(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 9/22 (06.01) A61K 31/13 (06.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 13/08 EP B1 (4) Tytuł wynalazku: Doustna postać dawkowania zabezpieczona przed nadużywaniem (30) Pierwszeństwo: DE US (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 07/13 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 13/0 (73) Uprawniony z patentu: Grünenthal GmbH, Aachen, DE (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 JOHANNES BARTHOLOMÄUS, Aachen, DE HEINRICH KUGELMANN, Aachen, DE ELISABETH ARKENAU-MARIC, Köln, DE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Magdalena Augustyniak POLSERVICE KANCELARIA RZECZNIKÓW PATENTOWYCH SP. Z O.O. ul. Bluszczańska Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 28/P312PL00 EP176303B1 Opis Przedmiotem wynalazku jest zabezpieczona przed nadużywaniem doustna postać dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu opioidów, do podawania raz na dobę, zawierająca co najmniej jeden potencjalnie nadużywany opioid (A), co najmniej jeden syntetyczny lub naturalny polimer (C), ewentualnie, zapewniające opóźnione uwalnianie substancje matrycowe, ewentualnie, co najmniej jedną zapewniającą opóźnione uwalnianie powłokę, ewentualnie, fizjologicznie dopuszczalne substancje pomocnicze (B), ewentualnie wosk (D), przy czym postać dawkowania wykazuje odporność na złamanie wynoszącą co najmniej 00 N, korzystnie 70 N. Według wynalazku, nazwa opioidy oznaczać ma związki, które oddziałują z co najmniej jednym receptorem opioidowym. W szczególności, za wyjątkiem (1R,2R)-3-(3-dimetyloamino- 1 1-etylo-2-metylopropylo)fenolu, jego fizjologicznie dopuszczalnych związków, jak sole i/lub ich pochodne, jak i z odpowiednimi stereoizomerami i/lub farmaceutycznie dopuszczalnymi związkami lub pochodnymi, opioidy mają oznaczać związki opioidowe, które mogą być potencjalnie nadużywane. Korzystnie, opioidy stosuje się do zwalczania bólu. W związku z tym, środki przeciwbólowe są często stosowane w leczeniu długotrwałym, np. w przypadku bólu chronicznego lub bólu nowotworowego. W leczeniu długotrwałym, w szczególności, 2 istotne jest polepszenie jakości życia pacjenta. Do środków poprawiających jakość życia pacjenta należą m.in. postacie dawkowania, które umożliwiają podawanie raz na dobę.

3 2 Jednakże, ze względu na stosunkowo dużą zawartość opioidu, postacie dawkowania oferujące opóźnione uwalnianie substancji czynnej, są szczególnie atrakcyjne dla osoby nadużywającej, która chce jak najszybciej wywołać pożądany stan oszołomienia narkotykiem lub euforii. Ponieważ jednakże, zapewniające opóźnione uwalnianie postacie dawkowania zawierające potencjalnie nadużywane opioidy po przyjęciu doustnym, nawet w dużych ilościach charakterystycznych dla nadużywania, nie powodują zazwyczaj pożądanego przez osobę nadużywającą pobudzenia, zatem te postacie dawkowania np. w postaci tabletek lub kapsułek, są rozdrabniane, np. mielone, i wciągane do nosa przez osobę nadużywającą w celu nadużycia, lub opioidy są ekstrahowane z otrzymanego w ten sposób proszku za pomocą wodnego płynu a 1 uzyskany roztwór przyjmowany jest pozajelitowo, w szczególności dożylnie, ewentualnie po przefiltrowaniu przez watę lub ligninę. Ten typ podawania powoduje nawet szybsze zwiększenie stężenia opioidów niż przy nadużywaniu drogą doustną lub donosową, dając pożądany przez osobę nadużywającą efekt, tzw. kop lub rush. W zgłoszeniu patentowym St. Zjedn. Ameryki nr US-A , aby zapobiec nadużywaniu proponuje się dodanie do postaci dawkowania środka pęczniejącego. Po podaniu wody w celu wyekstrahowania opioidu, środek ten pęcznieje i 2 zapewnia, że oddzielony od żelu przesącz zawiera jedynie małą ilość substancji czynnej. Wielowarstwowa tabletka ujawniona w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO 9/947 opiera się na podobnym

4 3 podejściu do zapobiegania nadużywania drogą pozajelitową, gdzie wymieniona tabletka zawiera opioid i co najmniej jeden środek żelotwórczy, każdy w innej warstwie. Międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 03/0131 A2 ujawnia inne podejście do zapobiegania nadużywaniu drogą pozajelitową. Opisano w nim postać dawkowania zawierającą przeciwbólowy opioid oraz barwnik, jako środek zniechęcający. W zamierzeniu barwnik uwalniany na skutek niedopuszczalnej manipulacji postacią dawkowania ma zniechęcić osobę nadużywającą do stosowania postaci dawkowania, którą manipulowano. Zgłoszenie patentowe St. Zjedn. Ameryki nr US 03/ ujawnia dodanie substancji drażniącej w celu zapobiegnięcia nadużywaniu. Inna znana opcja mająca utrudnić nadużywanie wiąże się z 1 dodaniem do postaci dawkowania antagonisty opioidów, takiego jak np. nalokson lub naltekson, lub związków które powodują fizjologiczną odpowiedź obronną, jak np. korzeń wymiotnicy (Ipecac), lub gorzkich substancji. Ponieważ jednakże w większości przypadków nadużywania postaci dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu opioidu, nadal konieczne jest sproszkowanie postaci dawkowania, celem niniejszego wynalazku było skomplikowanie lub uniemożliwienie poprzedzającego nadużywanie procesu sproszkowania postaci dawkowania dokonywanego środkami typowo dostępnymi 2 potencjalnemu nadużywającemu,, i zgodnie z tym, dostarczenie postaci dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu potencjalnie nadużywanych opioidów zapewniającej pożądany efekt terapeutyczny przy prawidłowym podawaniu jeden raz na dobę,

5 4 lecz z której to postaci opioidy nie mogą być przekształcone do postaci odpowiedniej do nadużycia przez proste sproszkowanie. Ten cel osiągnięto przez wytworzenie zabezpieczonej przed nadużywaniem doustnej postaci dawkowania, według wynalazku, o kontrolowanym uwalnianiu co najmniej jednego opioidu, do podawania raz na dobę, która to postać dawkowania zawiera, oprócz co najmniej jednego opioidu i/lub co najmniej jednego spośród jego fizjologicznie dopuszczalnych związków, korzystnie jego soli lub solwatów lub pochodnych, korzystnie amidów, estrów lub eterów i/lub co najmniej jednego odpowiedniego stereoizomerycznego związku, korzystnie odpowiednich enancjomerów, stereoizomerów, diastereoizomerów lub racematów i/lub jego fizjologicznie dopuszczalnych 1 związków takich jak sole lub solwaty lub pochodnych takich jak amidy, etery lub estry, które mogą być potencjalnie nadużywane (A), co najmniej jeden syntetyczny i/lub naturalny polimer (C), ewentualnie co najmniej jeden zapewniający opóźnione uwalnianie materiał matrycowy, ewentualnie co najmniej jedną zapewniającą opóźnione uwalnianie powłokę, ewentualnie, fizjologicznie dopuszczalne substancje pomocnicze (B), ewentualnie co najmniej jeden wosk (D), przy czym składnik (C) względnie (D), w każdym przypadku wykazującej odporność na złamanie wynoszącą co najmniej 00 2 N, korzystnie co najmniej 70 N. Przez zastosowanie składników (C), i ewentualnie (D), o podanej minimalnej odporności na złamanie (zmierzonej w sposób ujawniony w niniejszym zgłoszeniu), korzystnie w

6 takiej ilości by postać dawkowania również wykazywała taką minimalną odporność na złamanie wynoszącą co najmniej 00 N, korzystnie co najmniej 70 N, udaje się zapobiec sproszkowaniu postaci dawkowania typowymi środkami, i tym samym znacznie utrudnić względnie uniemożliwić ich późniejsze nadużywanie, korzystnie drogą donosową lub pozajelitową. Bez wystarczającego rozdrobnienia postaci dawkowania bezpieczne podawanie pozajelitowe, zwłaszcza dożylne lub donosowe, będzie niemożliwe lub ekstrakcja substancji czynnej zajmie osobie nadużywającej zbyt dużo czasu, lub w przypadku przyjęcia doustnego celem nadużycia nie uzyska ona żadnego kopa lub będzie on niewystarczający, z uwagi na niewystąpienie spontanicznego uwalniania. Według wynalazku, rozdrobnienie oznaczać ma 1 sproszkowanie postaci dawkowania typowymi środkami zwykle dostępnymi osobie nadużywającej, takimi jak np. tłuczek i moździerz, młotek, młotek drewniany lub inne popularne środki do sproszkowywania z zastosowaniem siły. Postać dawkowania według wynalazku jest zatem odpowiednia do zapobiegania nadużywaniu potencjalnie nadużywanych opioidów drogą pozajelitową, donosową i/lub doustną. Potencjalnie nadużywane opioidy są znane specjalistom w dziedzinie, tak samo jak ich dawkowanie oraz sposoby ich 2 wytwarzania, i mogą one występować w postaci dawkowania według wynalazku jako takie, w formie odpowiednich pochodnych, zwłaszcza amidów, estrów lub eterów, lub w każdym przypadku w formie odpowiednich fizjologicznie dopuszczalnych

7 6 związków, zwłaszcza w formie ich soli lub solwatów, jako racematy lub stereoizomery. Postać dawkowania według wynalazku jest również odpowiednia do podawania wielu opioidów. Korzystnie wykorzystuje się ją do podawania u ludzi lub ssaków, korzystnie u ludzi, konkretnego opioidu do zwalczania bólu przez okres co najmniej 24 godzin. Substancje zakwalifikowane do klasy opioidów są znane specjalistom w dziedzinie, np. z publikacji Opioid Analgesics autorstwa Alana F. Casy ego i in., wydanie z roku 1986, w szczególności również strony od 08 do 18, Plenum Publishing Corporation, Analgesics autorstwa H. Buschmanna, wydanie z roku 02, strony od 171 do 24, WILEY-VCH oraz Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry autorstwa Elmara Fiedrichsa i in., wydanie 6., str. od 1 do 3, WILEY- 1 VCH. Wyszczególnione tam opioidy i ich metabolity są szczególnie korzystne. Postacie dawkowania według wynalazku są szczególnie odpowiednie do zapobiegania nadużywaniu opioidu wybranego z grupy obejmującej N-{1-[2-(4-etylo--okso-2-tetrazolin- 1-ylo)etylo]-4-metoksymetylo-4-piperydylo}propionanilid (alfentanil), alliloprodynę, alfaprodynę, anilerydynę, bemidon, benzylomorfinę, bezytramid, 17-cyklopropylometylo- 4,α-epoksy-7α[(S)-1-hydroksy-1,2,2-trimetylopropylo]- 6-metoksy-6,14-endo-etanomorfinan-3-ol (buprenorfina), butor- 2 fanol, karfentanil, klofedanol, klonitazen, ester metylowy kwasu (-)-[3β-benzoiloksy-2β(1αH,αH)-tropanokarboksylowego] (kokaina), 4,α-epoksy-3-metoksy-17-metylo-7-morfinan-6α-ol (kodeina), dezomorfinę, dekstromoramid, (+)-(1-benzylo-3-di-

8 7 metyloamino-2-metylo-1-fenylopropylo)propionian (dekstropropoksyfen), dezocynę, diampromid, diamorfon, 4,α-epoksy- 3-metoksy-17-metylo-6α-morfinanol 4,α-epoksy-17-metylo-3,6a-morfinandiol (dihydrokodeina), (dihydromorfina), dimenoksadol, dimefetamol, dimetylotiambuten, maślan dioksafetylu, dipipanon, dihydromorfon, eptazocynę, etoheptazynę, etylometylotiambuten, 4,α-epoksy-3-etoksy-17-metylo-7- morfinen-6α-ol (etylomorfina), etonitazen, 4,α-epoksy- 7α-(1-hydroksy-1-metylobutylo)-6-metoksy-17-metylo-6,14- endo-etenomorfinan-3-ol (etorfina), fenpipramid, N-(1- fenetylo-4-piperydylo)propionanilid (fentanyl), heroinę, 4,α-epoksy-3-metoksy-17-metylo-6-morfinanon 4,α-epoksy-3-hydroksy-17-metylo-6-morfinanon (hydrokodon), (hydromorfon), hydroksypetydynę, izometadon, hydroksymetylomorfinan, 1-[4-1 (3-hydroksyfenylo)-1-metylo-4-piperydylo]-1-propanon (ketobemidon), octan (3S,6S)-6-dimetyloamino-4,4- difenyloheptan-3-ylu (lewacetylometadol), (-)-6- dimetyloamino-4,4-difenylo-3-heptanon (lewometadon), (-)-17- metylo-3-morfinanol (leworfanol), lewotenacylomorfan, lewoksemacynę, lofentanil, meperydynę, dikarbaminian 2- metylo-2-propylotrimetylenu, meptazynol, metazocynę, metadon, metylomorfinę, metapon, 3-metylofentanyl, 4-metylofentanyl, 4,α-epoksy-17-metylo-7-morfinano-3,6α-diol (morfina), morfino-6-glukuronid, myrofinę, nalbufen, nalorfinę, 2 narceinę, nikomorfinę, 6-dimetyloamino-4,4-difenylo-3- heksanon (normetadon), normorfinę, norpipanon, żywicę roślin należących do gatunku Papaver somniferum (opium), 4,αepoksy-14-hydroksy-3-metoksy-17-metylo-6-morfinanon

9 8 (oksykodon), oksymorfon, rośliny i części roślin należących do gatunku Papaver somniferum (w tym podgatunek setigerum) (Papaver somniferum), papaveretum, 1,2,3,4,,6-heksahydro- 6,11-dimetylo-3-(3-metylo-2-butenylo)-2,6-metano-3- benzazocyn-8-ol (pentazocyna), ester etylowy kwasu (1-metylo- 4-fenylo-4-piperydynokarboksylowego) (petydyna), fenadokson, fenomorfan, fenazocynę, fenoperydynę, piminodynę, folkodynę, amid kwasu 1 -(3-cyjano-3,3-difenylopropylo)[1,4 - bipiperydyno]-4 -karboksylowego (piritramid), proheptazynę, promedol, properydynę, propoksyfen, {3-[4-metoksykarbonylo- 4-(N-fenylopropanamido)piperydyno]propanonian} metylu (remifentanyl), N-{4-metoksymetylo-1-[2-(2-tienylo)etylo]-4-piperydylo}propionanilid (sufentanil), (2-dimetyloamino-1-fenylo- 3-cyklohekseno-1-karboksylan) etylu (tilidyna, cis i trans), 1 3-ol, 2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propionian 3-(2-dimetyloaminometylo-1-hydroksycykloheksylo)fenylu, 2 2-(4-izobutylofenylo)propionian tebainę, tramadol, (1R,2R,4S)-2-(dimetyloamino)metylo- 4-(p-fluorobenzyloksy)-1-(m-metoksyfenylo)cykloheksanol, (1R,2R)-3-(2-dimetyloaminometylocykloheksylo)fenol, (1S,2S)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenol, (2R,3R)-1-dimetyloamino-3(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan- (1RS,3RS,6RS)-6-dimetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksano-1,3-diol, korzystnie jako racemat, 2-(4-izobutoksyfenylo)propionian 3-(2-dimetyloaminometylo-1-hydroksycykloheksylo)fenylu, 3-(2-dimetyloaminometylocykloheks-1-enylo)fenylu, 2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propionian 3-(2-dimetyloaminometylocykloheks-1-enylo)fenylu, ester 3-(2-dimetyloaminometylo-1-hydroksycykloheksylo)fenylowy

10 9 kwasu (RR-SS)-2-acetoksy-4-trifluorometylobenzoesowego, ester 3-(2-dimetyloaminometylo-1-hydroksycykloheksylo)fenylowy kwasu (RR-SS)-2-hydroksy-4-trifluorometylobenzoesowego, ester 3-(2-dimetyloaminometylo-1-hydroksycykloheksylo)fenylowy kwasu (RR-SS)-4-chloro-2-hydroksybenzoesowego, ester 3-(2-dimetyloaminometylo-1-hydroksycykloheksylo)fenylowy kwasu (RR-SS)-2-hydroksy-4-metylobenzoesowego, ester 3-(2-dimetyloaminometylo-1-hydroksycykloheksylo)fenylowy kwasu (RR-SS)-2-hydroksy-4-metoksybenzoesowego, ester 3-(2-dimetyloaminometylo-1-hydroksycykloheksylo)fenylowy kwasu (RR-SS)-2-hydroksy--nitrobenzoesowego, ester 3-(2-dimetyloaminometylo-1-hydroksycykloheksylo)fenylowy kwasu (RR-SS)-2,4 -difluoro-3-hydroksybifenylo-4-karboksylowego razem z odpowiednimi związkami stereoizomerycznymi, w każdym 1 przypadku odpowiednie ich pochodne, zwłaszcza amidy, estry lub etery, i w każdym przypadku ich fizjologicznie dopuszczalne związki, w szczególności ich sole i solwaty, szczególnie korzystnie chlorowodorki, siarczany, sacharyniany, aktywne metabolity, difenoksylaty, lewometadony, nortilidynę, pirytramidy i wiminol. Postać dawkowania według wynalazku jest szczególnie odpowiednia do zapobiegania nadużywaniu opioidowej substancji czynnej wybranej z grupy obejmującej oksykodon, hydromorfon, morfinę, oksymorfon, tramadol i ich fizjologicznie 2 dopuszczalne pochodne lub związki, korzystnie ich sole i solwaty, korzystnie chlorowodorki, siarczany, sacharyniany ich, i/lub ich stereoizomery lub odpowiednie związki i/lub pochodne.

11 3-ol, Ponadto, postać dawkowania według wynalazku jest szczególnie odpowiednia do zapobiegania nadużywaniu opioidowej substancji czynnej wybranej z grupy obejmującej (2R,3R)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan- (1RS,3RS,6RS)-6-dimetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksano-1,3-diol, (1R,2R)-3-(2-dimetyloaminometylocykloheksylo)fenol, ich fizjologicznie dopuszczalne sole, korzystnie chlorowodorki, siarczany, sacharyniany, fizjologicznie dopuszczalne enancjomery, stereoizomery, diastereomery i racematy i ich fizjologicznie dopuszczalne pochodne, korzystnie etery, estry lub amidy. Te związki względnie sposób ich wytwarzania opisano odpowiednio w europejskich zgłoszeniach patentowych nr EP-A i EP-A Dawkowanie w przypadku zapewniającej opóźnione uwalnianie postaci dawkowania dobiera się tak, aby zapewnić podawanie raz na dobę. Odpowiednie dawki są znane specjalistom w dziedzinie. Zawartość substancji czynnej w postaci dawkowania według wynalazku wynosi korzystnie od 0,0 do 80% wagowych, szczególnie korzystnie od 0,0 do 60% wagowych i korzystniej od 0,0 do 40% wagowych. W celu uzyskania koniecznej odporności na złamanie postaci dawkowania według wynalazku, stosuje się co najmniej 2 jeden syntetyczny, półsyntetyczny i/lub naturalny polimer (C) o odporności na złamanie zmierzonej z zastosowaniem sposobu ujawnionego w niniejszym zgłoszeniu, wynoszącej co najmniej 00 N, korzystnie 70 N. Korzystnie, do tego celu wybiera się

12 11 co najmniej jeden polimer z grupy obejmującej poli(tlenki alkilenu), korzystnie poli(tlenki metylenu), poli(tlenki etylenu), poli(tlenki propylenu), poliolefiny, korzystnie polietyleny, polipropyleny, poli(chlorki winylu), poliwęglany, polistyreny, poli(met)akrylany, ich kopolimery, i mieszaniny co najmniej dwóch przedstawicieli wymienionych klas polimerów lub polimerów. Szczególnie korzystnie stosuje się rozpuszczalny w wodzie lub pęczniejący w wodzie polimer. Korzystne są termoplastyczne poli(tlenki alkilenu) o dużej masie cząsteczkowej. Szczególnie korzystne są poli(tlenki etylenu) o masie cząsteczkowej określonej przez pomiar reologiczny wynoszącej co najmniej 0, miliona, korzystnie co najmniej 1 milion, szczególnie korzystnie od 1 miliona do 1 milionów. Te poli(tlenki etylenu) w temperaturze 2 C mają 1 lepkość zmierzoną w % (wagowo) roztworze wodnym z zastosowaniem lepkościomierza firmy Brookfield model RVF (wrzeciono nr 2 / prędkość obrotowa 2 obr./min) rzędu od 400 do cp, lepkość zmierzoną w 2% (wagowo) roztworze wodnym z zastosowaniem podanego lepkościomierza (lecz z użyciem wrzeciona nr 1 lub 3 / prędkość obrotowa obr./min) od 400 do 4000 cp, lub lepkość zmierzoną w 1% (wagowo) roztworze wodnym z zastosowaniem podanego lepkościomierza (lecz z użyciem wrzeciona nr 2 / prędkość obrotowa 2 obr./min) od 160 do 000 cp, (patrz Handbook of 2 Pharmaceutical Excipients autorstwa Raymonda C. Rowe ego i in., wydanie 4., 03, strona 460).

13 12 Korzystnie do wytworzenia postaci dawkowania według wynalazku polimery stosuje się w postaci proszku. Mogą być one rozpuszczalne w wodzie lub pęczniejące w wodzie. Składnik (C) korzystnie stosuje się w ilości wynoszącej od do 99,9% wagowego, szczególnie korzystnie co najmniej 3% wagowych, jeszcze korzystniej co najmniej 0% wagowych, w stosunku do całkowitej masy postaci dawkowania. Jako substancje pomocnicze (B), można stosować, typowe znane substancje pomocnicze do formulacji stałych postaci dawkowania. Są to korzystnie plastyfikatory, takie jak glikol polietylenowy, w ilości od 0,01 do % wagowych, szczególnie korzystnie do 1% wagowych i jeszcze korzystniej do % wagowych, substancje pomocnicze, które mają wpływ na uwalnianie substancji czynnej, jak wyszczególniono poniżej, 1 korzystnie hydrofobowe lub hydrofilowe, korzystnie polimery hydrofilowe, jeszcze korzystniej hydroksypropylometyloceluloza lub hydroksypropyloceluloza, i/lub przeciwutleniacze. Odpowiednie przeciwutleniacze to kwas askorbinowy, butylohydroksyanizol, butylohydroksytoluen, sole kwasu askorbinowego, monotioglicerol, kwas fosforowy, witamina C, witamina E i ich pochodne, wodorosiarczyn sodu, szczególnie korzystnie butylohydroksytoluen (BHT) lub butylohydroksyanizol (BHA) i α-tokoferol. Przeciwutleniacz korzystnie stosuje się w ilości 2 wynoszącej od 0,01 do % wagowych, korzystnie od 0,03 do % wagowych, w stosunku do całej masy postaci dawkowania. Ponadto, oprócz wymienionych powyżej polimerów, w celu uzyskania koniecznej odporności na złamanie postaci

14 13 dawkowania według wynalazku można zastosować co najmniej jeden naturalny, półsyntetyczny lub syntetyczny wosk (D) o odporności na złamanie zmierzonej z zastosowaniem sposobu ujawnionego w niniejszym zgłoszeniu, wynoszącej co najmniej 00 N, korzystnie 70 N. Korzystne są woski o temperaturze mięknienia wynoszącej co najmniej 60 C. Szczególnie korzystne są wosk karnauba i wosk pszczeli. Wyjątkowo korzystny jest wosk karnauba. Wosk karnauba to naturalny wosk, który otrzymuje się z liści kopernicji, o temperaturze mięknienia wynoszącej maksymalnie 90 C. Gdy dodatkowo stosuje się składnik woskowy, ten ostatni stosuje się razem z co najmniej jednym polimerem (C), korzystnie poli(tlenkiem etylenu), w takiej ilości, aby postać dawkowania wykazywała odporność na złamanie wynoszącą co najmniej 00 N, korzystnie co najmniej 1 70 N, zmierzoną z zastosowaniem sposobu podanego w niniejszym zgłoszeniu. Postacie dawkowania według wynalazku charakteryzują się tym, że z uwagi na swoją twardość, nie dają się sproszkowować typowymi narzędziami do rozdrabniania, takimi jako moździerz i tłuczek. Tym samym nadużywanie drogą doustną, pozajelitową, a zwłaszcza dożylną, lub donosową jest praktycznie wykluczone. Jednakże, aby zapobiec wszelkiemu możliwemu nadużyciu postaci dawkowania według wynalazku, w korzystnym rozwiązaniu, postacie dawkowania według wynalazku mogą 2 zawierać, jako substancje pomocnicze (B), dalsze utrudniające nadużywanie lub zapobiegające mu środki. I tak też, zabezpieczona przed nadużywaniem postać dawkowania według wynalazku może zawierać, oprócz co najmniej

15 14 jednego potencjalnie nadużywanego opioidu, co najmniej jeden polimer (C) i ewentualnie co najmniej jeden wosk (D), jako substancje pomocnicze (B) co najmniej jeden spośród następujących składników (a)-(f): (a) co najmniej jedną substancję drażniącą przewody nosowe i/lub gardło, (b) co najmniej jeden środek zwiększający lepkość, który, przy pomocy koniecznej minimalnej ilości płynu wodnego, korzystnie w postaci ekstraktu wodnego otrzymanego z postaci dawkowania, tworzy żel, który korzystnie pozostaje wizualnie rozróżnialny po wprowadzeniu do dalszej ilości płynu wodnego, (c) co najmniej jednego antagonistę występujących potencjalnie nadużywanych opioidów, 1 (d) co najmniej jeden środek wymiotny, (e) co najmniej jeden barwnik jako środek zniechęcający, (f) co najmniej jedną gorzką substancję. Każdy spośród składników (a) do (f) jest odpowiedni jako taki jako dodatkowe zabezpieczenie postaci dawkowania według wynalazku przed nadużywaniem. Zgodnie z tym, składnik (a) jest korzystnie odpowiedni do zabezpieczania postaci dawkowania przed nadużywaniem drogą donosową, doustną i/lub pozajelitową, korzystnie dożylną, składnik (b) jest korzystnie odpowiedni do zabezpieczania przed nadużywaniem 2 drogą pozajelitową, szczególnie korzystnie dożylną i/lub donosową, składnik (c) jest korzystnie odpowiedni do zabezpieczania przed nadużywaniem drogą donosową i/lub pozajelitową, szczególnie korzystnie dożylną, składnik (d)

16 1 jest korzystnie odpowiedni do zabezpieczania przed nadużywaniem drogą pozajelitową, szczególnie korzystnie dożylną, i/lub doustną i/lub donosową, składnik (e) jest odpowiedni jako środek odstraszający wizualnie przed nadużywaniem drogą doustną lub pozajelitową a składnik (f) jest odpowiedni do zabezpieczania przed nadużywaniem drogą doustną lub donosową. W przypadku postaci dawkowania według wynalazku przez zastosowanie łączne co najmniej jednego spośród wyżej wymienionych składników, możliwe jest jeszcze skuteczniejsze utrudnienie nadużywania. W jednym rozwiązaniu, postać dawkowania według wynalazku może także zawierać dwa lub więcej spośród składników (a)-(f) w kombinacji, korzystnie w kombinacjach (a), (b) i ewentualnie (c) i/lub (f) i/lub (e) względnie (a), (b) i 1 ewentualnie (d) i/lub (f) i/lub (e). W innym rozwiązaniu, postać dawkowania według wynalazku może zawierać wszystkie ze składników (a)-(f). Jeśli postać dawkowania według wynalazku zawiera składnik (a) jako dodatkowe zabezpieczenie przed nadużywaniem, wówczas substancjami drażniącymi przewody nosowe i/lub gardło, które można rozważyć według wynalazku, są wszelkie substancje, które po przyjęciu przez przewody nosowe i/lub gardło, wywołają reakcję fizyczną, która albo będzie tak nieprzyjemna dla osoby nadużywającej, że nie 2 będzie ona chciała lub nie będzie mogła kontynuować jej przyjmowania, np. dawać będzie wrażenie palenia, albo będzie fizjologicznie przeciwdziała przyjmowaniu odpowiedniego(-ich) opioidu(-ów) i/lub opiatu(-ów), np. z uwagi na zwiększony

17 16 wysięk z nosa lub kichanie. Te substancje typowo drażniące przewody nosowe i/lub gardło mogą także wywołać bardzo nieprzyjemne wrażenie a nawet ból nie do zniesienia po podaniu pozajelitowym, w szczególności dożylnym, tak, by osoba nadużywająca nie chciała lub nie mogła kontynuować przyjmowania substancji. Szczególnie odpowiednie substancje drażniące przewody nosowe i/lub gardło to te, które powodują wrażenie palenia, świąd, potrzebę kichania, zwiększoną produkcję wydzielin lub kombinację co najmniej dwóch z tych bodźców. Odpowiednie, typowo stosowane substancje i ich ilości są znane jako takie specjalistom w dziedzinie lub mogą zostać zidentyfikowane przy zastosowaniu prostego wstępnego testu. Drażniąca przewody nosowe i/lub gardło substancja 1 składnika (a) jest korzystnie na bazie jednej lub więcej składowych lub jednej lub więcej części roślin co najmniej jednego leku zawierającego pikantną substancję [niem. Scharfstoffdroge]. Jednostkowa postać dawkowania oznacza oddzielną względnie możliwą do rozdzielenia dawkę jednostkową jak np. tabletka lub kapsułka. Odpowiednie leki zawierające pikantną substancję są znane specjalistom w dziedzinie jako takie i opisane, np. w Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe 2 przez Prof. Dr. Hildeberta Wagnera, wydanie 2 poprawione, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart-New York, 1982, str. 82 i następne.

18 17 Jedną lub więcej składowych co najmniej jednego leku zawierającego pikantną substancję wybranego z grupy składającej się z Allii sativi bulbus (czosnek), Asari rhizoma cum herba (korzeń i liście kopytnika), Calami rhizoma (kłącze tataraku), Capsici fructus (ostra papryka), Capsici fructus acer (pieprz Cayenne), Curcumae longae rhizoma (kłącze ostryżu długiego), Curcumae xanthorrhizae rhizoma (kłącze kurkumy jawajskiej), Galangae rhizoma (kłącze galangala), Myristicae semen (gałka muszkatołowa), Piperis nigri fructus (owoce pieprzu czarnego), Sinapis albae (Erucae) semen (nasiona gorczycy białej), Sinapis nigrae semen (nasiona gorczycy czarnej), Zedoariae rhizoma (korzeń ostryżu cytwarowego) i Zingiberis rhizoma (kłącze imbiru), szczególnie korzystnie z grupy składającej się z Capsici 1 fructus (ostra papryka), Capsici fructus acer (pieprz Cayenne) i Piperys nigri fructus (owoce pieprzu czarnego) można korzystnie dodać jako składnik (a) do postaci dawkowania według wynalazku. W przypadku składowych leków zawierających pikantną substancję korzystnie chodzi o związki o-metoksy(metylo)fenolu, związki amidów kwasów, oleje gorczyczne lub związki siarczków, lub ich pochodne. Szczególnie korzystnie, co najmniej jedna składowa leków zawierających pikantną substancję wybrana jest z grupy 2 składającej się z mirystycyny, elemicyny, izoeugenolu, α-azaronu, safrolu, gingerolu, ksantoryzolu, kapsaicynoidu, korzystnie kapsaicyny, pochodnych kapsaicyny, takich jak N-wanililo-9E-oktadecenamid, dihydrokapsaicyna, nordihydro-

19 18 kapsaicyna, homokapsaicyna, norkapsaicyna i nomorkapsaicyna, piperyna, korzystnie trans-piperyna, glukozynolany, korzystnie na bazie nielotnych olejów gorczycznych, szczególnie korzystnie na bazie oleju p-hydroksybenzylogorczycznego, oleju metylomerkaptogorczycznego lub oleju metylosulfonylogorczycznego, i pochodne tych składowych. Postać dawkowania według wynalazku może korzystnie zawierać części roślin odpowiednich leków zawierających pikantne substancje, w ilości od 0,01 do 30% wagowych, szczególnie korzystnie od 0,1 do 0,% wagowego, w każdym przypadku w stosunku do całkowitej masy jednostkowej postaci dawkowania. Jeśli stosuje się jedną lub więcej składowych odpowiednich leków zawierających pikantne substancje, ich 1 ilość w jednostkowej postaci dawkowania według wynalazku korzystnie wynosi od 0,001 do 0,00% wagowego, w stosunku do całkowitej masy jednostkowej postaci dawkowania. Inna opcja do dodatkowego zapobiegania nadużywaniu postaci dawkowania według wynalazku polega na dodaniu co najmniej jednego środka zwiększającego lepkość jako kolejnego składnika zapobiegającego nadużywaniu (b) do postaci dawkowania, który, przy pomocy koniecznej minimalnej ilości płynu wodnego, korzystnie w postaci ekstraktu wodnego otrzymanego z postaci dawkowania, tworzy żel, którego 2 praktycznie nie można bezpiecznie zastosować i korzystnie pozostaje wizualnie rozróżnialny nawet po wprowadzeniu do dalszej ilości płynu wodnego.

20 19 Dla celów niniejszego zgłoszenia, wizualnie rozróżnialny oznacza, że zawierający opioid lub opiat żel utworzony przy pomocy koniecznej minimalnej ilości płynu wodnego, po wprowadzeniu, korzystnie za pomocą igły do wstrzyknięć podskórnych, do dalszej ilości płynu wodnego o temperaturze 37 C, pozostaje w zasadzie nierozpuszczalny i zwarty, i nie można go w prosty sposób rozproszyć, tak, by można go było bezpiecznie podawać pozajelitowo, zwłaszcza dożylnie. Substancja korzystnie pozostaje wizualnie rozróżnialna przez co najmniej jedną minutę, korzystnie przez co najmniej minut. Zwiększenie lepkości do postaci żelu sprawia, że jest on trudniejszy do przepuszczenia przez igłę lub do wstrzyknięcia lub jest to nawet niemożliwe. Jeśli żel pozostaje wizualnie 1 rozróżnialny, oznacza to, że otrzymany żel po wprowadzeniu do dalszej ilości płynu wodnego, np. przez wstrzyknięcie do krwi, początkowo pozostaje w postaci w dużej mierze spoistej nici, która, chociaż może zostać w na skutek działania mechanicznego rozerwana na mniejsze fragmenty, to nie może zostać rozproszona ani nawet rozpuszczona, w taki sposób, by mogła być bezpiecznie podawana pozajelitowo, zwłaszcza dożylnie. W połączeniu z co najmniej jednym kolejnym występującym składnikiem (a), (d) do (f), prowadzi to ponadto do nieprzyjemnego wrażenia palenia, wymiotów, złego smaku 2 i/lub odstraszającego wyglądu. Dlatego też dożylne podawanie takiego żelu prowadziłoby z dużym prawdopodobieństwem do niedrożności naczyń

21 krwionośnych co wiązałoby się z poważnym uszczerbkiem na zdrowiu osoby nadużywającej. W celu sprawdzenia czy środek zwiększający lepkość jest odpowiedni jako składnik (b) do zastosowania w postaci dawkowania według wynalazku, opioid(y) i/lub opiat(y) miesza się ze środkiem zwiększającym lepkość i zawiesza w ml wody w temperaturze 2 C. Jeśli doprowadzi to do powstania żelu spełniającego wymienione powyżej warunki, wówczas odpowiedni środek zwiększający lepkość nadaje się do dodatkowego zapobiegania względnie niedopuszczenia do nadużywania postaci dawkowania według wynalazku. Jeśli składnik (b) dodaje się do postaci dawkowania otrzymanej sposobem według wynalazku, wówczas korzystnie stosuje się jeden lub więcej środków zwiększających lepkość 1 wybranych z grupy obejmującej celulozę mikrokrystaliczną z 11% wagowymi soli sodowej karboksymetylocelulozy (Avicel RC 91), sól sodową karboksymetylocelulozy (Blanose, CMC-Na C300P, Frimulsion BLC-, Tylose C300 P ), poli(kwas akrylowy) (Carbopol 980 NF, Carbopol 981), mączkę chleba świętojańskiego (Cesagum LA-0, Cesagum LID/, Cesagum 2 LN-1), pektyny, korzystnie z owoców cytrusowych lub jabłek (Cesapectin HM Medium Rapid Set), skrobię kukurydzy woskowej (C*Gel 041 ), alginian sodu (Frimulsion ALG (E401) ), mączkę guar (Frimulsion BM, Polygum 26/1-7 ), iotakarageninę (Frimulsion D021 ), gumę karaya, gumę gellan (Kelcogel F, Kelcogel LT0 ), galaktomannan (Meyprogat ), mączkę z nasion drzewa tara (Polygum 43/1 ), alginian glikolu propylenowego (Protanal-Ester SD-LB ), hialuronian

22 21 sodu, gumę tragankową, gumę tara (Vidogum SP 0 ), gumę welan z fermentowanych polisacharydów (K1A96), ksantany takie jak guma ksantanowa (Xantural 180 ). Szczególnie korzystne są ksantany. Nazwy podane w nawiasach to nazwy handlowe, pod którymi substancje te są znane w handlu. Na ogół, ilość stanowiąca od 0,1 do % wagowych, szczególnie korzystnie od 0,1 do 1% wagowych wymienionego(-ych) środka(-ów) zwiększającego(-ych) lepkość w stosunku do całkowitej ilości postaci dawkowania, jest wystarczająca do spełnienia wymienionych powyżej warunków. Środki zwiększające lepkość stanowiące składnik (b), gdy występują, występują korzystnie w postaci dawkowania według wynalazku w ilości wynoszącej co najmniej mg na jednostkową postać dawkowania, tj. na jednostkę podawania. 1 W szczególnie korzystnym rozwiązaniu według niniejszego wynalazku, środki zwiększające lepkość stosowane jako składnik (b) to te które, korzystnie przy ekstrakcji z postaci dawkowania z zastosowaniem koniecznej minimalnej ilości płynu wodnego, tworzą żel, który zawiera pęcherzyki powietrza. Uzyskane żele rozróżnia się po mętnym wyglądzie, który stanowi dodatkowe ostrzeżenie wizualne dla potencjalnej osoby nadużywającej i zniechęca ją do podawania żelu pozajelitowo. Składnik (C) może także ewentualnie służyć jako 2 dodatkowy środek zwiększający lepkość, który tworzy żel przy pomocy koniecznej minimalnej ilości płynu wodnego.

23 22 Możliwe jest też takie ułożenie składnika zwiększającego lepkość i pozostałych składników postaci dawkowania według wynalazku, by były one od siebie przestrzennie oddzielone. Ponadto, aby zniechęcić do nadużywania i mu zapobiec, postać dawkowania według wynalazku może ponadto zawierać składnik (c), mianowicie jeden lub więcej antagonistów potencjalnie nadużywanego(-ych) opioidu(-ów) i/lub opiatu(-ów), w której antagonista jest korzystnie oddzielony przestrzennie od pozostałych składników postaci dawkowania według wynalazku a, po użyciu w prawidłowy sposób postaci dawkowania, w zamierzeniu nie ma żadnego działania. Odpowiednie będące antagonistami środki do zapobiegania nadużywaniu opioidów są znane jako takie specjalistom w dziedzinie i mogą występować w postaci dawkowania według 1 wynalazku jako takie lub w postaci odpowiednich pochodnych, w szczególności estrów lub eterów, lub w każdym przypadku, w postaci odpowiednich fizjologicznie dopuszczalnych związków, zwłaszcza w formie ich soli lub solwatów. Jako antagonistę korzystnie stosuje antagonistę wybranego z grupy obejmującej nalokson, naltrekson, nalmefen, nalid i nalmekson, w każdym przypadku ewentualnie w postaci odpowiedniego fizjologicznie dopuszczalnego związku, zwłaszcza w formie jego zasady, soli lub solwatu. Odpowiednie środki będące antagonistami, gdy składnik (c) występuje, 2 korzystnie stosuje się w ilości wynoszącej co najmniej 1 mg, szczególnie korzystnie w ilości wynoszącej od 3 do 0 mg, jeszcze korzystniej w ilości wynoszącej od do 0 mg na postać dawkowania, tj. na jednostkę podawania.

24 23 Postać dawkowania według wynalazku korzystnie zawiera składnik w postaci antagonisty w typowej terapeutycznej dawce znanej specjalistom w dziedzinie, szczególnie korzystnie dawce dwukrotnie do trzykrotnie przewyższającej typową dawkę. Jeśli kombinacja postaci dawkowania według wynalazku do zapobiegania i zabezpieczania przed nadużywaniem, zawiera składnik (d), wówczas może ona zawierać co najmniej jeden środek wymiotny, który korzystnie jest przestrzennie oddzielony od pozostałych składników postaci dawkowania według wynalazku, a w przypadku prawidłowego zastosowania postaci leku, w zamierzeniu nie wywiera żadnego działania na organizm. Odpowiednie środki wymiotne do dalszego zapobiegania nadużywaniu opioidu są znane jako takie specjalistom w 1 dziedzinie i mogą występować w postaci dawkowania według wynalazku jako takie lub w postaci odpowiednich pochodnych, w szczególności estrów lub eterów, lub w każdym przypadku w postaci odpowiednich fizjologicznie dopuszczalnych związków, w szczególności w formie ich soli lub solwatów. Dla postaci dawkowania według wynalazku można rozważyć środek wymiotny korzystnie na bazie jednej lub więcej składowych korzenia wymiotnicy (Ipecac), korzystnie na bazie składowej, emetyny, tak jak, np. te opisane w Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe 2 autorstwa Prof. Dr Hildeberta Wagnera, wydanie 2 poprawione, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York Postać dawkowania według wynalazku może korzystnie zawierać środek wymiotny, emetynę, jako składnik (d),

25 24 korzystnie w ilości wynoszącej co najmniej 3 mg, szczególnie korzystnie co najmniej mg i jeszcze korzystniej w ilości wynoszącej co najmniej mg na postać dawkowania, tj. jednostkę podawania. Apomorfinę można podobnie korzystnie stosować jako środek wymiotny do dodatkowego zabezpieczenia przed nadużywaniem, korzystnie w ilości wynoszącej korzystnie co najmniej 3 mg, szczególnie korzystnie co najmniej mg i jeszcze korzystniej co najmniej 7 mg, na jednostkę podawania. Jeśli postać dawkowania według wynalazku zawiera składnik (e) jako kolejną substancję pomocniczą zapobiegającą nadużywaniu, wówczas zastosowanie takiego barwnika spowoduje intensywne zabarwienie odpowiedniego roztworu wodnego, zwłaszcza przy podjęciu próby wyekstrahowania opioidu(-ów) w 1 celu podania pozajelitowego, korzystnie dożylnego, które to zabarwienie może działać odstraszająco na potencjalną osobę nadużywającą. Zabarwienie to może także zapobiec nadużywaniu drogą doustną, które typowo rozpoczyna się od wodnej ekstrakcji opioidu(-ów). Odpowiednie barwniki i ilości wymagane do koniecznego odstraszenia można znaleźć w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO 03/0131. Jeśli postać dawkowania według wynalazku zawiera składnik (f) jako dodatkową substancję pomocniczą zapobiegającą nadużywaniu, to dodanie co najmniej jednej 2 gorzkiej substancji i konsekwentne pogorszenie smaku postaci dawkowania dodatkowo zapobiegnie nadużywaniu drogą doustną i/lub donosową.

26 2 Odpowiednie gorzkie substancje i ilości skuteczne do zastosowania można znaleźć w zgłoszeniu patentowym St. Zjedn. Ameryki nr US-03/ , odpowiednie ujawnienie którego powinno być uznane za ujawnienie według niniejszego zgłoszenia i jest niniejszym wprowadzone jako odniesienie. Odpowiednie gorzkie substancje to korzystnie olejki eteryczne, korzystnie olejek mięty pieprzowej, olejek eukaliptusowy, olejek z gorzkich migdałów, mentol, owocowe substancje aromatyczne, korzystnie substancje aromatyczne z cytryn, pomarańczy, limonek, grejpfruta lub ich mieszaniny, i/lub benzoesan denatoniowy (Bitrex ). Szczególnie korzystnie stosuje się benzoesan denatoniowy. W celu zapewnienia podawania raz na dobę, postać dawkowania według wynalazku zawiera potencjalnie nadużywane 1 opioid(y) i/lub opiat(y) co najmniej w części w formie zapewniającej opóźnione uwalnianie, przy czym opóźnione uwalnianie substancji czynnej można osiągnąć z pomocą typowych substancji i sposobów znanych specjalistom w dziedzinie, np. przez osadzenie opioidu(-ów) w zapewniającej opóźnione uwalnianie matrycy lub przez nałożenie jednej lub więcej zapewniających opóźnione uwalnianie powłok. Uwalnianie opioidów musi jednakże być kontrolowane tak, aby wyżej wymienione warunki zostały spełnione w każdym przypadku, np. aby, w przypadku prawidłowego podania postaci dawkowania, 2 opioid(y) został(y) praktycznie całkowicie uwolniony(-e) nim ewentualnie występujący składnik (C) i/lub (D) mógłby wywołać efekt upośledzający. W szczególności, uwalnianie opioidu musi

27 26 zapewnić działanie przeciwbólowe przez co najmniej 24 godziny. Jeśli uwalnianie opioidu(-ów) z postaci dawkowania według wynalazku jest kontrolowane z pomocą co najmniej jednej zapewniającej opóźnione uwalnianie powłoki, wówczas zapewniająca opóźnione uwalnianie powłoka może składać się z substancji znanych specjalistom w dziedzinie. W korzystnym rozwiązaniu postaci dawkowania według wynalazku, zapewniająca opóźnione uwalnianie powłoka jest korzystnie na bazie nierozpuszczalnego w wodzie, ewentualnie zmodyfikowanego naturalnego i/lub syntetycznego polimeru lub naturalnego, półsyntetycznego lub syntetycznego wosku lub tłuszczu lub alkoholu tłuszczowego lub mieszaniny co najmniej dwóch powyżej wymienionych składników. 1 W celu wytworzenia zapewniającej opóźnione uwalnianie powłoki, używa się nierozpuszczalnych w wodzie polimerów korzystnie poli(met)akrylanów, szczególnie korzystnie poli(c 1-4 )-alkilo(met)akrylanów, poli(c 1-4 )-dialkiloamino- (C 1-4 )-alkilo(met)akrylanów i/lub ich kopolimerów, jeszcze korzystniej kopolimerów akrylanu etylu i metakrylanu metylu o stosunku molowym monomerów wynoszącym 2:1 (Eudragit NE30D ), kopolimerów akrylanu etylu, metakrylanu metylu i chlorku trimetyloamoniowego metakrylanu metylu o stosunku molowym monomerów wynoszącym 1:2:0,1 (Eudragit RS ), kopolimerów 2 akrylanu etylu, metakrylanu metylu i chlorku trimetyloamoniowego metakrylanu metylu o stosunku molowym monomerów wynoszącym 1:2:0,2 (Eudragit RL ) lub mieszaniny co najmniej dwóch spośród tych wymienionych powyżej kopolimerów. Te

28 27 substancje powłokowe dostępne są w handlu w postaci 30% (wagowo) wodnych dyspersji lateksu, tj. jako Eudragit RS30D, Eudragit NE30D lub Eudragit RL30D i są korzystnie stosowane także jako takie jako substancja powłokowa. Poli(octany winylu), ewentualnie w połączeniu z kolejnymi substancjami pomocniczymi, można podobnie korzystnie stosować jako nierozpuszczalne w wodzie polimery do wytwarzania zapewniającej opóźnione uwalnianie powłoki dla postaci dawkowania według wynalazku. Są one dostępne w handlu w postaci dyspersji wodnych zawierających 27% wagowych poli(octanu winylu), 2,% wagowego powidonu i 0,3% wagowego laurylosiarczanu sodu (Kollicoat SR 30 D ). W kolejnym korzystnym rozwiązaniu, powłoki zapewniające opóźnione uwalnianie postaci dawkowania według wynalazku są 1 na bazie nierozpuszczalnych w wodzie pochodnych celulozy, korzystnie alkiloceluloz takich jak np. etyloceluloza, lub estrów celulozy, takich jak np. octan celulozy. Powłoki z etylocelulozy lub octanu celulozy są korzystnie nakładane z wodnej dyspersji pseudolateksu. Wodne dyspersje pseudolateksu i etylocelulozy dostępne są w handlu w postaci 30% (wagowo) dyspersji (Aquacoat ) lub 2% (wagowo) dyspersji (Surelease ). Jeśli zapewniająca opóźnione uwalnianie powłoka opiera się na nierozpuszczalnym w wodzie, ewentualnie zmodyfikowanym 2 naturalnym i/lub syntetycznym polimerze, wówczas dyspersja lub roztwór budujące powłokę mogą zawierać, oprócz odpowiedniego polimeru, typowy fizjologicznie dopuszczalny plastyfikator znany specjalistom w dziedzinie, w celu

29 28 obniżenia koniecznej minimalnej temperatury do utworzenia błony. Odpowiednie plastyfikatory to np. lipofilowe diestry alifatycznego lub aromatycznego kwasu dikarboksylowego C 6 -C 40 i alifatycznego alkoholu C 1 -C 8, takie jak np. ftalan dibutylu, ftalan dietylu, sebacynian dibutylu lub sebacynian dietylu, hydrofilowe lub lipofilowe estry kwasu cytrynowego, takie jak np. cytrynian trietylu, cytrynian tributylu, cytrynian acetylotributylu lub cytrynian acetylotrietylu, glikole polietylenowe, glikol propylenowy, estry glicerolu, takie jak np. triacetyna, Myvacet (acetylowane mono- i diglicerydy, C 23 H 44 O do C 2 H 47 O 7 ), triglicerydy o średniej długości łańcucha (Miglyol ), kwas oleinowy lub mieszaniny co najmniej dwóch wymienionych plastyfikatorów. Dyspersje wodne 1 Eudragitu RS i ewentualnie Eudragitu RL korzystnie zawierają cytrynian trietylu. Korzystnie, zapewniająca opóźnione uwalnianie powłoka dla postaci dawkowania według wynalazku zawiera plastyfikatory w ilości wynoszącej od do 0% wagowych, szczególnie korzystnie od do 40% wagowych, a jeszcze korzystniej od do 30% wagowych, w stosunku do ilości zastosowanego polimeru. W konkretnych przypadkach, np. w przypadku octanu celulozy, możliwe jest też zastosowanie większych ilości plastyfikatorów. 2 Ponadto, zapewniająca opóźnione uwalnianie powłoka może zawierać następnie typowe substancje pomocnicze znane specjalistom w dziedzinie, takie jak np. środki poślizgowe, korzystnie talk lub monostearynian glicerolu, pigmenty

30 29 barwiące, korzystnie tlenki żelaza lub ditlenek tytanu, lub surfaktanty, takie jak np. Tween 80. Otrzymany profil uwalniania opioidu(-ów) można dalej regulować typowymi metodami znanymi specjalistom w dziedzinie, jak np. przez grubość powłoki lub zastosowanie kolejnych substancji pomocniczych jako składników powłoki. Odpowiednie substancje pomocnicze to np. hydrofilowe lub zależne od ph środki porotwórcze, takie jak np. sól sodowa karboksymetylocelulozy, octanoftalan celulozy, octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy, laktoza, glikol polietylenowy lub mannitol, lub rozpuszczalne w wodzie polimery, takie jak np. poliwinylopirolidon, lub rozpuszczalne w wodzie celulozy, korzystnie hydroksypropylometyloceluloza lub hydroksypropyloceluloza. 1 Postacie dawkowania według wynalazku do uwalniania opioidu(-ów) mogą ponadto zawierać również powłokę odporną na soki żołądkowe i/lub maskującą smak, rozpuszczającą się w sposób zależny od ph. Powłoka ta umożliwia zapewnienie by postacie dawkowania według wynalazku przeszły przez żołądek w stanie nierozpuszczonym a opioid(y) nie był(y) uwalniany(-e) zanim nie osiągnie(-ą) jelita. Powłoka odporna na soki żołądkowe jest korzystnie na bazie kopolimerów kwasu metakrylowego i metakrylanu alkilu, korzystnie metakrylanu metylu, takich jak kopolimery kwasu 2 metakrylowego lub metakrylanu etylenu o stosunku molowym poszczególnych monomerów wynoszącym od 1:1 do 1:2, jak np. Eudragit L, Eudragit S, Eudragit L30D-, Eudragit FS.

31 30 Zapewniającą opóźnione uwalnianie powłokę można nałożyć typowymi sposobami znanymi specjalistom w dziedzinie, takimi jak np. natryskiwanie roztworów, dyspersji lub zawiesin, sapianie lub metodami z nanoszeniem proszku. Roztwory, dyspersje lub zawiesiny można stosować w postaci wodnych lub organicznych roztworów lub dyspersji. Korzystnie stosuje się dyspersje wodne. Jako rozpuszczalniki organiczne stosuje się alkohole, np. etanol lub izopropanol, ketony, takie jak np. aceton, estry, np. octan etylu, przy czym korzystnie stosuje się alkohole i ketony. Sposoby powlekania są znane w stanie techniki, np. H. Sucker, Georg Thieme Verlag, 1991, str. 347 i następne. Jeśli postać dawkowania według wynalazku jest w formie wielocząstkowej, wówczas zapewniającą opóźnione uwalnianie 1 powłokę korzystnie nanosi się w taki sposób, że formy wielocząstkowe zawierające opioid(y) są pokrywane, po ich wytworzeniu, poszczególnymi polimerami i ewentualnie kolejnymi substancjami pomocniczymi ze środowiska wodnego i/lub organicznego, korzystnie ze środowiska wodnego, metodą złoża fluidalnego, a powłokę korzystnie jednocześnie suszy się w typowych temperaturach w złożu fluidalnym. Powłokę na bazie poli(met)akrylanu korzystnie suszy się w temperaturach w zakresie od 30 do 0 C, szczególnie korzystnie od 3 do 4 C. W przypadku powłok na bazie 2 celulozy, jak np. etylocelulozy, suszenie korzystnie zachodzi w temperaturze w zakresie od 0 do 80 C, szczególnie korzystnie w zakresie od do 6 C. Jeśli to konieczne, po

32 31 suszeniu można ponadto przeprowadzić wygrzewanie w celu uzyskania stałego profilu uwalniania. Opóźnione uwalnianie substancji czynnej z postaci dawkowania według wynalazku można także osiągnąć przez osadzenie opioidu(-ów) w zapewniającej opóźnione uwalnianie matrycy. Substancje, które można stosować w zapewniającej opóźnione uwalnianie matrycy to korzystnie fizjologicznie dopuszczalne, hydrofilowe polimery, korzystnie etery celulozowe, estry celulozy i/lub żywice akrylowe. Szczególnie korzystne jest zastosowanie etylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, metylocelulozy, kwasu poli(met)akrylowego i/lub ich pochodnych, takich jak ich sole, amidy lub estry. 1 Gdy jako zapewniającą opóźnione uwalnianie matrycę stosuje się związki hydrofobowe, wówczas można stosować kwasy tłuszczowe, alkohole tłuszczowe albo odpowiednie estry lub etery, lub ich mieszaniny. Szczególnie korzystnie stosowane jako związki hydrofobowe są mono- lub diglicerydy C 12 -C 30 kwasów tłuszczowych i/lub C 12 -C 30 alkohole tłuszczowe i/lub woski lub ich mieszaniny. Możliwe jest też zastosowanie mieszanin wyżej wymienionych hydrofilowych i hydrofobowych substancji matrycowych. 2 Składnik (b), jako środek zwiększający lepkość, może korzystnie także służyć jako substancja zapewniająca opóźnione uwalnianie z matrycy, jeśli umożliwia to struktura postaci dawkowania według wynalazku.

33 32 Składnik (C), i ewentualnie występujący składnik (D), które służą do uzyskania koniecznej według wynalazku odporności na złamanie wynoszącej co najmniej 00 N, korzystnie co najmniej 70 N, mogą ewentualnie także służyć jako dodatkowe zapewniające opóźnione uwalnianie substancje matrycowe. Odpowiednie zapewniające opóźnione uwalnianie związki oraz sposoby opóźnionego uwalniania z postaci dawkowania według wynalazku i do nanoszenia powłok odpornych na soki żołądkowe są znane specjalistom w dziedzinie, np. z publikacji Coated Pharmaceutical Dosage Forms - Fundamentals, Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materials autorstwa Kurta H. Bauera, K. Lehmanna, Hermanna P. Osterwalda i Gerharta 1 Rothganga, wydanie 1., 1998, Medpharm Scientific Publishers. Postacie dawkowania według wynalazku są odpowiednie do podawania jeden raz na dobę doustnie, dopochwowo lub doodbytniczo, korzystnie doustnie, u ludzi i zwierząt. Postać dawkowania według wynalazku może przyjąć formę wielocząstkową, korzystnie w formie mikrotabletek, mikropeletek, granulek, sferoidów, kulek lub peletek, ewentualnie pakowanych w kapsułki lub prasowanych w tabletki. Formy wielocząstkowe korzystnie mają wielkość lub rozkład wielkości w zakresie od 0,1 do 3 mm, szczególnie korzystnie w 2 zakresie od 0, do 2 mm. Zależnie od żądanej postaci dawkowania, do formulacji postaci dawkowania ewentualnie stosowane są także typowe substancje pomocnicze (B).

34 33 W szczególnie korzystnym rozwiązaniu, postać dawkowania według wynalazku przyjmuje formę tabletki, kapsułki lub jest w postaci doustnego osmotycznego systemu terapeutycznego (OROS), korzystnie jeżeli występuje również co najmniej jeden dalszy składnik zapobiegający nadużywaniu (a)-(f). Zabezpieczoną przed nadużywaniem, stałą postać dawkowania według wynalazku korzystnie wytwarza się przez zmieszanie składników (A), (C), ewentualnie (D), ewentualnie co najmniej jednego spośród dodatkowych składników zapobiegających nadużywaniu (a)-(f) i ewentualnie kolejnych substancji pomocniczych (B), takich jak korzystnie zapewniające opóźnione uwalnianie związki matrycowe, przy czym składniki (a)-(f) są, jeśli to konieczne, oddzielnie mieszane ze składnikiem (C) i ewentualnie (D), a uzyskaną(-e) 1 mieszaninę(-y) tworzy się z uprzednią lub jednoczesną ekspozycją na wysoką temperaturę, ewentualnie po peletyzacji w postać dawkowania przez zastosowanie siły. Peletyzację można przeprowadzić na drodze stapiania lub metodą peletyzacji na mokro (peletyzację przez granulację na mokro). Takie mieszanie składników postaci dawkowania według wynalazku można przeprowadzić w mieszalniku znanym specjalistom w dziedzinie. Mieszalnikiem może być np. mieszalnik walcowy, mieszalnik-wytrząsacz, mieszarka 2 ścinająca lub mieszarka o wymuszonym mieszaniu wsadu. Uzyskaną(-e) mieszaninę(-y) korzystnie formuje się bezpośrednio w postać dawkowania według wynalazku przez przyłożenie siły z uprzednią i/lub jednoczesną ekspozycją na