(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2119 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 4/06 (06.01) A61P 2/04 (06.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 14/1 EP 2119 B1 (4) Tytuł wynalazku: Ulepszone kompozycje lecznicze zawierające buprenorfinę i naltrekson () Pierwszeństwo: GB (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 09/49 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 14/08 (73) Uprawniony z patentu: RB Pharmaceuticals Limited, Slough, GB (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP 2119 T3 CHRISTOPHER BOURNE CHAPLEO, Hull, GB NEIL HYDE, Hull, GB (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Katarzyna Rudnicka SULIMA-GRABOWSKA-SIERZPUTOWSKA BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH SP.J. skr. poczt Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 SGS-17/VAL EP B1 Opis [0001] Wynalazek dotyczy kompozycji leczniczych zawierających buprenorfinę w połączeniu z naltreksonem, jak również ich zastosowania do wytwarzania takich kompozycji oraz w praktyce klinicznej, jako środków przeciwbólowych. [0002] Chociaż opioidy są szczególnie skuteczne w leczeniu umiarkowanego do silnego bólu, ich zastosowanie jest ograniczone przez nieprzyjemne i potencjalnie niebezpieczne działania niepożądane. Te działania niepożądane mogą obejmować sedację, depresję oddechową, nudności i problemy żołądkowo-jelitowe. Dlatego podejmuje się wysiłki w celu zminimalizowania działań niepożądanych. [0003] Istnieje wiele opioidów i niektóre z nich powodują większe działania niepożądane niż inne. W związku z tym odpowiedni dobór opioidu stosowanego w kompozycji przeciwbólowej może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych. Szczególnie korzystnym opioidem jest buprenorfina, która wykazuje zarówno właściwości agonistyczne (podobne do morfiny), jak i antagonistyczne bez powodowania istotnego fizycznego uzależnienia. [0004] Buprenorfina (międzynarodowa niezastrzeżona nazwa dla N-cyklopropylometylo- 7[alfa]-1-(S)-hydroksy-1,2,2-trimetylopropylo]6,14-endoetano-6,7,8,14- tetrahydroripawiny) jest silnym środkiem przeciwbólowym, częściowym agonistą opioidów, który nie wykazuje skutków psychomimetycznych wykazanych w przypadku innych opioidowych leków przeciwbólowych. Jednak buprenorfina powoduje skutki uboczne typowe dla agonistów opioidów takie jak nudności i wymioty, zaparcia i depresję oddechową u niektórych pacjentów, chociaż istnieje ograniczenie jej wpływu na depresję oddechową, co jest bezpośrednią konsekwencją jej częściowo agonistycznych właściwości. [000] Próbowano również wzmocnić działanie przeciwbólowe opioidów przy jednoczesnej minimalizacji częstości występowania i nasilenia działań niepożądanych przez łączenie kuracji opioidami z innymi lekami. [0006] Jedną z metod jest dodawania nieopioidowego środka przeciwbólowego do leczenia opioidami. Uzasadnieniem tego jest fakt, że stężenia opioidu niezbędne do uzyskania antynocycepcji będą niższe, a zatem powinno wystąpić zmniejszenie działań niepożądanych. [0007] Inną metodą jest jednoczesne podawanie agonisty opioidowego i małych dawek antagonisty opioidowego. Jednym z takich antagonistów jest naltrekson (międzynarodowa niezatrzeżona nazwa dla 1-N-cyklopropylometylo-14-hydroksynodihydromorfinonu), który jest czystym antagonistą opiatów. Znane jest również podawanie doustne naltreksonu (0 mg/dzień), jako leku podtrzymującego osobom uzależnionym od opiatów, aby zablokować skutki samodzielnie podawanych opiatów i przyczynić się do zaniku głodu lekowego. [0008] W GB A przedstawiono kompozycję przeciwbólową w postaci pozajelitowej lub podjęzykowej, zawierającą aktywną dawkę buprenorfiny i ilość naltreksonu wystarczającą do wykazania nieprzyjemnych skutków u osób uzależnionych od narkotyków przy podawaniu pozajelitowym, ale niewystarczającą do wpływania na działanie przeciwbólowe buprenorfiny. Pozajelitowa postać dawkowania może zawierać buprenorfinę i naltrekson w stosunku wagowym 12:1 do 3:1, a postać podjęzykowa może zawierać buprenorfinę i naltrekson w stosunku 4:1 do 1:1. Testy w GB-A A odbywały się na szczurach. [0009] W EP 12487A ujawniono, że pozajelitowe i podjęzykowe postacie dawkowania buprenorfiny ulegają potęgowaniu i wzmacnianiu przez niskie dawki naltreksonu. Na podstawie doświadczeń na szczurach stwierdzono, że odpowiedni stosunek wagowy buprenorfiny do naltreksonu wynosi 12,:1 do 22,:1, korzystniej jeśli 1:1 do :1.

3 [00] Przeprowadzono już badania na ludziach, z których wynikają nowe ustalenia dotyczące skojarzonego stosowania buprenorfiny, jako agonisty opioidu i naltreksonu, jako antagonisty opioidu. Te nowe ustalenia rozszerzają naszą wiedzę na temat dawek terapeutycznych, które zapewnią skuteczne działanie przeciwbólowe u ludzi. [0011] Według pierwszego przykładu wykonania wynalazku podaje się kompozycję przeciwbólową w postaci jednostkowej dawki pozajelitowej lub w postaci jednostkowej dawki odpowiedniej do podawania przez błonę śluzową lub skórę właściwą, przy czym kompozycja zawiera buprenorfinę i taką ilość naltreksonu w stosunku wagowym 1:1 do 00:1, że stosunek wagowy buprenorfiny do naltreksonu dostarczonych do osocza lub osiągnięty w osoczu pacjenta mieści się w zakresie od 0:1 do 000:1, przy czym ilość buprenorfiny w postaci dawki jednostkowej wynosi od µg do 1 mg. [0012] Uważa się, że działanie przeciwbólowe buprenorfiny jest potęgowane przez względnie małą ilość naltreksonu. [0013] Należy zauważyć, że terminy buprenorfina i naltrekson stosowane w opisie mają obejmować proste pochodne związki farmaceutyczne, takie jak estry, zasady i sole, na przykład sole addycyjne z kwasami. Szczególnie korzystnymi solami są chlorowodorki. Jednak stosunki i masy w opisie odnoszą się do buprenorfiny i naltreksonu samych w sobie, a nie do soli, zasad i estrów. [0014] Określenie pozajelitowo w zamierzeniu obejmuje podawanie kompozycji w każdy inny sposób niż przez przewód pokarmowy. Określenie błona śluzowa lub przez błonę śluzową obejmuje wszystkie błony śluzowe, w tym błonę śluzową jamy ustnej, błonę śluzową odbytu, błonę śluzową pochwy i błonę śluzową nosa. Określenie przez skórę oznacza skórę niebędącą błoną śluzową. [001] Podawanie może potrwać kilka minut. Jest korzystnie, jeśli odbywa się ono w czasie co najmniej jednej minuty, korzystniej, jeśli w czasie co najmniej dwóch minut i jeszcze korzystniej, jeśli w czasie co najmniej trzech minut. Jest korzystnie, jeśli odbywa się ono w czasie do dziesięciu minut, korzystniej, jeśli w czasie do siedmiu minut i jeszcze korzystniej, jeśli w czasie do pięciu minut. Jednostkowa postać dawkowania dla podawania przezskórnego lub przezśluzówkowego może być tabletką, filmem, aerozolem, plastrem, kompozycją do wcierania lub pastylką do ssania. Podawanie, które zostanie bardziej szczegółowo opisane w drugim przykładzie wykonania, może obejmować dostarczanie leku zawierającego buprenorfinę i naltrekson, najkorzystniej w takiej formie. [0016] Podawanie przezskórne może obejmować dowolny sposób podawania przez skórę właściwą. Podawanie przezśluzówkowe może obejmować dowolny sposób podawania przez błonę śluzową, a miejsca podawania mogą obejmować na przykład błonę śluzową pochwy i odbytu, korzystniej, jeśli błonę śluzową jamy ustnej i nosowej, na przykład nosa, gardła, policzków i obszaru podjęzykowego. Szczególnie korzystne jest podawanie nosowe i podjęzykowe. [0017] Jest korzystnie, jeśli określony stosunek buprenorfiny do naltreksonu osiąga się w ciągu sześćdziesięciu minut po podaniu, co oznacza tutaj w ciągu sześćdziesięciu minut po zakończeniu podawania, to znaczy, że jest korzystnie, jeśli w pewnym czasie w ciągu sześćdziesięciu minut po zakończeniu podawania w osoczu jest osiągnięty określony stosunek leku. [0018] Korzystne kompozycje zawierają buprenorfinę i naltrekson tak, że podany stosunek wagowy buprenorfiny do naltreksonu dostarczonych do osocza pacjenta lub osiągających je wynosi co najmniej X:1 (X do 1), gdzie X to 1, korzystniej, jeśli 1, a jeszcze korzystniej, jeśli 160. [0019] Korzystne kompozycje zawierają buprenorfinę i naltrekson tak, że stosunek wagowy buprenorfiny do naltreksonu dostarczonych do osocza pacjenta lub osiągających je nie przekracza Y:1 (Y do 1), gdzie Y wynosi 00, korzystniej, jeśli 00, a jeszcze korzystniej, jeśli 180.

4 [00] Kompozycja może zawierać jednostkową dawkę postaci pozajelitowej i stosunek buprenorfiny do naltreksonu w kompozycji pozajelitowej może być zasadniczo taki sam, jak ten wytworzony w osoczu pacjenta po zastosowaniu. Zatem pozajelitowa postać dawkowania może zawierać buprenorfinę i naltrekson w którymkolwiek stosunku wagowym podanym powyżej dla stosunków wagowych w osoczu. [0021] U człowieka, jak określono w EP 12487B dawki wynoszące około µg buprenorfiny na kilogram masy ciała są wymagane do uzyskania zadowalającego zmniejszenia bólu przy braku wspomagania. W ten sposób dla typowej masy ciała od 0 do 80 kg dawka buprenorfiny wynosiłaby od 2 mg do 3,2 mg buprenorfiny dziennie. Byłoby korzystnie, jeśli podawano by ją w postaci czterech dawek jednostkowych. [0022] Ilości buprenorfiny, wymagane dla osiągnięcia skuteczności w kompozycjach według wynalazku są mniejsze niż ilości wymagane do osiągnięcia skuteczności przy braku nasilającego wpływu naltreksonu. [0023] Jest ważne, że przy porównywaniu równych dawek buprenorfiny z i bez nasilającego efektu naltreksonu, wielkość i czas trwania niewrażliwości na ból osiągana przy pomocy wcześniej stosowanych kompozycji (tj. również zawierających naltrekson) znacznie się zwiększają. Zatem to samo działanie przeciwbólowe można osiągnąć przy mniejszej dawce buprenorfiny w połączeniu z naltreksonem. Postuluje się, że zwiększony efekt przeciwbólowy można osiągnąć w całym zakresie terapeutycznym i że można w nim stosować zmniejszone stężenia buprenorfiny. [0024] Jest korzystnie, jeśli dawki jednostkowe według wynalazku (zawierające naltrekson) zawierają buprenorfinę w ilości poniżej wymaganej do osiągnięcia odpowiadającego zmniejszenia bólu w dawce jednostkowej bez naltreksonu. [002] Jest korzystnie, jeśli kompozycje według wynalazku zawierają co najmniej µg buprenorfiny na dawkę jednostkową, korzystniej, jeśli co najmniej 1 µg, korzystniej, jeśli co najmniej µg, korzystniej, jeśli co najmniej µg i najkorzystniej, jeśli co najmniej µg. Te wartości odzwierciedlają korzyści wynikające z wynalazku przy osiągania skutku przeciwbólowego przy niskich dawkach. [0026] Jest korzystnie, jeśli kompozycje według wynalazku zawierają dowolną ilość buprenorfiny, do górnej granicy konwencjonalnej praktyki lekarskiej. Jest korzystnie, jeśli zawierają one do 1 mg, korzystniej, jeśli do 600 µg, korzystniej, jeśli do 0 µg, korzystniej, jeśli do 0 µg, korzystniej, jeśli do 160 µg, korzystniej, jeśli do 0 µg. [0027] Jest korzystnie, jeśli według wynalazku pacjentowi podaje się co najmniej 0,2 µg buprenorfiny na kg (masy ciała) w ciągu 24 godzin. Jest korzystnie, jeśli ta ilość wynosi co najmniej 0, µg, korzystniej, jeśli co najmniej 1 µg, korzystniej, jeśli co najmniej 1, µg i najkorzystniej co najmniej 2 µg. [0028] Jest korzystnie, jeśli według wynalazku pacjentowi podaje się do 6 µg buprenorfiny na kg w ciągu 24 godzin. Jest korzystnie, jeśli ta ilość wynosi do 3 µg, korzystniej, jeśli do 160 µg, korzystniej, jeśli do 80 µg, korzystniej, jeśli do µg, korzystniej, jeśli do µg, korzystniej, jeśli do 16 µg i jeszcze korzystniej, jeśli do 12 µg. Najkorzystniej, jeśli ta ilość nie jest większa niż 8 µg. [0029] Jest korzystnie, jeśli przez stosowanie kompozycji według wynalazku ilość buprenorfiny podawanej pacjentowi dla zmniejszenia bólu wynosi co najmniej µg w ciągu 24 godzin, korzystniej, jeśli co najmniej 60 µg, korzystniej, jeśli co najmniej 80 µg, korzystniej, jeśli co najmniej 1 µg i najkorzystniej, jeśli co najmniej 160 µg. [00] Jest korzystnie, jeśli przez stosowanie kompozycji według wynalazku ilość buprenorfiny podawanej pacjentowi dla zmniejszenia bólu wynosi do 1 mg, korzystniej, jeśli do 800 µg, korzystniej, jeśli do 600 µg, korzystniej, jeśli do 0 µg, korzystniej, jeśli do 0 µg, korzystniej, jeśli do 160 µg i jeszcze korzystniej, jeśli do 0 µg. [0031] Jest korzystnie, jeśli kompozycja zawierająca naltrekson zawiera od 0,01 do 4 µg naltreksonu na dawkę jednostkową, korzystniej, jeśli od 0,0 do 1,2 µg i najkorzystniej, jeśli od 0,1 do 0,6 µg.

5 [0032] Jest korzystnie, jeśli ilość naltreksonu podawana pacjentowi wynosi od 0,001 do 0,2 µg na kg masy ciała w ciągu 24 godzin. Jest korzystnie, jeśli ta ilość wynosi co najmniej 0,002 µg, a jeszcze korzystniej, jeśli co najmniej 0,004 µg na kilogram masy ciała w ciągu 24 godzin. Jest korzystnie, jeśli ta ilość nie jest większa od 0,1 µg, korzystniej, jeśli nie jest większa od 0,0 µg, korzystniej, jeśli nie jest większa od 0,03 µg, korzystniej, jeśli nie jest większa od 0,01 µg i najkorzystniej, jeśli nie jest większa od 0,007 µg na kg masy ciała w ciągu 24 godzin. [0033] Jest korzystnie, jeśli ilość naltreksonu podawana pacjentowi znajduje się w zakresie od 0,1 µg do 12 µg w ciągu 24 godzin, korzystniej, jeśli od 0,2 µg do µg, korzystniej, jeśli od 0,3 µg do 2,4 µg i najkorzystniej, jeśli od 0, do 1, µg. [0034] Powyższe odniesienia do ilości związków, które mogą być podawane pacjentowi są odniesieniami w stosunku do dorosłego pacjenta. [003] Niezależnie od całkowitych podawanych ilości buprenorfiny i naltreksonu, podane tu wymaganie(a) co do stosunku buprenorfiny do naltreksonu muszą być spełnione. [0036] Korzystne jest formułowanie kompozycji w jednostkowych postaciach dawkowania tj. fizycznie odrębnych jednostkach zawierających odpowiednie ilości buprenorfiny i naltreksonu wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozpuszczalnikami i/lub nośnikami. Jest korzystnie, jeśli takie postacie dawkowania do podawania pozajelitowego są w postaci ampułek. Podawanie przez błonę śluzową może odbywać się na przykład w postaci tabletek podjęzykowych, folii lub pastylek. [0037] Kompozycje według wynalazku mogą zawierać układ buforowy, na przykład kwas organiczny i jego sól, taki jak kwas cytrynowy i cytrynian sodu. [0038] Jest korzystnie, jeśli kompozycje w podjęzykowych postaciach dawkowania zawierają rozpuszczalne substancje pomocnicze wybrane spośród materiałów takich jak laktoza, mannitol, dekstroza, sacharoza lub ich mieszaniny. Jest korzystnie, jeśli zawierają one również środki granulujące i rozsadzające wybrane spośród takich materiałów, jak skrobia, środki wiążące, takie tak powidon lub hydroksypropylometyloceluloza i środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu. [0039] Kompozycje przeznaczone do podawania pozajelitowego mogą zawierać roztwór izotoniczny buprenorfiny i naltreksonu w jałowej wodzie. Jest korzystnie, jeśli izotoniczność roztworu można osiągnąć przez zastosowanie dekstrozy, a następnie roztwór jest sterylizowany w autoklawie lub na drodze filtracji przez filtr membranowy. Kompozycje mogą być podawane domięśniowo, śródskórnie, śródotrzewnowo, dożylnie, dotętniczo, podskórnie lub drogą zewnątrzoponową. [00] Kompozycje do podawania pozajelitowego lub do podawania przez błonę śluzową, takiego jak podawanie podjęzykowe, jak opisano powyżej, można otrzymywać z wykorzystaniem technik dobrze znanym znawcom tej dziedziny. [0041] Według trzeciego przykładu wykonania wynalazku proponuje się zastosowanie buprenorfiny i naltreksonu w stosunku 1:1 do 00:1 do wytwarzania leku do leczenia bólu, w którym buprenorfina i naltrekson są stosowane w takiej ilości, że lek jest dostarczany pacjentowi lub osiąga osocze pacjenta w stosunku wagowym w zakresie od 0:1 do 000:1 buprenorfiny: naltreksonu, przy czym ilość buprenorfiny w postaci dawki jednostkowej wynosi od µg do 1 mg. [0042] Jest korzystnie, jeśli ten przykład wykonania obejmuje zastosowanie buprenorfiny i naltreksonu w wytwarzaniu leku do leczenia bólu, przy czym buprenorfina jest stosowana w celu uzyskania działania przeciwbólowego, ale w niższym stężeniu, niż byłoby potrzebne dla osiągnięcia danego skutku przeciwbólowego dla określonego bólu u określonego pacjenta, w przypadku nieobecności naltreksonu. Zatem naltrekson wzmacnia działanie przeciwbólowe buprenorfiny. Ponadto sprawia on, że lek jest mniej atrakcyjny dla narkomanów. [0043] Zastosowanie buprenorfiny i naltreksonu do wytwarzania leku według trzeciego przykładu wykonania może obejmować dowolną właściwość opisaną w odniesieniu do

6 pierwszego lub drugiego przykładu wykonania. Jest korzystnie, jeśli zastosowanie buprenorfiny i naltreksonu do wytwarzania leku obejmuje wytwarzanie leku zawierającego kompozycję według pierwszego przykładu wykonania. Jednak nie wyklucza się zastosowania buprenorfiny i naltreksonu do wytwarzania leku mającego dwie jednostki dawkowania, zawierające odpowiednio buprenorfinę i naltrekson. [0044] Wynalazek zostanie teraz zilustrowany za pomocą przykładu z odniesieniem do załączonych rysunków, na których: Figura 1 zawiera wykresy przedstawiające tolerancję na ból dla buprenorfiny i jej połączenia z naltreksonem; Figura 2 zawiera wykresy przedstawiające tolerancję na ból dla buprenorfiny i jej połączenia z naltreksonem; Figura 3 zawiera wykresy porównawcze; a Figura 4 jest wykresem porównawczym. Metody Testy nocyceptywne [004] W celu oceny antynocycepcji buprenorfiny i połączenia buprenorfiny z naltreksonem zastosowano badanie wpływu zimna na organizm (CP). Postacie związków obejmowały buprenorfinę w postaci chlorowodorku i naltrekson w postaci chlorowodorku. Test CP wykorzystywał dwa cylindryczne zbiorniki z tworzywa sztucznego, z których jeden został napełniony ciepłą wodą, a drugi mieszaniną wody i pokruszonego lodu w celu osiągnięcia wilgotnej konsystencji. Osoba badana zanurzała niedominujące przedramię i rękę w ciepłej wodzie na dokładnie 2 minuty. Po 1 minucie 4 sekundach mankiet ciśnieniomierza na zanurzonym ramieniu pompowano do ciśnienia 0 mm Hg poniżej rozkurczowego ciśnienia krwi. Mankiet ciśnieniomierza minimalizował rolę przepływu krwi w określaniu reakcji na zimno. Po dokładnie 2 minutach przedramię przemieszczano z ciepłej łaźni wodnej do zimnej łaźni wodnej. Oczy badanej osoby podczas całej procedury były zakryte, aby zminimalizować rozproszenie uwagi i uwagi dotyczące czasu. Po zanurzeniu kończyny w łaźni z zimną wodą proszono osoby badane o wskazanie, kiedy po raz pierwszy doświadczyły bólu (próg bólu, CPTHR), a następnie o pozostawienie ramienia zanurzonego w wodzie do momentu, kiedy nie będą mogły dłużej znieść bólu (tolerancja bólu, CPTOL). Czasy progu bólu i tolerancji rejestrowano w sekundach od momentu zanurzenia w zimnej wodzie. Stosowano nieujawniany 180-sekundowy okres zaprzestania, po którym ocena tolerancji na ból nie jest możliwa z powodu drętwienia. W tych badaniach rejestrowanym parametrem odpowiedzi na ból jest tolerancja na ból (CPTOL). [0046] W przypadku opisywanych badań testy nocyceptywne przeprowadzono w tym samym środowisku, przy minimalnym poziomie hałasu, słyszalnych głosów i bez słyszalnego tykania zegara. Temperatura otoczenia i oświetlenie były te same. W żadnym momencie eksperymentator nie omawiał z osobami badanymi ich wyników w teście; ani nie odpowiadał na żadne pytania związane ze średnim czasem tolerancji na ból, ani z żadnymi wcześniejszymi wynikami. Testy przesiewowe [0047] Przed poddaniem badaniom pacjentów zbadano przesiewowo według kryteriów włączających i wyłączających pod kątem takich czynników, jak przechodzone wcześniej choroby i narkomania. Procedura badania [0048] Osoby poddane odpowiednim testom przesiewowym badano według następującej procedury. Zaraz po swoim przybyciu w dniu badania pacjenci dostarczyli próbkę moczu, którą zbadano na obecność substancji odurzających (opioidów, kannabinoidów, benzodiazepin, amin sympatykomimetycznych) i u pacjentów płci żeńskiej pod kątem ciąży. Cewnik żylny 22 ze wskaźnikiem wprowadzono do najlepszej dostępnej żyły przedramienia (powyżej linii zanurzenia dla CP na niedominującej ręce). Do każdego

7 cewnika dołączono w miejscu iniekcji adapter z męskim złączem typu luer-lock. Jeden cewnik służył do pobierania krwi w dniu badania, a drugi do infuzji. Następnie uczestnika łączono z monitorem, który ustawiano tak, aby kontrolował w sposób ciągły parametry fizjologiczne podczas trwania sesji badania. [0049] W każdym dniu badania pacjenci otrzymywali odślepiony -minutowy wlew dożylny soli fizjologicznej, po którym następował jeden lub więcej -minutowy wlew leku (lub placebo). Cel wstępnego wlewu soli fizjologicznej był dwojaki: ustalenie, czy w odpowiedzi na sam proces wlewu mogą pojawić się jakieś zmiany w bólu lub parametrach fizjologicznych i upewnienie się, że nie ma przeszkód w dostępnie dożylnym przez cewnik i że pompa infuzyjna działa prawidłowo. [000] Wlewów dokonywano przy pomocy Pompy Strzykawkowej. Leki i roztwór soli fizjologicznej przygotowywano w strzykawkach BD Plastipak o objętości ml. Wlewów dokonywano z szybkością ml na godzinę przez minut. Każdą strzykawkę przymocowano do zestawu przedłużającego o minimalnej długości (rurka cm, żeńskie złącze typu luer-lock, 0, ml/ cm). Męskie złącze typu luer-lock przymocowano do dźwigni blokującej kaniulę. Zestaw przedłużający napełniono lekiem/roztworem soli fizjologicznej i umieszczono w miejscu wstrzykiwania. W badaniach stosunku buprenorfiny do antagonisty, BUP i antagonistę podawano jednocześnie. W przypadku jednoczesnego wlewu dwóch leków (przez jedną kaniulę), zestaw przedłużający cewnika typu Y z dwoma miejscami iniekcji został połączony z cewnikiem, a dźwignie blokujące kaniulę (połączone przez zestaw przedłużający o minimalnej objętości z każdą strzykawką) umieszczono w każdym z miejsc iniekcji. [001] Sesje badania przeprowadzano wielokrotnie w ciągu każdego dnia badania. Każda sesja badania składała się z pomiarów w następującej kolejności: rejestracja nudności i sedacji, pobranie próbki krwi, zapis parametrów fizjologicznych (puls, nasycenie tlenem i ciśnienie krwi), wykonanie badania nocyceptywnego (jak opisano powyżej), zapis oddechu (liczba oddechów na minutę zliczana w ciągu jednej pełnej minuty podczas jednej sesji składowej CP w ciepłej wodzie). [002] Sesje badania przeprowadzano w ustalonych odstępach czasu w każdym dniu badania. Były one następujące: 1: Przed rozpoczęciem wlewów; 2. Dwadzieścia minut po rozpoczęciu -minutowego wlewu roztworu soli fizjologicznej; 3. Dwadzieścia minut po rozpoczęciu -minutowego wlewu leku i po godzinie od przerwania (ostatniego) wlewu leku. Określa się to, jako okres wymywania. Celem przeprowadzania sesji badania po minutach od rozpoczęcia każdego -minutowego wlewu było czasowe umożliwienie zakończenia badania przed rozpoczęciem kolejnego wlewu. Porównanie wyników [003] Ponieważ wartości początkowe różniły się w zależności od warunków, dane CPTOL wyrażono jako procent zmiany w stosunku do wartości początkowej, dla porównania skutków działania różnych kombinacji leków. Reakcję każdego uczestnika w każdym punkcie czasowym w każdych warunkach wyrażano, jako zmianę procentową w stosunku do reakcji początkowej, zgodnie z poniższym równaniem. Dane wyrażono, jako wartości średnie (±SEM) tych wartości w każdej sesji badania po podaniu leku dla każdych warunków. 4 0 [004] Umożliwiło to uzyskanie wartości zmiany procentowej CPTOL. Przykłady Przykład 1 [00] W badaniu wzięło udział czworo zdrowych pacjentów rasy białej (2 mężczyzn, 2 kobiety) w wieku od 21 do 33 lat (średnia ± SEM, 26,0 ±,3 roku). Ich średnia masa ciała wynosiła 74 kg (± 13,3, zakres 7-89 kg), a średnia wartość CPTOL w badaniach

8 przesiewowych wynosiła,7 sekund (± 6,9, zakres 2-39 sekund). Nie stwierdzono znaczących różnic pomiędzy mężczyznami i kobietami w zakresie wieku (p= 0,782), ani wartości CPTOL w badaniach przesiewowych (p= 0,792). [006] Pacjentom podawano buprenorfinę i naltrekson w stosunku 0:1 poprzez wlew dożylny przy podawanej dawce buprenorfiny wynoszącej 0, µg/kg masy ciała. Monitorowanie wymywania prowadzono przez okres 4 godzin. Wyniki CPTOL przedstawiono na figurze 1. Nie zaobserwowano żadnych niepokojących działań niepożądanych. Przykład 2 porównawczy [007] W przykładzie porównawczym tym samym pacjentom z Przykładu 1 podawano, innego dnia, buprenorfinę i roztwór soli fizjologicznej, (co następnie będzie określane terminem tylko BUP ) drogą wlewu dożylnego. Buprenorfinę podawano ponownie w dawce 0, µg/kg masy ciała, a monitorowanie wymywania prowadzono przez 4 godziny. Wyniki CPTOL przedstawiono na Figurze 1. Przykład 3 [008] Tym samym pacjentom z Przykładu 1 podano w innym dniu, buprenorfinę i naltrekson w stosunku 133:1 drogą wlewu dożylnego przy podawanej dawce buprenorfiny wynoszącej 0, µg/kg masy ciała. Monitorowanie wymywania prowadzono przez okres 4 godzin. Wyniki CPTOL przedstawiono na figurze 1. Nie zaobserwowano żadnych niepokojących działań niepożądanych. Przykład 4 [009] Tym samym pacjentom z Przykładu 1 podano w innym dniu, buprenorfinę i naltrekson w stosunku 166:1 drogą wlewu dożylnego przy podawanej dawce buprenorfiny wynoszącej 0, µg/kg masy ciała. Monitorowanie wymywania prowadzono przez okres 4 godzin. Wyniki CPTOL przedstawiono na figurze 1. Nie zaobserwowano żadnych niepokojących działań niepożądanych. Przykład [0060] Tym samym pacjentom z Przykładu 1 podano w innym dniu, buprenorfinę i naltrekson w stosunku 0:1 drogą wlewu dożylnego przy podawanej dawce buprenorfiny wynoszącej 0, µg/kg masy ciała. Monitorowanie wymywania prowadzono przez okres 4 godzin. Wyniki CPTOL przedstawiono na figurze 1. Nie zaobserwowano żadnych niepokojących działań niepożądanych. Przykład 6 [0061] W badaniu wzięło udział czworo zdrowych ochotników rasy białej (2 mężczyzn, 2 kobiety). Średni wiek uczestników wynosił 23,3 (1,89, zakres 18-27), a wartość CPTOL w badaniach przesiewowych mieściła się w zakresie od 27 do 37 sekund (32,3 ± 2, sekundy). Średnia masa ciała wynosiła 76,0 kg (±,7, zakres 9-7 kg). Nie stwierdzono znaczących różnic pomiędzy mężczyznami i kobietami w zakresie wieku (p= 0,312), ale wartości CPTOL w badaniach przesiewowych były znacznie wyższe u kobiet (36 i 37 sekund) w porównaniu do mężczyzn (27 i 29 sekund) (p= 0,037). [0062] Pacjentom podawano buprenorfinę i naltrekson w stosunku 0:1 poprzez wlew dożylny przy podawanej dawce buprenorfiny wynoszącej 0, µg/kg masy ciała. Monitorowanie wymywania prowadzono przez okres 4 godzin. Wyniki CPTOL przedstawiono na figurze 2. Nie zaobserwowano żadnych niepokojących działań niepożądanych. Przykład 7 porównawczy [0063] W przykładzie porównawczym tym samym pacjentom z Przykładu 6 podawano, innego dnia, buprenorfinę i roztwór soli fizjologicznej, (co następnie będzie określane terminem tylko BUP ) drogą wlewu dożylnego. Buprenorfinę podawano ponownie w dawce 0, µg/kg masy ciała, a monitorowanie wymywania prowadzono przez 4 godziny. Wyniki CPTOL przedstawiono na Figurze 2. Przykład 8

9 [0064] Tym samym pacjentom z Przykładu 6 podano w innym dniu, buprenorfinę i naltrekson w stosunku 00:1 drogą wlewu dożylnego przy podawanej dawce buprenorfiny wynoszącej 0, µg/kg masy ciała. Monitorowanie wymywania prowadzono przez okres 4 godzin. Wyniki CPTOL przedstawiono na figurze 2. Nie zaobserwowano żadnych niepokojących działań niepożądanych. Przykład 9 [006] Tym samym pacjentom z Przykładu 6 podano w innym dniu, buprenorfinę i naltrekson w stosunku 00:1 drogą wlewu dożylnego przy podawanej dawce buprenorfiny wynoszącej 0, µg/kg masy ciała. Monitorowanie wymywania prowadzono przez okres 4 godzin. Wyniki CPTOL przedstawiono na figurze 2. Nie zaobserwowano żadnych niepokojących działań niepożądanych. Przykład [0066] Tym samym pacjentom z Przykładu 6 podano w innym dniu, buprenorfinę i naltrekson w stosunku 000:1 drogą wlewu dożylnego przy podawanej dawce buprenorfiny wynoszącej 0, µg/kg masy ciała. Monitorowanie wymywania prowadzono przez okres 4 godzin. Wyniki CPTOL przedstawiono na figurze 2. Nie zaobserwowano żadnych niepokojących działań niepożądanych. Porównanie przykładów 1- [0067] Zmianę procentową wartości CPTOL w stosunku do wartości początkowej obliczono dla przykładów 2, 4 i, a wyniki przedstawiono na Figurze 3. Można zauważyć korzyść wynikającą ze stosowania kombinacji buprenorfiny i naltreksonu w stosunku do stosowania samej buprenorfiny. [0068] Zmianę procentową wartości CPTOL w stosunku do wartości początkowej obliczono dla przykładów 7 i 9, a wyniki przedstawiono na Figurze 4. Można zauważyć wyraźną korzyść, w szczególności na początku, wynikającą ze stosowania kombinacji buprenorfiny i naltreksonu w stosunku do stosowania samej buprenorfiny. Przykład 11- Kompozycja pozajelitowa buprenorfina/naltrekson [0069] Formulację pozajelitową o następującej kompozycji: mg/ml Buprenorfina, jako chlorowodorek 0,1 Naltrekson, jako chlorowodorek 0,0006 Bezwodna dekstroza 0,0 Kwas solny do ph 4,0 Woda do iniekcji do 1,0 ml przygotowano rozpuszczając dekstrozę, chlorowodorek buprenorfiny i chlorowodorek naltreksonu w wymienionej kolejności, mieszając, w wodzie do iniekcji w ilości około 9% objętościowych. Kwasowość roztworu doprowadzono do wartości ph 4,0 przez dodanie kwasu solnego o stężeniu 0,1 M, a roztwór uzupełniono do odpowiedniej objętości wodą do iniekcji. Roztwór przesączono przez filtr membranowy i przeniesiono do wyjałowionych szklanych ampułek o objętości 2 ml, w których znalazło się po 2 ml roztworu. Ampułki szczelnie zamknięto i produkt sterylizowano w autoklawie. Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja przeciwbólowa, w postaci jednostkowych dawek pozajelitowych lub w postaci dawek jednostkowych do podawania przez błonę śluzową lub skórę właściwą, kompozycja zawierająca buprenorfinę i pewną ilość naltreksonu w stosunku od 1:1 do 00:1 takim, że stosunek wagowy buprenorfiny do naltreksonu podawanych do osocza lub osiągany w osoczu pacjenta znajduje się w zakresie od 0:1 do 000:1, przy czym ilość buprenorfiny w jednostkowej postaci dawkowania wynosi od µg do 1 mg.

10 9 2. Zastosowanie buprenorfiny i naltreksonu w wytwarzaniu leku do leczenia bólu, przy czym buprenorfina i naltrekson są stosowane w takiej ilości, że lek jest dostarczany do osocza pacjenta lub osiąga jego osocze w stosunku wagowym w zakresie od 0:1 do 000:1 buprenorfiny: naltreksonu. 3. Zastosowanie według zastrz. 2, przy czym podawana buprenorfina znajduje się w zakresie od 0,2 do 6 µg na kg masy ciała przez 24 godziny. Uprawniony: RB Pharmaceuticals Limited Pełnomocnik: mgr Katarzyna Rudnicka Rzecznik patentowy

11

12 11

13 12