(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP01/14496 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP01/14496 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO02/55043 PCT Gazette nr 29/02 (51) Int.Cl. A61K 8/22 ( ) A61K 8/44 ( ) A61Q 11/00 ( ) (54) Doustna kompozycja zawierająca kwas pikolinowy i cząstki nadtlenkowe oraz jej zastosowanie (73) Uprawniony z patentu: UNILEVER N.V.,Rotterdam,NL (30) Pierwszeństwo: ,EP, (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 01/05 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 09/09 (72) Twórca(y) wynalazku: Manmohan Bhakoo,Bebington,GB Andrew Joiner,Bebington,GB Karen Anne Steele,Bebington,GB David Taylor,Bebington,GB Katherine Mary Thompson,Bebington,GB David Wiliam Thornthwaite,Bebington,GB (74) Pełnomocnik: Jolanta Hawrylak, Rzecznik Patentowy, PATPOL Sp. z o.o. PL B1

2 2 PL B1 Opis wynalazku Wynalazek dotyczy doustnej kompozycji zawierającej kwas pikolinowy i cząstki nadtlenkowe, lub ich równoważne źródło, przy czym zachowany jest określony stosunek molowy kwasu pikolinowego do cząstek nadtlenkowych, lub ich równoważnego źródła. Przedstawiono także zastosowanie takiej kompozycji do wytwarzania leku do traktowania stanu wybranego z grupy składającej się z wybielania zębów, działania przeciw płytce nazębnej, przeciw nieprzyjemnemu zapachowi z ust, przeciw próchnicy i przeciw kamieniowi nazębnemu. Cząstki nadtlenkowe, w szczególności nadtlenek wodoru i jego źródła, są dobrze znane jako środki przeciwmikrobowe, chociaż nie były szeroko stosowane w produktach deodoryzujących (odwaniających) przeznaczonych do stosowania na ludzkim ciele. Wiadomo, że trwałość takich materiałów można zwiększyć przez dodanie małych ilości związków chelatujących metale przejściowe. Stosowanie w takim celu kwasu dipikolinowego jest opisane w kilku publikacjach, na przykład w EP A (Procter and Gamble). Kwas dipikolinowy jest także zastrzeżony do poprawiania przeciwmikrobowego działania nadtlenku wodoru, patrz EP A (Eka Chemicals). Kwas pikolinowy został opisany w WO 90/07501 (Solvay Interox) jako stabilizator wybielających kompozycji na bazie kwasu nadkarboksylowego. Kwas pikolinowy dodaje się w małych ilościach do związków sekwestrujących (wiążących) metale przejściowe, które katalizują rozpad związku nadtlenkowego. Kwas pikolinowy jest także wymieniony na liście ewentualnych komponentów stosowanych w tym celu w publikacji EP (Ausimont S.p.A.). Znaleźliśmy, że dzięki synergistycznej mieszaninie kwasu pikolinowego i cząstek nadtlenkowych, lub ich równoważnego źródła, można osiągnąć cel którym jest dostarczenie polepszonych korzyści przeciwmikrobowych, a w konsekwencji zapewnić ochronę przeciw powstawaniu płytki nazębnej, przeciw próchnicy i przeciw zapaleniu dziąseł. Stwierdziliśmy także, że dzięki synergistycznej mieszaninie kwasu pikolinowego i cząstek nadtlenkowych, lub ich równoważnego źródła, można również osiągnąć cel w postaci korzyści polegającej na doskonałym wybielaniu zębów (nadawaniu zębom koloru białego). Żadna z publikacji ze stanu techniki nie ujawnia ani nie sugeruje produktów według niniejszego wynalazku, ani doskonałego działania przeciwmikrobowego, ani korzyści w postaci wybielania zębów uzyskiwanych dzięki ich stosowaniu. Stwierdziliśmy, że stosowanie synergistycznej mieszaniny kwasu pikolinowego i cząstek nadtlenkowych, lub ich równoważnego źródła, zapewnia efekty nadawania zębom białego koloru i działanie przeciwmikrobowe większe niż można uzyskać dzięki stosowaniu obu tych składników pojedynczo. Ponadto, dodawanie kwasu pikolinowego w ilości zapewniającej wspomniany korzystny efekt synergistyczny umożliwia stosowanie w produkcie mniejszych ilości cząstek nadtlenkowych, lub ich równoważnego źródła, - co jest znaczną korzyścią dla produktów przeznaczonych do stosowania na ludzkim ciele. Zatem przedmiotem wynalazku jest doustna kompozycja zawierająca kwas pikolinowy i cząstki nadtlenkowe, lub ich równoważne źródło, w której stosunek molowy kwasu pikolinowego do cząstek nadtlenkowych, lub ich równoważnego źródła, wynosi od 1:30 do 100:1. Korzystnie cząstki nadtlenkowe, lub ich równoważne źródło, to nadkwas lub związek wytwarzający nadtlenek wodoru przy rozpuszczaniu w wodzie. Korzystnie kompozycja według wynalazku dodatkowo zawiera związek chelatujący metale przejściowe, a zwłaszcza związek chelatujący metale przejściowe o współczynniku wiązania żelaza(iii) większym niż Korzystnie kompozycja zawiera kwas dietylenotriaminopentaoctowy jako związek chelatujący metale przejściowe. Korzystnie stosunek molowy kwasu pikolinowego do cząstek nadtlenkowych, lub ich równoważnego źródła, wynosi od 1:10 do 20:1. Korzystnie kwas pikolinowy występuje w ilości od 0,01% do 10%, a zwłaszcza od 0,15% do 2,5% wagowych, kompozycji której część stanowi. Korzystnie cząstki nadtlenkowe, lub ich równoważne źródło, występuje w ilości od 0,0001% do 1,5%, a zwłaszcza od 0,003% do 0,5% wagowych, kompozycji której część stanowi. Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera kosmetycznie dopuszczalny nośnikowy materiał. Taka kompozycja nadaje się do stosowania w kosmetycznym sposobie nadawania białej barwy zębom, obejmującym stosowanie kwasu pikolinowego i cząstek nadtlenkowych lub ich równoważnego źródła.

3 PL B1 3 Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie wyżej określonej doustnej kompozycji, do wytwarzania leku do traktowania stanu wybranego z grupy składającej się z wybielania zębów, działania przeciw płytce nazębnej, przeciw nieprzyjemnemu zapachowi z ust, przeciw próchnicy i przeciw kamieniowi nazębnemu. Korzyści przeciwmikrobowe i nadawania białego koloru zębom wynikające ze stosowania przedstawionego wynalazku można uzyskać przez niezależne podawanie kwasu pikolinowego i cząstek nadtlenkowych, lub ich równoważnego źródła. Takie stosowanie może być jednoczesne lub kolejne, pod warunkiem że na traktowanym podłożu uzyska się obecność obu komponentów w tym samym czasie. Gdy komponenty są stosowane z niezależnych kompozycji to korzystne jest aby produkt zawierał także środki do, i/lub instrukcje dla obu kompozycji objaśniające jak mają być stosowane na ludzkie ciało. Gdy nadkwas i kwas pikolinowy są przechowywane niezależnie od siebie, to wymagania dotyczące formułowania takich kompozycji są takie aby trwałość każdego z nich była zoptymalizowana. Na przykład, jeżeli jedna kompozycja zawiera nadkwas, jak PAP, to wartość ph tej kompozycji będzie wynosiła między 3,5 a 5, korzystnie 4. Formułowanie kompozycji zawierającej kwas pikolinowy może być tak zmodyfikowane że gdy oba komponenty zostaną zmieszane to otrzymuje się doustną kompozycję według wynalazku o dopuszczalnej wartości ph między 6,5 a 7,5. Korzystnie kwas pikolinowy i cząstki nadtlenkowe, lub ich równoważne źródła, podaje się z tej samej kompozycji. Produkt według wynalazku jest jedną kompozycją zawierającą oba składniki tj. kwas pikolinowy i cząstki nadtlenkowe, lub ich równoważne źródło. Kosmetyczny sposób uzyskiwania przeciwmikrobowych korzyści na ludzkim ciele, wykorzystuje kwas pikolinowy i cząstki nadtlenkowe, lub ich równoważne źródło, w stosunku molowym od 1:30 do 100:1. Taki stosunek molowy i jego występowanie w kompozycji według wynalazku bardziej korzystnie wynosi od 1:20 do 50:1, a najbardziej korzystnie od 1:10 do 20:1. Kwas pikolinowy jest niezbędnym składnikiem kompozycji według wynalazku. Może być stosowany w ilości od 0,01% do 10%, zwłaszcza od 0,1% do 8%, a szczególnie od 0,15% do 5% wagowych liczonych na całkowitą wagę kompozycji. Kwas pikolinowy może być stosowany w postaci kwasowej, lub jako sól. Odpowiednie sole obejmują sole metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych, sole aminowe, i czwartorzędowe sole amoniowe. Gdy kwas pikolinowy jest częściowo, lub całkowicie, w postaci soli to korzystna ilość jest odpowiednikiem wyżej podanych korzystnych ilości, liczonych molowo. Kompozycje według wynalazku zawierają cząstki nadtlenkowe jako takie, lub jako materiał wytwarzający cząstki nadtlenkowe in situ. Cząstki nadtlenkowe zawierają grupę nad-tlenkową (-O-O-). Przykłady odpowiednich cząstek obejmują nadtlenek wodoru i nadkwasy. Przykładami ich równoważnych źródeł są związki wytwarzające nadtlenek wodoru przy rozpuszczaniu w wodzie, jak monowodzian nadboranu sodu, czterowodzian nadboranu sodu, nadwęglan sodu i nadkarbamid (związek addycyjny mocznik - nadtlenek wodoru). Dalszymi przykładami są enzymatyczne układy wytwarzające nadtlenek wodoru, jak peroksydazy, oksydazy i inne układy enzymatyczne oksydoreduktazy, w połączeniu z odpowiednimi dla nich materiałami. Korzystne produkty obejmują nadkwas, w szczególności nadkwas o wzorze (1) w którym R oznacza atom wodoru lub grupę C 1-4 alkilową; n wynosi 1 do 5, a X oznacza C=O lub SO 2. Nadtlenkoamidoftalamidy o wzorze (1) są znane jako takie, i zostały opisane w EP-A i EP-A Korzystnym związkiem o takim wzorze jest kwas N-ftalimidonadheksanowy (określany skrótowo PAP") tj. związek o wzorze (1) w którym R oznacza atom wodoru, n wynosi 5 a X oznacza C=O. Przykładem związku o wzorze (1) w których X oznacza SO 2 jest kwas sacharynonadheksanowy (skrótowo określany sacharynowy PAP") opisany w EP-A Alternatywnym jest związek wytwarzający nadtlenek wodoru przy rozpuszczaniu w wodzie zamiast samego nadtlenku wodoru. Odpowiednie nadkwasy obejmują dowolne z wymienionych w WO 96/05802.

4 4 PL B1 Szczególnie korzystne kompozycje obejmują związek wytwarzający nadtlenek wodoru przy rozpuszczaniu w wodzie, zwłaszcza produkty w których nadtlenek wodoru nie występuje przed ich stosowaniem. Ilość cząstek nadtlenkowych, lub ich równoważnego źródła, w kompozycji według wynalazku może mieścić się w zakresie od 0,0001% do 5%, bardziej korzystnie od 0,001% do 1,5%, najbardziej korzystnie od 0,005% do 0,5%, liczone wagowo na całkowitą wagę kompozycji. Gdy doustną kompozycję stosuje się ze względu na przeciwmikrobowe działanie, to kompozycja może także zawierać związek chelatujący metale przejściowe. Chociaż kwas pikolinowy jest związkiem chelatującym metale przejściowe to jego działanie można zwiększyć przez zastosowanie dalszych materiałów tej klasy, w szczególności o wysokim współczynniku wiązania żelaza (III); inaczej mówiąc takich dla których stała wiązania żelaza(iii) jest większa niż 10 15, korzystnie większa niż 10 20, a najbardziej korzystnie większa niż Szczególnie korzystnym materiałem tej klasy jest kwas dietylenotriaminopentaoctowy (DTPA). Można także stosować sole takich materiałów, odpowiednie sole są analogiczne do opisanych jako odpowiednie dla kwasu pikolinowego (patrz powyżej). Całkowita ilość stosowanego dodatkowego związku chelatującego metale przejściowe i jego soli wynosi zazwyczaj od 0,1% do 5%, w szczególności od 0,2% do 3%, a zwłaszcza od 0,4% do 2% wagowych, liczone na kompozycję której część stanowią. Doustne kompozycje według wynalazku zawierają dalsze składniki, typowe w tej dziedzinie, takie jak: środki przeciwmikrobowe, np. triklosan, chlorheksydyna, sole miedzi, cynku i cyny, jak cytrynian cynku, siarczan cynku, glicynian cynku, cytrynian sodowocynkowy i pirofosforan cyny, ekstrakt sanguinaryny, metronidazol, czwartorzędowe związki amoniowe, jak chlorek cetylopirydyniowy; biguanidyny, jak diglukonian chlorheksydyny, heksetydyna, oktenidyna, aleksydyna i chlorowcowane związki bifenylowe, jak 2,2'-metyleno-bis-(4-chloro-6-bromo-fenol); środki przeciwzapalne, jak ibuprofen, flurbiprofen, aspiryna, indometacyna, itd.; środki przeciw próchnicze, jak fluorek sodu i cyny, aminofluorki, monofluorofosforan sodu, trimetafosforan sodu i kazeina; bufory tworzenia płytki nazębnej, jak mocznik, mleczan wapnia, glicerofosforan wapnia i poliakrylan strontu; witaminy, jak witaminy A, C i E; ekstrakty roślinne; środki odczulające, np. cytrynian potasu, chlorek potasu, winian potasu, kwaśny węglan potasu, szczawian potasu, azotan potasu i sole strontu; środki przeciw tworzeniu kamienia nazębnego, np. pirofosforany metali alkalicznych, polimery zawierające podfosforyn, organiczne fosfoniany i fosfocytryniany itd.; biocząsteczki, np. bakteriocyny, przeciwciała, enzymy itp. ; środki smakowe, np. olejki z mięty pieprzowej i mięty ogrodowej; inne materiały białkowe, jak kolagen; konserwanty; środki zmętniające; środki barwiące; środki dostosowujące wartość ph; środki słodzące; farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, np. skrobia, sacharoza, woda lub układy woda/alkohol itp.; środki powierzchniowo czynne, jak anionowe, niejonowe, kationowe i obojniaczojonowe lub amfoteryczne środki powierzchniowo czynne; rozdrobnione materiały ścierne, jak krzemionki, tlenki glinu, węglany wapnia, fosforany diwapniowe, pirofosforany wapnia, hydroksyapatyty, trimetafosforany, nierozpuszczalne heksametafosforany i podobne, w tym zaglomerowane rozdrobnione materiały ścierne, zazwyczaj w ilości między 3 a 60% wagowych doustnej pielęgnacyjnej kompozycji; środki utrzymujące wilgoć, jak glicerol, sorbitol, propylenoglikol, ksylitol, laktitol itp.; środki wiążące i zagęszczające, jak karboksymetyloceluloza sodowa, guma ksantanowa, guma arabska itd. jak również syntetyczne polimery, jak poliakrylany i polimery karboksywinylowe, jak Carbopol ; związki polimeryczne, które mogą zwiększać dostarczanie składników aktywnych, jak środki przeciwmikrobowe, również mogą być wprowadzane. Przykładami takich polimerów są kopolimery poliwinylometyloeteru z bezwodnikiem maleinowym, oraz inne podobne polimery zwiększające dostarczanie, np. jak opisane w DE-A (Colgate);

5 PL B1 5 bufory i sole dla buforowania wartości ph i siły jonowej doustnej pielęgnacyjnej kompozycji; oraz inne ewentualne składniki, które można wprowadzać, np. środki wybielające, jak związki nadtlenkowe, np. peroksydifosforan potasu, układy musujące, jak układy kwaśny węglan sodu/kwas cytrynowy, układy zmieniające barwę i podobne. Dla polepszenia dostarczania, lub dla trwałości składników aktywnych można również stosować lipozomy. Doustne kompozycje mogą mieć dowolną postać typową w tej dziedzinie, np. pasty do zębów, żelu, pianki, aerozolu, gumy, pastylek do ssania, proszku, kremu itp., mogą także być formułowane w układy przeznaczone do stosowania w pojemnikach typu dwukomorowego. P r z y k ł a d 1 Środki wybielające oceniano następująco: (1) syntetyczne hydroksyapatytowe krążki poleruje się i umieszcza w sterylnej ślinie w temperaturze 37 C przez noc, dla utworzenia błonki; (2) krążki barwi się w roztworze herbaty przez siedem dni w temperaturze 37 C; (3) zabarwione krążki zanurza się w wybielającym roztworze na żądany okres czasu; (4) zmianę barwy krążków mierzy się stosując chromametr Minolta CR-300 w układzie L*a*b*. Za pomocą wartości L* (początkowa), L* (zabarwiona) i L* (oczyszczona) oblicza się procentowe usunięcie zabarwienia. Ujemne wartości wskazują na ściemnienie, a dodatnie wartości pokazują efekt wybielenia (nadania barwy białej). Wszystkie stosowane kompozycje przygotowywano w 0,5M NaHCO 3. Wartości ujemne wskazują na ściemnienie. Poniższa tabela 1 przedstawia wyniki stosowania samego kwasu pikolinowego i razem z 0,1% H 2 O 2 lub PAP. % usunięcia zabarwienia 10 minut 0,1% H 2 O 2 2 0,5 0,1% H 2 O 2 / 5% kwas pikolinowy 13 1% PAP 27 1% PAP 15% kwas pikolinowy 46 5% kwas pikolinowy 8 Wyniki przedstawione w tabeli pokazują, że dodanie kwasu pikolinowego do nadkwasu daje bardziej skuteczną kompozycję wybielającą niż z samym kwasem pikolinowym, lub samym nadkwasem. P r z y k ł a d 2 Poniższa doustna kompozycja zawiera dwie formulacje: Formulacja żelu PAP Składnik Ilość (% wagowych) PAP 0,6 Gantrez 3,0 Ksantyn 0,2 Krzemionka 9,0 Wodorotlenek sodu 0,5 Woda do 100 PAP jest handlowo dostępny jako Eureco HC-17 (z firmy Ausimont). Ta formulacja ma ph wynoszące 4. Formulacja dostosowująca wartość ph Składnik Ilość (% wagowych) Gantrez 3,0 Ksantan 0,2 Krzemionka 6,0 Kwas pikolinowy 5,0 Sacharyna 0,25

6 6 PL B1 Czynnik ph (TSP lub NaOH) do ph 11 KNO 3 5,0 NaF/SMFP do 1500 ppm Barwnik według potrzeby Woda do 100 Gdy zmiesza się razem obie formulację PAP i formulację dostosowującą wartość ph to dla otrzymanej kompozycji ph wynosi między około 6,5 a 8,5. Zastrzeżenia patentowe 1. Doustna kompozycja zawierająca kwas pikolinowy i cząstki nadtlenkowe, lub ich równoważne źródło, znamienna tym, że stosunek molowy kwasu pikolinowego do cząstek nadtlenkowych, lub ich równoważnego źródła, wynosi od 1:30 do 100:1. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że cząstki nadtlenkowe, lub ich równoważne źródło, to nadkwas lub związek wytwarzający nadtlenek wodoru przy rozpuszczaniu w wodzie. 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że dodatkowo zawiera związek chelatujący metale przejściowe. 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek chelatujący metale przejściowe o współczynniku wiązania żelaza(iii) większym niż Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera kwas dietylenotriaminopentaoctowy jako związek chelatujący metale przejściowe. 6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że stosunek molowy kwasu pikolinowego do cząstek nadtlenkowych, lub ich równoważnego źródła, wynosi od 1:10 do 20:1. 7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że kwas pikolinowy występuje w ilości od 0,01% do 10% wagowych kompozycji której część stanowi. 8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że kwas pikolinowy występuje w ilości od 0,15% do 2,5% wagowych kompozycji której część stanowi. 9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że cząstki nadtlenkowe, lub ich równoważne źródło, występuje w ilości od 0,0001% do 1,5% wagowych kompozycji której część stanowi. 10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że cząstki nadtlenkowe, lub ich równoważne źródło, występuje w ilości od 0,003% do 0,5% wagowych kompozycji której część stanowi. 11. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera kosmetycznie dopuszczalny nośnikowy materiał. 12. Zastosowanie doustnej kompozycji jak określona w dowolnym z zastrz.1-11, do wytwarzania leku do traktowania stanu wybranego z grupy składającej się z wybielania zębów, działania przeciw płytce nazębnej, przeciw nieprzyjemnemu zapachowi z ust, przeciw próchnicy i przeciw kamieniowi nazębnemu. Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,00 zł.