PL B1. Stała postać podawania leku zabezpieczona przed nadużyciem przy podaniu pozajelitowym. GRÜNENTHAL GMBH, Aachen, DE

Transkrypt

1 PL B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP03/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO04/ (13) B1 (51) Int.Cl. A61K 31/485 ( ) A61K 31/4725 ( ) A61K 9/20 ( ) A61P 43/00 ( ) (54) Stała postać podawania leku zabezpieczona przed nadużyciem przy podaniu pozajelitowym (30) Pierwszeństwo: , DE, (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 24/05 (73) Uprawniony z patentu: GRÜNENTHAL GMBH, Aachen, DE (72) Twórca(y) wynalazku: JOHANNES BARTHOLOMÄUS, Aachen, DE HEINRICH KUGELMANN, Aachen, DE KLAUS-DIETER LANGNER, Aachen, DE (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 02/13 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Barbara Gugała

2 2 PL B1 Opis wynalazku Niniejszy wynalazek dotyczy stałej postaci podawania leku zabezpieczonej przed nadużyciem przy podaniu pozajelitowym, która obok jednej lub więcej substancji czynnych, które mogą być nadużywane, i które są wybrane z grupy składającej się z opiatów i opioidów zawiera dwa lub więcej dodatkowych składników. Wiele farmaceutycznych substancji czynnych, obok ich doskonałego działania czynnego we właściwej sobie dziedzinie stosowania, może być nadużywanych tzn. mogą być one stosowane przez nadużywającego użytkownika w taki sposób, aby spowodować działanie nie odpowiadające celom medycznym. I tak na przykład, opiaty, które wykazują doskonałe działanie przy zwalczaniu silnych do bardzo silnych bóli, stosowane są często przez nadużywającego użytkownika do uzyskania euforycznego stanu podobnego do rauszu. Doustne postaci podawania, które zawierają substancje czynne z możliwością niewłaściwego stosowania, podczas przyjmowania niewłaściwie przyjmowanych, zbyt wysokich ilości przez nadużywającego użytkownika, zwykle same prowadzą do niepożądanego wyniku dla przyjmującego, ponieważ substancje czynne dopływają powoli do krwi. Aby pomimo wszystko umożliwić nadużywanie, odpowiednie postaci podawania leku są przez nadużywającego rozdrabniane, np., tłuczone i np. podawane przez nos dzięki katarowi. W dalszej postaci nadużywania, substancję czynną poddaje się ekstrakcji za pomocą cieczy, korzystnie wodnej, z proszku uzyskanego przez rozdrobnienie i uzyskany roztwór, ewentualnie po przefiltrowaniu przez watę lub płótno, podaje się pozajelitowo, zwłaszcza dożylnie. W przypadku tej postaci podawania dochodzi do przyspieszonego dopływu substancji czynnej w stosunku do doustnego podawania, z uzyskaniem efektu oczekiwanego przez nadużywającego. W publikacji US nr (1) ujawniono, że przyjmowana substancja stała o zdolności zagęszczania jako składnik kompozycji leku może przyczynić się do zapobiegania nadużyciom przy ich wstrzykiwaniu, poprzez zwiększenie lepkości roztworu kompozycji podczas próby odparowania, tak że oddzielenie środka leczniczego w postaci wystarczająco skoncentrowanej, umożliwiającej stosowanie przez wstrzykiwanie stanie się bardzo utrudnione bez wysoce specjalistycznego sprzętu (kolumna 1, wiersz 65 do kolumny 2, linia 5). Według przykładu 1 tej publikacji, bardzo rozcieńczony roztwór postaci dawkowania może przejść przez strzykawkę, ale będzie miał niewielką wartość dla niedozwolonego podawania pozajelitowego ze względu na wysokie rozcieńczenie. Gdy objętość roztworu została zmniejszona do 20 ml, osad z amorficznego materiału uformował się w pojemniku. Analiza wykazała, że praktycznie nie ma leku w porcji płynnej, (kolumna 5, wiersze 15-26). Według przykładu 2 z tej publikacji, filtrowanie i stężenie do 10 ml doprowadziło do wytworzenia lepkiej, żywicznej masy, która nie mogła być wprowadzona do strzykawki przez igłę o numerze 18. Analiza kropli przezroczystego płynu, który oddzielił się od żywicznej masy wykazała mniej niż 1 mg/ml leku (kolumna 6, wiersze 19-26). Tak więc z tej publikacji wynika, że próbowano tylko uniknąć ekstrakcji leku z postaci dawki. Jedynym przeznaczeniem środka zagęszczającego stosowanego w kompozycji leku według tej publikacji było tworzenie żelu poprzez zwiększenie lepkości. W publikacji US nr (2) ujawniono kompozycję farmaceutyczną zawierającą środek leczniczy i wodny zdolny do tworzenia żelu materiał w ilości co najmniej wystarczającej do wytworzenia żelu, zasadniczo bez resztek cieczy odsączalnej podczas połączenia z taką ilością wody, która jest zasadniczo niezbędna do rozpuszczenia niniejszego środka (kol. 2, wiersze 1-8). W publikacji US (3) ujawniono, że uwalnianie substancji czynnej leku, mogącej być nadużywaną, z tabletki zawierającej środek żelujący jest ulepszona, gdy substancja czynna leku i środek żelujący znajdują się w oddzielnych warstwach (D7, kol. 1, linie 28-32). Określenie "środek żelujący", zgodnie z tą publikacją odnosi się do materiału, który tworzy żel, przez oddziaływanie środka wodnego takiego jak woda lub wodny roztwór kwasu organicznego, zasady lub alkoholu. Odpowiednie środki żelujące obejmują hydroksypropylometylocelulozę i hydroksypropyletylcelulozę, szczególnie korzystna jest hydroksypropylometyloceluloza. Według tej publikacji środek żelujący używany jest również w celu uniknięcia ekstrakcji leku z postaci leku przez filtrację. Jako postaci dawkowania w/w publikacje omawiają płyny o wysokiej lepkości, które nie mogą być ani filtrowane ani wyekstrahowane, a zatem można stwierdzić, że te płyny nie mogą przejść przez igłę o średnicy 0,9 mm.

3 PL B1 3 Ponadto, jak w publikacji (1), informacje w publikacjach (2) i (3), w każdym przypadku, wskazują na próbę unikania lub hamowania uwalniania substancji czynnej leku z postaci dawki. Jedynym celem środka żelującego według tych publikacji jest również tworzenie żelu poprzez zwiększenie lepkości. Pojęcie unikania nadużywania leków nie jest znane z cytowanego powyżej stanu techniki. Zadanie niniejszego wynalazku polega dlatego na tym, aby oddać do dyspozycji postać podawania leku dla substancji czynnych wykazujących możliwość nadużywania, która zabezpiecza działanie lecznicze przy podawaniu zgodnie z przepisem stosowania, lecz przy przyjmowaniu niezgodnym z przepisami (nadużyciem) nie pozwala nadużywającemu na uzyskanie oczekiwanego przezeń działania. Zadanie to rozwiązano według wynalazku przez stałą postać podawania leku zabezpieczoną przed nadużyciem przy podaniu pozajelitowym, która obok jednej lub więcej substancji czynnych, które mogą być nadużywane i które wybrane są z grupy składającej się z opiatów i opioidów, postać ta zawiera: (a) co najmniej jedną substancję drażniącą jamę nosa i/lub gardła, (b) co najmniej jeden środek zwiększający lepkość w ilości 5 mg na jednostkę dozowania leku, który w ekstrakcie wodnym otrzymanym z postaci dawki z 10 ml wody o temp 25 C tworzy żel, który może przejść przez igłę o średnicy 0,9 mm i pozostaje wizualnie odróżnialny przez co najmniej 1 minutę podczas wprowadzania przez igłę do dalszej ilości cieczy wodnej o temp 37 C, przy czym środek ten wybrany jest z grupy obejmującej celulozę mikrokrystaliczną, karboksymetylocelulozę, hydroksymetylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę i ksantan, i zawiera ewentualnie dodatkowo (c) co najmniej jednego antagonistę dla substancji czynnej względnie substancji czynnej, którą można nadużywać; (d) co najmniej jeden środek wymiotny. Już same składniki (a) do (d) każdorazowo nadają się do zabezpieczania postaci podawania leku przed nadużyciem. Tak więc, składnik (a) nadaje się korzystnie do zabezpieczania przed nadużywaniem przez nos i/lub pozajelitowo, składnik (b) zabezpiecza korzystnie przed pozajelitowym nadużywaniem, składnik (c) korzystnie do zabezpieczania przed nadużywaniem przez nos i/lub pozajelitowo i składnik (d) korzystnie do zabezpieczania przed nadużywaniem pozajelitowym i/lub doustnym i/lub przez nos. Dzięki kombinacji co najmniej dwóch spośród wyżej wymienionych składników według wynalazku udało się jeszcze bardziej skutecznie chronić postać podawania leku przed nadużyciem. W jednej z postaci wykonania, postać podawania leku według wynalazku zawiera w kompozycji zabezpieczającej przed nadużyciem trzy składniki spośród składników (a) - (d), korzystnie (a), (b) i (c) lub (a), (b) i (d). W dalszej postaci wykonania postać podawania leku według wynalazku zawiera wszystkie składniki (a)-(d). Farmaceutyczne substancje czynne, które mogą być nadużywane, jak też stosowane ich ilości i sposób ich wytwarzania są znane dla fachowców i jako takie mogą występować w postaci podawania leku według wynalazku w postaci odpowiednich pochodnych, zwłaszcza estrów lub eterów lub każdorazowo w postaci odpowiednich związków tolerowanych fizjologicznie, zwłaszcza w postaci ich soli lub solwatów. Kombinacja dwu lub trzech składników spośród (a), (b) i (d) nadaje się szczególnie do przeszkodzenia w nadużywaniu farmaceutycznej substancji czynnej, która wybrana jest z grupy składającej się z opiatów, opioidów, środków uspakajających, korzystnie benzodiazepin, środków pobudzających i dalszych środków odurzających. Kombinacja dwu lub trzech spośród składników (a), (b) i (d) nadaje się szczególnie do przeszkadzania w nadużywaniu opiatów, opioidów, środków uspakajających i dalszych środków odurzających, które wybrane są z grupy składającej się z N-{1-[2-(4-etylo-5-okso-2-tetrazolin-1-ylo)-etylo]-4-metoksymetylo-4-piperydylo}propionanilidu (alfetanilu), kwasu 5,5-diallilobarbiturowego (allobarbitalu), allylprodinu, alfaprodinu, 8-chloro-1-metylo-6-fenylo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepiny (alprazolamu), 2-dietyloaminopropiofenonu (amfepramonu), (±)- -metylofenetyloaminy (amfetaminy), 2-( -metylofenetyloamino)-2-fenyloacetonitrylu (amfetaminilu), kwasu 5-etylo-5-izopentylobarbiturowego (amobarbitalu), anileridin, apokodeiny, kwasu 5,5-dietylobarbiturowego (barbitalu), benzylomorfiny, bezitramidu, 7-bromo-5-(2-pirydylo)-1H-1,4-benzodiazepin-2-(3H)-onu (bromazepa-

4 4 PL B1 mu), 2-bromo-4-(2-chlorfenylo)-9-metylo-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepiny (brotyzolamu), 17-cyklopro-pylometylo-4,5 -epoksy-7 [(S)-1-hydroksy-1,2,2-trimetylopropyIo]-6-metoksy-6,14-endoetanomorfinan-3-olu (buprenorfiny), kwasu 5-butylo-5-etylobarbiturowego (butobarbitalu), butorfanolu, dimetylokarbaminianu 7-chloro-1,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-2H-1,4-benzdiazepiny-3 (kamazepamu), (1S,2S)-2-amino-1-fenylopropan-1-ol (katyny/d-norpseudoefedryny), 4-tlenek 7-chloro-N- -metylo-5-fen-ylo-3h-1,4-benzodiazepin-2-yloaminy (chlordiazepoksydu), 7-chloro-1-metylo-5-fenylo- -1H-1,5-benzodiazepino-2,4(3H,5H)-dionu (klobazamu), 5-(2-chlorofenylo)-7-nitro-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (klonazepamu), clonitazenu, kwasu 7-chloro-2,3-dihydro-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepino-3-karboksylowego (klorazepatu), 5-(2-chlorofenylo)-7-etylo-1-metylo-1H-tieno[2,3-e][1,4]-diazepin-2(3H)-onu (klotiazepamu), 10-chloro-11b-(2-chlorofenylo)-2,3,7,11b-tetrahydrooksazolo[3,2-d][1,4]- benzodiazepin-6(5h)-onu (kloksazolamu), 3β-benzyloksy-2β(1H,5 H)-tropanokarboksylan (-)-metylu (kokainy), 4,5 -epoksy-3-metoksy-17-metylo-7-morfinen-6 -olu (kodeiny), kwasu 5-(1-cykloheksenylo)-5-etylo-barbiturowego (cyklobarbitalu), cyklorfanu, cyprenorfiny, 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1H- -1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (delorazepamu), desomorfiny, dekstromoramidu, propionianu (+)-(1- -benzylo-3-dimetyloamino-2-metylo-1-fenylopropylu (dekstropropoksyfenu), dezocyny, diampromidu, diamorfonu, 7-chloro-1-metylo-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (diazepamu), 4,5 -epoksy-3- -metoksy-17-metylo-6 -morfinanolu (dihydrokodeiny), 4,5 -epoksy-17-metylo-3,6 -morfinanodiolu (dihydromorfiny), dimenoxadolu, dimefetamolu, dimetyltiambutenu, dioxafenetylbutyratu, dipipanonu, (6aR,10aR)-6,6,9-trimetylo-3-pentylo-6a,7,8,10a-tetrahydro-6H-benzo[c]chromen-1-olu (dronabinolu), eptazocyny, 8-chloro-6-fenylo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepiny (estazolamu), etoheptazyny, etylometylotiambutenu, 7-chloro-5-(2-fluorofenylo)-2,3-dihydro-2-okso-1H-1,4-benzodiazepino-3- -karboksylanu etylu (loflazepanu etylu), 4,5 -epoksy-3-etoksy-17-metylo-7-morfinen-6 -olu (etylomorfiny), etonitazenu, 4,5 -epoksy-7 -(1-hydroksy-1-metylobutyIo)-6-metoksy-17-metylo-6,14-endoetenomorfinan-3-olu (etorfiny), N-etylo-3-fenylo-8,9,10-trinorbornan-2-yloaminy (fenkamfaminy), 7-[2- -( -metylofenetyloamino)etylo]teofiliny (fenetyliny), 3-( -metylofenetyloamino)propionitrylu (fenproporeksu), N-(1-fenetylo-4-piperydylo)propionanilidu (fentanylu) 7-chloro-5-(2-fluorofenylo)-1-metylo-1H- -1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (fludiazepam), 5-(2-fluorofenylo)-1-metylo-7-nitro-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (flunitrazepamu), 7-chloro-1-(2-dietyloaminoetylo)-5-(2-fluorofenylo)-1H, 1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (flurazepamu), 7-chloro-5-fenylo-1-(2,2,2-trifluoroetylo)-1H-1,4-benzodiazepin-2-(3H)- -onu (halazepamu), 10-bromo-11b-(2-fluorofenylo)-2,3,7,11b-tetrahydro[1,3]oksazolo[3,2-d][1,4]-benzodiazepin-6(5H)-onu (haloxazolamu), heroiny, 4,5 -epoksy-3-metoksy-17-metylo-6-morfinanonu (hydrokodonu), 4,5 -epoksy-3-hydroksy-17-metylo-6-morfinanonu (hydromorfonu), hydroxypetidyny, isometadonu, hydroxymetylmorfinanu, 11-chloro-8,12b-dihydro-2,8-dimetylo-12b-fenylo-4H-[1,3]oksazyno[3,2-d][1,4]ben-zodiazepino-4,7(6H)-dionu (ketazolamu), 1-[4-(3-hydroksyfenylo)-1-metylo-4-piperydylo]-1-propanonu (ketobemidonu), octanu (3S,6S)-6-dimetyloamino-4,4-difenyloheptan-3-ylu (Levacetylmetadolu (LAAM)), (-)-6-dimetyloamino-4,4-difenylo-3-heptanonu (Ievometadonu), (-)-17-metylo-3- -morfinanolu (levorfanolu), Ievofenacylmorfanu, lofentanilu, 6-(2-chlorofenylo)-2-(4-metylo-1-piperazynylometyleno)-8-nitro-2H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1(4H)-onu (Ioprazolamu), 7-chloro-5-(2- -chlorofenylo)-3-hydroksy-1h-1,4-benzodiazepin-2(3h)-onu (lorazepamu), 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-3- -hydroksy-1-metylo-1h-1,4-benzodiazepin-2(3h)-onu (Iormetazepamu), 5-(4-chlorofenylo)-2,5-dihydro- -3H-imidazo[2,1-a]izoindol-5-olu (mazindolu), 7-chloro-2,3-dihydro-1-metylo-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepiny (medazepamu), N-(3-chloropropylo)- -metylofenetyloaminy (mefenoreksu), meperydyny, dikarbaminianu 2-metylo-2-propylo-propandiolu-1,3, (meprobamatu), meptazynolu, metazocyny, metylmorfiny N, -dimetylofenetyloaminy (metamfetaminy), (±)-6-dimetyloamino-4,4-difenylo-3-heptanonu (metadonu), 2-metylo-3-o-toluilo-4(3H)-chinazolinonu (metakwalonu), 2-fenylo-2-(2-piperydylo)octanu metylu (metylofenidatu), kwasu 5-etylo-1-metylo-5-fenylobarbiturowego (metylofenobarbitalu), 3,3-dietylo-5-metylo- -2,4-piperydynodionu (metyprylonu), metoponu, 8-chloro-6-(2-fluorofenylo)-1-metylo-4H-imidazo[1,5-a]- [1,4]benzodiazepiny (midazolamu), 2-benzhydrylo-sulfinylo)-acetamidu (modafinilu), 4,5 -epoksy-17- -metylo-7-morfineno-3,6 -diolu (morfiny), myrofiny, (±)-trans-3-(1,1-dimetyloheptylo)-7,8,10,10 -tetrahydro-1-hydroksy-6,6-dimetylo-6h-dibenzo[b,d]piran-9(6 H)-onu (nabilonu), nalbufiny, nalorfiny, narceiny, nicomorfiny, 1-metylo-7-nitro-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (nimetazepamu), 7-nitro- -5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (nitrazepamu), 7-chloro-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-2- -(3H)-onu (nordazepamu), norlevorfanolu, 6-dimetyloamino-4,4-difenylo-3-heksanonu (normetadonu), normorfiny, norpipanonu, skrzepniętego soku z roślin należących do gatunku Papaver somniferum (opium), 7-chloro-3-hydroksy-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (oksazepamu), (cis-trans)-10- -chloro-2,3,7,11b-tetrahydro-2-metylo-11b-fenyiooksazolo[3,2-d][1,4]benzo-diazepin-6-(5h)-onu (oksazo-

5 PL B1 5 lamu), 4,5 -epoksy-14-hydroksy-3-metoksy-17-metylo-6-morfinanonu (oksykodonu), oksymorfonu, roślin i części roślin z roślin należących do gatunku Papaver somniferum (włącznie z podgatunkiem setigerum) (Papaver somniferum), Papaveretum, 2-imino-5-fenylo-4-oksazolidynonu (pernoliny), 1,2,3,4,5,6- -heksahydro-6,11-dimetylo-3-(3-metylo-2-butenylo)-2,6-metano-3-benzazocyn-8-olu (pentazocyny), kwasu 5-etylo-5-(1-metylobutylo)barbiturowego (pentobarbitalu), 1-metylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksylanu metylu (petydyny), fenadoxonu, fenomorfanu, fenazocyny, fenopiperydyny, piminodiny, folkodeiny, 3-metylo-2-fenylomorfiny (fenmetraziny), kwasu 5-etylo-5-fenylobarbiturowego (feno-barbitalu), α,α-dimetylofenetyloaminy (fenterminy), 7-chloro-5-fenylo-1-(2-propinylo)-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (pinazepamu), alkoholu -(2-piperydylo)benzhydrylowego (pipradrolu), amidu kwasu 1'-(3-cyjano-3,3-difenylopropylo)[1,4'-bipiperydyno]-4'-karboksylowego (pirytramidu), 7-chloro-1-(cyklopropylometylo)-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-onu (prazepamu), profadolu, proheptaziny, promedolu, properidiny, propoksyfenu, N-(1-metylo-2-piperydynoetylo)-N-(2-pirydylo)propionamid, 3-[4-metoksykarbonylo-4-(N- -fenylopropanoamido)piperydyno] propanianu metylu (remifentanilu) kwasu 5-s.-butylo-5-etylobarbiturowego (sekbutabarbitalu) kwasu 5-allilo-5-(1-metylobutylo)barbiturowego (sekobarbitalu), N-{4- -(metoksymetylo)-1-[2-(2-tienylo)etylo]-4-piperydylo}-n-fenylopropionoanilidu (sulfentanilu), 7-chloro-2- -hydroksymetylo-5-fenylo-1h-1,4-benzodiazepin-2(3h)-onu (temazepamu), 7-chloro-5-(1-cykloheksenylo)-1-metylo-1H-1,4-benzodiazepin-2-(3H)-onu (tetrazepamu), 2-dimetyloamino-1-fenylo-3-cyklohekseno-1-karboksylanu etylu (tylidyny cis i trans), tramadolu, 8-chloro-6-(2-chlorofenylo)-1-metylo-4H- -[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepiny (triazolamu), kwasu 5-(1-metylobutylo)-5-winylo-barbiturowego (winylbitalu), (1R*,2R*)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu, (1R,2R,4S)-2-[(dimetyloamino)metylo-4-(p-fluorobenzyloksy)-1-(m-metoksyfenylo)-cykloheksanolu, każdorazowo ewentualnie w postaci odpowiednich związków stereoizomerycznych oraz odpowiednich pochodnych, zwłaszcza estrów lub eterów i każdorazowo związków tolerowanych fizjologicznie, zwłaszcza soli i solwatów. Jeśli kombinacja do zabezpieczenia przed nadużyciem obejmuje zabezpieczenie za pomocą składnika (c), nadaje się ona szczególnie do przeszkadzania w nadużywaniu farmaceutycznej substancji czynnej, która wybrana jest z grupy składającej się z opiatów, opioidów, środków pobudzających i dalszych środków odurzających. Kombinacja obejmująca składnik (c) nadaje się szczególnie do przeszkodzeniu w nadużywaniu opiatów, opioidów oraz dalszych środków odurzających, które wybrane są z grupy składającej się z N-{1-[2-(4-etylo-5-okso-2-tetrazolin-1-ylo)etylo]-4-metoksymetylo-4-piperydylo}propionanilidu (alfetanylu), allylprodinu, alfaprodinu, 2-dietyloaminopropiofenonu (amfepramonu), (±)- -metylofenetyloaminy (amfetaminy), 2-( -metylofenetyloamino)-2-fenyloacetonitrylu (amfetaminilu), anileridiny, apokodeiny, benzylomorfiny, bezitramidu, 17-cyklopropylometylo-4,5-α-epoksy-7a[(S)-1-hydroksy-1,2,2-trimetylopropylo]-6-metoksy-6,14-endoetano-morfinan-3-olu (buprenorfiny), butorfanolu, (1S,2S)-2-amino-1- -fenylopropan-1-olu (katyny/d-norpseudoefedryny), clonitazenu, 3β-benzyloksy-2β(1H,5αΗ)-tropanalokarboksylanu (-)-metylu (kokainy), 4,5 -epoksy-3-metoksy-17-metylo-7-morfinen-6 -olu (kodeiny), cyklorfanu, cyprenorfiny, desomorfiny, dekstromoramidu, propionianu (+)-(1-benzylo-3-dimetyloamino-2-metylo-1-fenylopropylu (dekstropropoksyfenu), dezocyny, diampromidu, diamoprfonu, 4,5 - -epoksy-3-metoksy-17-metylo-6 -morfinanolu (dihydrokodeiny), 4,5 -epoksy-17-metylo-3,6 -morfinodiolu (dihydromorfiny), dimenoxadolu, dimefetamolu, dimetyltiambutenu, dioxafetylbutyratu, dipipanonu, (6aR,10aR)-6,6,9-trimetylo-3-pentylo-6a,7,8,10 -tetrahydro-6h-benzo[c]chromen-1-olu (dronabinolu), eptazocyny, etoheptazyny, etylmetyltiambutenu, 4,5 -epoksy-3-etoksy-17-metylo-7-morfinen- -6 -olu (etylomorfiny), etonitazenu, 4,5 -epoksy-7 -(1-hydroksy-1-metylobutylo)-6-metoksy-17-metylo-6,14-endo-etenomorfinan-3-olu (etorfhiny), N-etylo-3-fenylo-8,9,10-trinorbornan-2-yloaminy (fenkamfaminy), 7-[2-( -metylenofenetyloamino)etylo]teofilina (fenetyliny), 3-( -metylofenetyloamino)- propionitrylu (fenproporeksu), N-(1-fenetylo-4-piperydylo)propionanilidu (fentanylu), heroiny, 4,5 -epoksy-3-metoksy-17-metylo-6-morfinanonu (hydrokodonu), 4,5 -epoksy-3-hydroksy-17-metylo-6-morfinanonu (hydromorfonu), hydroxypetidyny, isometadonu, hydroxymetylmorfinanu, 1-[4-(3-hydroksyfenylo)-1-metylo-4-piperydylo]-1-propanonu (ketobemidonu), octanu (3S,6S)-6-dimetyloamino-4,4- -difenyloheptan-3-ylu (levacetylmetadolu (LAAM)), (-)-6-dimetyloamino-4,4-difenylo-3-heptanonu (Ievometadonu), (-)-17-metylo-3-morfinanolu (levorfanolu), Ievofenacylmorfanu, lofentaniiu, 5-(4-chlorofenylo)-2,5-dihydro-3H-imidazo[2,1-a]izoindol-5-olu (mazindolu), N-(3-chloropropylo)- -metylofenyloetyloaminy (mefenoreksu), meperydyny (petydyny), meptazynolu, metazocyny, kodeiny (metylmorfiny), Ν,α-dimetylofenyloetyloaminy (metamfetaminy), (±)-6-dimetyloamino-4,4-difenylo-3-heptanonu (metadonu), 2-fenylo-2-(2-piperydylo)octanu metylu (metylfenidatu), 3,3-dietylo-5-metylo-2,4- -piperydynodionu (metyprylonu), 2-benzhydrylosulfinylo)acetamidu (modafinilu), 4,5 -epoksy-17-me-

6 6 PL B1 tylo-7-morfinen-3,βα-diolu (morfiny), myrofiny, (±)-trans-3-(1,1-dimetyloheptylo)-7,8,10,10 -tetrahydro- -1-hydroksy-6,6-dimetylo-6H-dibenzo[b,d]piran-9(6 H)-onu (nabilonu), nalbufiny, narceiny, nicomorfiny, norlevorfanolu, 6-dimetyloamino-4,4-difenylo-3-heksanonu (normetadonu), normorfiny, norpipanonu, skrzepniętego soku z roślin należących do gatunku Papaver somniferum (opium), 4,5 -epoksy-14- -hydroksy-3-metoksy-17-metylo-6-morfinanonu (oksykodonu), oksymorfonu, roślin i części roślin z roślin należących do gatunku Papaver somniferum (włącznie z podgatunkiem setigerum) (Papaver somniferum), Papaveretum, 2-imino-5-fenylo-4-oksazolidynonu (pernolinu), 1,2,3,4,5,6-heksahydro- -6,11-dimetyIo-3-(3-metylo-2-butenylo)-2,6-metano-3-benzazocyn-8-olu (pentazocyny), 1-metylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksylanu metylu (petydyny), fenadoxonu, fenomorfanu, fenazocyny, fenopiperydyny, piminodiny, folkodeiny, 3-metylo-2-fenylomorfiny (fenmetrazyny), α,α-dimetylofenetyloaminy (fenterminy), alkoholu -(2-piperydylo)benzhydrylowego (pipradrolu), amidu kwasu 1'-(3-cyjano-3,3-difenylopropylo) [1,4'-bipiperydyno]-4'-karboksylowego (pirytramidu), profadolu, proheptazyny, promedolu, properydyny, propoksyfenu, N-(1-metylo-2-piperydynoetylo)-N-(pirydyno)propionamidu, 3-[4-metoksykarbonylo-4-(N-fenylopropanoamido)piperydyno]propanianu metylu (remifentanilu), N-{4-(metoksymetylo)-1-[2-(2-tienylo)etylo]-4-piperydylo}-N-fenylopropropanamidu (sulfentanilu), 2-dimetyloamino-1-fenylo-3-cyklohekseno-1-karboksylanu etylu (tylidyny cis i trans), tramadolu, (1R*,2R*)-3-(3- -dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu, (1R,2R,4S)-2-[(dimetyloamino)metylo-4-(p-fluorobenzyloksy)-1-(m-metoksyfenylo)cykloheksanolu, każdorazowo ewentualnie w postaci odpowiednich związków stereoizomerycznych oraz odpowiednich pochodnych, zwłaszcza estrów lub eterów i każdorazowo związków tolerowanych fizjologicznie, zwłaszcza soli i solwatów. Związki (1R*,2R*)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo) fenol i (1R,2R,4S)-2-[(dimetyloamino)metylo-4-(p-fluorobenzyloksy)-1-(m-metoksyfenylo)cykloheksanol, ich związki tolerowane fizjologicznie, zwłaszcza ich chlorowodorki, oraz sposób ich wytwarzania znane są np. z opisów patentowych EP-A względnie EP-A Odpowiednie opisy wprowadza się tu niniejszym jako materiał związany. Stała postać podawania leku według wynalazku zawierająca kombinację z przynajmniej dwu składników (a)-(d) nadaje się szczególnie do przeszkodzenia w nadużywaniu środków pobudzających, korzystnie takich, które wybrane są z grupy składającej się z amfetaminy, norpseudoefedryny, metylofenidatu i każdorazowo ewentualnie ich odpowiednich związków tolerowanych fizjologicznie, zwłaszcza ich zasad, soli i solwatów. O ile kompozycja do zabezpieczania postaci podawania leku zabezpieczonej przed nadużyciem według wynalazku zawiera składnik (a), jako substancje drażniące jamę nosową i/lub gardło według wynalazku wchodzą w grę wszystkie substancje, które przy odpowiednim podawaniu przez nos i gardło wywołują reakcję ciała, która albo jest tak nieprzyjemna dla nadużywającego, że nie chce, lub nie może dalej podawać leku, np., oparzenie, albo na drodze fizjologicznej, np., poprzez zwiększone wydzielanie wydzieliny z nosa lub kichanie, przeciwdziała przyjmowaniu odpowiedniej substancji czynnej. Stwierdzono ponadto, że zwykle te substancje drażniące gardło i nos także przy podawaniu pozajelitowym, zwłaszcza dożylnym powodują bardzo nieprzyjemne samopoczucie aż do bólu nie do wytrzymania tak, że nadużywający nie chce lub nie może dalej kontynuować podawania. Szczególnie odpowiednimi substancjami drażniącymi gardło i nos są takie substancje, które powodują wrażenie palenia, świąd, kichanie, wzmożone powstawanie wydzieliny lub kombinację przynajmniej dwóch spośród tych podrażnień. Odpowiednie substancje i ich zwykle stosowane ilości są znane dla fachowców lub mogą być określone za pomocą prostych prób wstępnych. Substancja drażniąca gardło i nos będąca składnikiem (a) oparta jest korzystnie na jednym lub więcej zawartych składników lub jednej lub więcej części roślin z co najmniej jednego drażniącego surowca do wyrobu leków. Odpowiednie drażniące surowce do wyrobu leków są znane fachowcom same przez się i są opisane przykładowo w książce Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltstoffe" wydanie 2, w opracowaniu prof. dr Hildebert'a Wagner'a, wyd.: Gustaw Fischer Verlag, Stuttgart-Nowy Jork, 1982, strona 82 i następne. Odpowiedni opis włącza się tu jako materiał związany. Korzystnie, stała postać podawania leku według wynalazku zawiera części roślinne odpowiednich drażniących surowców na leki w ilości od 0,01 do 30% wagowych, szczególnie korzystnie 0,1 do 0,5% wagowych, każdorazowo w przeliczeniu na łączną masę jednostki podawania leku. Jeśli w grę wchodzi jedna lub więcej odpowiednich drażniących surowców do wyrobu leków, jej ilość w jednostce podawania leku według wynalazku wynosi korzystnie 0,001 do 0,005% wagowych w przeliczeniu na łączną masę jednostki podawania leku.

7 PL B1 7 Pod jednostką podawania leku rozumie się oddzielną, względnie dającą się oddzielić jednostkę dozowania, taką jak np. tabletka lub kapsułka. Stała postać podawania leku według wynalazku, jako składnik (a), zawiera korzystnie jeden lub więcej składników zawartych w co najmniej jednym drażniącym surowcu do wyrobu leków, wybranym z grupy składającej się z cebulek Allii sativi, ziela lub kłącza Asari, kłącza Calami, owoców Capsici (papryki), owoców Capsici acer (pieprz Cayenne), kłączy Curcumae longae, kłączy Curcumae xanthorrhizae, kłączy Galangae, nasion Myristicae, owoców Piperis nigri (pieprz), nasion Sinapis albae (Erucae), nasion Sinapis nigri, kłączy Zeodoriae i Zingiberis, szczególnie korzystnie z grupy składającej się z owoców Capsici (papryki), owoców Capsici acer (pieprz cayenne) i owoców Piperis nigri (pieprz). W przypadku składników zawartych w drażniących surowcach do wyrobu leków chodzi korzystnie o związki o-metoksy(metylo)-fenolowe, związki w postaci amidów kwasowych, oleje gorczyczne lub związki siarczkowe lub związki wywodzące się od tych grup związków. Szczególnie korzystny jest składnik zawarty w drażniącym surowcu do wyrobu leków wybrany z grupy składającej się z mirystycyny, elemicyny, izoeugenolu, β-asaronu, safrolu, dżindżeroli, ksantorizolu, kapsaicynoidów, korzystnie kapsaicyny, piperyny, korzystnie trans-piperyny, glukozynolatów, korzystnie opartych na nielotnych olejach gorczycznych, szczególnie korzystnie opartych na p-hydroksybenzylowym oleju gorczycznym, metylomerkaptanowym oleju gorczycznym lub metylosulfonylowym oleju gorczycznym i związków wywodzących się z tych składników. Dalsza możliwość dodatkowego zabezpieczenia postaci podawania leku przed nadużyciem według wynalazku polega na dodawaniu do niej co najmniej jednego środka zwiększającego lepkość, jako dalszego składnika przeszkadzającego nadużyciu będącego składnikiem (b), który tworzy żel z ekstraktu uzyskanego z postaci podawania leku z pomocą minimalnej potrzebnej ilości cieczy wodnej i który przy dodawaniu dalszej ilości cieczy wodnej pozostaje wizualnie odróżnialny. Zdolność do wizualnego odróżniania w rozumieniu niniejszego wynalazku oznacza, że żel utworzony z pomocą potrzebnej minimalnej ilości cieczy wodnej, zawierający substancję czynną, przy wprowadzeniu do dalszej ilości cieczy zawierającej wodę w temperaturze 37 C korzystnie za pomocą igły do zastrzyków pozostaje zasadniczo nierozpuszczalny i zwarty i nie można go w łatwy sposób zdyspergować tak, żeby możliwe było jego bezpieczne podawanie pozajelitowe, zwłaszcza dożylne. Korzystnie ta zdolność do wizualnego rozróżniania trwa co najmniej jedną minutę. Zwiększenie lepkości ekstraktu prowadzi do tego, żeby utrudnić, względnie nawet uniemożliwić jego możliwość przedostawania się do igły i uniemożliwić zrobienie zastrzyku. Ponadto prowadzi także do tego, żeby otrzymany ekstrakt przy dodawaniu do dalszej ilości cieczy wodnej, np., po wstrzyknięciu do krwi, najpierw pozostawał w postaci zwartych włókien, które wprawdzie rozdrabniają się działaniem sił mechanicznych na mniejsze kawałki, lecz nie można ich tak zdyspergować ani rozpuścić, żeby możliwe było bezpieczne podawanie pozajelitowe, zwłaszcza dożylne. W kombinacji ze składnikiem (a) i/lub (b) prowadzi to dodatkowo do nieprzyjemnego palenia i/lub wymiotów. Dożylne podawanie odpowiedniego ekstraktu mogłoby więc z dużym prawdopodobieństwem prowadzić do zaczopowania naczyń związanej z ciężkim zatorem, aż do śmierci nadużywającego włącznie. W celu sprawdzenia, czy środek zwiększający lepkość będący składnikiem (b) nadaje się do stosowania w postaci podawania leku według wynalazku, z tego składnika sporządza się preparat, tak otrzymaną postać podawania leku rozdrabnia się w moździerzu, korzystnie tłucze i ekstrahuje w temperaturze 25 C za pomocą 10 ml wody. Jeśli tworzy się przy tym żel, który odpowiada wyżej podanym warunkom, to odpowiedni środek zwiększający lepkość nadaje się do wytwarzania postaci podawania leku według wynalazku. O ile dla stałej postaci podawania leku według wynalazku przewiduje się zabezpieczenie przed nadużyciem za pomocą kombinacji zawierającej składnik (b), to w grę wchodzi korzystnie jeden lub więcej środków zwiększających lepkość, który wybrany jest z grupy składającej się z celulozy mikrokrystalicznej (Avicel RC 591), karboksymetylocelulozy (Blanose, CMC-Na C300P, Frimulsion BLC-5, Tylose C300 P ). Oznaczenia podane w nawiasach oznaczają nazwy handlowe, pod którymi dane żywice są dostępne na rynku. Ogólnie dla spełnienia wymienionych wyżej warunków wystarcza ilość od 0,1 do 5% wagowych wymienionego środka zwiększającego lepkość. O ile przewidziany jest środek zwiększający lepkość będący składnikiem (b), to jego ilości w postaci podawania leku według wynalazku leżą korzystnie w zakresie 25 mg na jednostkę podawania leku, tzn. na jednostkę dozowania.

8 8 PL B1 W szczególnie korzystnej postaci wykonania niniejszego wynalazku, w kombinacji zabezpieczającej przed nadużyciem, jako składnik (b) wchodzą w grę takie środki zwiększające lepkość, które przy ekstrakcji z postaci podawania leku za pomocą koniecznej minimalnej ilości cieczy wodnej tworzą żel, który zawiera pęcherzyki powietrza. Tak otrzymane żele odznaczają się mętnym wyglądem, przez co potencjalny nadużywający jest dodatkowo ostrzeżony wizualnie i powstrzymuje się od jego podawania pozajelitowego. Niespodziewanie jest możliwe wprowadzanie do stałej postaci podawania leku według wynalazku substancji czynnych i co najmniej środka zwiększającego lepkość bez przestrzennego rozdzielenia od siebie, bez pogorszenia uwalniania substancji czynnej przy podawaniu postaci podawania leku zgodnej z przepisami, w stosunku do odpowiedniej postaci podawania nie zawierającej środka zwiększającego lepkość. Rozumie się, że jest także możliwe wprowadzanie do stałej postaci podawania leku środka zwiększającego lepkość i substancji czynnej w położeniu przestrzennie rozdzielonym od siebie, jak to zostanie opisane dalej. Ponadto, stała postać podawania leku według wynalazku w kombinacji do zabezpieczenia przed nadużyciem może zawierać składnik (c) a mianowicie jeden lub więcej antagonistów dla substancji czynnej względnie substancji czynnej o możliwości nadużywania, przy czym zawartości antagonisty korzystnie występują oddzielone przestrzennie od substancji czynnej i składnika (a) i/lub (b) i w przypadku stosowania zgodnego z przepisami nie powinno występować żadne oddziaływanie. Odpowiedni antagoniści do zapobiegania nadużyciu substancji czynnej są znani fachowcom i mogą występować w odpowiedniej postaci podawania leku samodzielnie, lub w postaci odpowiedniej pochodnej, zwłaszcza estru lub eteru, lub każdorazowo w postaci odpowiednich związków tolerowanych fizjologicznie, zwłaszcza w postaci ich soli lub solwatów. O ile substancją czynną występującą w stałej postaci podawania leku według wynalazku jest opiat lub opioid, jako antagonista (c) wchodzi korzystnie w grę antagonista wybrany z grupy składającej się z naloksonu, naltreksonu, namefenu, nalidu, nalmexonu, nalorfiny lub nalufiny, każdorazowo w postaci odpowiedniego związku tolerowanego fizjologicznie, zwłaszcza w postaci zasady, soli, solwatu. Odpowiednich antagonistów, o ile przewidziane jest stosowanie składnika (c), wprowadza się korzystnie w ilości, szczególnie korzystnie w ilości od 10 do 100 mg, wyjątkowo korzystnie w ilości od 10 do 50 mg na jednostkę podawania leku, tzn. na jednostkę dozowania. O ile w substancją czynną występującą w stałej postaci podawania leku według wynalazku jest środek pobudzający, antagonistą jest korzystnie środek neuroleptyczny wybrany korzystnie z grupy składającej się z haloperydolu, prometazyny, flufenazyny, perfenazyny, Ievomepromazyny, tiorydazyny, perazyny, chlorpromazyny, chlorprotyksynu (Chlorprothixin), zuclopentixolu, flupentyksolu (fiupentexol), protipendylu, zotepiny, benperidolu, pipameronu, melperonu i bromperydolu. Korzystnie, stała postać podawania leku według wynalazku zawiera tych antagonistów w zwykłej ilości dozowania znanej fachowcom, szczególnie korzystnie w ilości zdwojonej lub potrojonej w stosunku do zwykłej ilości na jednostkę dozowania. Jeśli kombinacja do zabezpieczania stałej postaci podawania leku według wynalazku zabezpieczona przed nadużyciem zawiera składnik (d), może ona zawierać co najmniej jeden środek wymiotny, który występuje korzystnie w postaci oddzielonej przestrzennie od ewentualnie występujących składników (a) i/lub (b) i substancji czynnej i przy stosowaniu zgodnie z przepisami nie powinien on rozwijać żadnego działania czynnego. Odpowiednie środki wymiotne do przeszkadzania w nadużyciu substancji czynnej są znane fachowcom i mogą występować samodzielnie lub w postaci odpowiedniej pochodnej, zwłaszcza estru lub eteru, lub każdorazowo w postaci odpowiednich związków tolerowanych fizjologicznie, zwłaszcza w postaci ich soli lub solwatów w odpowiedniej postaci podawania leku. Jeśli kombinacja do zabezpieczenia przed nadużyciem zawiera składnik (d), w stałej postaci podawania leku według wynalazku wchodzi w grę korzystnie środek wymiotny oparty na jednym lub więcej składników z korzenia Ipecacuanhae (korzeń wymiotnicy) korzystnie oparty na zawartym tam składniku emetynie, i/lub apomorfinie jaki został opisany w książce Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltstoffe" wydanie 2 w opracowaniu prof. dr Hildebert'a Wagner'a, wyd.: Gustaw Fischer Verlag, Stuttgart - Nowy Jork, Odpowiedni opis literaturowy włącza się tu jako materiał związany.

9 PL B1 9 Korzystnie stała postać podawania leku według wynalazku, jako składnik (d) będący środkiem wymiotnym, może zawierać emetynę, korzystnie w ilości, szczególnie korzystnie 20 mg a wyjątkowo korzystnie w ilości 40 mg na postać dozowania, tzn. jednostkę dawkowania. Jako środek wymiotny do zabezpieczania przed nadużyciem według wynalazku można stosować korzystnie apomorfinę, korzystnie w ilości 3 mg, szczególnie korzystnie 5 mg a wyjątkowo korzystnie w ilości 7 mg na jednostkę dawkowania. Sporządzanie preparatu dla stałej postaci podawania leku według wynalazku może odbywać się w różnorodny sposób, zwykłymi sposobami znanymi fachowcom. Sposoby sporządzania preparatów w postaciach dozowania są znane fachowcom, przykładowo z dzieła Coated Pharmaceutical Dosage Forms - Fundamentals, Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materiale" Kurt H. Bauer, K. Lehmann, Hermann P. Osterwald, Rothgang Gerhart, wyd. 1-sze, 1998, Medpharm Scientific Publishers. Odpowiedni opis wprowadza się niniejszym jako materiał związany i służy on jako część niniejszego ujawnienia. Postać podawania leku według wynalazku służy do podawania doustnego. W korzystnej postaci wykonania stałej postaci podawania leku według wynalazku znajduje się korzystnie w postaci tabletki, kapsułki lub w postaci doustnego osmotycznego układu leczniczego (OROS). Szczególnie prosty typ preparatu dla stałej postaci podawania leku według wynalazku polega na tym, że miesza się dwa lub więcej składników (a) - (d) z substancją czynną wzgl. substancjami czynnymi i ewentualnie fizjologicznie tolerowanymi substancjami pomocniczymi i tą mieszaniną napełnia się kapsułki lub prasuje do postaci tabletek, jeśli dla składników (c) wzgl. (d) zachowane zostają granice tolerancji przy podawaniu doustnym zgodnie z przepisami. Przy tym typie sporządzania postaci podawania należy zwracać uwagę na to, żeby składniki (c) i/lub (d) były wprowadzane do preparatu lub dozowane w tak małej ilości, żeby przy podawaniu postaci leku według przepisu nie rozwinęły się żadne niepożądane skutki uboczne u pacjenta lub nie została pogorszona skuteczność działania substancji czynnej. W dalszej korzystnej postaci wykonania, stała postać podawania według wynalazku zawiera składnik (d) w dawce, która wybrana jest tak, żeby przy podawaniu postaci leku według przepisu nie spowodować powstania żadnych negatywnych skutków. Jeśli jednak dozowanie postaci podawania zostanie przekroczone w stosunku do ilości przewidzianej przepisem, zwłaszcza przez dzieci lub przy nadużyciu, wywoła to mdłości względnie pobudzi do wymiotów. Każdorazowa ilość składnika (d), która jeszcze będzie tolerowana przez pacjenta przy doustnym podawaniu leku zgodnie z przepisami, może być łatwo określona przez fachowca za pomocą prostych prób wstępnych. Jeśli jednak do zabezpieczania postaci podawania leku przed nadużyciem przewidywana jest kombinacja składników (c) i/lub (d), to składniki te powinny być korzystnie stosowane w tak dużej ilości, żeby przy podawaniu postaci podawania leku niezgodnym z przepisami wywołać silne ujemne oddziaływanie u nadużywającego. Udaje się to korzystnie przez przestrzenne oddzielenie co najmniej substancji czynnej względnie substancji czynnych od składników (c) i/lub (d), przy czym korzystnie substancja czynna względnie substancje czynne występują w co najmniej jednej podjednostce (A) a składniki (c) i/lub (d) w co najmniej jednej podjednostce (B), przy czym składniki (c) i (d) przy podawaniu postaci podawania leku zgodnej z przepisami nie rozwijają swego działania w organizmie. Jeśli postać podawania leku według wynalazku zawiera oba składniki (c) i (d), mogą one znajdować się w tej samej lub w różnych podjednostkach (B). Jeśli składniki (c) i (d) występują, to oba znajdują się korzystnie w jednej i tej samej podjednostce (B). Podjednostkami w rozumieniu niniejszego wynalazku są stałe preparaty, które każdorazowo obok zwykłych substancji pomocniczych znanych fachowcom zawierają tylko substancję(e) czynną(e) i ewentualnie co najmniej jeden z ewentualnie występujących składników (a) i/lub (b) lub tylko antagonistę(ów) i/lub środek(i) wymiotny(e) i ewentualnie co najmniej jeden z ewentualnie występujących składników (a) i/lub (b). Istotna korzyść z oddzielnego umieszczenia substancji czynnej od składników (c) i (d) w podjednostkach (A) i (B) postaci podawania leku według wynalazku polega na tym, że przy jej stosowaniu zgodnie z przepisami składniki (c) i/lub (d) w ciele nie zostają praktycznie uwolnione, lecz uwalniają się tylko w tak małych ilościach, że u żadnego z pacjentów lub w następstwie leczenia nie rozwija się żadne negatywne działanie lub przy przejściu przez ciało pacjenta zostaje oddane tylko w takich miejscach uwalniania, w których nie ma wystarczającego przyswajania dla ich zadziałania. Korzystnie składniki (c) i/lub (d) praktycznie nie zostają uwolnione w ciele pacjenta podczas podawa-

10 10 PL B1 nia postaci podawania leku zgodnie z przepisami. Fachowiec będzie wiedział, że wymienione wyżej warunki mogą się zmieniać w zależności od każdorazowo stosowanych składników (c) i (d) oraz przygotowania podjednostki wzgl. postaci podawania leku. Optymalne przygotowanie dla każdorazowej postaci podawania można określić za pomocą prostych prób wstępnych. Jeśli będzie manipulować się z odpowiednią postacią podawania leku według wynalazku, która zawiera składniki (c) i/lub (d) w podjednostkach (B) w celu przygotowania składnika czynnego do przyjmowania niezgodnego z przepisami, np., przez tłuczenie w moździerzu i ewentualną ekstrakcję tak otrzymanego proszku za pomocą odpowiedniego środka ekstrakcyjnego, to obok substancji czynnej i ewentualnych składników (a) i/lub (b) otrzyma także każdorazowo składniki (c) i/lub (d) w takiej postaci, z której nie dadzą się one łatwo oddzielić od składnika czynnego tak, że przy podawaniu postaci podawania, z którą manipulowano, zwłaszcza przy podawaniu doustnym i/lub pozajelitowym, w ciele pacjenta rozwija się ich działanie i ewentualnie dodatkowo spowoduje się odpowiednie negatywne działanie składników (c) i/lub (d) u nadużywającego i w ten sposób zapobiega się nadużyciu postaci podawania leku. Przygotowanie stałej postaci podawania leku według wynalazku, w której uzyskano przestrzenne rozdzielenie substancji czynnej wzgl. substancji czynnych od składników (c) i (d) korzystnie przez umieszczenie w różnych podjednostkach, można prowadzić w różny sposób, przy czym odpowiednie podjednostki w postaci podawania leku według wynalazku każdorazowo mogą występować w dowolnym przestrzennym ułożeniu względem siebie, o ile spełnione zostaną wymienione wyżej warunki dla uwalniania składników (c) i/lub (d). Fachowiec będzie wiedział, że ewentualnie występujący(e) składnik(i) (a) i/lub (b) mogą znajdować się w stałej postaci podawania leku według wynalazku zarówno w każdej z podjednostek (A) i (B) jak też w postaci niezależnych podjednostek odpowiadających podjednostkom (A) i (B) o ile zabezpieczenie postaci podawania leku według wynalazku przed nadużyciem, jak też uwalnianie substancji czynnej przy podawaniu zgodnym z przepisami nie będzie upośledzone przez rodzaj preparatu. W korzystnej postaci wykonania postaci podawania leku według wynalazku podjednostki (A) i (B) znajdują się w wielu szczególnych postaciach, przy czym korzystne są mikrotabletki, mikrokapsułki, mikropastylki, granulaty, kuleczki, perełki lub pastylki i zarówno dla podjednostki (A) jak i (B) wybiera się taką samą postać, tzn. ukształtowanie, aby nie było możliwe rozdzielenie podjednostek (A) i (B) na drodze mechanicznej. Postaci zawierające wiele cząstek mają korzystnie wielkość w zakresie od 0,1 do 3 mm, korzystnie 0,5 do 2 mm. Podjednostkami (A) i (B) w postaci wielu niewielkich cząstek można także korzystnie napełnić kapsułki, zdyspergować w cieczy lub w żelu lub sprasować do postaci tabletki, przy czym tak sporządza się każdorazowo preparat końcowy, żeby podjednostki (A) i (B) pozostały także w uzyskanej postaci podawania leku. Każdorazowe podjednostki (A) względnie (B) o identycznej postaci nie powinny być także rozróżnialne wizualnie między sobą, aby nadużywający nie mógł ich rozdzielić przez proste sortowanie. Można to zabezpieczyć przez naniesienie identycznej powłoki, która obok funkcji wyrównującej może przyjmować także dalsze funkcje takie, jak np., opóźnienie uwalniania jednej lub więcej substancji czynnych lub zabezpieczenie każdorazowej podjednostki przed działaniem soku żołądkowego. W dalszej korzystnej stałej postaci wykonania niniejszego wynalazku podjednostki (A) i (B) umieszcza się warstwami w stosunku do siebie. Korzystnie warstwowe podjednostki (A) i (B) w stałej postaci podawania leku według wynalazku umieszcza się warstwami pionowo lub poziomo, przy czym w postaci podawania leku może występować każdorazowo także jedna lub więcej warstwowych podjednostek (A) i jedna lub więcej warstwowych podjednostek (B) tak, że obok korzystnych układów kolejności (A) - (B) względnie (A) - (B) - (A) wchodzą w grę także inne kolejności warstw, ewentualnie w kombinacji z warstwami zawierającymi składniki (a) i/lub (b). Korzystna jest także stała postać podawania leku według wynalazku, w której podjednostka (B) tworzy rdzeń, otoczony całkowicie podjednostką (A), przy czym pomiędzy tymi warstwami może występować ewentualnie pęczniejąca warstwa rozdzielająca (C). Odpowiednia budowa nadaje się korzystnie także dla poprzednio wymienionych postaci, przy czym wtedy obie podjednostki (A) i (B) oraz ewentualnie występującą warstwę rozdzielającą (C) przygotowuje się w jednej i tej samej postaci. W dalszej korzystnej postaci wykonania stałej postaci podawania leku według wynalazku podjednostka (A) tworzy rdzeń, który otoczony jest podjednostką (B), przy czym w tej ostatniej znajduje się co najmniej jeden kanał, który prowadzi od rdzenia na powierzchnię postaci podawania leku.

11 PL B1 11 Między warstwą podjednostki (A) i warstwą podjednostki (B), stała postać podawania leku według wynalazku może korzystnie każdorazowo zawierać ewentualnie pęczniejącą warstwę rozdzielającą (C), w celu przestrzennego rozdzielenia podjednostek (A) i (B). Jeśli stała postać podawania leku według wynalazku wykazuje warstwowo ułożone podjednostki (A) i (B) oraz ewentualnie warstwę rozdzielającą (C) w co najmniej częściowym ułożeniu pionowym lub poziomym, to znajduje się ona korzystnie w postaci tabletki, produktu współwytłaczanego lub laminatu. W szczególnie korzystnej postaci wykonania, wolna powierzchnia podjednostki (B) całkowicie i ewentualnie co najmniej część wolnej powierzchni podjednostki (A) i ewentualnie co najmniej część wolnej powierzchni ewentualnie występującej warstwy rozdzielającej (C) może być powleczona co najmniej jedną warstwą barierową (D) przeszkadzającą w uwalnianiu składników (c) lub (d). Szczególnie korzystne jest także wykonanie stałej postaci podawania leku według wynalazku, która ma pionowe lub poziome ułożenie warstw podjednostek (A) i (B) i co najmniej jedną umieszczoną między nimi warstwę naciskającą (Push-Schicht) (p) oraz ewentualnie warstwę rozdzielającą (C), w której wszystkie wolne powierzchnie konstrukcji warstwowej zbudowanej z warstw podjednostek (A) i (B), warstwy naciskającej oraz ewentualnie występującej warstwy rozdzielającej (C) wyposażone są w półprzepuszczalną powłokę (E), która jest pół-przepuszczalna dla ośrodka uwalniającego, tzn. zwykle płynu fizjologicznego i zasadniczo nieprzepuszczalna dla substancji czynnej i dla składników (c) i/lub (d) i ta powłoka (E) w obszarze podjednostki (A) ma co najmniej jeden otwór do uwalniania substancji czynnej. Odpowiednia postać podawania leku znana jest przykładowo fachowcom pod określeniem doustnego osmotycznego układu leczniczego (OROS), jak też znane są odpowiednie materiały i sposoby jej wytwarzania, m.in. z opisów patentowych USA Nr , Nr i Nr Odpowiednie opisy wprowadza się niniejszym jako materiał związany. W dalszej korzystnej postaci wykonania podjednostka (A) postaci podawania leku według wynalazku ma postać tabletki, której poprzeczna część i ewentualnie jedna z dwu powierzchni podstawy pokryte są warstwą barierową (B) zawierającą składniki (c) i/lub (d). Fachowiec będzie wiedział, że substancje pomocnicze dla podjednostki(ek) (A) wzgl. (B) oraz ewentualnie istniejącej warstwy(-) rozdzielającej(ych) (C) i/lub warstwy(-) barierowej(ych) (D) wchodzących każdorazowo w grę przy sporządzaniu postaci podawania leku według wynalazku zmieniają się w zależności od ich ułożenia w postaci podawania leku według wynalazku, od rodzaju podawania oraz w zależności od każdorazowej substancji czynnej, ewentualnie istniejących składników (a) i/lub (b) i składnika (c) i/lub (d). Materiały, które każdorazowo są do dyspozycji ze względu na wymagane własności, są znane fachowcom. O ile przeszkadza się uwalnianiu składnika (c) i/lub (d) z podjednostki (B) postaci podawania leku według wynalazku za pomocą osłonki, korzystnie warstwy barierowej, to podjednostka może składać się ze zwykłych materiałów znanych fachowcom. Jeśli nie jest przewidywana odpowiednia warstwa barierowa (D) do przeszkadzania w uwalnianiu składnika (c) i/lub (d), to materiały na tę podjednostkę należy wybrać tak, żeby praktycznie wykluczyć uwalnianie każdego ze składników (c) i/lub (d) z podjednostki (B). Korzystnie można tu stosować materiały przytoczone dalej, które nadają się także do budowy warstwy barierowej. Korzystnymi materiałami są takie materiały, które wybrane są z grupy składającej się z alkiloceluloz, hydroksyalkiloceluloz, glukanów, skleroglukanów, mannanów, ksantanów, kopolimerów poli[bis(p-karboksyfenoksy)propanu] i kwasu sebacynowego korzystnie w proporcji molowej 20:80 (wprowadzone na rynek pod nazwą handlową Polifeprosan 20 ), karboksymetyloceluloz, eterów celulozy, estrów celulozy, nitroceluloz, polimerów na bazie kwasu (met)akrylowego oraz ich estrów, poliamidów, poliwęglanów, polialkilenów, poli(glikoli alkilenowych), poli(tlenków alkilenowych) poli(tereftalanu etylenu), poli(alkoholu winylowego), poliwinyloeterów, poli(estrów winylowych), halogenowanych poliwinyli, poliglikolidów, polisiloksanów oraz poliuretanów i ich kopolimerów. Szczególnie odpowiednie materiały można wybrać z grupy składającej się z metylocelulozy, etylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, hydroksybutylometylocelulozy, octanu celulozy, propionianu celulozy (o małym, średnim lub dużym ciężarze cząsteczkowym), octanopropionianu celulozy, octanomaślanu celulozy, octanoftalanu celulozy, karbksymetylocelulozy, trioctanu celulozy, soli sodowej siarczanu celulozy, poli(metakrylanu metylu), poli(metakrylanu etylu), poli(metakrylanu butylu), poli(metakrylanu izobutylu), poli(metakrylanu heksylu), poli(metakrylanu izododecylu), poli(metakrylanu laurylu), poli(metakrylanu fenylu), poli(akrylanu metylu), poli(akrylanu izo-