(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2008/46 EP B1 (13) T3 (51) Int. Cl. A61K31/5415 C07D265/36 A61K31/538 A61P3/06 C07D279/16 A61P3/10 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) (54) Tytuł wynalazku: Nowe pochodne oksymów heterocyklicznych, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie jako środków hipoglikemizujących i zmniejszających zawartość lipidów we krwi (30) Pierwszeństwo: FR (43) Zgłoszenie ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2007/42 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 04/2009 (73) Uprawniony z patentu: Les Laboratoires Servier, Courbevoie, FR (72) Twórca (y) wynalazku: PL/EP T3 HURTEVENT Aurélie, Lille, FR L'HELGOUAL'CH Jean-Martial, Lille, FR CARATO Pascal, Lille, FR LEBEGUE Nicolas, La Bassee, FR LECLERC Véronique, Avelin, FR BERTHELOT Pascal, Haubourdin, FR DACQUET Catherine, Villeneuve d'ascq, FR KTORZA Alain, Nogent-sur-Marne, FR CAIGNARD Daniel-Henri, Le Pecq, FR (74) Pełnomocnik: Przedsiębiorstwo Rzeczników Patentowych Patpol Sp. z o.o. rzecz. pat. Jakobsche Agnieszka Warszawa 130 skr. poczt. 37 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 EP Opis Niniejszy wynalazek dotyczy nowych pochodnych oksymów heterocyklicznych, sposobu ich wytwarzania i kompozycji farmaceutycznych, które je zawierają. Związki opisane w niniejszym wynalazku są nowe i wykazują szczególnie interesujące właściwości farmakologiczne: są one doskonałymi środkami hipoglikemizującymi i środkami zmniejszającymi zawartość lipidów we krwi. Leczenie cukrzycy insulinoniezależnej typu II pozostaje niezadowalające mimo wprowadzenia na rynek wielu doustnych pochodnych hipoglikemizujących, przeznaczonych do ułatwienia wydzielania insuliny i sprzyjania jej działaniu na poziomie docelowych tkanek obwodowych. W czasie ostatnich dziesięciu lat klasa związków o strukturze tiazolidynodionów (US , US ) pokazała widoczną aktywność przeciwcukrzycową, sprzyjając uwrażliwieniu na insulinę w docelowych tkankach obwodowych (mięśnie szkieletowe, wątroba, tkanka tłuszczowa) modeli zwierzęcych cukrzycy insulinoniezależnej typu II. Te związki zmniejszają też wskaźnik zawartości insuliny i lipidów w tych samych modelach zwierzęcych i wywołują in vitro różnicowanie linii komórkowych preadypocytów w komórkach tłuszczowych (A. Hiragun i in., J. Cell. Physiol., 1988, 134, ; R.F. Kleitzen i in., Mol. Pharmacol., 1992, 41, ). Leczenie komórkowych linii preadypocytarnych tiazolidynodionem Rosiglitazone powoduje wywołanie ekspresji genów specyficznych metabolizmu lipidów, jak ap2 i adypsyna, jak też ekspresję przenośników glukozy GLUT1 i GLUT4, sugerujące, że w działaniu tiazolidynodionów obserwowanym in vivo może pośredniczyć tkanka tłuszczowa. Ten specyficzny efekt otrzymuje się przez stymulowanie czynników jądrowych transkrypcji: peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR γ2). Związki te są zdolne do odnawiania wrażliwości na insulinę na poziomie tkanek obwodowych, takich jak tkanka tłuszczowa lub mięśnie szkieletowe (J.E. Gerich, New Engl. Med., 19, 321, ). Tym niemniej związki o strukturze tiazolidynodionów (troglitazone, rosiglitazone) ukazały u ludzi niepokojące działanie uboczne, zwłaszcza problemy wątrobowe. (Script Nr 2470, 1999, wrzesień, 8 -y, 25). Wiele środków hipoglikemizujących wykazuje duże działanie uboczne (wątrobowe, sercowe, krwiotwórcze), które ograniczają ich stosowanie w długim terminie w leczeniu cukrzycy insulino-niezależnej typu II. Rozwój nowych środków leczniczych mniej toksycznych i aktywnych w długim terminie jest absolutnie konieczny w tej chorobie. Ponadto u cukrzyków jest często obserwowana hiperlipidemia (Diabete Care, 1995, 18, (suplement 1), 86/8/93). Połączenie hiperglikemii z hiperlipidemią u cukrzyków sprzyja zagrożeniu chorobami sercowonaczyniowym. Hiperglikemia, hiperlipidemia i otyłość stają się chorobami nowoczesnego świata naznaczonego przyjmowaniem pożywienia w dużej ilości i chronicznym brakiem ćwiczeń. Zwiększenie częstości tych chorób nawołuje do rozwoju nowych środków leczniczych aktywnych w tych chorobach: związki wykazujące doskonałą aktywność hipoglikemizującą i obniżającą zawartość tłuszczu we krwi, przy uniknięciu efektów ubocznych obserwowanych dla tiazolidynodionów są dlatego bardzo użyteczne w leczeniu i/lub profilaktyce tych chorób i szczególnie wskazane w leczeniu cukrzycy insulino-niezależnej typu II dla zmniejszenia obwodowej oporności na insulinę i normalizowania kontroli glukozy.

3 2 Związki według niniejszego wynalazku, poza ich nowością, odpowiadają tym kryteriom farmakologicznym i stanowią doskonałe środki hipoglikemizujące i obniżające zawartość tłuszczu we krwi. Niniejszy wynalazek dotyczy szczególniej związków o wzorze (I): w którym: X oznacza atom tlenu lub siarki, A oznacza łańcuch (C 1 -C 6 )-alkilenowy, w którym grupę CH 2 można dowolnie zastąpić heteroatomem wybranym spośród tlenu lub siarki, albo grupą NR a (gdzie Ra oznacza atom wodoru lub grupę (C 1 -C 6 )- alkilową, liniową lub rozgałęzioną), albo grupą fenylenową lub naftylenową, R 1 i R 2, jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę (C 1 -C 6 )-alkilową, liniową lub rozgałęzioną, (C 2 -C 6 )-alkenylową, liniową lub rozgałęzioną, (C 2 -C 6 )-alkinylową, liniową lub rozgałęzioną, arylową, arylo(c 1 -C 6 )- alkilową, liniową lub rozgałęzioną, arylo(c 2 -C 6 )-alkenylową, liniową lub rozgałęzioną, arylo(c 2 -C 6 )-alkinylową, liniową lub rozgałęzioną, heteroarylową, heteroarylo(c 1 -C 6 )-alkilową, liniową lub rozgałęzioną, heteroarylo(c 2 -C 6 )-alkenylową, liniową lub rozgałęzioną, heteroarylo(c 2 -C 6 )-alkinylową, liniową lub rozgałęzioną, (C 3 -C 8 )-cykloalkilową, (C 3 -C 8 )-cykloalkilo(c 1 -C 6 )-alkilową, liniową lub rozgałęzioną lub polifluorowco(c 1 -C 6 )-alkilową, liniową lub rozgałęzioną, R 3 i R 4, jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru lub fluorowca, albo grupę R, OR lub NRR', gdzie R i R', jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę (C 1 -C 6 )-alkilową, liniową lub rozgałęzioną, (C 2 -C 6 )- alkenylową, liniową lub rozgałęzioną, (C 2 -C 6 )-alkinylową, liniową lub rozgałęzioną, arylową, arylo(c 1 -C 6 )- alkilową, liniową lub rozgałęzioną, arylo(c2-c 6 )-alkenylową, liniową lub rozgałęzioną, arylo(c 2 -C 6 )- alkinylową, liniową lub rozgałęzioną, heteroarylową, heteroarylo(c 1 -C 6 )-alkilową, liniową lub rozgałęzioną, heteroarylo(c 2 -C 6 )-alkenylową, liniową lub rozgałęzioną, heteroarylo(c 2 -C 6 )-alkinylową, liniową lub rozgałęzioną, (C 3 -C 8 )-cykloalkilową, (C 3 -C 8 )-cykloalkilo(c 1 -C 6 )- alkilową, liniową lub rozgałęzioną lub polifluorowco(c 1 -C 6 )- alkilową, liniową lub rozgałęzioną, albo R 3 i R 4 tworzą razem z atomami węgla, które je niosą, gdy są niesione przez dwa przyległe atomy węgla, pierścień zawierający 5 lub 6 członów i mogący dowolnie zawierać heteroatom wybrany spośród tlenu, siarki i azotu, B oznacza grupę (C 1 -C 6 )-alkilową, liniową lub rozgałęzioną, albo (C 2 -C 6 )-alkenylową, liniową lub rozgałęzioną, przy czym te grupy są podstawione: grupą o wzorze (II) :

4 3 w którym: * R 5 oznacza grupę lub w których Z oznacza atom tlenu lub siarki i R i R', jednakowe lub różne, są takie, jak określone poprzednio, * i R 6 oznacza grupę arylową, aryloalkilową, w której część alkilowa zawiera od 1 do 6 atomów węgla i może być liniowa lub rozgałęziona, heteroarylową, heteroaryloalkilową, w której część alkilowa zawiera od 1 do 6 atomów węgla i może być liniowa lub rozgałęziona, CN, tetrazolowa, OR, NRR, lub w których Z jest taki, jak określony poprzednio i R i R, jednakowe lub różne, mogą przybierać te same wartości, jak określone poprzednio, lub przez grupę R 7, gdzie R 7 oznacza grupę CN, tetrazolową, lub w których Z jest taki, jak określony poprzednio i R i R', jednakowe lub różne, mogą przybierać te same wartości, jak określone poprzednio, n oznacza 0, 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 i R 8 i R 9, jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę (C 1 -C 6 )-alkilową, liniową lub rozgałęzioną, przy czym przyjmuje się, że R 8 i R 9 nie mogą oznaczać jednocześnie atomu wodoru, albo B oznacza grupę o wzorze (II) lub grupę R 7, takie jak określone poprzednio, przy czym przyjmuje się, że: * oksym R 1 -C(=N-OR 2 )- może mieć konfigurację Z lub E, * przez aryl rozumie się grupę fenylową, naftylową lub bifenylową, przy czym te grupy mogą być dowolnie częściowo uwodornione, * przez heteroaryl rozumie się każdą grupę aromatyczną mono- lub bicykliczną, zawierającą 5 do 10 członów, mogącą być dowolnie częściowo uwodornioną w jednym z pierścieni w wypadku grup heteroarylowych bicyklicznych i zawierającą 1 do 3 heteroatomów wybranych spośród tlenu, azotu i siarki, przy czym tak określone grupy arylowe i heteroarylowe mogą być dowolnie podstawione przez 1 do 3 grup, jednakowych lub różnych, wybranych spośród (C 1 -C 6 )-alkilu liniowego lub rozgałęzionego, polifluorowco(c 1 - C 6 )-alkilu liniowego lub rozgałęzionego, (C 1 -C 6 )-alkoksy, liniowej lub rozgałęzionej, hydroksy, karboksy, formylu, (C 1 -C 6 )-acylu liniowego lub rozgałęzionego, aroilu, NR b R c (w której R b i R c, jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru, grupę (C 1 -C 6 )-alkilową, liniową lub rozgałęzioną, arylową lub heteroarylową), estrowej, amidowej, nitrowej, cyjanowej lub atomów fluorowca, ich enancjomery i diastereoizomery, jak też ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą dopuszczalnymi farmaceutycznie.

5 4 Spośród kwasów farmaceutycznie dopuszczalnych można wymienić nie ograniczająco kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosfonowy, octowy, trifluorooctowy, mlekowy, pirogronowy, malonowy, bursztynowy, glutarowy, fumarowy, winowy, maleinowy, cytrynowy, askorbinowy, metanosulfonowy, kamforowy, szczawiowy itp. Spośród zasad dopuszczalnych farmaceutycznie można wymienić nie ograniczająco wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, trietyloaminę, tert-butyloaminę itd. Korzystnie grupa R 1 -C(=N-OR 2 )- znajduje się w pozycji b lub c. Korzystną grupą R 3 i R 4 jest atom wodoru. Korzystnie A oznacza łańcuch alkilenowy, w którym grupę CH 2 można dowolnie zastąpić heteroatomem i szczególniej atomem tlenu. Szczególniej wynalazek dotyczy związków o wzorze (I), w których A oznacza grupę etylenoksy. Korzystnymi grupami R 2 są atom wodoru i grupa alkilowa, jak np. grupa metylowa. R 1 oznacza korzystnie grupę fenylową, niepodstawioną lub podstawioną jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród grup, takich jak alkil, alkoksy i atomów fluorowca, a szczególniej R 1 oznacza niepodstawioną grupę fenylową. Korzystnymi grupami B są grupy alkilowa lub alkenylowa, a szczególniej grupy alkilowe, podstawione grupą lub w których R x, Ry i Rz, jednakowe lub różne, oznaczają: atom wodoru lub grupę alkilową, jak np. grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, tert-butylowa, pentylowa, izopentylowa, neopentylowa, heksylowa, grupę polifluorowcoalkilową, jak np. grupa trifluorometylowa lub trifluoroetylowa, albo grupę fenylową lub benzylową. Szczególniej wynalazek dotyczy związków o wzorze (I), w których B oznacza grupę alkilową lub alkenylową podstawioną grupą w której R x i R z są takie, jak określone poprzednio.. B oznacza też korzystnie grupę w której n i Rx są takie, jak określone poprzednio. Jeszcze korzystniej B oznacza grupę w której Rx i Ry są takie, jak określone poprzednio. Bardzo korzystnie wynalazek dotyczy związków o wzorze (I), w których : X oznacza atom tlenu lub siarki,

6 5 A oznacza łańcuch, R 3 i R 4 oznaczają jednocześnie atom wodoru, R 2 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, R 1 oznacza grupę fenylową niepodstawioną, B oznacza grupę w której R x i R y są takie, jak określone poprzednio. Jeszcze szczególniej wynalazek dotyczy związków o wzorze (I), którymi są: 2-Etoksy-3-[4-(2-{7-[(metoksyimino)(fenylo)metylo]-3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzotiazyn-4- ylo}etoksy)fenylo]propanian etylu, 3-[4-(2-{7-[(Metoksyimino)(fenylo)metylo]-3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzotiazyn-4-ylo}etoksy)fenylo]-2- (2,2,2-trifluoroetoksy)propanian etylu, 2-Etoksy-3-[4-(2-{6-[(metoksyimino)(fenylo)metylo]-3-okso-2,3 -dihydro-4h-1,4-benzoksazyn-4- ylo}etoksy)fenylo]propanian etylu, 2-Etoksy-3-[4-(2-{7-[(hydroksyimino)(fenylo)metylo]-3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzotiazyn-4- ylo}etoksy)fenylo]propanian etylu, 3-[4-(2-{7-[(Hydroksyimino)(fenylo)metylo]-3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzotiazyn-4-ylo}etoksy)fenylo]-2- (2,2,2-trifluoroetoksy)propanian etylu, 2-Etoksy-3-[4-(2-{6-[(hydroksyimino)(fenylo)metylo]-3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazyn-4- ylo}etoksy)fenylo]propanian etylu, Kwas 2-etoksy-3-[4-(2-{7-[(hydroksyimino)(fenylo)metylo]-3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzotiazyn-4- ylo}etoksy)fenylo]propanowy, Kwas 2-etoksy-3-[4-(2-{7-[(metoksyimino)(fenylo)metylo]-3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzotiazyn-4- ylo}etoksy)fenylo]propanowy, Kwas 3-[4-(2-{7-[(hydroksyimino)(fenylo)metylo]-3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzotiazyn-4-ylo}etoksy)fenylo]- 2-(2,2,2-trifluoroetoksy)propanowy, Kwas 3-[4-(2-{7-[(metoksyimino)(fenylo)metylo]-3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzotiazyn-4- ylo}etoksy)fenylo]-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)propanowy, Kwas 2-etoksy-3-[4-(2-{6-[(hydroksyimino)(fenylo)metylo]-3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazyn-4- ylo}etoksy)fenylo]propanowy, Kwas 2-etoksy-3-[4-(2-{6-[(metoksyimino)(fenylo)metylo]-3-okso-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazyn-4- ylo}etoksy)fenylo]propanowy. Enancjomery, diastereoizomery, jak też sole addycyjne z kwasem lub zasadą farmaceutycznie dopuszczalnymi korzystnych związków według wynalazku stanowią integralną część wynalazku. Niniejszy wynalazek dotyczy też sposobu wytwarzania związków o wzorze (I) charakteryzującego się tym, że stosuje jako produkt wyjściowy związek o wzorze (III):

7 6 w którym R 1 i X są takie, jak określone we wzorze (I), z którym kondensuje się w środowisku zasadowym związek o wzorze (IV): w którym A, B, R 3 i R 4 są takie, jak określone we wzorze (I) i Hal oznacza atom fluorowca, dla doprowadzenia do związku o wzorze (V): w którym R 1, R 3, R 4, A, B i X są takie, jak określone we wzorze (I), który poddaje się działaniu związku o wzorze R 2 O-NH 2, gdzie R 2 jest taki, jak określony we wzorze (I), dla doprowadzenia do związku o wzorze (I): który można oczyścić klasyczną metodą rozdzielania, który przekształca się, jeśli się tego chce, w jego sole addycyjne z kwasem lub zasadą farmaceutycznie dopuszczalnymi i który rozdziela się ewentualnie na izomery zgodnie z klasyczną metodą rozdzielania. Korzystny wariant dotyczy sposobu wytwarzania związków o wzorze (I), charakteryzującego się tym, że stosuje jako produkt wyjściowy związek o wzorze (III):

8 7 w którym R 1 i X są takie, jak określone we wzorze (I), z którym kondensuje się związek o wzorze R 2 O-NH 2, gdzie R 2 jest taki, jak określony we wzorze (I), dla doprowadzenia do związku o wzorze (VI): w którym R 1, R 2 i X są takie, jak określone we wzorze (I), z którym kondensuje się w środowisku zasadowym związek o wzorze (IV): w którym A, B, R 3 i R 4 są takie, jak określone we wzorze (I) i Hal oznacza atom fluorowca, dla doprowadzenia do związku o wzorze (I): który można oczyścić klasyczną metodą rozdzielania, który przekształca się, jeśli się tego chce, w jego sole addycyjne z kwasem lub zasadą farmaceutycznie dopuszczalnymi i który rozdziela się ewentualnie na izomery zgodnie z klasyczną metodą rozdzielania. Związki o wzorze (III) są w handlu lub łatwo dostępne dla fachowca przez klasyczne reakcje chemiczne lub opisane w literaturze. Związki według niniejszego wynalazku posiadają bardzo interesujące właściwości farmakologiczne. Związki te ukazują zwłaszcza doskonałą aktywność w redukcji zawartości glukozy we krwi. Te cechy potwierdzają ich stosowanie terapeutyczne w leczeniu i/lub profilaktyce hiperglikemii, zaburzeń zawartości tłuszczu we krwi, a szczególniej w leczeniu cukrzycy insulino-niezależnej typu II, nietolerancji na glukozę, zaburzeń związanych z zespołem X

9 8 (włączając nadciśnienie, otyłość, oporność na insulinę, miażdżycę tętnic, hiperlipidemię), chorób tętnic wieńcowych i innych chorób sercowo-naczyniowych (włączając nadciśnienie tętnicze, niewydolność serca, niewydolność żył), chorób nerek (włączając kłębuszkowe zapalenie nerek, stwardnienie kłębuszków nerkowych, zespół nerczycowy, nadciśnieniowe stwardnienie nerek), retinopatii, zaburzeń związanych z aktywacją komórek śródbłonka, łuszczycy, zespołu Steina i Leventhala, demencji, komplikacji cukrzycowych i osteoporozy. Mogą one być stosowane jako inhibitory reduktazy aldozowej dla polepszenia funkcji poznawczych w demencji i komplikacji cukrzycowych, w chorobach zapalnych jelit, dystrofiach miotonicznych, zapaleniu trzustki, miażdżycy tętnic, żółtaku. Aktywność tych związków jest zalecana również do leczenia i/lub profilaktyki innych chorób, włączając cukrzycę typu I, nadmiar triglicerydów we krwi, zespół X, oporność na insulinę, zaburzenia zawartości tłuszczu we krwi u cukrzyków, hiperlipidemię, hipercholesterolemię, nadciśnienietętnicze, niewydolność serca, choroby sercowo-naczyniowe, zwłaszcza miażdżycę tętnic. Ponadto związki te są wskazane do użycia w regulowaniu apetytu, zwłaszcza w regulacji pobierania pożywienia u podmiotów, cierpiących na zaburzenia, takie jak otyłość, anoreksja, bulimia i anoreksja nerwowa. Tak więc te związki można stosować w zapobieganiu lub do leczenia hipercholesterolemii, otyłości z korzystnym wpływem na hiperlipidemię, hiperglikemii, osteoporozy, nietolerancji glukozy, oporności na insulinę lub chorób, w których oporność na insulinę jest wtórnym mechanizmem fizjopatologicznym. Zastosowanie tych związków pozwala na redukcję całkowitego cholesterolu, ciężaru ciała, oporności na leptynę, glukozy osocza, triglicerydów, LDL, VLDL, jak też wolnych kwasów tłuszczowych osocza. Można też je używać w połączeniu z inhibitorami HMG CoA reduktazy, fibratami, kwasem nikotynowym, żywicą cholestyraminową, kolestypolem, probukolem, GLP1, metforminą, biguanidami lub inhibitorami wchłaniania zwrotnego glukozy i można je podawać razem lub w różnych okresach dla działania synergicznego u leczonego pacjenta. Wykazują one poza tym aktywność w chorobach nowotworowych lub zwłaszcza wobec raków zależnych od hormonów, takich jak rak sutka i rak okrężnicy, jak też działanie hamujące proces angiogenezy, uczestniczący w tych chorobach. Wśród kompozycji farmaceutycznych według wynalazku można wymienić szczególniej te, które nadają się do podawania doustnego, pozajelitowego, donosowego, per- lub transdermalnego, przezjęzykowego, doocznego, do wdychania, a zwłaszcza tabletki zwykłe lub powlekane, tabletki podjęzykowe, saszetki, pakiety, kapsułki żelatynowe, postacie dojęzykowe glossettes, pastylki, czopki, kremy, maści, żele do skóry i ampułki do picia lub do wstrzyknięć. Dawkowanie zmienia się w zależności od płci, wieku lub ciężaru pacjenta, drogi podawania, charakteru wskazań leczniczych lub ewentualnie leczenia związanego i zawiera się między 0,1 mg i 1 g na 24 godziny w 1 lub kilku pobraniach. Niniejszy wynalazek dotyczy również nowego połączenia między pochodną heterocykliczną o wzorze (I), taką jak określona poprzednio i przeciwutleniaczem dla uzyskania kompozycji farmaceutycznych użytecznych w leczeniu i/lub zapobieganiu otyłości i nadwyżkom ciężaru, charakteryzowanym przez indeks ciężaru ciała większy od 25. Przeciwutleniaczami według wynalazku są szczególniej środki przeciw rodnikom lub środki wychwytujące wolne rodniki, środki przeciw peroksydacji lipidów, środki chelatującelub środki zdolne do regeneracji przeciwutleniaczy endogennych, jak glutation, witamina C lub witamina E, jak też ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą dopuszczalną farmaceutycznie. Przeciwutleniacz z połączenia według wynalazku korzystniej oznacza pochodne chinonów, jak ubichinon lub koenzym Q 10, który działa jako środek wychwytujący wolne rodniki, ale który jest też zdolny do regenerowania witaminy E. Korzystnym połączeniem według wynalazku jest kwas 3-{4-[2-(6-(hydroksyiminofenylo)metylo-3-okso-2,3- dihydro-4h-benzo[1,4]oksazyn-3-ylo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i koenzym Q 10.

10 9 Ponadto połączenie według wynalazku posiada właściwości farmakologiczne całkowicie nieoczekiwane: Zgłaszający istotnie ukazał istnienie synergii między dwoma związkami połączenia, pozwalającej na uzyskanie bardzo istotnej redukcji masy tłuszczu ciała, czyniąc je użytecznym w leczeniu i/lub zapobieganiu otyłości i nadwyżkom ciężaru, charakteryzowanym przez indeks ciężaru ciała większy od 25. Otyłość w USA dosięga 20% mężczyzn i 25% kobiet. Za otyłych uważa się pacjentów o wskaźniku ciężaru ciała (IMC = ciężar (kg)/wzrost 2 (m 2 )) równym lub wyższym od 30. (Int. J. Obes., 1998, 22, 39-47; Obesity Lancet, 1997, 350, ). Otyłość (IMC 30) i nadwyżki ciężaru (25 < IMC < 30) mogą mieć różne źródła: mogą zdarzać się w wyniku rozregulowania przyjmowania pożywienia, rozregulowania hormonalnego lub też skutkiem stosowania leczenia: leczenie przeciw cukrzycy typu II sulfonylomocznikami pociąga za sobą przybranie na wadze przez pacjentów. Również w cukrzycy typu I (insulinozależnej) terapia insuliną jest też źródłem przybrania na wadze ciała u chorych (In Progress in Obesity Research, 8 th International Congress on Obesity, 1999, ; Annals of Internal Medicine, 1998, 128, ). Otyłość i nadwyżki ciężaru są czynnikami ryzyka dobrze potwierdzonymi dla chorób sercowo-naczyniowych: są one związane z istotnym zwiększeniem ryzyka udarów mózgu, cukrzycy insulino-niezależnej, ponieważ one usposabiają do oporności na insulinę, do zaburzeń zawartości tłuszczu we krwi i pojawieniu chorób makronaczyniowych (nefropatie, retinopatie, angiopatie). Inne patologie są skutkiem otyłości lub nadwyżek ciężaru: można wymienić w szczególności kamienie pęcherza, zaburzenia oddechowe, liczne postacie raka i w wypadku bardzo ostrej otyłości przedwczesną śmierć (N. Engl. J. Med., 1995, 333, ; JAMA, 1993, 270, ). Połączenie według wynalazku pozwala na uzyskanie straty ciężaru, która nawet umiarkowana zmniejsza istotnie wszystkie czynniki ryzyka związane z otyłością (Int. J. Obes., 1997, 21, 55-9; Int. J. Obes., 1992, 21, S5-9). Połączenie według wynalazku znajduje więc swój użytek w leczeniu i/lub zapobieganiu otyłości i nadwyżkom ciężaru, charakteryzowanym przez indeks ciężaru ciała większy od 25. Wynalazek dotyczy więc zastosowania połączenia między związkiem o wzorze (I) i przeciwutleniaczem dla otrzymania kompozycji farmaceutycznych przeznaczonych do leczenia i/lub zapobiegania otyłości i nadwyżkom ciężaru, charakteryzowanym przez indeks ciężaru ciała większy od 25 i mniejszym od 30. W szczególności połączenie według wynalazku jest użyteczne w leczeniu i/lub zapobieganiu otyłości i nadwyżkom ciężaru, charakteryzowanym przez indeks ciężaru ciała większy od 25 i mniejszy od 30, wywołanym przez postępowanie lecznicze, jak leczenie cukrzycy typu I lub II. Wynalazek dotyczy więc zastosowania połączenia między związkiem o wzorze (I) i przeciwutleniaczem dla otrzymania kompozycji farmaceutycznych przeznaczonych do leczenia i/lub zapobiegania otyłości i nadwyżkom ciężaru, charakteryzowanym przez indeks ciężaru ciała większy od 25 i mniejszy od 30, wywołanym przez postępowanie lecznicze, jak leczenie cukrzycy typu I lub II. Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznych, zawierających połączenie między związkiem o wzorze (I) i przeciwutleniaczem, takim jak określone poprzednio, w kombinacji z jedną lub kilkoma zaróbkami dopuszczalnymi farmaceutycznie. Wśród kompozycji farmaceutycznych według wynalazku można wymienić szczególniej te, które nadają się do podawania doustnego, pozajelitowego, donosowego, tabletki zwykłe lub powlekane, tabletki podjęzykowe, kapsułki żelatynowe, pastylki, czopki, kremy, maści, żele do skóry itp W szczególności wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych, zawierających związek o wzorze (I), taki jak określony poprzednio i przeciwutleniacz, jak koenzym Q 10 lub witamina E, w kombinacji z jedną lub kilkoma zaróbkami dopuszczalnymi farmaceutycznie.

11 10 Dawkowanie zmienia się w zależności od płci, wieku lub ciężaru pacjenta, drogi podawania, charakteru wskazań leczniczych lub ewentualnie związanego leczenia i waha się między 0,1 mg i 1 g każdego składnika połączenia na 24 godziny w jednym lub kilku pobraniach. Następujące wytwarzanie preparatów i przykłady ilustrują wynalazek i nie ograniczają go w żadnym razie. Wytwarzanie preparatu 1: 7-{[Metoksyimino]fenylometylo}-2H-4H- benzo[1,4]tiazyn-3-on Etap A: 7-Benzoilo-2H-4H-benzo[1,4]tiazyn-3-on Do 100 g kwasu polifosforowego dodaje się 7,4 g kwasu benzoesowego, po czym 10 g 4Hbenzo[1,4]tiazyn-3-onu. Środowisko ogrzewa się w 160 C przy mieszaniu mechanicznym w ciągu 6 godzin. Następnie roztwór hydrolizuje się, odciska osad i przemywa nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, potem alkoholem absolutnym. Otrzymane ciało stałe krystalizuje się z toluenu, aby doprowadzić do tytułowego produktu w postaci beżowego proszku. Temperatura topnienia: C Etap B: 7-{[Metoksyimino]fenylometylo}-2H-4H-benzo[1,4]tiazyn-3-on W 40 ml metanolu rozpuszcza się 5 g związku otrzymanego w etapie A, po czym 3 g chlorowodorku metoksylaminy i 5,7 g pirydyny. Środowisko ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przy mieszaniu w ciągu 4 godzin. Po zakończeniu ogrzewania pozostawia się do wytrącenia produktu. Osad odsącza się i odpowiada on izomerowi «E» tytułowego związku. Przesącz hydrolizuje się i zakwasza 3N HCl, po czym odsącza się osad, który odpowiada izomerowi «Z» związku tytułowego. Temperatura topnienia: C (izomer «E») C (mieszanina «E» i «Z»: 72/28%) Wytwarzanie preparatu 2: 6-{[Metoksyimino]fenylometylo}-2H-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on Etap A: 6-Benzoilo-2H-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on Do 100 g kwasu polifosforowego dodaje się 8,2 g kwasu benzoesowego, po czym 10 g 2H- [1,4]benzoksazyn-3-onu. Środowisko ogrzewa się w 160 C przy mieszaniu mechanicznym w ciągu 6 godzin. Następnie roztwór hydrolizuje się, odciska osad i przemywa nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, potem alkoholem absolutnym. Otrzymane ciało stałe krystalizuje się z toluenu, aby doprowadzić do produktu tytułowego w postaci białego proszku. Temperatura topnienia: C Etap B: 6-{[Metoksyimino]fenylometylo}-2H-4H- benzo[1,4]oksazyn-3-on W 40 ml metanolu rozpuszcza się 5 g związku otrzymanego w etapie A, po czym 3 g chlorowodorku metoksylaminy i 5,7 g pirydyny. Środowisko ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przy mieszaniu w ciągu 4 godzin. Po zakończeniu ogrzewania przesącz hydrolizuje się i zakwasza 3N HCl, po czym odsącza się osad, który odpowiada tytułowemu związkowi. Temperatura topnienia: C Wytwarzanie preparatu 3: 3-{4-[2-(7-Benzoilo-3-okso-2,3-dihydro-4H-benzo[1,4]tiazyn-4- ylo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanian etylu W 30 ml dimetyloformamidu rozpuszcza się 1 g związku otrzymanego w etapie A wytwarzania preparatu 1, po czym dodaje się 1 g węglanu potasu i pozostawia przy mieszaniu w 80 C w ciągu jednej godziny. 3-[4-(2-Chloroetoksy)fenylo]2-etoksypropanian etylu (1,67 g) rozpuszcza się w minimalnej ilości dimetyloformamidu i pozostawia przy mieszaniu w 110 C w ciągu nocy. Następnie odparowuje się dimetyloformamid, po czym roztwór hydrolizuje się i zakwasza. Fazę wodną ekstrahuje się dichlorometanem,

12 11 suszy nad siarczanem magnezu, odsącza i odparowuje się fazę organiczną. Pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym toluenem i octanem etylu (8/2) jako eluentem, aby doprowadzić do tytułowego produktu w postaci oleju. Wytwarzanie preparatu 4: 3-{4-[2-(7-Benzoilo-3-okso-2,3-dihydro-4H-benzo[1,4]tiazyn-4- ylo)etoksy]fenylo}-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)propanian etylu W 30 ml dimetyloformamidu rozpuszcza się 1 g związku otrzymanego w etapie A wytwarzania preparatu 1, po czym dodaje się 1 g węglanu potasu i pozostawia się przy mieszaniu w 80 C w ciągu jednej godziny. 3-[4-(2-Chloroetoksy)fenylo]-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)propanian etylu (1,97 g) rozpuszcza się w minimalnej ilości dimetyloformamidu i pozostawia się przy mieszaniu w 110 C w ciągu nocy. Następnie odparowuje się dimetyloformamid, po czym roztwór hydrolizuje się i zakwasza. Fazę wodną ekstrahuje się dichlorometanem, suszy nad siarczanem magnezu, odsącza się i odparowuje fazę organiczną. Pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym toluenem i octanem etylu (8/2) jako eluentem, aby doprowadzić do tytułowego produktu w postaci oleju. Wytwarzanie preparatu 5: 3-{4-[2-(6-Benzoilo-3-okso-2,3-dihydro-4H-benzo[1,4]oksazyn-4- ylo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanian etylu W 30 ml dimetyloformamidu rozpuszcza się 1 g związku otrzymanego w etapie A wytwarzania preparatu 2, po czym dodaje się 1,1 g węglanu potasu i pozostawia przy mieszaniu w 80 C w ciągu jednej godziny. 3-[4-(2-Chloroetoksy)fenylo]2-etoksypropanian etylu (1,78 g) rozpuszcza się w minimalnej ilości dimetyloformamidu i pozostawia przy mieszaniu w 110 C w ciągu nocy. Następnie odparowuje się dimetyloformamid, po czym roztwór hydrolizuje się i zakwasza. Fazę wodną ekstrahuje się dichlorometanem, suszy nad siarczanem magnezu, odsącza i odparowuje fazę organiczną. Pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym toluenem i octanem etylu (8/2) jako eluentem, aby doprowadzić do tytułowego produktu w postaci oleju. Wytwarzanie preparatu 6: 6-{[Metoksyimino]fenylometylo}-2H-4H- benzo[1,4]tiazyn-3-on Etap A: 6-Benzoilo-2H-4H-benzo[1,4]tiazyn-3-on Etap B: 6-{[Metoksyimino]fenylometylo}-2H-4H-benzo[1,4]tiazyn-3-on Postępuje się jak w wytwarzaniu preparatu 2, zastępując 2H-[1,4]benzoksazyn-3-on przez 2H- [1,4]benzotiazyn-3-on. Wytwarzanie preparatu 7: 7-{[Metoksyimino]fenylometylo}-2H-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on Etap A: 7-Benzoilo-2H-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on Etap B: 7-{[Metoksyimino]fenylometylo}-2H-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on Postępuje się jak w wytwarzaniu preparatu 1, zastępując 4H-benzo[1,4]tiazyn-3-on przez 4H- [1,4]benzoksazyn-3-on. Wytwarzanie preparatu 8: 3-{4-[2-(6-Benzoilo-3-okso-2,3-dihydro-4H-benzo[1,4]tiazyn-4- ylo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanian etylu Postępuje się jak w wytwarzanie preparatu 5, zastępując produkt otrzymany w etapie A wytwarzania preparatu 2 przez produkt otrzymany w etapie A wytwarzania preparatu 6. Wytwarzanie preparatu 9: 3-{4-[2-(6-Benzoilo-3-okso-2,3-dihydro-4H-benzo[1,4]tiazyn-4- ylo)etoksy]fenylo}-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)propanian etylu Postępuje się jak w wytwarzaniu preparatu 4, zastępując produkt otrzymany w etapie A wytwarzania preparatu 1 przez produkt otrzymany w etapie A wytwarzania preparatu 6.

13 12 Wytwarzanie preparatu 10: 3-{4-[2-(7-Benzoilo-3-okso-2,3-dihydro-4H-benzo[1,4]oksazyn-4- ylo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanian etylu Postępuje się jak w wytwarzaniu preparatu 3, zastępując produkt otrzymany w etapie A wytwarzania preparatu 1 przez produkt otrzymany w etapie A wytwarzania preparatu 7. Wytwarzanie preparatu 11: 3-{4-[2-(7-Benzoilo-3-okso-2,3-dihydro-4H-benzo[1,4]oksazyn-4- ylo)etoksy]fenylo}-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)propanian etylu Postępuje się jak w wytwarzaniu preparatu 4, zastępując produkt otrzymany w etapie A wytwarzania preparatu 1 przez produkt otrzymany w etapie A wytwarzania preparatu 7. Przykład 1: 3-{4-[2-(7-(Metoksyiminofenylo)metylo-3-okso-2,3-dihydro-4H-benzo[1,4]tiazyn-4- ylo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanian etylu W 30 ml dimetyloformamidu rozpuszcza się 1 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 1, po czym dodaje się 0,92 g węglanu potasu i pozostawia przy mieszaniu w 80 C w ciągu jednej godziny. 3-[4-(2- Chloroetoksy)fenylo]-2-etoksypropanian etylu (1,51 g) rozpuszcza się w minimalnej ilości dimetyloformamidu i pozostawia przy mieszaniu w 110 C w ciągu nocy. Następnie odparowuje się dimetyloformamid, po czym roztwór hydrolizuje się i zakwasza. Fazę wodną ekstrahuje się dichlorometanem, suszy nad siarczanem magnezu, odsącza i odparowuje się fazę organiczną. Pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym toluenem i octanem etylu (8/2) jako eluentem, aby doprowadzić do produktu tytułowego w postaci oleju. Obliczono: 66,17 6,09 4,98 Znaleziono: 65,58 6,28 4,71 Przykład 2: 3-{4-[2-(7-(Metoksyiminofenylo)metylo-3-okso-2,3-dihydro-4H-benzo[1,4]tiazyn-4- ylo)etoksy]fenylo}-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)propanian etylu W 30 ml dimetyloformamidu rozpuszcza się 1 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 1, po czym dodaje się 0,91 g węglanu potasu i pozostawia przy mieszaniu w 80 C w ciągu jednej godziny. 3-[4-(2- Chloroetoksy)fenylo]-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)propanian etylu (1,78 g) rozpuszcza się w minimalnej ilości dimetyloformamidu i pozostawia przy mieszaniu w 110 C w ciągu nocy. Następnie odparowuje się dimetyloformamid, po czym roztwór hydrolizuje się i zakwasza. Fazę wodną ekstrahuje się dichlorometanem, suszy nad siarczanem magnezu, odsącza i odparowuje się fazę organiczną. Pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym toluenem i octanem etylu (8/2) jako eluentem, aby doprowadzić do tytułowego produktu w postaci zielonego oleju. Obliczono: 60,38 5,07 4,54 Znaleziono: 60,79 5,25 4,34 Przykład 3: 3-{4-[2-(6-(Metoksyiminofenylo)metylo-3-okso-2,3-dihydro-4H-benzo[1,4]oksazyn-4- ylo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanian etylu

14 13 W 30 ml dimetyloformamidu rozpuszcza się 1 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 2, po czym dodaje się 1 g węglanu potasu i pozostawia się przy mieszaniu w 80 C w ciągu jednej godziny. 3-[4-(2- Chloroetoksy)fenylo]-2-etoksypropanian etylu (1,59 g) rozpuszcza się w minimalnej ilości dimetyloformamidu i pozostawia przy mieszaniu w 110 C w ciągu nocy. Następnie odparowuje się dimetyloformamid, po czym roztwór hydrolizuje się i zakwasza. Fazę wodną ekstrahuje się dichlorometanem, suszy nad siarczanem magnezu, odsącza i odparowuje się fazę organiczną. Pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym toluenem i octanem etylu (8/2) jako eluentem, aby doprowadzić do tytułowego produktu. Przykład 4: 3-{4-[2-(7-(Hydroksyiminofenylo)metylo-3-okso-2,3-dihydro-4H-benzo[1,4]tiazyn-4- ylo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanian etylu W 20 ml etanolu rozpuszcza się 1 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 3, po czym dodaje się 0,4 g chlorowodorku hydroksylaminy i 0,6 g pirydyny. Środowisko ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przy mieszaniu w ciągu 4 godzin. Hydrolizuje się środowisko, po czym zakwasza przez 3N HCl i roztwór ekstrahuje się octanem etylu, suszy, odsącza się i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym toluenem i octanem etylu (8/2) jako eluentem, aby doprowadzić do tytułowego produktu w postaci oleju. Obliczono: 65,67 5,88 5,11 Znaleziono: 65,85 6,27 5,63 Przykład 5: 3-{4-[2-(7-(Hydroksyiminofenylo)metylo-3-okso-2,3-dihydro-4H-benzo[1,4]tiazyn-4- ylo)etoksy]fenylo}-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)propanian etylu W 20 ml etanolu rozpuszcza się 1 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 4, po czym dodaje się 0,36 g chlorowodorku hydroksylaminy i 0,5 g pirydyny. Środowisko ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przy mieszaniu w ciągu 4 godzin. Środowisko hydrolizuje się, po czym zakwasza przez 3N HCl i roztwór ekstrahuje się octanem etylu, suszy, odsącza się i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym toluenem i octanem etylu (8/2) jako eluentem, aby doprowadzić do tytułowego produktu w postaci zielonawego proszku. Obliczono: 59,79 4,85 4,65 Znaleziono: 60,08 5,13 4,28 Przykład 6: 3-{4-[2-(6-(Hydroksyiminofenylo)metylo-3-okso-2,3-dihydro-4Hbenzo[1,4]oksazyn-4-ylo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanian etylu W 20 ml etanolu rozpuszcza się 1 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 5, po czym dodaje się 0,41 g chlorowodorku hydroksylaminy i 0,6 g pirydyny. Środowisko ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przy mieszaniu w ciągu 4 godzin. Środowisko hydrolizuje się, po czym zakwasza przez 3N HCl i roztwór ekstrahuje się octanem etylu, suszy, odsącza się i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym toluenem i octanem etylu (8/2) jako eluentem, aby doprowadzić do produktu tytułowego w postaci oleju.

15 14 Przykład 7: Kwas 3-{4-[2-(7-(Hydroksyiminofenylo)metylo-3-okso-2,3-dihydro-4Hbenzo[1,4]tiazyn-4-ylo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy W mieszaninie tetrahydrofuran/woda (12/8 ml) rozpuszcza się 1 g związku otrzymanego w przykładzie 4, po czym dodaje się 0,13 g wodorotlenku litu rozpuszczonego w minimalnej ilości wody. Środowisko reakcyjne miesza się w 50 C w ciągu nocy. Następnie odparowuje się tetrahydrofuran, po czym roztwór hydrolizuje się, a następnie zakwasza przez 3N HCl. Potem ekstrahuje się octanem etylu, suszy, odsącza i odparowuje się fazę organiczną. Pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym dichlorometanem i metanolem (95/5) jako eluentem, aby doprowadzić do tytułowego produktu w postaci beżowego proszku. Temperatura topnienia: C Obliczono: 64,60 5,42 5,38 Znaleziono: 64,32 5,89 5,02 Przykład 8: Kwas 3-{4-[2-(7-(Metoksyiminofenylo)metylo-3-okso-2,3-dihydro-4Hbenzo[1,4]tiazyn-4-ylo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy W mieszaninie tetrahydrofuran/woda (12/8 ml) rozpuszcza się 1 g związku otrzymanego w przykładzie 1, po czym dodaje się 0,13 g wodorotlenku litu rozpuszczonego w minimalnej ilości wody. Mieszaninę reakcyjną miesza się w 50 C w ciągu nocy. Następnie odparowuje się tetrahydrofuran, po czym roztwór hydrolizuje się, a następnie zakwasza przez 3N HCl. Potem ekstrahuje się octanem etylu, suszy, odsącza i odparowuje się fazę organiczną. Pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym dichlorometanem i metanolem (95/5) jako eluentem, aby doprowadzić do tytułowego produktu w postaci żółtawego proszku. Temperatura topnienia: C Mikroanaliza elementarna Obliczono: 65,15 5,66 5,23 Znaleziono: 65,33 5,90 5,57 Przykład 9: Kwas 3-{4-[2-(7-(Hydroksyiminofenylo)metylo-3-okso-2,3-dihydro-4Hbenzo[1,4]tiazyn-4-ylo)etoksy]fenylo}-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)propanowy W mieszaninie tetrahydrofuran/woda (12/8 ml) rozpuszcza się 1 g związku otrzymanego w przykładzie 5, po czym dodaje się 0,12 g wodorotlenku litu rozpuszczonego w minimalnej ilości wody. Mieszaninę reakcyjną miesza się w 50 C w ciągu nocy. Następnie odparowuje się tetrahydrofuran, po czym roztwór hydrolizuje się, potem zakwasza przez 3N HCl. Następnie ekstrahuje się octanem etylu, suszy, odsącza i odparowuje się fazę organiczną. Pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym dichlorometanem i metanolem (95/5) jako eluentem, aby doprowadzić do tytułowego produktu w postaci zielonego proszku. Temperatura topnienia: C

16 15 : Mikroanaliza elementarna Obliczono: 58,53 4,39 4,88 Znaleziono: 58,39 4,68 4,42 Przykład 10: Kwas 3-{4-[2-(7-(Metoksyiminofenylo)metylo-3-okso-2,3-dihydro-4Hbenzo[1,4]tiazyn-4-ylo)etoksy]fenylo}-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)propanowy W mieszaninie tetrahydrofuran/woda (12/8 ml) rozpuszcza się 1 g związku otrzymanego w przykładzie 2, po czym dodaje się 0,11 g wodorotlenku litu rozpuszczonego w minimalnej ilości wody. Mieszaninę reakcyjną miesza się w 50 C w ciągu nocy. Następnie odparowuje się tetrahydrofuran, potem roztwór hydrolizuje się, po czym zakwasza przez 3N HCl. Następnie ekstrahuje się octanem etylu, suszy, odsącza i odparowuje się fazę organiczną. Pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym dichlorometanem i metanolem (95/5) jako eluentem, aby doprowadzić do tytułowego produktu w postaci zielonego proszku. Temperatura topnienia: C Obliczono: 59,18 4,62 4,62 Znaleziono: 59,53 4,31 4,54 Przykład 11: Kwas 3-{4-[2-(6-(Hydroksyiminofenylo)metylo-3-okso-2,3-dihydro-4Hbenzo[1,4]oksazyn-4-ylo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy W mieszaninie tetrahydrofuran/woda (12/8 ml) rozpuszcza się 1 g związku otrzymanego w przykładzie 6, po czym dodaje się 0,13 g wodorotlenku litu rozpuszczonego w minimalnej ilości wody. Mieszaninę reakcyjną miesza się w 50 C w ciągu nocy. Następnie odparowuje się tetrahydrofuran, po czym roztwór hydrolizuje się, potem zakwasza przez 3N HCl. Następnie ekstrahuje się octanem etylu, suszy, odsącza i odparowuje się fazę organiczną. Pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym dichlorometanem i metanolem (95/5) jako eluentem, aby doprowadzić do tytułowego produktu w postaci beżowego proszku. Temperatura topnienia: C Obliczono: 66,66 5,59 5,55 Znaleziono: 66,53 5,31 5,34 Przykład 12: Kwas 3-{4-[2-(6-(Metoksyiminofenylo)metylo-3-okso-2,3-dihydro-4Hbenzo[1,4]oksazyn-4-ylo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy W mieszaninie tetrahydrofuran/woda (12/8 ml) rozpuszcza się 1 g związku otrzymanego w przykładzie 3, po czym dodaje się 0,13 g wodorotlenku litu rozpuszczonego w minimalnej ilości wody. Mieszaninę reakcyjną miesza się w 50 C w ciągu nocy. Następnie odparowuje się tetrahydrofuran, po czym roztwór hydrolizuje się, potem zakwasza przez 3N HCl. Następnie ekstrahuje się octanem etylu, suszy, odsącza się i odparowuje się fazę organiczną. Pozostałość

17 16 oczyszcza się na żelu krzemionkowym dichlorometanem i metanolem (95/5) jako eluentem, aby doprowadzić do tytułowego produktu w postaci żółtawego proszku. Temperatura topnienia: C Obliczono: 67,17 5,83 5,40 Znaleziono: 67,53 6,11 5,34 Przykład 13: 3-{4-[2-(6-(Metoksyiminofenylo)metylo-3-okso-2,3-dihydro-4H-benzo[1,4]tiazyn-4- ylo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanian etylu Postępuje się jak w przykładzie 1, zastępując związek z wytwarzania preparatu 1 przez związek z wytwarzania preparatu 6. Tytułowy produkt otrzymuje się w postaci oleju. Mikroanaliza elementarna Obliczono: 66,17 6,09 4,98 Znaleziono: 66,53 6,31 4,94 Przykład 14: 3-{4-[2-(6-(Metoksyiminofenylo)metylo-3-okso-2,3-dihydro-4H-benzo[1,4]tiazyn-4- ylo)etoksy]fenylo}-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)propanian etylu Postępuje się jak w przykładzie 2, zastępując związek z wytwarzania preparatu 1 przez związek z wytwarzania preparatu 6. Tytułowy produkt otrzymuje się w postaci żółtego oleju. Obliczono: 60,38 5,07 4,54 Znaleziono: 60,69 5,25 4,34 Przykład 15: 3-{4-[2-(7-(Metoksyiminofenylo)metylo-3-okso-2,3-dihydro-4H-benzo[1,4]oksazyn- 4-ylo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanian etylu Postępuje się jak w przykładzie 1, zastępując związek z wytwarzania preparatu 1 przez związek z wytwarzania preparatu 7. Tytułowy produkt otrzymuje się w postaci oleju. Obliczono: 68,12 6,27 5,12 Przykład 16: 3-{4-[2-(7-(Metoksyiminofenylo)metylo-3-okso-2,3-dihydro-4H-benzo[1,4]oksazyn- 4-ylo)etoksy]fenylo}-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)propanian etylu Postępuje się jak w przykładzie 2, zastępując związek z wytwarzania preparatu 1 przez związek z wytwarzania preparatu 7. Tytułowy produkt otrzymuje się w postaci bezbarwnego oleju. Mikroanaliza elementarna Obliczono: 62,00 5,20 4,66 Znaleziono: 61,79 5,25 4,59

18 17 Przykład l7: 3-{4-[2-(6-(Hydroksyiminofenylo)metylo-3-okso-2,3-dihydro-4H-benzo[1,4]tiazyn- 4-ylo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanian etylu Postępuje się jak w przykładzie 4, zastępując związek z wytwarzania preparatu 3 przez związek z wytwarzania preparatu 8. Tytułowy produkt otrzymuje się w postaci żółtego proszku. Temperatura topnienia: C Obliczono: 65,67 5,88 5,11 Znaleziono: 65,89 5,60 5,75 Przykład 18: 3-{4-[2-(6-(Hydroksyiminofenylo)metylo-3-okso-2,3-dihydro-4H-benzo[1,4]tiazyn- 4-ylo)etoksy]fenylo}-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)propanian etylu Postępuje się jak w przykładzie 5, zastępując związek z wytwarzania preparatu 4 przez związek z wytwarzania preparatu 9. Tytułowy produkt otrzymuje się w postaci białego proszku. Temperatura topnienia: C Mikroanaliza elementarna Obliczono: 59,79 4,85 4,65 Znaleziono: 60,01 5,07 4,38 Przykład 19: 3-{4-[2-(7-(Hydroksyiminofenylo)metylo-3-okso-2,3-dihydro-4Hbenzo[1,4]oksazyn-4-ylo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanian etylu Postępuje się jak w przykładzie 4, zastępując związek z wytwarzania preparatu 3 przez związek z wytwarzania preparatu 10. Tytułowy produkt otrzymuje się w postaci żółtego proszku. Temperatura topnienia: C Obliczono: 67,66 6,06 5,26 Znaleziono: 67,33 6,41 4,90 Przykład 20: 3-{4-[2-(7-(Hydroksyiminofenylo)metylo-3-okso-2,3-dihydro-4Hbenzo[1,4]oksazyn-4-ylo)etoksy]fenylo}-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)propanian etylu Postępuje się jak w przykładzie 5, zastępując związek z wytwarzania preparatu 4 przez związek z wytwarzania preparatu 11. Tytułowy produkt otrzymuje się w postaci białego proszku. Temperatura topnienia: C Obliczono: 61,43 4,98 4,78 Znaleziono: 61,08 5,29 4,51 Przykład 21: Kwas 3-{4-[2-(6-(Metoksyiminofenylo)metylo-3-okso-2,3-dihydro-4Hbenzo[1,4]tiazyn-4-ylo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy

19 18 Postępuje się jak w przykładzie 8, zastępując związek z przykładu 1 przez związek z przykładu 13. Tytułowy produkt otrzymuje się w postaci żółtego proszku. Temperatura topnienia: C Obliczono: 65,03 5,83 5,23 Znaleziono: 65,13 5,61 5,34 Przykład 22: Kwas 3-{4-[2-(6-(Metoksyiminofenylo)metylo-3-okso-2,3-dihydro-4Hbenzo[1,4]tiazyn-4-ylo)etoksy]fenylo}-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)propanowy Postępuje się jak w przykładzie 10, zastępując związek z przykładu 2 przez związek z przykładu 14. Tytułowy produkt otrzymuje się w postaci białego proszku. Temperatura topnienia: C Obliczono: 59,18 4,62 4,76 Znaleziono: 58,79 4,71 4,62 Przykład 23: Kwas 3-{4-[2-(6-(Hydroksyiminofenylo)metylo-3-okso-2,3-dihydro-4Hbenzo[1,4]tiazyn-4-ylo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy Postępuje się jak w przykładzie 7, zastępując związek z przykładu 4 przez związek z przykładu 17. Tytułowy produkt otrzymuje się w postaci beżowego proszku. Temperatura topnienia: C Przykład 24: Kwas 3-{4-[2-(6-(Hydroksyiminofenylo)metylo-3-okso-2,3-dihydro-4Hbenzo[1,4]tiazyn-4-ylo)etoksy]fenylo}-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)propanowy Postępuje się jak w przykładzie 9, zastępując związek z przykładu 5 przez związek z przykładu 18. Tytułowy produkt otrzymuje się w postaci białego proszku. Temperatura topnienia: C Obliczono: 58,53 4,39 4,88 Znaleziono: 58,39 4,68 4,72 Przykład 25: Kwas 3-{4-[2-(7-(Metoksyiminofenylo)metylo-3-okso-2,3-dihydro-4Hbenzo[1,4]oksazyn-4-ylo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy Postępuje się jak w przykładzie 8, zastępując związek z przykładu 1 przez związek z przykładu 15. Tytułowy produkt otrzymuje się w postaci białego proszku. Temperatura topnienia: C Obliczono: 67,17 5,83 5,40 Znaleziono: 67,20 6,08 5,21

20 19 Przykład 26: Kwas 3-{4-[2-(7-(Metoksyiminofenylo)metylo-3-okso-2,3-dihydro-4Hbenzo[1,4]oksazyn-4-ylo)etoksy]fenylo}-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)propanowy Postępuje się jak w przykładzie 10, zastępując związek z przykładu 2 przez związek z przykładu 16. Tytułowy produkt otrzymuje się w postaci żółtego proszku. Temperatura topnienia: C Obliczono: 60,84 4,75 4,89 Znaleziono: 60,53 4,41 4,64 Przykład 27: Kwas 3-{4-[2-(7-(Hydroksyiminofenylo)metylo-3-okso-2,3-dihydro-4Hbenzo[1,4]oksazyn-4-ylo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy Postępuje się jak w przykładzie 7, zastępując związek z przykładu 4 przez związek z przykładu 19. Tytułowy produkt otrzymuje się w postaci białego proszku. Temperatura topnienia: C Obliczono: 66,66 5,59 5,55 Znaleziono: 66,53 5,31 5,34 Przykład 28: Kwas 3-{4-[2-(7-(Hydroksyiminofenylo)metylo-3-okso-2,3-dihydro-4Hbenzo[1,4]oksazyn-4-ylo)etoksy]fenylo}-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)propanowy Postępuje się jak w przykładzie 9, zastępując związek z przykładu 5 przez związek z przykładu 20. Tytułowy produkt otrzymuje się w postaci białego proszku. Temperatura topnienia: C Mikroanaliza elementarna Obliczono: 60,22 4,51 5,02 Znaleziono: 59,86 4,74 4,81 BADANIE FARMAKOLOGICZNE Przykład A: Badanie toksyczności ostrej Toksyczność ostrą oceniono po podaniu doustnym partiom po 8 myszy (26 ± 2 g). Zwierzęta obserwowano w regularnych odstępach w ciągu pierwszego dnia i codziennie podczas dwóch tygodni następujących po leczeniu. Oceniono DL 50 pociągające za sobą śmierć 50% zwierząt i ukazano małą toksyczność związków według wynalazku. Przykład B: Skuteczność w modelach genetycznych Mutacje u zwierząt laboratoryjnych, jak też różne wrażliwości na reżim pokarmowy umożliwiły rozwój modeli zwierzęcych, przedstawiających cukrzyce insulinoniezależne i hiperlipidemie związane z otyłością i opornością na insulinę.

21 20 Modele genetyczne myszy (ob/ob) (Diabetes, 1982, 31 (1), 1-6) i szczurów Zucker (fa/fa) zostały udoskonalone przez różne laboratoria dla zrozumienia fizjopatologii tych chorób i testowania skuteczności nowych związków przeciwcukrzycowych (Diabetes, 1983, 32, ). Działanie przeciwcukrzycowe i zmniejszające zawartość lipidów we krwi u myszy ob/ob Używa się samicy myszy ob/ob (Harlan) w wieku 10 tygodni dla testów in vivo. Te zwierzęta są utrzymywane w cyklu światło-ciemność po 12 godzin w 25 C. Ta mysz ma hiperglikemię podstawową wynoszącą 2g/litr. Zwierzęta są dobierane losowo w odniesieniu do ich zawartości cukru we krwi dla utworzenia grup po sześć. Związki testowane na drodze dootrzewnowej rozpuszcza się w mieszaninie dimetylosulfotlenku (10%) i solutolu (15%), aby podawać 10 mg/kg w objętości 2,5 ml/kg, dwa razy dziennie w ciągu czterech dni. Drogą per os związki są testowane po 30 mg/kg podawane w objętości 2,5 ml/kg 1% HEC, dwa razy dziennie w ciągu czterech dni. Grupy kontrolne otrzymują rozpuszczalniki w tym samych warunkach co grupy leczone. Aktywność produktów ocenia się przez pomiar zawartości glukozy we krwi, triglicerydów i insuliny po 24 godzinach od ostatniego podania i przez codzienny pomiar ciężaru ciała. Związki według wynalazku wykazują bardzo dobrą zdolność do zmniejszenia zawartości glukozy, triglicerydów i insuliny: przykładowo związek z przykładu 11 podawany w dawce 3 mg/kg wykazuje zmniejszenie o 25% zawartości glukozy, o 45% triglicerydów i o 22% insuliny we krwi, przy nieistotnej wariacji ciężaru ciała, podczas gdy w tych samych warunkach Rosiglitazone wykazuje istotne zwiększenie w ciągu czterech dni. Poza tym nie obserwuje się żadnego ubocznego działania w teście in vivo. Przykład C: Kompozycja farmaceutyczna 1000 tabletek o dawce 5 mg kwasu 3-{4-[2-(6-(hydroksyiminofenylo)metylo-3-okso-2,3-dihydro-4Hbenzo[1,4]oksazyn-4-ylo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowego (przykład 11)... 5 g Skrobia pszenna g Skrobia kukurydziana g Laktoza g Stearynian magnezu... 2 g Krzemionka... 1 g Hydroksypropyloceluloza... 2 g Przykład D: Wariacja ciężaru ciała Stosowano samce myszy C57 Black 6 ob/ob od 8 do 12 tygodni. Po tygodniowej kwarantannie zważono je, po czym dobrano losowo zależnie od ich ciężaru i utworzono 6 grup jednorodnych (wyjściowy ciężar różny nieistotnie). Po zważeniu różne połączenia testowane wstrzyknięto drogą dootrzewnową jeden raz dzienie w ciągu 7 dni. Cząsteczki wstrzykuje się w roztworze 5% DMSO/15% Solutol/qsp H 2 O ogrzanym do 65 C dla zapewnienia dobrego rozpuszczenia. Roztwór jest ponadto wstępnie ogrzany przed wstrzyknięciem. Myszy są ważone codziennie i notuje się ciężar otrzymany po 7 dniach leczenia. Uzyskane wyniki wyraźnie pokazują: - że połączenie według wynalazku między związkiem o wzorze (I) i przeciwutleniaczem pozwala na istotne zmniejszenie ciężaru otyłych myszy, - że istnieje synergia między 2 składnikami połączenia, przy czym stwierdzona strata ciężaru jest dużo wyższa z połączeniem niż z każdym składnikiem podawanym pojedynczo. Przykład E: Kompozycja farmaceutyczna