AROMATYCZNE ZWIĄZKI HETEROCYKLICZNE

Transkrypt

1 ARMATYCZE ZWIĄZKI ETERCYKLICZE

2 Aromatyczne związki heterocykliczne (pięcio- lub sześcioczłonowe) cykliczne związki zawierające atom inny niż atom węgla, np.,, S oraz spełniające regułę ückla. Reguła ückla opisuje wymagania dotyczące struktury elektronowej i geometrii związków aromatycznych. Zgodnie z tą regułą związkami aromatycznymi są płaskie związki pierścieniowe, w których znajduje się 2, 6, 10, 14, 18. sprzężonych elektronów p (określonej wzorem 4n + 2, gdzie n jest liczbą naturalną = 0,1,2,3,4 ).

3 Przykłady pirol imidazol pirydyna chinolina pirymidyna puryna akrydyna

4 Pięcioczłonowe aromatyczne związki heterocykliczne pirol, furan i tiofen są bezbarwnymi, trudno rozpuszczalnymi w wodzie cieczami, natomiast rozpuszczają się w większości rozpuszczalników organicznych. Znajdują się w wielu związkach naturalnych: kwasy nukleinowe, aminokwasy, alkaloidy purynowe, alkaloidy sporyszu czy aminy biogenne. pirol furan S tiofen

5 2 C 2 X 2 P C 2 X R P C 2 DA: X = ; R = C 3 RA: X = ; R = P X

6 Aminokwasy C 2 CC 2 2 histydyna (is, ) C 2 CC tryptofan (Trp, W) Alkaloidy purynowe puryna 3 C C 3 kofeina C 3

7 Alkaloidy sporyszu C C3 kwas lizerginowy strychnina Aminy biogenne C 2 C 2 2 histamina C 2 C 2 2 serotonina

8 W aromatycznych związkach heterocyklicznych wolna para elektronowa na heteroatomie, tak jak elektrony na atomach węgla sp 2 zajmuje orbital p, prostopadły do płaszczyzny pierścienia. Z Z Z Z Z Wzory mezomeryczne wynikające ze sprzężenia elektronów π i wolnej pary elektronowej przypominają wzory mezomeryczne benzenu, nie są one jednak równocenne.

9 Cząsteczki heterocykli, w przeciwieństwie do cząsteczki benzenu, wykazują moment dipolowy (m), ponieważ w położeniach α i β zgromadzony jest ładunek ujemny, a na heteroatomie dodatni. p. furan wykazuje moment dipolowy równy 0.7 D skierowany zgodnie z oczekiwaniem, tzn. z biegunem dodatnim na atomie tlenu. furan tetrahydrofuran m = 0.7 D 1.7 D furan tetrahydrofuran

10 trzymywanie ogrzewanie związków 1,4-dikarbonylowych z odpowiednimi reagentami. P C C 3 2,4-dimetylofuran 3 C C 3 heksa-2,5-dion ( 4 ) 2 C o C 3 C C 3 2,4-dimetylopirol P 4 S 10 3 C S C 3 2,4-dimetylotiofen

11 Pirol 3 aq ()C furan C() Al 2 3, 400 o C - 2 C 2, - 3, - pirol ()C C() 4 C C 4 galaktaronian amonu kwas śluzowy

12 C C 2 + aminoketon C C keton - 2 C-alkilowe pochodne pirolu Zasadowość Pirol z uwagi na wolną parę elektronową przy atomie azotu powinien wykazywać, jak wszystkie aminy, właściwości zasadowe. Elektrony te jednak wchodzą w skład aromatycznego sekstetu i nie przejawiają powinowactwa do protonów. Pod wpływem silnych kwasów pirol ulega jednak protonowaniu, tracąc aromatyczność, odzyskuje właściwości sprzężonego dienu i szybko polimeryzuje. pirol polimeryzacja polimer

13 Kwasowość Atom wodoru związany z atomem azotu pirolu jest znacznie bardziej kwaśny (pk a =17.5) niż w amoniaku (pk a =36). Pirol tworzy sole z wodorotlenkami metali alkalicznych, a ze związkami Grignarda reaguje, tak jak kwasy czy związki o właściwościach kwasowych. K K + pirol C 3 MgBr + MgBr C 4 metan

14 Anion powstały z pirolu jest ambidentnym nukleofilem. struktury mezomeryczne anionu pirolu Ambidentny charakter anionu pirolu przejawia się w tym, że ulega on zarówno -, jak i C-alkilowaniu. Kierunek reakcji zależy głównie od właściwości odczynnika alkilującego, rodzaju rozpuszczalnika oraz towarzyszącego kationu. Acylowanie anionu pirolu prowadzi do pochodnej zawierającej resztę acylową w pozycji 2.

15 MgBr Me -metylopirol TosMe Me Me 2-metylopirol 3-metylopirol Mel Me -metylopirol AcCl C C 3 2-acetylopirol

16 Furan dekarbonylowanie (eliminacja C) furfuralu: C C 2 pentoza Tiofen C C C(), - S, 600 o C, kat. - C C furfural 1,3-butadien - 2S S tiofen S, 300 o C 560 o C furan P 4 S 10 S kwas bursztynowy + etyn n-butan

17 Silne zasady, np. BuLi, Pha są w stanie oderwać protony z pierścienia -alkilopirolu, furanu i tiofenu. Deprotonacji w pierwszej kolejności ulega proton w pozycji 2, a następnie 4. Deprotonowane heterocykle (aniony) wchodzą w typowe reakcje, np. acylowania czy alkilowania. 1. C 2 + Pha a - C furan fenylosód C kwas furano-2-karboksylowy C 3 C 3 C 3 S BuLi Li S 1. C 2 2. C S 3-metylotiofen kwas 4-metylotiofeno- 2-karboksylowy

18 asycone, pięcioczłonowe związki heterocykliczne 2 /i pirol pirolidyna pk a 14 pk a 3 furan 2 /i tetrahydrofuran (TF) Br Br 1,4-dibromobutan a 2 S S tetrahydrotiofen

19 Substytucja elektrofilowa (S E ) Pirol, furan i tiofen ulegają S E znacznie łatwiej niż benzen. becność heteroatomu w pierścieniu aktywuje te związki w reakcjach S E. alogenowanie, nitrowanie, sulfonowanie czy acylowanie heterocykli pięcioczłonowych prowadzi się w niskich temperaturach żeby zapewnić selektywność reakcji (ograniczyć podstawienie kolejnych atomów wodoru). Monopodstawienie następuje w pozycji 2, pod warunkiem, że nie jest ona zajęta. Szereg reaktywności: tiofen > pirol > furan.

20 alogenowanie nie wymaga stosowania katalizatora. furan dioksan + Br 2 0 o C + Br Br 2-bromofuran Sulfonowanie czynnikiem sulfonującym jest tritlenek siarki. Kwas siarkowy powoduje polimeryzację pirolu i furanu. furan pirydyna + S 3 0 o C S 3 kwas furano-2- -sulfonowy

21 itrowanie w mieszaninie nitrującej zamiast kwasu siarkowego stosuje się bezwodnik octowy, którego głównym zadaniem jest wiązanie wydzielającej się wody. Można również wykorzystać octan nitrozylu. + 3 Ac 2 0 o C 2 pirol 2-nitropirol 2 pirol + Ac 2-10 o C 2-nitropirol (61%) nitropirol (13%) S tiofen + Ac 2 0 o C S 2 2-nitriotiofen

22 S 3 kwas furano-2-sulfonowy S 3 pirydyna 3 Ac 2 furan 2 / Pd Br 2 dioksan C 3 CCl SnCl 4 Br 2-bromofuran 2 CC 3 2-nitrofuran tetrahydrofuran 2-acetylofuran

23 Do substytucji dochodzi w pozycji 2. Dla adduktu w pozycji 3 można napisać tylko 2 struktury mezomeryczne, przy czym druga jest niekorzystna energetycznie, ponieważ ładunek dodatni jest zlokalizowany na heteroatomie, czyli bardziej elektroujemnym atomie niż atom węgla. Z atak na pozycję 2 E Z E Z: ; S lub Z atak na pozycję 3 E E Z E Z Z E

24 W indolu, analogu pirolu do substytucji S E dochodzi w pozycji 3 pierścienia heterocyklicznego, ponieważ addukt w tej pozycji zapewnia pełny sekstet elektronów π w pierścieniu benzenowym. atak na pozycję 2 E E indol E atak na pozycję 3 E E E E

25 Acylowanie prowadzi się typowymi odczynnikami acylującymi, a więc chlorkami kwasowymi i bezwodnikami, można jednak stosować inne niż chlorek glinu katalizatory. Ac 2 furan BF 3 C C 3 2-acetylofuran S tiofen PhCCl SnCl 4 S C 2-benzoilotiofen

26 Sprzęganie podstawienie grupą azową następuje w najbardziej reaktywnym miejscu, czyli w pozycji 2. Cl pirol SnCl 4 2-(fenyloazo)pirol

27 BARWIKI PIRLWE Barwniki dipirylometenowe reakcja metanalu z pirolem prowadzi do produktów kondensacji. Wykorzystywane są one jako barwniki, tzw. barwniki dipirylometenowe (zabarwienie żółte lub pomarańczowe). pirol + C 2 C 2 2-hydroksymetylopirol

28 W środowisku kwaśnym powstały alkohol 1 o reaguje z drugą cząsteczką pirolu lub jego homologiem tworząc dipirylometan. 3 C C 3 C 2 2-hydroksymetylo- 3,5-dimetylopirol 3 C + C 3 2,5-dimetylopirol 3 C C 3 C 3 C 2 2,5,2',5'-tetrametylopirylometan [] C 3 C 3 C 3 3 C C C 3 2,5,2',5'-tetrametylopirylometen

29 R R R.. C.. dipirylometeny - są silnymi zasadami i z kwasami dają łatwo krystalizujące sole R R R Br R R R.... C R R C R bromek dipirylometeniowy Br

30 Synteza indygo ciemnobłękitny barwnik występujący zarówno naturalnie (liście indygowca barwierskiego rośliny występującej w Indiach, także rdestu ptasiego), jak i otrzymywany syntetycznie. W XIX wieku opracowano metodę syntezy indygo z kwasu antranilowego i chlorooctowego.

31 C + 2 kwas antranilowy ClC 2 C kwas chlorooctowy -alkilowanie C 1. a 2 C 3 C 2. + C 2 C o-karboksy--fenyloglicyna cyklizacja K 260 o C indoksyl - C 2 dekarboksylacja CK utlenianie 2 indygo

32 Barwienie za pomocą indygo dokonuje się techniką kadziową. ierozpuszczalne w wodzie indygo redukuje się za pomocą ditionianu sodu do rozpuszczalnej formy - leukoindygo. Klarownym roztworem leukoindygo nasącza się tkaniny, które schnąc na powietrzu zabarwiają się w wyniku utleniania leukoindygo do indygo. a 2 S 2 4 [] indygo powietrze [] leukoindygo

33 Sześcioczłonowe aromatyczne związki heterocykliczne pirydyna piran piran (tlenowe analogi, nietrwałe) R R R R dialkilowe pochodne piranów X kation piryliowy

34 Pirydyna bezbarwna ciecz o nieprzyjemnym, charakterystycznym zapachu, miesza się z wodą w każdym stosunku. Jest silnie higroskopijna tworząc z wodą monohydrat różniący się właściwościami fizykochemicznymi od czystej pirydyny. Wykazuje właściwości słabo zasadowe, z mocnymi kwasami tworzy krystaliczne sole pirydyniowe. Aromatyczność pirydyny wynika z planarnej budowy jej cząsteczki i sprzężenia 6 elektronów π. Pięć atomów węgla i jeden atom azotu w pierścieniu pirydyny mają hybrydyzację sp 2. Wolna para elektronów atomu azotu znajduje się na orbitalu sp 2, a więc inaczej niż w pirolu i nie bierze udziału w sprzężeniu. Pierścień pirydynowy występuje w wielu ważnych związkach organicznych, np. kokainie, atropinie, witaminie PP czy B6.

35 trzymywanie pirydyny głównym źródłem pirydyny jest smoła pogazowa (jej zawartość dochodzi do 0.1%). Wyodrębnia się ją za pomocą destylacji. We frakcji zwanej olejem lekkim pirydynie towarzyszą jej homologi: metylopirydyny (zwane pikolinami), dimetylopirydyny oraz trimetylopirydyny (tzw. lutydyny i kolidyny). pirydyna..... wolna para na orbitalu sp 2 Kąty pomiędzy wiązaniami C-C i C- wynoszą po 120 o, wiązania tworzące pierścień są jednakowej długości Å. wzory mezomeryczne pirydyny

36 Reakcje substytucji elektrofilowej (S E ) Pirydyna jest znacznie mniej aktywna w reakcjach substytucji elektrofilowej, nie tylko w porównaniu z aromatycznymi heterocyklami pięcioczłonowymi, ale również w porównaniu z benzenem. Reakcje S E pirydyny wymagają drastycznych warunków (wysokiej temperatury). Ponadto reakcje S E biegną często w środowisku kwaśnym, co powoduje protonowanie atomu azotu i utworzenie ładunku dodatniego, a wiec jeszcze silniejszą dezaktywację. benzen pirydyna jon pirydyniowy reaktywność w reakcji S E

37 Br o C S 3, gs 4 2 S 4, 220 C Br + Br 3-bromopirydyna S 3 kwas 3-pirydynosulfonowy pirydyna 3 a 3, 370 C nitropirydyna RX lub RCX AlCl 3 brak reakcji (w reakcjach Friedla-Craftsa pirydyna jest nieaktywna)

38 pirydyna pk b = 8.8 piperydyna pk b = 2.8 pirydyna jest słabszą zasadą niż piperydyna m = 2.26 D pirydyna protonowana jon pirydyniowy

39 S E zachodzi w pozycji 3, ponieważ pozycja 2 i 4 są dezaktywowane. We wzorach mezomerycznych po ataku odczynnika elektrofilowego na pozycję 2 i 4 obserwuje się ładunek dodatni na atomie azotu, co jest niekorzystne, z uwagi na to, że atom azotu jest bardziej elektroujemny od atomu węgla. E E E E E E E E E E

40 Reakcje substytucji nukleofilowej (S ) pozycje 2, 4 i 6 są podatne na atak silnych nukleofili. Cl C chloropirydyna a + Et - Et 4-etoksypirydyna a 2 3 Br 2 2-bromopirydyna 2-aminopirydyna

41 W podwyższonej temperaturze sam amoniak jest zdolny wymieć atom halogenu. Cl 4-chloropirydyna o C 2 4-aminopirydyna o C Cl 2 2-chloropirydyna 2-aminopirydyna

42 Mechanizm reakcji typowy mechanizm aromatycznej substytucji nukleofilowej (addycja-eliminacja). becność atomu azotu w pierścieniu pirydyny aktywuje położenie 2 na atak nukleofilowy. Po addycji nukleofila następuje eliminacja halogenu. S nie ulegają pochodne pirydyny zawierające grupę odchodzącą w położeniu 3. 2 Cl 2-chloropirydyna 2 - Cl Cl 2 2-aminopirydyna

43 Pytanie Jaki produkt otrzymasz w reakcji 3-bromopirydyny z amidkiem sodu? dpowiedź 2 Br Br bromopirydyna - Br aminopirydyna 3-aminopirydyna

44 Reakcja Cziczibabina pod wpływem silnych nukleofili dochodzi do podstawienia atomu wodoru w samej pirydynie. 1. a pirydyna 2-aminopirydyna pirydyna PhLi 100 o C 2-fenylopirydyna

45 Mechanizm reakcji pirydyna aminopirydyna anion aminopirydyniowy

46 Reakcja 2-pikoliny z aldehydami atomy α-wodoru w alkilopirydynach mają właściwości kwasowe i pod wpływem zasad ulegają odszczepieniu. Powstały w ten sposób karboanion reaguje ze związkami karbonylowymi jako donor elektronów dając hydroksypochodne, które łatwo tracą cząsteczkę wody tworząc nowe wiązanie C=C, sprzężone z aromatycznymi elektronami π.

47 C C 3 C 2-pikolina a C 1-fenylo-2-(2-pirydylo)eten - C 2 C C C C 2 1-fenylo-1-hydroksy-2-(2-pirydylo)etan

48 ydroksypirydyny 2-hydroksypirydyna 3-hydroksypirydyna 4-hydroksypirydyna

49 Izomery 2- i 3- można otrzymać podobnie jak fenol poprzez diazowanie aminopirydyn i reakcję zagotowania lub w wyniku stapiania kwasów pirydynosulfonowych z wodorotlenkiem sodu. ydroksypirydyny łatwiej ulegają substytucji elektrofilowej (S E ) niż sama pirydyna. a pirydyna 2-hydroksypirydyna C 2 2 C 3 l C 3 2-metoksypirydyna C 3 -metylopirydyn-2-on

50 równowaga tautomeryczna 2-hydroksypirydyna (pirydyn-2-ol) pirydyn-2-on 4-hydroksypirydyna (pirydyn-4-ol) pirydyn-4-on

51 Utlenianie pirydyny i jej pochodnych pirydyna jest odporna na działanie wielu utleniaczy, łatwo jednak można utlenić jej łańcuch boczny. KMn 4 C 3 C 2-pikolina kwas 2-pikolinowy 3-pikolina C 3 KMn 4 KMn 4 C kwas nikotynowy (kwas 3-pikolinowy) C 3 nikotyna

52 Pirydyna w obecności nadkwasów ulega utlenieniu i zostaje przekształcona w 1-tlenek pirydyny (-tlenek pirydyny). C 3 C pirydyna - C 3 C 1-tlenek pirydyny Reakcje substytucji elektrofilowej 1-tlenku pirydyny zachodzą w pozycjach 2 i 4 (inaczej niż w pirydynie). 1-tlenek pirydyny

53 [] Z -tlenku pirydyny można zsyntetyzować wiele pochodnych trudnych do otrzymania bezpośrednio z pirydyny. Powrót z -tlenku pirydyny (lub tlenku jej pochodnych) do pirydyny (lub jej pochodnych) dokonuje się w reakcji z PCl S 4 pirydyna 100 o C 2 1-tlenek 4-nitropirydyny PCl 3 1-tlenek pirydyny 2 PhMgBr 1-tlenek 2-fenylopirydyny C 3 l l C 3 jodek 1-metoksypirydyniowy 4-nitropirydyna

54 Reakcje utleniania kationu -alkilopirydyniowego do -alkilo-1,2- dihydropirydyny i odwrotnej redukcji są wykorzystywane w procesach biochemicznych. R X kation -alkilopirydyniowy ab 4 - X R -alkilo-1,2-dihydropirydyna CILIA bezbarwna ciecz o charakterystycznym zapachu, rozpuszczalna w alkoholu i eterze, wykazuje właściwości zasadowe. Zbudowana jest z dwóch skondensowanych pierścieni: benzenowego i pirydynowego. Jest cennym surowcem stosowanym do otrzymywania barwników, środków farmaceutycznych oraz wykorzystywana w analizie chemicznej. trzymywana jest za pomocą synteza Skraupa (reakcja Michaela aniliny z akroleiną).

55 C 2 C C 2 glicerol 2 S 4 C + 2 =C-C 2 akroleina anilina C C + C 2 2 akroleina C 4-hydroksy-1,2,3,4- tetrahydrochinolina - 2 -, - chinolina (jest słabszą zasadą niż anilina) 2 1,2-dihydrochinolina

56 Substytucja elektrofilowa (S E ) chinoliny pierścień benzenowy jest bardziej podatny na reakcje S E niż pirydynowy, dlatego też do podstawienia atomów wodoru elektrofilami dochodzi w części homocyklicznej. Chinolina w reakcjach S E jest mniej aktywna niż benzen. Br Br 2 2 S 4 chinolina 5-bromochinolina Br 8-bromochinolina 3 2 S 4 + (powstają w jednakowej ilości) nitrochinolina 2 8-nitrochinolina (10 : 1)

57 Przykładowe pytania 1. Podaj nazwy następujących związków: Br 3 C Cl S Br Cl C 2 C 3 S Cl C 2 C 3 C C Br C 2 C 3

58 2. Uszereguj następujące związki według malejącej reaktywności w reakcji S E : furan, pirydyna, benzen, pirol, tiofen 3. Jakie produkty (wzór + nazwa) otrzymasz w reakcji pirydyny z następującymi reagentami: 1. amidek sodu; 2. 2 fenylolit, temp. 100 o wodorotlenek potasu butylolit, temp. 110 o chlorowodór jodek metylu 4. Dlaczego pirol nie tworzy w roztworach wodnych soli z kwasami, a pirydyna tworzy? 5. Uzasadnij, w jakim położeniu będzie zachodziła reakcja S E w tiofenie. 6. arysuj izomery metylopirydyny.

59 7. Podaj główne produkty (wzór + nazwa) dla następujących reakcji: a. b. C 2 C 3 C 3 CCl Ac 2 BF 3 S d. S C 3 AlCl 3 c. BS h C 2 C S 4, e. 2 2

60 8. Uzasadnij dlaczego 2-aminopirydyna ulega reakcji nitrowania i sulfonowania (w pozycji 5) znacznie łatwiej niż pirydyna. 9. Wyjaśnij dlaczego 4-chloropirydyna jest bardziej podatna na reakcję S niż 3-chloropirydyna Tlenek pirydyny w reakcji z bromkiem benzylu tworzy bromek benzyloksypirydyniowy, który pod wpływem mocnej zasady daje benzaldehyd i pirydynę. Zaproponuj mechanizm tej reakcji.

61 Dziękuję za uwagę