa, 4-metylopirydyno, 2-, 3- lub 4-metoksyfenylowa, 4-etoksyfenylowa, 2-, 3- lub 4-karboksyfenyloalkilowa. [0062] WyraŜenia cykloalkil, heterocykloalkil, alkilocykloalkil, heteroalkilocykloalkil, aryl, heteroaryl, aralkil i heteroaralkil dotyczą grup, w których jeden lub większą liczbę atomów wodoru w takich grupach zastąpiono, kaŝdy niezaleŝnie od pozostałych, atomami fluoru, atomami chloru, atomami bromu lub atomami jodu albo grupami OH, =O, SH, =S, NH 2, =NH, CN lub NO 2. [0063] WyraŜenie ewentualnie podstawione dotyczy grup, w których jeden lub większą liczbę atomów wodoru zastąpiono, kaŝdy niezaleŝnie od pozostałych, atomami wodoru, atomami fluoru, atomami chloru, atomami bromu lub atomami jodu albo grupami OH, =O, SH, =S, NH 2, =NH, CN lub NO 2. WyraŜenie to dotyczy ponadto grup, w których jeden lub większą liczbę atomów wodoru zastąpiono, kaŝdy niezaleŝnie od pozostałych, niepodstawionymi grupami C 1 -C 6 alkilowymi, niepodstawionymi grupami C 2 -C 6 alkenylowymi, niepodstawionymi grupami C 2 -C 6 alkinylowymi, niepodstawionymi grupami C 1 -C 6 heteroalkilowymi, niepodstawionymi grupami C 3 -C 10 cykloalkilowymi, niepodstawionymi grupami C 2 -C 9 heterocykloalkilowymi, niepodstawionymi grupami C 6 -C 10 arylowymi, niepodstawionymi grupami C 1 -C 9 heteroarylowymi, niepodstawionymi grupami C 7 -C 12 aralkilowymi lub niepodstawionymi grupami C 2 -C 11 heteroaralkilowymi. [0064] W uŝytym tutaj znaczeniu sformułowanie określające granice zakresu długości, tak

21 20 jak np. od 1 do 5 oznacza dowolną liczbę całkowitą od 1 do 5, tj. 1, 2, 3, 4 i 5. Inaczej mówiąc dowolny zakres zdefiniowany dwiema wyraźnie wymienionymi liczbami całkowitymi ma na celu obejmować i ujawniać dowolną liczbę całkowitą określającą wspomniany zakres oraz dowolną liczbę całkowitą zawartą w tym zakresie. [0065] Niniejszy wynalazek obejmuje równieŝ wszystkie izotopy atomów opisanych związków. Izotopami są atomy mające tę samą liczbę atomową, ale róŝne liczby masowe. Przykładowo, tryt i deuter są izotopami wodoru. Przykładami izotopów węgla są 11 C, 13 C i 14 C. [0066] Zastosowanie terapeutyczne związków o wzorze (I), ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, solwatów lub hydratów, a takŝe preparatów i kompozycji farmaceutycznych je zawierających mieści się w zakresie niniejszego wynalazku. Niniejszy wynalazek dotyczy równieŝ zastosowania tych związków o wzorze (I) jako składników czynnych do wytwarzania lub produkcji leku. [0067] Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku zawierają co najmniej związek o wzorze (I) i ewentualnie jedną lub większą liczbę substancji stanowiących nośnik, zaróbek i/lub substancji pomocniczych. Kompozycje farmaceutyczne mogą dodatkowo zawierać, przykładowo, jeden lub większą liczbę dodatków, takich jak woda, środki buforujące (np. obojętna buforowana sól fizjologiczna, sól fizjologiczna buforowana fosforanami), etanol, olej mineralny, olej roślinny, dimetylosulfotlenek, węglowodany (np. glukoza, mannoza, sacharoza lub dekstrany), mannitol, białka, środki pomocnicze, polipeptydy lub aminokwasy, takie jak glicyna, przeciwutleniacze, środki chelatujące, takie jak EDTA lub glutation, i/lub środki konserwujące. Ponadto, dostarczana tutaj kompozycja farmaceutyczna moŝe (ale nie musi) zawierać jeden lub większą liczbę innych składników czynnych. Przykładowo, związki według wynalazku moŝna korzystnie stosować w połączeniu z antybiotykiem, środkiem przeciwgrzybiczym lub przeciwwirusowym, preparatem przeciwhistaminowym, niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym, lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby, lekiem cytostatycznym, lekiem wykazującym działanie modulujące aktywność mięśni gładkich oraz mieszaninami wyŝej wspomnianych. [0068] Kompozycje farmaceutyczne moŝna formułować dla dowolnego dogodnego sposobu podawania, w tym, przykładowo, do podawania miejscowego (np., przezskórnego lub ocznego), doustnego, podpoliczkowego, donosowego, dopochwowego, doodbytniczego lub pozajelitowego. Określenie pozajelitowe w uŝytym tutaj znaczeniu obejmuje injekcję podskórną, śródskórną, donaczyniową (np. doŝylną), domięśniową, dokręgową, wewnątrzczaszkową, dooponową, wewnątrzgałkową, okołogałkową, wewnątrzoczodołową, we-

22 21 wnątrzmaziówkową i wewnątrzotrzewnową, a takŝe dowolną podobną technikę injekcji lub infuzji. W pewnych postaciach korzystne są kompozycje w postaci odpowiedniej do stosowania doustnego. Takie postacie obejmują, przykładowo, tabletki, kołaczyki, pastylki do ssania, wodne lub olejowe zawiesiny, dyspergowalne proszki lub granulki, emulsje, twarde lub miękkie kapsułki albo syropy lub eliksiry. W zakresie jeszcze innych postaci dostarczane tutaj kompozycje moŝna formułować jako liofilizat. Preparat do podawania miejscowego moŝe być w pewnych warunkach korzystny (np. w leczeniu stanów skóry, takich jak oparzenia lub świąd). [0069] Kompozycje przeznaczone do stosowania doustnego mogą ponadto zawierać jeden lub większą liczbę składników, takich jak środki słodzące, środki smakowo/zapachowe, środki barwiące i/lub środki konserwujące w celu dostarczenia atrakcyjnych oraz smacznych preparatów. Tabletki zawierają składnik czynny w domieszce z fizjologicznie dopuszczalnymi zaróbkami odpowiednimi do wytwarzania tabletek. Takie zaróbki obejmują, przykładowo, obojętne rozcieńczalniki (np., węglan wapnia, węglan sodu, laktozę, fosforan wapnia lub fosforan sodu), środki ułatwiające granulowanie lub środki ułatwiające rozpad (np. skrobia kukurydziana lub kwas alginowy), środki wiąŝące (np. skrobia, Ŝelatyna lub guma arabska) i środki poślizgowe (np. stearynian magnezu, kwas stearynowy lub talk). Tabletki mogą być niepowlekane lub mogą być powlekane z zastosowaniem znanych technik w celu opóźnienia rozpadu i absorpcji w przewodzie pokarmowym, dostarczając w ten sposób podtrzymywane działanie w dłuŝszym okresie. Przykładowo moŝna stosować środek opóźniający, taki jak monostearynian glicerolu lub distearynian glicerolu. [0070] Preparaty do stosowania doustnego mogą równieŝ występować jako twarde kapsułki Ŝelatynowe, w których składnik czynny jest zmieszany z obojętnym stałym rozcieńczalnikiem (np. węglanem wapnia, fosforanem wapnia lub glinką kaolinową), lub jako miękkie kapsułki Ŝelatynowe, w których składnik czynny jest zmieszany z ośrodkiem wodnym lub olejowym (np. olejem arachidowym, ciekłą parafiną lub oliwą). [0071] Wodne zawiesiny zawierają składnik(i) czynny(e) w domieszce z zaróbkami odpowiednimi do wytwarzania zawiesin wodnych. Takie zaróbki obejmują środki ułatwiające powstawanie zawiesiny (np. sól sodowa karboksymetylocelulozy, metyloceluloza, hydropropylometyloceluloza, alginian sodu, poliwinylopirolidon, guma tragakantwa i guma arabska); i środki dyspergujące lub środki zwilŝające (np. naturalnie występujące fosfatydy, takie jak lecytyna, produkty kondensacji tlenku alkilenu z kwasami tłuszczowymi, takie jak stearynian polioksyetylenu, produkty kondensacji tlenku etylenu z długołańcuchowymi alkoholami alifatycznymi takie jak heptadekaetylenooksycetanol, produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzące z kwasów tłuszczowych i heksito-