(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2012/09 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. C07D 239/38 ( ) C07D 239/47 ( ) C07D 239/58 ( ) A61K 31/505 ( ) A61P 29/00 ( ) (54) Tytuł wynalazku: ALKILOTIOPIRYMIDYNY JAKO ANTAGONIŚCI CRTH2 (30) Pierwszeństwo: US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2010/28 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2012/08 (73) Uprawniony z patentu: Actimis Pharmaceuticals, Inc., San Diego, US (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 TAI WEI LY, San Diego, US ERIK D. RAAUM, San Diego, US MARIE CHANTAL S.-Y TRAN, San Diego, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Elżbieta Pietruszyńska-Dajewska POLSERVICE KANCELARIA RZECZNIKÓW PATENTOWYCH SP. Z O.O. ul. Bluszczańska Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 3 25/P30167 EP B1 Opis ZASTRZEŻENIE PIERWSZEŃSTWA [0001] Niniejszy dokument zastrzega pierwszeństwo na podstawie tymczasowego zgłoszenia patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 60/995,386, zatytułowanego Alkylthio pyrimidines as CRTH2 antagonists, dokonanego 25 września 2007 r. Zgłoszenie, o którym mowa powyżej, zostaje włączone do niniejszego dokumentu w całości na mocy odwołania. DZIEDZINA TECHNICZNA WYNALAZKU [0002] Niniejszy dokument ujawnia pochodne pirymidyny podstawione grupą alkilotiową mające działanie antagonistyczne wobec CRTH2 (receptora chemoatraktanta sprzężonego z białkiem G, wyrażanego na komórkach Th2), użyteczne w leczeniu lub profilaktyce chorób związanych z aktywnością CRTH2, w tym w leczeniu chorób alergicznych, chorób związanych z eozynofilami i chorób związanych z bazofilami. INFORMACJE OGÓLNE [0003] CRTH2 jest receptorem chemoatraktanta sprzężonym z białkiem G, wyrażanym na komórkach Th2, eozynofilach i bazofilach (Nagata i wsp., J. Immunol., 162: , 1999; Hirai i wsp., J. Exp. Med., 193: ,2001). [0004] Polaryzację Th2 stwierdzono w przypadku chorób alergicznych, takich jak astma, alergiczny nieżyt nosa, atopowe zapalenie skóry oraz alergiczne zapalenie spojówek (Romagnani, S., Immunology Today, 18: , 1997; Hammad i wsp., Blood, 98: , 2001). Komórki Th2 są odpowiedzialne za regulację chorób alergicznych przez wytwarzanie cytokin Th2, takich jak IL-4, IL-5 i IL-13 (Oriss

3 4 i wsp., J Immunol., 162: , 1999; Viola i wsp., Blood, 91: , 1998; Webb i wsp., J. Immunol., 165: , 2000; Dumont, F.J., Exp. Opin. Ther. Pat., 12: , 2002). Te cytokiny Th2 wpływają bezpośrednio lub pośrednio na migrację, aktywację, pobudzanie i dłuższy czas życia komórek efektorowych, takich jak eozynofile i bazofile, w przebiegu chorób alergicznych (Sanz i wsp., J. Immunol., 160: , 1998; Pope i wsp., J. Allergy Clin. Immunol., 108: , 2001; Teran, L.M., Clin. Exp. Allergy, 29: , 1999). [0005] Prostaglandyna D 2 (PGD 2 ), ligand dla CRTH2, jest wytwarzana przez komórki tuczne oraz inne ważne komórki efektorowe w przebiegu chorób alergicznych (Nagata i wsp., FEBS Lett., 459: , 1999; Hirai i wsp., J. Exp. Med, 193: , 2001). Aktywacja CRTH2 przez PGD 2 indukuje migrację i aktywację komórek Th2 i eozynofilów, co wskazuje na to, że CRTH2 może mieć znaczenie prozapalne w przebiegu chorób alergicznych (Hirai i wsp., J. Exp. Med., 193: , 2001; Gervais i wsp., J. Allergy Clin. Immunol., 108: , 2001). W związku z tym substancje działające antagonistycznie, które hamują wiązanie CRTH2 i PGD 2, powinny być użyteczne w leczeniu lub profilaktyce chorób alergicznych, takich jak astma, astma wysiłkowa, alergiczny nieżyt nosa, atopowe zapalenie skóry oraz alergiczne zapalenie spojówek. [0006] Ponadto dowody eksperymentalne świadczą o znaczeniu eozynofilów w zapaleniu zatok (Hamilos i wsp., Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol., 15: , 1996; Fan i wsp., J. Allergy Clin. Immunol., 106: , 2000) oraz w przypadku zespołu Churga-Strauss (Coffin i wsp., J. Allergy Clin. Immunol., 101: , 1998). W tkankach tych pacjentów można zaobserwować współwystępowanie komórek tucznych z

4 5 eozynofilami (Khan i wsp., J. Allergy Clin. Immunol., 106: 1096: 1101, 2000). Wskazuje się, że wytwarzanie PGD 2 przez komórki tuczne indukuje mobilizację eozynofilów. W związku z tym substancje działające antagonistycznie wobec CRTH2 są także użyteczne w leczeniu innych chorób związanych z eozynofilami, takich jak zespół Churga-Strauss oraz zapalenie zatok. Ze względu na wysoką ekspresję CRTH2 w bazofilach substancje działające antagonistycznie wobec CRTH2 mogą być użyteczne w leczeniu niektórych chorób związanych z bazofilami, takich jak białaczka bazofilowa, przewlekła pokrzywka oraz leukocytoza bazofilowa. Dalsze odnośniki są następujące: WO 2004/096777, EP , EP , Angiolelli i wsp., Synlett, tom 6, 2000, strony [0007] Istnieje zatem zapotrzebowanie na związki o działaniu antagonistycznym wobec CRTH2 do leczenia lub profilaktyki zaburzeń lub chorób, w których pośredniczy CRTH2. PODSUMOWANIE [0008] Niniejszy dokument ujawnia pochodne pirymidyny podstawione grupą alkilotiową będące antagonistami CRTH2, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki oraz sposoby ich zastosowania. W niektórych przykładach wykonania związki do stosowania w kompozycjach i sposobach, o których mowa w dokumencie, mają wzór I:

5 6 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, solwat, hydrat, stereoizomer lub tautomer, przy czym zmienne wybiera się w taki sposób, aby otrzymany związek miał aktywność antagonistyczną wobec CRTH2. [0009] Dokument ujawnia kompozycje farmaceutyczne zawierające związek o powyższym wzorze oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik lub substancję pomocniczą. OPIS SZCZEGÓŁOWY DEFINICJE [0010] Jeśli nie podano inaczej, wszystkie terminy techniczne i naukowe wykorzystywane w dokumencie mają znaczenie zwyczajowo rozumiane przez specjalistę w dziedzinie, do której należy niniejszy wynalazek. Wszystkie patenty, zgłoszenia opublikowane i inne publikacje zostają niniejszym w całości włączone do dokumentu na mocy odwołania. Jeśli istnieje więcej niż jedna definicja terminu użytego w dokumencie, definicje podane w tej części są nadrzędne, chyba że zaznaczono inaczej. [0011] Do dopuszczalnych farmaceutycznie soli należą między innymi sole amin, takie jak między innymi N,N -dibenzyloetylenodiamina, chloroprokaina, cholina, amoniak, dietanoloamina oraz inne hydroksyalkiloaminy, etylenodiamina, N-metyloglukamina, prokaina, N-benzylofenetyloamina, 1-para-chlorobenzylo-2-pirolidyn-1 -ylometylobenzimidazol, dietyloamina oraz inne alkiloaminy, piperazyna i tris(hydroksymetylo)aminometan; sole metali alkalicznych, takich jak między innymi lit, potas i sód; sole metali ziem alkalicznych, takich jak między innymi bar, wapń i magnez; sole metali przejściowych, takich jak między innymi cynk, oraz sole innych metali, takie jak między innymi

6 7 wodorofosforan sodu i fosforan disodu, a także w tym między innymi sole kwasów mineralnych, takie jak między innymi chlorowodorki i siarczany, a także sole kwasów organicznych, takie jak między innymi octany, mleczany, jabłczany, winiany, cytryniany, askorbiniany, bursztyniany, maślany, walerianiany i fumarany. [0012] Dopuszczalne farmaceutycznie sole związków ujawnianych w dokumencie obejmują także ich sole kwaśne i zasadowe. [0013] Odpowiednie sole kwaśne tworzą się z kwasów tworzących sole nietoksyczne. Do przykładów należą między innymi sole: octan, adypinian, asparaginian, benzoesan, besylan, wodorowęglan/węglan, wodorosiarczan/siarczan, boran, kamsylan, cytrynian, cyklaminian, edisylan, esylan, mrówczan, fumaran, gluceptan, glukonian, glukuronian, heksafluorofosforan, hibenzan, chlorowodorek/chlorek, bromowodorek/bromek, jodowodorek/jodek, izetionian, mleczan, jabłczan, maleinian, malonian, mesylan, metylosiarczan, naftylan, 2-napsylan, nikotynian, azotan, orotan, szczawian, palmitynian, pamoanian, fosforan/wodorofosforan/diwodorofosforan, piroglutaminian, sacharynian, stearynian, bursztynian, taninian, winian, tosylan, trifluorooctan i ksynofonian. [0014] Odpowiednie sole zasadowe tworzą się z zasad tworzących sole nietoksyczne. Do przykładów należą sole: glinu, argininy, benzatyny, wapnia, choliny, dietyloaminy, diolaminy, glicyny, lizyny, magnezu, megluminy, olaminy, potasu, sodu, trometaminy i cynku. [0015] Przegląd odpowiednich soli zamieszczono w Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, autorzy: Stahl i Wermuth (Wiley-VCH, 2002).

7 8 [0016] Solwat oznacza w niniejszym dokumencie kompleks cząsteczkowy zawierający związek ujawniany w niniejszym dokumencie i jedną lub większą liczbę dopuszczalnych farmaceutycznie cząsteczek rozpuszczalnika, na przykład etanolu. W przypadku, gdy rozpuszczalnikiem jest woda, stosuje się termin hydrat. Dopuszczalne farmaceutycznie solwaty i hydraty to kompleksy związku z jedną lub większą liczbą cząsteczek rozpuszczalnika lub wody, lub 1 do około 100, lub 1 do około 10, lub jedną do około 2, 3 lub 4 cząsteczek rozpuszczalnika lub wody. [0017] Leczenie oznacza w niniejszym dokumencie dowolny sposób, za pomocą którego łagodzi się jeden lub więcej objawów choroby lub zaburzenia lub w inny sposób wpływa na nie korzystnie. Leczenie obejmuje ponadto dowolne zastosowanie farmaceutyczne niniejszych kompozycji, na przykład zastosowanie w leczeniu choroby lub zaburzenia, w których pośredniczy CTRH2, bądź chorób lub zaburzeń, w których znaczenie ma aktywność CTRH2. [0018] IC 50 oznacza w niniejszym dokumencie ilość, stężenie lub dawkowanie danego związku badanego, w wyniku którego uzyskuje się 50% hamowania odpowiedzi maksymalnej, na przykład modulację aktywności CRTH2 w teście, w którym mierzy się tę odpowiedź. [0019] Zasadniczo czysty oznacza w niniejszym dokumencie wystarczającą jednorodność, aby za pomocą standardowych metod analitycznych, takich jak chromatografia cienkowarstwowa (ang. TLC), elektroforeza na żelu, wysokosprawna chromatografia cieczowa (ang. HPLC) i spektrometria mas (MS), wykorzystywanych przez specjalistów w dziedzinie do oceny czystości, nie stwierdzono obecności łatwo wykrywalnych zanieczyszczeń

8 9 lub wystarczającą czystość, aby dalsze oczyszczanie nie zmieniało w sposób wykrywalny właściwości fizycznych i chemicznych, na przykład aktywności enzymatycznej i biologicznej substancji. Sposoby oczyszczania związków, tak by uzyskać zasadniczo czyste chemicznie związki, są znane specjalistom w dziedzinie. Zasadniczo czysty chemicznie związek może jednak stanowić mieszaninę stereoizomerów. W takich wypadkach dalsze oczyszczanie może zwiększyć aktywność właściwą związku. [0020] W skojarzeniu z oznacza w niniejszym dokumencie podanie związku ujawnianego w niniejszym dokumencie z jednym lub większą liczbą środków terapeutycznych jednocześnie, równolegle lub kolejno bez określonego ograniczenia czasowego. W jednym przykładzie wykonania związek ujawniany w niniejszym dokumencie oraz dodatkowy środek lub środki występują w komórce lub w organizmie osobnika w tym samym czasie lub w tym samym czasie wywierają swoje działanie biologiczne lub terapeutyczne. W jednym przykładzie wykonania związek ujawniany w niniejszym dokumencie oraz dodatkowy środek lub środki występują w tej samej kompozycji lub postaci jednostki dawkowania. W innym przykładzie wykonania związek ujawniany w niniejszym dokumencie oraz dodatkowy środek lub środki występują w oddzielnych kompozycjach lub postaciach jednostki dawkowania. W niektórych przykładach wykonania pierwszy związek lub środek można podać przed (np. 5 minut, 15 minut, 30 minut, 45 minut, 1 godzinę, 2 godziny, 4 godziny, 6 godzin, 12 godzin, 24 godziny, 48 godzin, 72 godziny, 96 godzin, 1 tydzień, 2 tygodnie, 3 tygodnie, 4 tygodnie, 5 tygodni, 6 tygodni, 8 tygodni lub 12 tygodni przed), równolegle lub po (np. 5 minut, 15 minut, 30 minut, 45 minut,

9 10 1 godzinę, 2 godziny, 4 godziny, 6 godzin, 12 godzin, 24 godziny, 48 godzin, 72 godziny, 96 godzin, 1 tydzień, 2 tygodnie, 3 tygodnie, 4 tygodnie, 5 tygodni, 6 tygodni, 8 tygodni lub 12 tygodni po) podaniu drugiego związku lub środka. [0021] Skład izotopowy oznacza w niniejszym dokumencie ilość każdego występującego izotopu danego atomu, zaś naturalny skład izotopowy oznacza występujący w przyrodzie skład lub zawartość w przypadku danego atomu. Atomy zawierające swój naturalny skład izotopowy mogą być ponadto określane w niniejszym dokumencie jako atomy niewzbogacone. Jeśli nie podano inaczej, atomy związków ujawnianych w niniejszym dokumencie mają oznaczać dowolny trwały izotop takiego atomu. Na przykład, jeśli nie podano inaczej, jeśli położenie zostało oznaczone konkretnie jako H lub wodór, takie położenie należy uznać za wodór w swoim naturalnym składzie izotopowym. [0022] Wzbogacony izotopowo oznacza w niniejszym dokumencie atom mający skład izotopowy inny niż naturalny skład izotopowy tego atomu. Wzbogacony izotopowo może także dotyczyć związku zawierającego co najmniej jeden atom mający skład izotopowy inny niż naturalny skład izotopowy tego atomu. [0023] Wzbogacenie izotopowe oznacza w niniejszym dokumencie zawartość procentową wprowadzonego konkretnego izotopu danego atomu w cząsteczce w miejsce naturalnej zawartości izotopów. Na przykład wzbogacenie deuterem wynoszące 1% w danym położeniu oznacza, że 1% cząsteczek w danej próbce zawiera w danym położeniu deuter. Ponieważ występująca naturalnie zawartość deuteru to około 0,156%, wzbogacenie deuterem w dowolnym położeniu w związku

10 11 syntetyzowanym przy użyciu materiałów wyjściowych niewzbogaconych wynosi około 0,0156%. Wzbogacenie izotopowe związków ujawnianych w niniejszym dokumencie można określić za pomocą konwencjonalnych metod analitycznych znanych specjalistom w dziedzinie, w tym za pomocą spektrometrii mas i spektroskopii jądrowego rezonansu magnetycznego. [0024] Łańcuchy węglowe alkilowe, alkenylowe i alkinylowe zawierają w niniejszym dokumencie, jeśli nie określono inaczej, od 1 do 20 atomów węgla, lub 1 lub 2 do 16 atomów węgla i są prostołańcuchowe lub rozgałęzione. Łańcuchy węglowe alkenylowe mające 2 do 20 atomów węgla, w niektórych przykładach wykonania zawierają 1 do 8 wiązań podwójnych, zaś łańcuchy węglowe alkenylowe mające 2 do 16 atomów węgla w niektórych przykładach wykonania zawierają 1 do 5 wiązań podwójnych. Łańcuchy węglowe alkinylowe mające 2 do 20 atomów węgla, w niektórych przykładach wykonania zawierają 1 do 8 wiązań potrójnych, zaś łańcuchy węglowe alkinylowe mające 2 do 16 atomów węgla w niektórych przykładach wykonania zawierają 1 do 5 wiązań potrójnych. Przykładowe grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe w niniejszym dokumencie obejmują między innymi następujące: metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, izobutylowa, n-butylowa, sec-butylowa, tert-butylowa, izopentylowa, neopentylowa, tert-pentylowa, izoheksylowa, allilowa (propenylowa) i propargilowa (propynylowa). Niższy alkil, niższy alken i niższy alkin oznaczają w niniejszym dokumencie łańcuchy węglowe mające od około 1 lub około 2 atomów węgla do około 6 atomów węgla. Alk(en)(in)yl oznacza w niniejszym dokumencie grupę alkilową zawierającą co najmniej jedno wiązanie podwójne i co najmniej jedno wiązanie potrójne.

11 12 [0025] Cykloalkil oznacza w niniejszym dokumencie nasycony układ jedno- lub wielopierścieniowy, w niektórych przykładach wykonania mający 3 do 10 atomów węgla, w innych przykładach wykonania 3 do 6 atomów węgla, cykloalkenyl i cykloalkinyl oznaczają układy jedno- lub wielopierścieniowe, które odpowiednio mają co najmniej jedno wiązanie podwójne i co najmniej jedno wiązanie potrójne. Grupy cykloalkenylowe i cykloalkinylowe mogą w niektórych przykładach wykonania zawierać 3 do 10 atomów węgla, przy czym w kolejnych przykładach wykonania grupy cykloalkenylowe zawierają 4 do 7 atomów węgla, zaś w kolejnych przykładach wykonania grupy cykloalkinylowe zawierają 8 do 10 atomów węgla. Układy pierścieniowe grup cykloalkilowych, cykloalkenylowych i cykloalkinylowych mogą być złożone z jednego lub dwóch lub większej liczby pierścieni, które mogą być połączone ze sobą poprzez skondensowanie, mostkowanie lub układ spiro. Cykloalk(en)(in)yl oznacza grupę cykloalkilową zawierającą co najmniej jedno wiązanie podwójne i co najmniej jedno wiązanie potrójne. [0026] Aryl oznacza w niniejszym dokumencie jednopierścieniowe lub wielopierścieniowe grupy aromatyczne zawierające od 6 do 19 atomów węgla. Do grup arylowych należą między innymi grupy, takie jak niepodstawiony lub podstawiony fluorenyl, niepodstawiony lub podstawiony fenyl i niepodstawiony lub podstawiony naftyl. [0027] Heteroaryl oznacza w niniejszym dokumencie aromatyczny układ jednopierścieniowy lub wielopierścieniowy, w niektórych przykładach wykonania mający około 5 do około 15 atomów, przy czym jeden lub więcej,

12 13 w jednym przykładzie wykonania 1 do 3 atomów w układzie pierścieniowym to heteroatomy, czyli pierwiastki inne niż węgiel, w tym między innymi azot, tlen lub siarka. Grupa heteroarylowa może być ewentualnie skondensowana w pierścieniu benzenowym. Grupy heteroarylowe to między innymi furyl, imidazolil, pirymidynyl, tetrazolil, tienyl, pirydyl, pirolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, chinolinyl i izochinolinyl. [0028] Heterocykl oznacza w niniejszym dokumencie niearomatyczny układ jednopierścieniowy lub wielopierścieniowy, w jednym przykładzie wykonania mający 3 do 10 atomów, w innym przykładzie wykonania mający 4 do 7 atomów, w kolejnym przykładzie wykonania mający 5 do 6 atomów, przy czym jeden lub więcej, w niektórych przykładach wykonania 1 do 3 atomów w układzie pierścieniowym to heteroatomy, czyli pierwiastki inne niż węgiel, w tym między innymi azot, tlen lub siarka. W przykładach wykonania, w których heteroatom(y) stanowi (stanowią) azot, jest on ewentualnie podstawiony grupą alkilową, alkenylową, alkinylową, arylową, heteroarylową, aralkilową, heteroaralkilową, cykloalkilową, heterocykliczną, cykloalkiloalkilową, heterocykloalkilową, acylową, guanidyniową lub azot może być kwaternizowany, przy czym podstawniki wybiera się spośród powyższych. [0029] Aralkil oznacza w niniejszym dokumencie grupę alkilową, w której jeden z atomów wodoru w alkilu jest zastąpiony grupą arylową. [0030] Heteroaralkil oznacza w niniejszym dokumencie grupę alkilową, w której jeden z atomów wodoru w alkilu jest zastąpiony grupą heteroarylową. [0031] Halo, halogen lub halogenek oznacza w

13 14 niniejszym dokumencie F, Cl, Br lub I. [0032] Haloalkil oznacza w niniejszym dokumencie grupę alkilową, w której jeden lub więcej atomów wodoru jest zastąpiony halogenem. Takie grupy obejmują między innymi chlorometyl, trifluorometyl i 1-chloro-2-fluoroetyl. [0033] Haloalkoksy oznacza w niniejszym dokumencie RO-, w którym R jest grupą haloalkilową. [0034] Sulfinyl lub tionyl oznacza w niniejszym dokumencie -S(O)-. [0035] Sulfonyl oznacza w niniejszym dokumencie -S(O) 2 -. [0036] Sulfamoil oznacza w niniejszym dokumencie -S(O) 2 NR 2, w którym każdy R oznacza niezależnie atom wodoru, aryl lub alkil, w tym niższy alkil. [0037] Karboksy oznacza w niniejszym dokumencie -C(O)OH. [0038] Aminokarbonyl lub karbamoil oznacza w niniejszym dokumencie -C(O)NH 2. [0039] Alkiloaminokarbonyl lub alkilokarbamoil oznacza w niniejszym dokumencie -C(O)NHR, w którym R oznacza alkil, w tym niższy alkil. [0040] Dialkiloaminokarbonyl lub dialkilokarbamoil oznacza w niniejszym dokumencie -C(O)NR R, w którym R i R oznacza niezależnie alkil, w tym niższy alkil; karboksamid oznacza grupy o wzorze -NR COR, w którym R i R oznacza niezależnie alkil, w tym niższy alkil. [0041] Cykloalkiloaminokarbonyl lub cykloalkilokarbamoil oznacza w niniejszym dokumencie -C(O)NHR, w którym R oznacza cykloalkil. [0042] Heterocykloaminokarbonyl lub heterocyklokarbamoil oznacza w niniejszym dokumencie -C(O)NHR, w którym R oznacza heterocykl. [0043] Alkoksy i alkilotio oznaczają w niniejszym

14 15 dokumencie RO- i RS-, w których R oznacza alkil, w tym niższy alkil. [0044] Aryloksy i arylotio oznaczają w niniejszym dokumencie RO- i RS-, w których R oznacza aryl, w tym niższy aryl, taki jak fenyl. [0045] Alkilen oznacza w niniejszym dokumencie dwuwartościową alifatyczną grupę węglowodorową prostołańcuchową, rozgałęzioną lub cykliczną, w niektórych przykładach wykonania prostołańcuchową lub rozgałęzioną, w jednym przykładzie wykonania mającą od 1 do około 20 atomów węgla, w innym przykładzie wykonania mającą od 1 do 12 atomów węgla. W kolejnym przykładzie wykonania alkilen obejmuje niższy alkilen. Wzdłuż grupy alkilenowej może być ewentualnie wprowadzony jeden lub więcej atomów tlenu, siarki, w tym grupy S(=O) i S(=O) 2, lub podstawione lub niepodstawione atomy azotu, w tym grupy -NR- i -N + RR-, w których podstawnik(i) azotowy(e) oznacza(ją) alkil, aryl, aralkil, heteroaryl, heteroaralkil lub COR, przy czym R oznacza alkil, aryl, aralkil, heteroaryl, heteroaralkil, -OY lub -NYY, gdzie Y oznacza atom wodoru, alkil, aryl, heteroaryl, cykloalkil lub heterocykl. Do grup alkilenowych należą między innymi metylenowa (-CH 2 -), etylenowa (-CH 2 CH 2 -), propylenowa (-(CH 2 ) 3 -), metylenodioksy (-O-CH 2 -O-) i etylenodioksy (-O-(CH 2 ) 2 -O-). Określenie niższy alkilen oznacza grupy alkilenowe mające 1 do 6 atomów węgla. W niektórych przykładach wykonania grupy alkilenowe oznaczają niższy alkilen, w tym alkilen mający 1 do 3 atomów węgla. [0046] Amido oznacza w niniejszym dokumencie dwuwartościową grupę -C(O)NH-. Tioamido oznacza dwuwartościową grupę -C(S)NH-. Oksyamido oznacza

15 16 dwuwartościową grupę -OC(O)NH-. Tiaamido oznacza dwuwartościową grupę -SC(O)NH-. Ditiaamido oznacza dwuwartościową grupę -SC(S)NH-. Ureido oznacza dwuwartościową grupę -HNC(O)NH-. Tioureido oznacza dwuwartościową grupę -HNC(S)NH-. [0047] Jeśli nie podano liczby określonych podstawników (np. haloalkil), może występować jeden lub więcej podstawników. Na przykład haloalkil może zawierać jeden lub więcej tych samych lub różnych halogenów. Jako inny przykład C 1-3 alkoksyfenyl może zawierać jeden lub więcej tych samych lub różnych grup alkoksylowych zawierających jeden, dwa lub trzy atomy węgla. [0048] W niniejszym dokumencie grupy alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryl, heteroaryl, heterocykl, aralkil, heteroaralkil, haloalkil, haloalkoksy, karboksy, aminokarbonyl, karbamoil alkiloaminokarbonyl, alkilokarbamoil, dialkiloaminokarbonyl, dialkilokarbamoil, cykloalkiloaminokarbonyl, cykloalkilokarbamoil, heterocykloaminokarbonyl, heterocyklokarbamoil, alkoksy, alkilotio, aryloksy, arylotio, alkilen, amido, tioamido, oksyamido, tiaamido, ditiaamido, ureido i tioureido zawierają ewentualnie deuter w jednym lub większej liczbie położeń, w których występują atomy wodoru i przy czym występowanie deuteru jako atomu lub atomów jest inne od naturalnego składu izotopowego. [0049] Ponadto w niniejszym dokumencie grupy alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryl, heteroaryl, heterocykl, aralkil, heteroaralkil, haloalkil, haloalkoksy, karboksy, aminokarbonyl, karbamoil alkiloaminokarbonyl, alkilokarbamoil,

16 17 dialkiloaminokarbonyl, dialkilokarbamoil, cykloalkiloaminokarbonyl, cykloalkilokarbamoil, heterocykloaminokarbonyl, heterocyklokarbamoil, alkoksy, alkilotio, aryloksy, arylotio, alkilen, amido, tioamido, oksyamido, tiaamido, ditiaamido, ureido i tioureido zawierają ewentualnie węgiel-13 w ilości innej od naturalnego składu izotopowego. [0050] W niniejszym dokumencie skróty oznaczające wszelkie grupy blokujące, aminokwasy i inne związki są, jeśli nie zaznaczono inaczej, zgodnie z ich typowym zastosowaniem, skrótami uznanymi lub zalecanymi przez Komisję IUPAC-IUB ds. Nazewnictwa Biochemicznego (patrz (1972) Biochem. 11: ). ZWIĄZKI [0051] W niektórych przykładach wykonania związki do stosowania w kompozycjach i sposobach, o których mowa w dokumencie, mają wzór I: lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, solwat, hydrat, stereoizomer lub tautomer, w którym W oznacza wiązanie pojedyncze, -(CH 2 ) m -, -O-, -S(O) n -, -NR 7 -, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR 7 -, -NR 7 C(O)NR 7 - lub -NR 7 C(O)O-; R 1 oznacza -CO 2 R 9 -C(O)NR 8a R 8b, nitryl lub

17 18 tetrazolil; R 2 oznacza (a) atom wodoru; (b) halogen; (c) (C 1 -C 6 )alkil; (d) (C 1 -C 6 )alkil podstawiony przez aryl, hydroksy, karboksy, alkoksy, karbamoil, (C 1 -C 6 )alkilokarbamoil, di((c 1 -C 6 )alkilo)karbamoil, (C 3 -C 7 )cykloalkilokarbamoil lub (C 3 -C 7 )heterocyklokarbamoil; (e) (C 1 -C 6 )alkil podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen; (f) (C 3 -C 7 )cykloalkil; (g) -NR 8a R 8b ; (h) -SR 3 lub (i) (C 1 -C 6 )alkoksy ewentualnie podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen; każdy R 3 oznacza niezależnie (a) atom wodoru; (b) (C 1 -C 6 )alkil ewentualnie podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen; (c) (C 3 -C 7 )cykloalkil lub (d) -C(O)R 9 ; R 4a i R 4b każdy wybiera się niezależnie spośród atomu wodoru i (C 1 -C 6 )alkilu; każdy R 5 oznacza niezależnie (a) atom wodoru; (b) halogen; (c) cyjano; (d) nitro; (e) hydroksy; (f) fenyl; (g) fenyloksy; (h) benzyl; (i) benzyloksy; (j) guanidyno; (k) heterocykl; (l) -NR 8a R 8b ; (m) sulfamoil; (n) (C 1 -C 6 ) alkilosulfonyl; (o) (C 1 -C 6 )alkiloaminosulfonyl; (p) di(c 1 -C 6 )alkiloaminosulfonyl; (q) -C(O)R 9 ; (r)-c(o) OR 9 ; (s) -C(O)NR 8a R 8b ; (t) -OC(O)NR 8a R 8b ; (u) -NR 7 C(O)OR 9 ; (v) -NR 7 C(O)R 9 ; (w) (C 2 -C 6 )alkenyl; (x) (C 1 -C 6 )alkil ewentualnie podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen; (y) (C 1 -C 6 )alkoksy ewentualnie podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen lub (z) (C 1 -C 6 )alkilotio ewentualnie podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen; R 6 oznacza (a) atom wodoru; (b) (C 1 -C 6 )alkil; (c) (C 2 -C 6 )alkenyl; (d) (C 2 -C 6 )alkinyl; (e) (C 1 -C 7 )cykloalkil;

18 19 (f) (C 1 -C 6 )alkil podstawiony przez aryl lub heteroaryl; (g) (C 2 -C 4 )alkenyl podstawiony przez aryl lub heteroaryl; (h) (C 1 -C 6 )alkil podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen; (i) (C 1 -C 6 )alkil podstawiony przez -C(O)R 6a ; (j) (C 1 -C 6 )alkoksy podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen; (k) (C 1 -C 6 )alkilotio podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen; (l) aryl; (m) lub heteroaryl, przy czym wspomniany aryl i heteroaryl są ewentualnie podstawione w położeniu, w którym może zajść podstawienie, jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy składającej się z następujących: (a) halogen; (b) cyjano; (c) nitro; (d) hydroksy; (e) guanidyno; (f) heterocykl; (g) fenyl; (h) fenyloksy; (i) benzyl; (j) benzyloksy; (k) -NR 8a R 8b ; (l) -C(O)R 9 ; (m)-c(o)nr 88 R ab ; (n) -OC(O)NR 8a R 8b ; (o) -C(O)OR 9 ; (p) -NR 7 C(O)OR 9 ; (q) -NR 7 C(O)R 9 ; (r) sulfamoil; (s) (C 1 -C 6 )alkilosulfonyl; (t) (C 1 -C 6 )alkiloaminosulfonyl; (u) di(c 1 -C 6 )alkiloaminosulfonyl; (v) (C 1 -C 6 )alkil ewentualnie podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen; (w) (C 1 -C 6 )alkoksy ewentualnie podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen oraz (x) (C 1 -C 6 )alkilotio ewentualnie podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen; R 6a oznacza (a) atom wodoru; (b) (C 1 -C 6 )alkil; (c) (C 2 -C 6 )alkenyl; (d) (C 2 -C 6 )alkinyl; (e) (C 3 -C 7 )cykloalkil; (f) (C 1 -C 6 )alkil podstawiony przez aryl lub heteroaryl; (g) (C 2 -C 4 )alkenyl podstawiony przez aryl lub heteroaryl; (h) (C 1 -C 6 )alkil podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen; (i) (C 1 -C 6 )alkoksy podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen; (j) (C 1 -C 6 )alkilotio podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen; (k) aryl; (l) lub heteroaryl, przy czym wspomniany aryl i heteroaryl są ewentualnie podstawione w położeniu, w którym może zajść podstawienie, jednym lub

19 20 większą liczbą podstawników wybranych z grupy składającej się z następujących: (a) halogen; (b) cyjano; (c) nitro; (d) hydroksy; (e) guanidyno; (f) heterocykl; (g) fenyl; (h) fenyloksy; (i) benzyl; (j) benzyloksy; (k) -NR 8a R 8b ; (l) -C(O)R 9 ; (m)-c(o)nr 8a R 8b ; (n) -OC(O)NR 8a R 8b ; (o) -C(O)OR 9 ; (p) -NR 7 C(O)OR 9 ; (q) NR 7 C(O)R 9 ; (r) sulfamoil; (s) (C 1 -C 6 )alkilosulfonyl; (t) (C 1 -C 6 )alkiloaminosulfonyl; (u) di(c 1 -C 6 )alkiloaminosulfonyl; (v) (C 1 -C 6 )alkil ewentualnie podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen; (w) (C 1 -C 6 )alkoksy ewentualnie podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen oraz (x) (C 1 -C 6 )alkilotio ewentualnie podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen; R 7 oznacza (a) atom wodoru; (b) (C 1 -C 6 )alkil; (c) fenyl; (d) (C 1 -C 6 )alkil podstawiony przez aryl, hydroksy, karboksy, alkoksy, karbamoil, (C 1 -C 6 )alkilokarbamoil, di((c 1 -C 6 )alkilo)karbamoil, (C 3 -C 7 )cykloalkilokarbamoil lub (C 3 -C 7 )heterocyklokarbamoil; (e) (C 1 -C 6 )alkil podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen lub (f) (C 3 -C 7 )cykloalkil; w każdym przypadku R 8a i R 8b wybiera się niezależnie spośród (i) lub (ii) w następujący sposób: (i) każdy R 8a i R 8b wybiera się niezależnie spośród następujących: (a) atom wodoru; (b) (C 1 -C 6 )alkil; (c) fenyl; (d) (C 1 -C 6 )alkil podstawiony przez aryl, hydroksy, karboksy, alkoksy, karbamoil, (C 1 -C 6 )alkilokarbamoil, di((c 1 -C 6 )alkilo)karbamoil, (C 3 -C 7 )cykloalkilokarbamoil lub (C 3 -C 7 )heterocyklokarbamoil; (e) (C 1 -C 6 )alkil podstawiony przez mono-, di- lub tri halogen; lub (f) (C 3 -C 7 )cykloalkil; lub (ii) każdy R 8a i R 8b, wraz z N, z którym są połączone, może

20 21 niezależnie tworzyć pierścień nasycony lub nienasycony zawierający 3 do 8 atomów, ewentualnie zawierający jeden lub więcej atomów O lub S lub jeden lub więcej dodatkowych atomów N w pierścieniu; każdy R 9 oznacza niezależnie (a) atom wodoru; (b) (C 1 -C 6 )alkil; (c) fenyl lub (d) (C 1 -C 6 )alkil podstawiony przez aryl, alkoksy lub mono-, di- lub trihalogen; k wynosi 0, 1 lub 2; m wynosi 1, 2, 3 lub 4 oraz n wynosi 0, 1 lub 2. [0052] W jednym przykładzie wykonania R 1 oznacza -CO 2 H. [0053] W innym przykładzie wykonania R 2 oznacza -SR 3. [0054] W innym przykładzie wykonania każdy R 3 to niezależnie (C 1 -C 6 )alkil. [0055] W innym przykładzie wykonania każdy R 4a i R 4b oznacza niezależnie atom wodoru, metyl lub etyl. [0056] W innym przykładzie wykonania związki do stosowania w kompozycjach i sposobach, o których mowa w dokumencie, mają wzór II: lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, solwat, hydrat, stereoizomer lub tautomer, w którym W oznacza wiązanie pojedyncze, -(CH 2 ) m -, -O-, -S(O) n -, -NR 7 -, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR 7 -, -NR 7 C(O)NR 7 - lub

21 22 -NR 7 C(O)O-; każdy R 3 oznacza niezależnie (C 1 -C 6 )alkil; R 4a i R 4b każdy wybiera się niezależnie spośród atomu wodoru, metylu lub etylu; każdy R 5 oznacza niezależnie (a) atom wodoru; (b) halogen; (c) cyjano; (d) nitro; (e) hydroksy; (f) fenyl; (g) fenyloksy; (h) benzyl; (i) benzyloksy; (j) guanidyno; (k) heterocykl; (l) -NR 8a R 8b ; (m) sulfamoil; (n) (C 1 -C 6 )alkilosulfonyl; (o) (C 1 -C 6 )alkiloaminosulfonyl; (p) di(c 1 -C 6 )alkiloaminosulfonyl; (q) -C(O)R 9 ; (r)-c(o) OR 9 ; (s) -C(O)NR 8a R 8b ; (t) -OC(O)NR 8a R 8b ; (u) -NR 7 C(O)OR 9 ; (v) -NR 7 C(O)R 9 ; (w) (C 2 -C 6 )alkenyl; (x) (C 1 -C 6 )alkil ewentualnie podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen; (y) (C 1 -C 6 )alkoksy ewentualnie podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen lub (z) (C 1 -C 6 )alkilotio ewentualnie podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen; R 6 oznacza (a) atom wodoru; (b) (C 1 -C 6 )alkil; (c) (C 2 -C 6 )alkenyl; (d) (C 2 -C 6 )alkinyl; (e) (C 3 -C 7 )cykloalkil; (f) (C 1 -C 6 )alkil podstawiony przez aryl lub heteroaryl; (g) (C 2 -C 4 )alkenyl podstawiony przez aryl lub heteroaryl; (h) (C 1 -C 6 )alkil podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen; (i) (C 1 -C 6 )alkil podstawiony przez -C(O)R 6a ; (j) (C 1 -C 6 )alkoksy podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen; (k) (C 1 -C 6 )alkilotio podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen; (l) aryl; (m) lub heteroaryl, przy czym wspomniany aryl i heteroaryl są ewentualnie podstawione w położeniu, w którym może zajść podstawienie, jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy składającej się z następujących: (a) halogen; (b) cyjano; (c) nitro; (d) hydroksy; (e) guanidyno; (f) heterocykl; (g) fenyl; (h) fenyloksy; (i) benzyl; (j) benzyloksy; (k) -NR 8a R 8b ; (l)

22 23 -C(O)R 9 ; (m)-c(o)nr 8a R 8b ; (n) -OC(O)NR 8a R 8b ; (o) -C(O)OR 9 ; (p) -NR 7 C(O)OR 9 ; (q) -NR 7 C(O)R 9 ; (r) sulfamoil; (s) (C 1 -C 6 )alkilosulfonyl; (t) (C 1 -C 6 ) alkiloaminosulfonyl; (u) di(c 1 -C 6 )alkiloaminosulfonyl; (v) (C 1 -C 6 )alkil ewentualnie podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen; (w) (C 1 -C 6 )alkoksy ewentualnie podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen oraz (x) (C 1 -C 6 )alkilotio ewentualnie podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen; R 6a oznacza (a) atom wodoru; (b) (C 1 -C 6 )alkil; (c) (C 2 -C 6 )alkenyl; (d) (C 2 -C 6 )alkinyl; (e) (C 3 -C 7 )cykloalkil; (f) (C 1 -C 6 )alkil podstawiony przez aryl lub heteroaryl; (g) (C 2 -C 4 )alkenyl podstawiony przez aryl lub heteroaryl; (h) (C 1 -C 6 )alkil podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen; (i) (C 1 -C 6 )alkoksy podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen; (j) (C 1 -C 6 )alkilotio podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen; (k) aryl; (l) lub heteroaryl, przy czym wspomniany aryl i heteroaryl są ewentualnie podstawione w położeniu, w którym może zajść podstawienie, jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy składającej się z następujących: (a) halogen; (b) cyjano; (c) nitro; (d) hydroksy; (e) guanidyno; (f) heterocykl; (g) fenyl; (h) fenyloksy; (i) benzyl; (j) benzyloksy; (k) -NR 8a R 8b ; (l) -C(O)R 9 ; (m)-c(o)nr 8a R 8b ; (n) -OC(O)NR 8a R 8b ; (o) -C(O)OR 9 ; (p) -NR 7 C(O)OR 9 ; (q) -NR 7 C(O)R 9 ; (r) sulfamoil; (s) (C 1 -C 6 )alkilosulfonyl; (t) (C 1 -C 6 )alkiloaminosulfonyl; (u) di(c 1 -C 6 )alkiloaminosulfonyl; (v) (C 1 -C 6 )alkil ewentualnie podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen; (w) (C 1 -C 6 ) alkoksy ewentualnie podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen oraz (x) (C 1 -C 6 )alkilotio ewentualnie podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen; R 7 oznacza (a) atom wodoru; (b) (C 1 -C 6 )alkil; (c)

23 24 fenyl; (d) (C 1 -C 6 )alkil podstawiony przez aryl, hydroksy, karboksy, alkoksy, karbamoil, (C 1 -C 6 )alkilokarbamoil, di((c 1 -C 6 )alkilo)karbamoil, (C 3 -C 7 )cykloalkilokarbamoil lub (C 3 -C 7 )heterocyklokarbamoil; (e) (C 1 -C 6 )alkil podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen lub (f) (C 3 -C 7 )cykloalkil; w każdym przypadku R 8a i R 8b wybiera się niezależnie spośród (i) lub (ii) w następujący sposób: (i) każdy R 8a i R 8b wybiera się niezależnie spośród następujących: (a) atom wodoru; (b) (C 1 -C 6 )alkil; (c) fenyl; (d) (C 1 -C 6 )alkil podstawiony przez aryl, hydroksy, karboksy, alkoksy, karbamoil, (C 1 -C 6 )alkilokarbamoil, di((c 1 -C 6 )alkilo)karbamoil, (C 3 -C 7 )cykloalkilokarbamoil lub (C 3 -C 7 )heterocyklokarbamoil; (e) (C 1 -C 6 )alkil podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen lub (f) (C 3 -C 7 )cykloalkil lub (ii) każdy R 8a i R 8b, wraz z N, z którym są połączone, może niezależnie tworzyć pierścień nasycony lub nienasycony zawierający 3 do 8 atomów, ewentualnie zawierający jeden lub więcej atomów O lub S lub jeden lub więcej dodatkowych atomów N w pierścieniu; każdy R 9 oznacza niezależnie (a) atom wodoru; (b) (C 1 -C 6 )alkil; (c) fenyl lub (d) (C 1 -C 6 )alkil podstawiony przez aryl, alkoksy lub mono-, di- lub trihalogen; k wynosi 0, 1 lub 2; m wynosi 1, 2, 3 lub 4 oraz n wynosi 0, 1 lub 2. [0057] W innym przykładzie wykonania związki do stosowania w kompozycjach i sposobach, o których mowa w dokumencie, mają wzór III:

24 25 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, solwat, hydrat, stereoizomer lub tautomer, w którym X oznacza wiązanie pojedyncze, -O(CH 2 ) p - lub -NR 9 (CH 2 ) p -; R 7 oznacza atom wodoru lub (C 1 -C 6 )alkil; p wynosi 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 oraz R 2, R 3, R 4a, R 4b, R 6, R 8a i R 8b zdefiniowano w innych punktach dokumentu. [0058] W jednym przykładzie wykonania każdy R 3 oznacza niezależnie (C 1 -C 6 )alkil. [0059] W innym przykładzie wykonania R 2 oznacza -S(C 1 -C 6 )alkil, zaś każdy R 7 i R 9 oznacza niezależnie atom wodoru. [0060] W innym przykładzie wykonania R 6 oznacza aryl lub heteroaryl, przy czym wspomniany aryl lub heteroaryl jest ewentualnie podstawiony w położeniu, w którym może zajść podstawienie, jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy składającej się z następujących: (a) halogen; (b) cyjano; (c) nitro; (d) hydroksy; (e) -NR 8a R 8b ; (f) -C(O)R 9 ; (g) -C(O)NR 8a R 8b ; (h) -OC(O)NR 8a R 8b ; (i) -NR 7 C(O)OR 9 ; (j) -NR 7 C(O)R 9 ; (k) -C(O)OR 9 ; (l) guanidyno; (m) heterocykl; (n) fenyl; (o) fenyloksy; (p) benzyl; (q) benzyloksy; (r) sulfamoil; (s) (C 1 -C 6 )alkilosulfonyl; (t) (C 1 -C 6 )alkiloaminosulfonyl; (u) di(c 1 -C 6 )alkiloaminosulfonyl; (v) (C 1 -C 6 )alkil ewentualnie

25 26 podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen; (w) (C 1 -C 6 ) alkoksy ewentualnie podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen oraz (x) (C 1 -C 6 )alkilotio ewentualnie podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen. [0061] W innym przykładzie wykonania każdy R 7, R 8a i R 8b oznacza niezależnie atom wodoru lub (C 1 -C 6 )alkil. [0062] W jednym przykładzie wykonania związki do stosowania w kompozycjach i sposobach, o których mowa w dokumencie, mają wzór IV: lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, solwat, hydrat, stereoizomer lub tautomer, w którym każdy R 3 oznacza niezależnie (C 1 -C 6 )alkil; każdy R 10 oznacza niezależnie (a) halogen; (b) cyjano; (c) nitro; (d) hydroksy; (e) -NR 8a R 8b ; (f) -C(O)R 9 ; (g) -C(O)NR 8a R 8b ; (h) -OC(O)NR 8a R 8b ; (i) -NR 7 C(O)OR 9 ; (j) -NR 7 C(O)R 9 ; (k) -C(O)OR 9 ; (l) guanidyno; (m) heterocykl; (n) fenyl; (o) fenyloksy; (p) benzyl; (q) benzyloksy; (r) sulfamoil; (s) (C 1 -C 6 )alkilosulfonyl; (t) (C 1 -C 6 )alkiloaminosulfonyl; (u) di(c 1 -C 6 )alkiloaminosulfonyl; (v) (C 1 -C 6 )alkil ewentualnie podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen; (w) (C 1 -C 6 )alkoksy ewentualnie podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen oraz (x) (C 1 -C 6 )alkilotio ewentualnie podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen;

26 27 q wynosi 0, 1, 2, 3, 4 lub 5 oraz R 4a, R 4b i X zdefiniowano w innych punktach dokumentu. [0063] W innym przykładzie wykonania związki do stosowania w kompozycjach i sposobach, o których mowa w dokumencie, mają wzór V: lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, solwat, hydrat, stereoizomer lub tautomer, w którym R 2 R 3 każdy R 10 oznacza atom wodoru lub halogen; oznacza (C 1 -C 6 )alkil; oznacza niezależnie (a) halogen; (b) cyjano; (c) nitro; (d) hydroksy; (e) -NR 8a R 8b ; (f)-c(o)r 9 ; (g) -C(O)NR 8a R 8b ; (h) -OC(O)NR 8a R 8b ; (i) -NR 7 C(O)OR 9 ; (j) -NR 7 C(O)R 9 ; (k) -C(O)OR 9 ; (l) guanidyno; (m) heterocykl; (n) fenyl; (o) fenyloksy; (p) benzyl; (q) benzyloksy; (r) sulfamoil; (s) (C 1 -C 6 )alkilosulfonyl; (t) (C 1 -C 6 )alkiloaminosulfonyl; (u) di(c 1 -C 6 )alkiloaminosulfonyl; (v) (C 1 -C 6 )alkil ewentualnie podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen; (w) (C 1 -C 6 )alkoksy ewentualnie podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen; oraz (x) (C 1 -C 6 )alkilotio ewentualnie podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen; q wynosi 0, 1, 2, 3, 4 lub 5 oraz R 4a, R 4b i X zdefiniowano w innych punktach dokumentu.

27 28 [0064] W jednym przykładzie wykonania każdy R 4a i R 4b oznacza niezależnie atom wodoru. [0065] W innym przykładzie wykonania związki do stosowania w kompozycjach i sposobach, o których mowa w dokumencie, mają wzór VI: lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, solwat, hydrat, stereoizomer lub tautomer, w którym R 10, X i q zdefiniowano w innych punktach dokumentu. [0066] W innym przykładzie wykonania związki do stosowania w kompozycjach i sposobach, o których mowa w dokumencie, mają wzór VII: lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, solwat, hydrat, stereoizomer lub tautomer, w którym R 2, R 10, X i q zdefiniowano w innych punktach dokumentu. [0067] W niektórych przykładach wykonania wynalazku każdy R 10 oznacza niezależnie (a) halogen; (b) cyjano; (c) nitro;

28 29 (d) hydroksy; (e) -NH 2 ; (f) -NH(C 1 -C 6 )alkil; (g) -N((C 1 -C 6 )alkil) 2 ; (h) -C(O)(C 1 -C 6 )alkil; (i) -CO 2 H; (j) -NHC(O)(C 1 -C 6 )alkil; (k) -C(O)O(C 1 -C 6 )alkil; (l) fenyl; (m) fenyloksy; (n) benzyl; (o) benzyloksy; (p) sulfamoil; (q) (C 1 -C 6 )alkilosulfonyl; (r) (C 1 -C 6 )alkiloaminosulfonyl; (s) di(c 1 -C 6 )alkiloaminosulfonyl; (t) (C 1 -C 6 )alkil ewentualnie podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen; (u) (C 1 -C 6 )alkoksy ewentualnie podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen lub (v) (C 1 -C 6 )alkilotio ewentualnie podstawiony przez mono-, di- lub trihalogen. [0068] W innym przykładzie wykonania związki do stosowania w kompozycjach i sposobach, o których mowa w dokumencie, mają wzór VIII: lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, solwat, hydrat, stereoizomer lub tautomer, w którym X zdefiniowano w innych punktach dokumentu. [0069] W innym przykładzie wykonania związki do stosowania w kompozycjach i sposobach, o których mowa w dokumencie, mają wzór IX:

29 30 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, solwat, hydrat, stereoizomer lub tautomer, w którym R 2 oznacza atom wodoru lub halogen oraz X zdefiniowano w innych punktach dokumentu. [0070] W innym przykładzie wykonania X oznacza wiązanie pojedyncze, -OCH 2 - lub -NH. [0071] W innym przykładzie wykonania związek do stosowania w kompozycjach i sposobach, o których mowa w dokumencie, ma wzór: [0072] W innym przykładzie wykonania związek do stosowania w kompozycjach i sposobach, o których mowa w dokumencie, ma wzór:

30 31 [0073] W innym przykładzie wykonania związek do stosowania w kompozycjach i sposobach, o których mowa w dokumencie, ma wzór: [0074] W innym przykładzie wykonania związek do stosowania w kompozycjach i sposobach, o których mowa w dokumencie, ma wzór: [0075] W innym przykładzie wykonania związek do stosowania w kompozycjach i sposobach, o których mowa w dokumencie,

31 32 ma wzór: [0076] W innym przykładzie wykonania związek do stosowania w kompozycjach i sposobach, o których mowa w dokumencie, ma wzór: [0077] W innym przykładzie wykonania związek do stosowania w kompozycjach i sposobach, o których mowa w dokumencie, ma wzór: [0078] W innym przykładzie wykonania związek do stosowania w kompozycjach i sposobach, o których mowa w dokumencie,

32 33 ma wzór: [0079] W innym przykładzie wykonania związek do stosowania w kompozycjach i sposobach, o których mowa w dokumencie, ma wzór: [0080] W innym przykładzie wykonania związek do stosowania w kompozycjach i sposobach, o których mowa w dokumencie, ma wzór: [0081] W innym przykładzie wykonania związek do stosowania

33 34 w kompozycjach i sposobach, o których mowa w dokumencie, ma wzór: [0082] W innym przykładzie wykonania związek do stosowania w kompozycjach i sposobach, o których mowa w dokumencie, ma wzór: [0083] W innym przykładzie wykonania związek do stosowania w kompozycjach i sposobach, o których mowa w dokumencie, ma wzór: [0084] W innym przykładzie wykonania związek do stosowania

34 35 w kompozycjach i sposobach, o których mowa w dokumencie, ma wzór: [0085] W innym przykładzie wykonania związek do stosowania w kompozycjach i sposobach, o których mowa w dokumencie, ma wzór: [0086] W innym przykładzie wykonania związek do stosowania w kompozycjach i sposobach, o których mowa w dokumencie, ma wzór:

35 36 [0087] W innym przykładzie wykonania związek do stosowania w kompozycjach i sposobach, o których mowa w dokumencie, ma wzór: [0088] W innym przykładzie wykonania związek do stosowania w kompozycjach i sposobach, o których mowa w dokumencie, ma wzór: [0089] Związki ujawniane w niniejszym dokumencie mogą występować w postaci continuum stanów stałych od całkowicie amorficznego do całkowicie krystalicznego. Określenie amorficzny oznacza stan, w którym w materiale nie ma uporządkowania dalekiego zasięgu na poziomie cząsteczkowym oraz, w zależności od temperatury, może on mieć właściwości fizyczne ciała stałego lub cieczy. Takie materiały zazwyczaj nie dają charakterystycznych obrazów dyfrakcji rentgenowskiej oraz, jakkolwiek mają właściwości ciała stałego, bardziej formalnie opisuje się je jako ciecze. Po

36 37 ogrzaniu następuje zmiana właściwości od ciała stałego do cieczy, charakteryzująca się zmianą stanu, zazwyczaj drugiego rzędu (przemiana szklista). Określenie krystaliczny oznacza fazę stałą, w której materiał ma regularną, uporządkowaną strukturę wewnętrzną na poziomie cząsteczkowym i daje charakterystyczny obraz dyfrakcji rentgenowskiej ze zdefiniowanymi pikami. Po odpowiednim ogrzaniu takich materiałów mają one także właściwości cieczy, jednak zmiana od ciała stałego do cieczy charakteryzuje się przemianą fazową, zazwyczaj pierwszego rzędu (temperatura topnienia). [0090] Związki ujawniane w niniejszym dokumencie mogą ponadto występować w postaciach niesolwatowanych i solwatowanych. Postać solwatu ujawniana w niniejszym dokumencie obejmuje na przykład hydraty. Uznawany obecnie system klasyfikacji hydratów organicznych definiuje hydraty z miejscami izolowanymi, kanałowe lub koordynowane jonami metali, patrz Polymorphism in Pharmaceutical Solids, K. R. Morris (red. H. G. Brittain, CRC, 1999). W hydratach z miejscami izolowanymi cząsteczki wody są izolowane od bezpośredniego kontaktu ze sobą przez cząsteczki organiczne znajdujące się między nimi. W hydratach kanałowych cząsteczki wody znajdują się w kanałach sieci przestrzennej i występują obok innych cząsteczek wody. W hydratach koordynowanych jonami metali cząsteczki wody są związane z jonem metalu. [0091] Jeśli rozpuszczalnik lub woda są silnie związane, kompleks ma dobrze określoną stechiometrię niezależnie od wilgotności. Jeśli jednak rozpuszczalnik lub woda są związane słabo, na przykład w solwatach kanałowych i związkach higroskopijnych, zawartość wody/rozpuszczalnika

37 38 zależy od wilgotności i warunków schnięcia. W takich przypadkach normą jest brak stechiometrii. [0092] Zakres ujawnienia obejmuje ponadto metabolity związków ujawnianych w niniejszym dokumencie, czyli związki tworzące się in vivo po podaniu związku ujawnianego w niniejszym dokumencie. Niektóre przykłady metabolitów ujawnianych w niniejszym dokumencie obejmują [0093] (i) przypadek, w którym związek zawiera grupę metylową, jego pochodną hydroksymetylową (-CH 3 -> -CH 2 OH); [0094] (ii) przypadek, w którym związek zawiera grupę alkoksylową, jego pochodną hydroksylową (-OR -> -OH); [0095] (iii) przypadek, w którym związek zawiera trzeciorzędową grupę aminową, jego drugorzędową pochodną aminową (-NR 1 R 2 -> -NHR 1 lub -NHR 2 ); [0096] (iv) przypadek, w którym związek zawiera drugorzędową grupę aminową, jego pierwszorzędową pochodną aminową (-NHR 1 -> -NH 2 ); [0097] (v) przypadek, w którym związek zawiera ugrupowanie fenylowe, jego pochodną fenolową (-Ph -> - PhOH) oraz [0098] (vi) przypadek, w którym związek zawiera grupę amidową, jego pochodną kwasu karboksylowego (-CONH 2 -> -COOH; -COOR -> -COOH). [0099] Związki ujawniane w niniejszym dokumencie mogą zawierać centra chiralne. Takie centra chiralne mogą mieć konfigurację (R) lub (S) bądź stanowić ich mieszaninę. Oznacza to, że związki ujawniane w niniejszym dokumencie mogą być czyste enancjomerycznie lub stanowić mieszaniny stereoizomerów lub diastereoizomerów. [0100] Jeśli związek ujawniany w niniejszym dokumencie zawiera grupę alkenylową lub alkenylenową, możliwe są izomery geometryczne cis/trans (czyli Z/E). Jeśli izomery

38 39 strukturalne mogą ulegać przemianie wzajemnej w związku z niską barierą energetyczną, może występować izomeria tautomeryczna (tautomeria). Może ona mieć postać tautomerii protonowej w związkach zawierających na przykład grupę iminową, ketonową lub oksymową lub tak zwanej tautomerii walencyjnej w związkach zawierających ugrupowanie aromatyczne. Oznacza to, że dany związek może mieć więcej niż jeden rodzaj izomerii. [0101] Należy rozumieć, że centra chiralne związków ujawnianych w niniejszym dokumencie mogą ulegać in vivo epimeryzacji. W związku z tym specjalista w dziedzinie będzie wiedział, że podawanie związku w formie (R) jest równoważne w przypadku związków ulegających epimeryzacji in vivo podawaniu związku w formie (S). [0102] Zakres niniejszego ujawnienia obejmuje wszystkie stereoizomery, izomery geometryczne i formy tautomeryczne związków ujawnianych w niniejszym dokumencie, w tym związki wykazujące więcej niż jeden rodzaj tautomerii oraz mieszaniny jednego lub większej ich liczby. Obejmuje on ponadto sole kwaśne lub zasadowe, w których przeciwjon jest czynny optycznie, na przykład d-mleczan lub l-lizyna, lub racemiczny, na przykład dl-winian lub dl-arginina. [0103] Izomery cis/trans można rozdzielać konwencjonalnymi metodami dobrze znanymi specjalistom w dziedzinie, na przykład za pomocą chromatografii i krystalizacji frakcyjnej. [0104] Do konwencjonalnych metod otrzymywania i wyodrębniania pojedynczych enancjomerów należą synteza chiralna z odpowiedniego czystego optycznie prekursora lub rozdział racematu (lub racematu soli lub pochodnej), na przykład za pomocą chiralnej wysokociśnieniowej

39 40 chromatografii cieczowej (HPLC). [0105] Racemat (lub prekursor racemiczny) można ewentualnie poddać reakcji z odpowiednim związkiem czynnym optycznie, na przykład alkoholem, lub, jeśli związek o wzorze I zawiera ugrupowanie kwasowe lub zasadowe, zasadą lub kwasem, na przykład 1-fenyloetyloaminą lub kwasem winowym. Otrzymaną mieszaninę diastereoizomeryczną można rozdzielić za pomocą chromatografii i/lub krystalizacji frakcyjnej oraz jeden lub oba diastereoizomery przekształcić w odpowiedni czysty enancjomer(y) metodami dobrze znanymi specjaliście. [0106] Związki chiralne ujawniane w niniejszym dokumencie (oraz ich prekursory chiralne) można otrzymać w postaci wzbogaconej enancjomerycznie za pomocą chromatografii, zazwyczaj HPLC, na żywicy asymetrycznej z użyciem fazy ruchomej składającej się z węglowodoru, w tym heptanu lub heksanu, zawierającej od 0 do 50% objętościowo izopropanolu w jednym przykładzie wykonania, od 2% do 20% w innym przykładzie wykonania oraz od 0 do 5% objętościowo alkiloaminy, w jednym przykładzie wykonania 0,1% dietyloaminy. Stężenie eluatu pozwala uzyskać mieszaninę wzbogaconą. [0107] Jeśli racemat ulegnie krystalizacji, możliwe są kryształy dwóch różnych typów. Pierwszym typem jest związek racemiczny (racemat rzeczywisty), o którym mowa powyżej, w którym powstaje jedna jednorodna postać krystaliczna zawierająca oba enancjomery w ilości równomolowej. Drugim typem jest mieszanina racemiczna lub konglomerat, w którym w równomolowych ilościach powstają dwie postacie krystaliczne, z których każda zawiera pojedynczy enancjomer. [0108] Jakkolwiek obie postacie krystaliczne występujące

40 41 w mieszaninie racemicznej mają identyczne właściwości fizyczne, mogą mieć odmienne właściwości fizyczne w porównaniu z racematem rzeczywistym. Mieszaniny racemiczne można rozdzielać konwencjonalnymi metodami znanymi specjalistom w dziedzinie. Patrz na przykład Stereochemistry of Organic Compounds, E. L. Eliel i S. H. Wilen (Wiley, 1994). [0109] W niniejszym dokumencie ujawnia się także wzbogacone izotopowo pochodne pirymidyny podstawione grupą alkilotiową. [0110] Stwierdzono, że wzbogacenie izotopowe (na przykład deuterowanie) środków farmaceutycznych poprawia ich profile farmakokinetyczne ( PK ), farmakodynamiczne ( PD ) i toksyczności w przypadku niektórych klas leków. Patrz na przykład Lijinsky i wsp., Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982); Lijinsky i wsp., J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982); Mangold i wsp., Mutation Res. 308: 33 (1994); Gordon i wsp., Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987); Zello i wsp., Metabolism, 43: 487 (1994); Gately i wsp., J. Nucl. Med., 27: 388 (1986); Wade D, Chem. Biol. Interact. 117: 191 (1999). [0111] Wzbogacenie izotopowe leku można na przykład wykorzystać w celu (1) zredukowania lub usunięcia niepożądanych metabolitów, (2) zwiększenia okresu półtrwania leku wyjściowego, (3) zmniejszenia liczby dawek koniecznych do uzyskania pożądanego działania, (4) zmniejszenia wielkości dawki koniecznej do uzyskania pożądanego działania, (5) zwiększenia tworzenia czynnych metabolitów, jeśli takie się tworzą i/lub (6) zmniejszenia wytwarzania szkodliwych metabolitów w konkretnych tkankach i/lub uzyskania skuteczniejszego leku i/lub leku bezpieczniejszego w przypadku leczenia skojarzonego, przy

41 42 czym leczenie skojarzone jest zamierzone lub nie. [0112] Zastąpienie atomu jednym z jego izotopów prowadzi często do zmiany szybkości reakcji chemicznej. To zjawisko nosi nazwę kinetycznego efektu izotopowego (ang. KIE ). Na przykład, jeśli wiązanie C-H zostanie zerwane w etapie określającym szybkość reakcji chemicznej (czyli etapie, w którym energia stanu przejściowego jest najwyższa), zastąpienie tego atomu wodoru deuterem spowoduje zmniejszenie szybkości reakcji i proces będzie przebiegał wolniej. To zjawisko nosi nazwę deuterowego kinetycznego efektu izotopowego (ang. DKIE ). (Patrz np. Foster i wsp., Adv. Drug Res., tom 14, str (1985); Kushner i wsp., Can. J. Physiol. Pharmacol., tom 77, str (1999)). [0113] Wielkość DKIE można wyrazić stosunkiem szybkości danej reakcji, w której rozerwaniu ulega wiązanie C-H, i tej samej reakcji, w której atom wodoru zastąpiono deuterem. DKIE może zawierać się w zakresie od około 1 (brak efektu izotopowego) do bardzo dużych wartości, na przykład 50 lub więcej, co oznacza, że reakcja jest 50 lub więcej razy wolniejsza po zastąpieniu atomu wodoru deuterem. Wysokie wartości DKIE mogą częściowo wynikać ze zjawiska znanego jako tunelowanie, wynikającego z zasady nieoznaczoności. Tunelowanie przypisuje się niewielkiej masie atomu wodoru; występuje ono, ponieważ stany przejściowe, w których znaczenie ma proton, mogą się niekiedy tworzyć przy braku niezbędnej energii aktywacji. Ponieważ deuter ma większą masę od wodoru, statystycznie prawdopodobieństwo zajścia takiego zjawiska jest znacznie mniejsze. [0114] Tryt ( T ) jest izotopem promieniotwórczym wodoru wykorzystywanym w badaniach, reaktorach termojądrowych, generatorach neutronów i środkach radiofarmaceutycznych.

42 43 Tryt oznacza atom wodoru mający 2 neutrony w jądrze i masę atomową bliską 3. Występuje naturalnie w środowisku w bardzo niskim stężeniu, najczęściej w postaci T 2 O. Tryt ulega wolnemu rozpadowi (okres półtrwania = 12,3 roku) i emituje niskoenergetyczne cząstki beta, które nie mogą przenikać przez warstwę zewnętrzną skóry człowieka. Głównym zagrożeniem związanym z tym izotopem jest narażenie narządów wewnętrznych, jednak istotne ryzyko dla zdrowia występuje dopiero w przypadku spożycia dużych ilości. W porównaniu z deuterem zagrożenie występuje po spożyciu mniejszej ilości trytu. Zastąpienie wodoru trytem ( T ) jeszcze bardziej zwiększa siłę wiązania w porównaniu z deuterem i powoduje liczbowo większe efekty izotopowe. Podobnie, zastąpienie innymi izotopami innych pierwiastków, w tym między innymi 13 C lub 14 C w przypadku węgla, 33 S, 34 S lub 36 S w przypadku siarki, 15 N w przypadku azotu i 17 O lub 18 O w przypadku tlenu, da podobne kinetyczne efekty izotopowe. [0115] Na przykład DKIE wykorzystuje się do zmniejszania hepatotoksyczności halotanu, prawdopodobnie dzięki zmniejszeniu wytwarzania cząsteczek reaktywnych, takich jak chlorek trifluoroacetylu. Tej metody nie można jednak stosować w przypadku wszystkich klas leków. Na przykład wprowadzenie deuteru może powodować przełączenie metabolizmu. Koncepcja przełączenia metabolizmu zakłada, że substancje ksenogenne usuwane przez enzymy fazy I mogą przejściowo wiązać się i wiązać ponownie w wielu konformacjach przed zajściem reakcji chemicznej (np. utleniania). Tę hipotezę potwierdza stosunkowo znaczna wielkość miejsc wiążących w wielu enzymach fazy I oraz wielość substratów w przypadku szeregu reakcji metabolicznych. Przełączanie metabolizmu może potencjalnie

43 44 zmieniać proporcje znanych metabolitów, a także powodować tworzenie zupełnie nowych. Taki nowy profil metaboliczny może skutkować większą lub mniejszą toksycznością. [0116] W organizmie zwierzęcia wyrażanych jest wiele enzymów w celu eliminacji substancji obcych, takich jak środki terapeutyczne, z krążenia. Przykłady takich enzymów obejmują enzymy cytochromu P450 ( CYPs ), esterazy, proteazy, reduktazy, dehydrogenazy i oksydazy monoaminowe, które reagują z substancjami obcymi i przekształcają je w bardziej polarne substancje pośrednie lub metabolity wydalane przez nerki. Niektóre spośród najczęstszych reakcji metabolicznych związków farmaceutycznych obejmują utlenianie wiązania węgiel-wodór (C-H) do wiązania węgiel-tlen (C-O) lub wiązania pi węgiel-węgiel (C-C). Powstające metabolity mogą być w warunkach fizjologicznych trwałe lub nietrwałe i mogą mieć zasadniczo odmienne profile farmakokinetyczne, farmakodynamiczne oraz toksyczności ostrej i przewlekłej względem związków wyjściowych. Utlenianie wielu leków następuje szybko. W związku z tym leki te często wymagają podawania wielu lub wysokich dawek dobowych. [0117] W związku z tym wzbogacanie izotopowe związku ujawnianego w niniejszym dokumencie w niektórych położeniach doprowadzi do wykrywalnego KIE, który wpłynie na profile farmakokinetyczne, farmakodynamiczne i/lub toksyczności związku ujawnianego w niniejszym dokumencie w porównaniu z podobnym związkiem mającym naturalny skład izotopowy. WYTWARZANIE ZWIĄZKÓW [0118] Związki ujawniane w niniejszym dokumencie są dostępne w sprzedaży lub można je wytwarzać za pomocą typowych reakcji

44 45 chemicznych znanych specjaliście w dziedzinie. Schematy ogólne otrzymywania przykładowych związków podano poniżej: Schemat 1: Wytwarzanie pochodnych bis-alkilotiopirymidyny. 2-(4-Nitrobenzylo)-4,6-bis-tiometylopirymidyn-5-ylo- octan metylu (1): [0119] [0120] Do zawiesiny 4,6-dichloro-2-(4-nitrobenzylo)- pirymidyn-5-ylooctanu metylu (10,00 g, 28,08 mmol) w etanolu (100 ml) dodano tiomocznik (6,42 g, 84,30 mmol) i powstałą zawiesinę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, a następnie schłodzono do temperatury pokojowej, a później chłodzono w 4 C przez 18 godzin. Uzyskaną gęstą, jasnobrązową zawiesinę przesączono i osad na filtrze zawieszono w eterze diizopropylowym (100 ml), przesączono i wysuszono na powietrzu. Otrzymany w ten sposób jasnożółty produkt pośredni chlorowodorek tiouroniowy zawieszono

45 46 w wodzie (40 ml) i dodawano 3 N roztworu wodorotlenku sodu do uzyskania roztworu przezroczystego (30 ml). Dodano jodometan (5,25 ml, 84,30 mmol) i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano silnie w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Powstałą szarą zawiesinę przesączono i osad na filtrze rozpuszczono w octanie etylu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i przesącz traktowano eterem diizopropylowym do zaniku powstawania osadu. Wyodrębnione ciało stałe zebrano przez zassanie i przemyto eterem diizopropylowym uzyskując 2-(4-nitrobenzylo)-4,6-bis-tiometylopirymidyn-5-ylooctan metylu (1) w postaci białego proszku (6,87 g, 86%). 2-(4-aminobenzylo)-2-(4,6-bis-tiometylopirymidyn-5-ylo) octan metylu (2): [0121] [0122] Do zawiesiny związku 1 (0,50 g, 1,32 mmol) w metanolu (15 ml) dodano chlorek amonu (0,27 g, 4,97 mmol), proszek cynkowy (0,93 g, 14,20 mmol) i wodę (1 ml). Otrzymaną szarą zawiesinę ogrzewano w 80 C przez 1 h i pozostawiono do schłodzenia do temperatury pokojowej. Dodano łopatkę środka Celite, a następnie przesączono przez sączek z Celite. Pozostałość przemyto metanolem i przesącz zatężono pod próżnią uzyskując białą pastę, którą zawieszono w octanie etylu, przemyto roztworem soli, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią uzyskując surowy produkt w postaci jasnobrązowego

46 47 oleju. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym z 20% octanem etylu w mieszanie heksanów uzyskano gęsty olej, który po pozostawieniu w temperaturze pokojowej zestalił się. W wyniku rozcierania z octanem etylu i mieszaniną heksanów uzyskano 2-(4-aminobenzylo)-4,6-bis-tiometylopirymidyn-5-ylooctan metylu (2) w postaci białego proszku, który zebrano przez zassanie (0,43 g, 93%). Kwas (4,6-bis-tiometylo-2-(4-(4-trifluorometylobenzoilo)aminobenzylo)pirymidyn-5-ylo)octowy (3): [0123] [0124] Do roztworu związku 2 (0,14 g, 0,40 mmol) w dichlorometanie (5 ml) dodano trietyloaminę (0,06 ml, 0,44 mmol), a następnie schłodzono na łaźni z lodem. Do zawiesiny wkroplono chlorek 4-trifluorometylobenzoilu (0,07 ml, 0,44 mmol) i uzyskaną mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy dichlorometan i wodę. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto kolejno nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i roztworem soli, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod próżnią uzyskując surowy produkt w postaci białego proszku, który roztarto w dichlorometanie i eterze diizopropylowym oraz zebrano przez zassanie. Próbkę produktu (0,11 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (8 ml) i dodano 1 N wodorotlenku sodu (2 ml), a następnie objętość metanolu wystarczającą do uzyskania mieszaniny jednorodnej (ok. 0,5

47 48 ml). Mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, substancje lotne usunięto pod próżnią i uzyskaną w ten sposób białą zawiesinę rozcieńczono wodą (1 ml), schłodzono na łaźni z lodem i zakwaszono 3 N kwasem solnym do ph słabo kwaśnego (ph 5). Otrzymane w ten sposób oddzielone ciało stałe zebrano przez zassanie, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią uzyskując kwas (4,6-bis-tiometylo-2(4-(4- trifluorometylobenzoilo)aminobenzylo)pirymidyn-5-ylo)- octowy (3) (0,08 g, 80%) w postaci białego proszku. Schemat 2: Wytwarzanie asymetrycznych pochodnych bis-alkilotiopirymidyny. [0125] Związki o wzorze 6 można wytwarzać w reakcji związku 4 z tiomocznikiem w metanolu pod chłodnicą zwrotną, dodanie do produktu 1 N NaOH (aq), a następnie zakwaszenie AcOH do uzyskania związku 5. Alkalizacja związku 5, a następnie kolejne dodanie 1 równoważnika każdego z różnych odczynników alkilujących, powinny dać związki asymetryczne, w których R 3a R 3b. Kolejne reakcje według schematu 1 powyżej dadzą ostateczne związki o wzorze 6. Schemat 3: Wytwarzanie pochodnych 4-amino-6- tiopirymidyny.

48 49 [0126] Związki o wzorze 9 można otrzymać w następujących etapach. Reakcja związku 4 z aminą o wzorze HNR 7 R 8 w acetonitrylu w temperaturze pokojowej daje związki o wzorze 7, które można przekształcić w związki o wzorze 8 (tiomocznik, MeOH, chłodnica zwrotna; następnie 1 N NaOH, odczynnik alkilujący) i związki o wzorze 9 jak na schematach 1 i/lub 2. Schemat 4: Wytwarzanie innych pochodnych 6-tiopirymidyny podstawionych w położeniu 4. [0127] Związki o wzorze 12 można wytwarzać zastępując (CH 3 CO 2 ) 2 CHCH 2 CO 2 CH 3 związkiem o wzorze 10 w pierwszym etapie schematu 1. Reakcja związków o wzorze 11 zgodnie z kolejnymi etapami schematu 1 da związki o wzorze 12. Wytwarzanie związków wzbogaconych izotopowo. [0128] Wzbogacone izotopowo analogi związków ujawnianych w niniejszym dokumencie można zasadniczo otrzymać według postępowania omówionego powyżej, przy czym jeden lub więcej

49 50 spośród wykorzystywanych odczynników zastępuje się odczynnikiem wzbogaconym izotopowo. Odczynniki wzbogacone izotopowo są dostępne w sprzedaży lub można je otrzymać za pomocą typowych reakcji chemicznych znanych specjaliście w dziedzinie. Schematy ogólne otrzymywania przykładowych związków wzbogaconych izotopowo podano poniżej: Schemat 5: Wytwarzanie analogów deuterowych. [0129] Związek o wzorze 15 można otrzymać na przykład przez estryfikację dostępnego w sprzedaży związku 13 uzyskując związek 14, a następnie w reakcji związku 14 z malonianem dietylu. [0130] Deuterowane pochodne bis-alkilotiopirymidyny otrzymuje się następnie zastępując (CH 3 CO 2 ) 2 CHCH 2 CO 2 CH 3 związkiem 15 w pierwszym etapie schematu 1, jak pokazano poniżej:

50 51 [0131] Ewentualnie deuterowane pochodne bis-alkilotiopirymidyny można otrzymać z dostępnego w sprzedaży jodometanu-d3 lub bromometanu-d3 i postępując zgodnie z odpowiednimi etapami schematu 1, jak pokazano poniżej: [0132] Deuter można ponadto wprowadzić do związków ujawnianych w niniejszym dokumencie w różnych położeniach, w których proton ulega wymianie (na przykład N-H w aminach i hydroksylowy O-H) za pomocą wymiany równowagowej protonu i deuteru. Sposoby wprowadzania deuteru dzięki wymianie protonu na deuter są znane w dziedzinie. Schemat 6: Otrzymywanie analogów z węglem-13. [0133] Związek o wzorze 18 można wytwarzać na przykład przez estryfikację dostępnego w sprzedaży związku 16 uzyskując związek 17, a następnie w reakcji związku 17 z malonianem dietylu. [0134] Analogi pochodnych bis-alkilotiopirymidyny z węglem-13 ujawnianych w niniejszym dokumencie otrzymuje się

51 52 następnie zastępując (CH 3 CO 2 ) 2 CHCH 2 CO 2 CH 3 związkiem 18 w pierwszym etapie schematu 1, jak pokazano poniżej: [0135] Ewentualnie do otrzymywania innych pochodnych bis-alkilotiopirymidyny z węglem-13 ujawnianych w niniejszym dokumencie można wykorzystać sposób ze schematu 6 przy pomocy następujących odczynników dostępnych w sprzedaży: [0136] Sposoby ze schematów 5 i 6 stanowią jedynie przykłady postępowania, które można wykorzystać do otrzymania wzbogaconych izotopowo analogów związków ujawnianych w niniejszym dokumencie. Dodatkowe wzbogacone izotopowo analogi związków ujawnianych w niniejszym dokumencie można otrzymać za pomocą typowych reakcji chemicznych z dostępnych w sprzedaży odczynników wzbogaconych izotopowo i/lub można je otrzymać za pomocą typowych reakcji chemicznych znanych specjaliście w dziedzinie.