TPL2; Wykład 7, 2017/18. Janina Lulek TABLETKI

Transkrypt

1 TABLETKI II Janina Lulek Wykład 7, TPL2, 2017/18 Katedra i Zakład Technologii Postaci Leku, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu SUBSTANCJE POMOCNICZE Podział: 1) Rozcieńczające, czyli wypełniające (diluents, bulking agents, fillers) 2) Wiążące lepiszcza i zwilżające (binders) 3) Rozsadzające (desintegrants), 4) Poślizgowe (glidants), 5) Smarujące (lubricants) 6) Modyfikujące uwalnianie w przewodzie pokarmowym 7) Barwniki (colorants) 8) Substancje zapachowe (flavorants) 9) Substancje słodzace (sweeteners) 10) Substancje utrzymujące wilgoć 11) Hydrofilizujące. TABLETKI 1

2 SUBSTANCJE POMOCNICZE Charakterystyka ROZCIEŃCZAJĄCE, CZYLI WYPEŁNIAJĄCE (DILUENTS, BULKING AGENTS, FILLERS) PODSTAWOWE WYPEŁNIENIE MASY TABLETKOWEJ wywierają wpływ na: twardość, czas rozpadu oraz profil uwalniania API polepszają właściwości tabletek (kohezja, zdolność do bezpośredniej kompresji, sypkość, płynięcie) zapobieganie zawilgoceniu substancji higroskopijnych zapobieganie rozpływaniu się mieszanin eutektycznych 3 Wypełniające Cukry proste i złożone laktoza, skrobia, mannitol, sacharoza, sorbitol, celuloza mikrokrystaliczna Sole nieorganiczne dwuzasadowy fosforan wapnia dwuwodny siarczan wapnia dwuwodny Sugartab 90-93% sacharozy % cukru inwertowanego DiPac 97% sacharozy + 3% modyfikowanych dekstryn Nu- Tab 95% sacharozy + 4% cukru inwertowanego + skrobia kukurydziana + stearynian magnezu 4 2

3 SUBSTANCJE WIĄŻACE (ZWILŻAJĄCE i LEPISZCZA, ADHEZYJNE, BINDERS) nadają kohezyjność proszkom co umożliwia ich łączenie w większe agregaty i trwałe ich wiązanie podczas prasowania nadają wymaganą wytrzymałość mechaniczną tabletkom dodawane w formie suchej lub płynnej pochodzenia naturalnego lub syntetycznego 5 Substancje wiążące Granulacja na sucho Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna Sylifikowana celuloza mikrokrystaliczna Fosforan i wodorofosforan wapnia Alkohole cukrowe (sorbitol, mannitol, ksylitol) Preżelowana skrobia kukurydziana Farmacja stosowana

4 Zwilżające i lepiszcza Rozpuszczalniki - woda, etanol i ich mieszaniny LEPISZCZA HYDROFILOWE 1-10% roztwory wodne, etanolowe i wodno- etanolowe polimerów rozpuszczalnych lub pęczniejących w wodzie skrobia, żelatyna, HPMC, HEC, MC, karmeloza sodowa LEPISZCZA HYDROFOBOWE wodne dyspersje lub roztwory etanolowe i wodno- etanolowe etyloceluloza, szelak, kopolimery kwasu metakrylowego Granulacja na mokro 7 SUBSTANCJE ROZSADZAJĄCE (desintegrants) rola ułatwiają i przyspieszają proces rozpadu granulatów i tabletek w przewodzie pokarmowym w kontakcie z wodą zwiększenie objętości wskutek pęcznienia w środowisku wodnym 8 4

5 SUBSTANCJE ROZSADZAJĄCE Przykłady skrobia i jej pochodne (5-20% masy tabletki), skrobia (3-15%) skrobi glikolan sodu (2-8%) skrobia preżelowana (5-10%) celuloza i jej pochodne celuloza mikrokrystaliczna- Avicel (5-20%) metyloceluloza (2-3%) pektyny (3-5%) kwas alginowy i alginian sodu (1-5%) poprzecznie sieciowany poliwinylopirolidon dwutlenek węgla - tabletki musujące ok. 10% masy granulatu Integrated Pharmaceutics, 2013 Farmacja stosowana SUPERDEZINTEGRANTY Chemicznie modyfikowana skrobia ziemniaczana sól sodowa karboksymetyloskrobi /sól sodowa glikolanu skrobi (Explotab, Primogel) mechanizm działania: szybki i intensywne pęcznienie z min żelowaniem efektywne stężenie: 4-6%. (> 8% wzrost żelowania) Poprzecznie sieciowany poliwinylopirolidon silnie hydrofilowy, nierozpuszczalny w wodzie np. krospovidon (Polyplasdone XL,Kollidon CL) mechanizm działania: odciąganie wody, pęcznienie, deformowanie efektywne stężenie: 2-4% Celuloza modyfikowana wewnętrznie sieciowana sól sodowa karboksymetylocelulozy, np. Ac- Di- Sol (Accelerates Dissolution), Nymcel mechanizm działania: odciąganie wody, pęcznienie z min. żelowaniem efektywne stężenie: 1-3 % (tabletkowanie bezpośrednie, 2-4% granulacja na mokro) Kroskarmeloza sodowa Tabletkowanie bezpośrednie 5

6 Tabletki placebo t = 0 min t = 1 min t = 2 min Polyplasdone XL- 10 Croscarmellose Sodium Sodium Starch Glycolate SUBSTANCJE POŚLIZGOWE - redukują tarcie pomiędzy cząstkami proszku lub ziarnami granulatu - typy - właściwe poślizgowe (glidants) - smarujące (lubricants) - antyadhezyjne (antiadherents) 12 6

7 SUBSTANCJE POŚLIZGOWE Właściwe poślizgowe (glidants) - ułatwiają spływanie granulatu z leja nasypowego i lepsze wypełnianie matrycy - talk lub talk silikonowany (0,2-10%), - krzemionka koloidalna (0,1-2%) - Aerosil ; - tlenek magnezu (0,5-2%) - krzemian magnezu (0.5-2%) 13 SUBSTANCJE POMOCNICZE S. smarujące (lubricants) - zmniejszają tarcie międzycząsteczkowe i tarcie pomiędzy powierzchnią boczną tabletki a ścianą matrycy - sole kwasu stearynowego Mg (0,25-2%) i Ca (0,1-1%) - alkohol cetylowy - alkohol stearylowy - stearylofumaran sodu - stałe glicerydy: behenian glicerolu i uwodorniony olej bawełniany - rozpuszczalne w wodzie (tabletki musujące): - Makrogol , (2-5%) - laurylosiarczan sodu (ok.1%) - kwas fumurowy (do 5%) Integrated Pharmaceutics, 2013 Farmacja stosowana 2017 mniej efektywne niż nierozpuszczalne w wodzie substancja smarująca działa tutaj 14 7

8 SUBSTANCJE POMOCNICZE S. antyadhezyjne (antiadherents) zapobiegają przyklejaniu się masy do ścian matrycy i do powierzchni stempla - wszystkie s. smarujące o charakterze hydrofobowym mają właściwości antyadhezyjne (talk, stearyniany, kwas stearynowy, parafina) - skrobia preżelowana - celuloza mikrokrystaliczna - krzemionka koloidalna 15 SUBSTANCJE POMOCNICZE działanie antystatyczne zmniejszają tarcie albo zwiększają przewodnictwo subtelnie rozdrobnionych ciał stałych wykazujących zdolności elektrostatycznego naładowania: talk, stearynian magnezowy, laurylosiarczan sodowy, glikol polietylenowy 16 8

9 BARWNIKI (colorants), naturalne organiczne ograniczona trwałość zmiana barwy pod wpływem ph przykłady: antocyjaniny, chlorofil, karmel, kakao, karoten, kurkuma syntetyczne organiczne w postaci soli rozpuszczalnych w wodzie zachowują swa barwę w szerokim zakresie ph przykłady żółcień chinolinowa, błękit patentowy, czerń brylantowa, kwaśna zieleń brylantowa, nieorganiczne pigmenty nierozpuszczalne w wodzie, zmikronizowane przykłady: węglan wapnia, węglan i tlenek magnezu, dwutlenek tytanu, węgiel w postaci sadzy lub grafitu 17 SUBSTANCJE ZAPACHOWE, AROMATY (FLAVORANTS) rozany/olejek- rozany olejkow.pl/olejek- anyzowy/ tabletki do żucia, podjęzykowe, podpoliczkowe, musujące, pastylki do ssania przykłady: olejek anyżowy, olej cynamonowy, mentol, wanilia, olejek różany, syntetyczne aromaty np. pomarańczowy, brzoskwiniowy, tropikalny 18 9

10 SUBSTANCJE SŁODZĄCE (SWEETENERS) dodawane do tabletek: do żucia cukier monsacharydy sorbitol mannitol (40-72% słodkości sacharozy) sacharoza - wzorzec słodkości aspartam - substancja intensywnie słodząca acesulfan K 19 OCENA TABLETEK TESTY FARMAKOPEALNE Określanie jednolitości preparatów dawkowanych Określanie jednolitości zawartości substancji leczniczej Oznaczenie jednolitości masy Oznaczanie czasu rozpadu lub rozpuszczania Badanie uwalniania substancji leczniczej (Ćwiczenia) 10

11 OCENA TABLETEK WŁAŚCIWOŚCI FIZYCZNE, CHEMICZNE I BIODOSTĘPNOŚĆ Określanie porowatości Oznaczanie zawartości wilgoci Oznaczanie wytrzymałości mechanicznej Oznaczanie zawartości API i produktów rozkładu Oznaczanie zawartości popiołu nierozpuszczalnego w HCl Określanie czystości mikrobiologicznej. POWLEKANIE Cele ochrona API przed ekspozycją na warunki atmosferyczne (wilgoć, światło, tlen i dwutlenek węgla) maskowanie przykrego smaku i/lub zapachu polepszenie wygladu tabletek ochrona żołądka przed drażniacym działaniem niektórych API i zlokalizowanie resorpcji leku w jelicie cienkim (tabletki dojelitowe), wytworzenie postaci leku o przedłużonym działaniu 22 11

12 POWLEKANIE HISTORIA najwcześniejsze wzmianki- powlekane pigułki w literaturze islamu ( ) maskowanie smaku leków publikacje francuskie ok. 1600r. powlekanie cukrowe opatentowane przez Francuzów druga połowa XlX w. powlekanie filmem wprowadzenie w 1953r. powlekanie w warstwie fluidalnej opatentowane wczesne lata 50- te XX w. powlekanie w drażownicach perforowanych - lata późniejsze 23 POWLEKANIE Drażowanie substancjami powlekającymi są cukry, najczęściej sacharoza (30-80% masy) Powlekanie filmem wytworzonym z polimerów (2-8% masy) 0,5 2 mg masy powlekającej/cm2 tabletki 24 12

13 Temp. powlekania <T g polimeru dodatek plastyfikatora MFT Mechanizm powlekania 25 CO NALEŻY UWZGLĘDNIĆ PRZED PRZYSTĄPIENIEM DO POWLEKANIA? charakter powlekanych tabletek, granulatów, peletek stosowana technikę powlekania skład mieszaniny powlekającej 26 13

14 CHARAKTER POWLEKANYCH RDZENI odporność na zadrapanie i rozkruszenie gładka powierzchnia odpowiedni kształt (idealny sferyczny) właściwości adhezyjne w stosunku do substancji powlekających NIEDOPUSZCZALNA POWIERZCHNIA krucha, mięknaca pod wpływem ciepła wydzielanego w czasie procesu powlekania; ulegająca uszkodzeniu przez składniki masy powlekajacej 27 CO NALEŻY UWZGLĘDNIĆ PRZED PRZYSTĄPIENIEM DO POWLEKANIA? charakter powlekanych tabletek, granulatów, peletek, proszków stosowana technikę powlekania skład mieszaniny powlekającej 28 14

15 STOSOWANE TECHNIKI POWLEKANIA BĘBNY DRAŻERSKIE Konwencjonalne perforowane WARSTWA FLUIDALNA z dyszą rozpryskujacą górną z dyszą rozpryskujacą dolną INNE elektrostatyczne proszkami przy użyciu tabletkarki w suszarce rozpyłowej 29 Wielkość wsadu 0,5-5kg do 500 kg Perforowany bęben drażerski 30 15

16 Powlekanie w złożu fluidyzacyjnym Peletki, granulaty, minitabletki a) b) c) Rycina 3. Sposób ustawienia dyszy w komorze fluidyzacyjnej: a u szczytu; b na dnie (układ Würstera); c stycznie [23] Farm Pol, 2010, 66(5): w suszarce rozpyłowej powietrze lub inny gaz filtry HEPA mieszanina powlekająca podajnik rdzeni mikrokapsułek nagrzewnica komora susząca wentylator wyciągowy filtry pakowanie produktu Rycina 5. Schemat procesu powlekania przy użyciu suszarni rozpyłowej [23] Farm Pol, 2010, 66(5):

17 CO NALEŻY UWZGLĘDNIĆ PRZED PRZYSTĄPIENIEM DO POWLEKANIA? charakter powlekanych tabletek, granulatów, peletek, proszków (rdzeni) stosowana technikę powlekania skład mieszaniny powlekającej 33 SKŁAD ROZTWORÓW POWLEKAJĄCYCH Błonotwórcze substancje powlekające ( 5-30%w/w) Substancje porotwórcze ( %w/w) Plastyfikatory ( 1-20%w/w) Substancje hydrofilizujące (wnikanie wody w głąb tabletki) Substancje antyadhezyjne Substancje nadające połysk ( 5-30%w/w) Substancje poślizgowe ( 1-10%w/w) Substancje matujące ( 0.5-8%w/w) Substancje słodzące i zapachowe Rozpuszczalniki Przeciwutleniacze Substancje przeciwbakteryjne Surfaktanty 34 17

18 SKŁAD ROZTWORÓW POWLEKAJĄCYCH POWLEKAJĄCE SUBSTANCJE BŁONOTWÓRCZE (5-30% w/w) zwykle polimery, tworzące ciągły film o różnych właściwościach zależnych od pozostałych substancji dodanych do roztworu powlekającego przeznaczenie: formy niemodyfikowane, modyfikowane: dojelitowe i o przedłużonym uwalnianiu 35 POLIMERY STOSOWANE DO POWLEKANIA rozpuszczalne w wodzie - alkohol poliwinylowy, metyloceluloza, hypromeloza, karmeloza sodu, makrogol 6000, powidon rozpuszczalne w środowisku kwaśnym - polimery z grupami zasadowymi np. dimetyloaminometakrylan (Eudragit E) rozpuszczalne w środowisku obojętnym i zasadowym - polimery z grupami kwasowymi np. octan celulozy, niektóry polimatakrylany (Eudragit L i S) nierozpuszczalne w wodzie, w środowisku zasadowym i kwaśnym - etyloceluloza, octan celulozy, 36 18

19 POWLEKAJĄCE SUBSTANCJE BŁONOTWÓRCZE Do form dojelitowych polimery z grupami kwasowymi rozpuszczalne w środowisku zasadowym (ph>5,5) - octanoftalan celulozy, CAP (ph6) - bursztynian acetylocelulozy poliestry kwasu metakrylowego- Eudragit L 100 (ph6), Eudragit S (ph7) 37 PLASTYFIKATORY substancje połączone z tworzącymi film polimerami powodują zmianę elastyczności, wytrzymałości na rozciąganie, właściwości adhezyjnych filmu Cytryniany GRUPA Cytrynian trietylu (TEC) Cytrynian tributylu (TBC) PLASTYFIKATOR Sebacyniany Sebacynian dimetylu (DMS) Sebacynian dietylu (DES) Sebacynian dibutylu (DBS) Ftalany Estry glicerolu Diole i polialkohole Ftalan dietylu (DEP) Ftalan dibutylu (DBP) Dioctan glicerolu (DA) Trioctan glicerolu (TA) Gliceryna Glikol propylenowy Glikol polietylenowy 38 19

20 ROZPUSZCZALNIKI rozpuszczają lub dyspergują polimery oraz inne dodatki i transportują je do powierzchni tabletek. WODA Etanol Octan etylu Alkohol izopropylowy Chloroform Aceton Chlorek metylenu 39 INNE SKŁADNIKI Barwniki/substancje nieprzezroczyste maskowanie koloru rdzenia tabletek np. TiO 2 Substancje zapachowe Substancje słodzące Przeciwutleniacze Substancje przeciwbakteryjne zapobiegają wzrostowi bakterii podczas przygotowania i przechowywania roztworu powlekającego Surfaktanty: pozwalają uzyskać lepszą przyczepność błony np. polisorbaty, laurylosiarczan sodu 40 20

21 POWLEKANIE CUKROWE GRUNTOWANIE zwiekszenie wytrzymałosci mechanicznej rdzeni i zabezpieczenie przed wnikaniem do nich wilgoci. wprowadzenie powłoki z substancji hydrofobowych (poliwidon, etyloceluloza, octanoftalan celulozy, talk związane mieszaniną syropu z kleikiem żelatynowym) WŁAŚCIWE POWLEKANIE pokrywanie rdzenia zasadniczą otoczką i barwienie zwilżenie rdzenia syropem ze zdyspergowanymi substancjami powlekajacymi (talk, węglan wapnia, krzemionka koloidalna oraz substancje zwiekszające lepkość MC, CMC, guma arabska 41 POWLEKANIE CUKROWE WYGŁADZANIE I DALSZE BARWIENIE wyrównanie nierówności poprzez zwilżenie rdzenia barwionym syropem cukrowym z cukrem inwertowanym (zwiększenie higroskopijności powierzchni) zmniejszenie napięcia powierzchniowego poprzez dodanie substancji powierzchniowo czynnych POLEROWANIE pokrywanie drażetek cienką warstwą wosku polerowanie przez przetłaczanie w bębnie pokrytym warstwą wosku pszczelego i Carnauba 42 21

22 ETAPY PROCESU POWLEKANIA ZAŁADUNEK RDZENI WYGRZEWANIE WSADU RDZENI NATRYSK ROZTWORU POWLEKAJĄCEGO SUSZENIE ZŁOŻA CHŁODZENIE ZŁOŻA ROZŁADUNEK TABLETEK POWLECZONYCH 43 POWLEKANIE Parametry krytyczne: Geometria systemu powlekającego Ustawienie ciśnień pistoletu Temperatura procesu Szybkość rozpylania Wielkość wsadu rdzeni Szybkość obrotów bębna 44 22

23 POWLEKANIE Kontrola międzyoperacyjna Masa tabletek Spektrofotometria w podczerwieni (NIR) Wpływ na uwalnianie API 45 PROBLEMY Wykruszanie Zbyt miękkie i łamliwe tabletki Sklejanie się tabletek Przyczyny: - zbyt duża kropla, - zbyt duży wydatek natrysku - zbyt niska prędkość bębna - niewystarczające suszenie Pękanie otoczki - rdzeń posiada wyższą rozszerzalność od otoczki (częsty problem w tabletkach zawierających ekstrakty ziołowe) - zmiana formulacji (np. dodanie lepiszcza) lub - zwiększenie twardości tabletek podczas tabletkowania - redukcja wielkości wydatku natrysku - zwiększenie ciśnienia atomizującego w dyszy, - zwiększenie prędkości bębna - konieczny dodatek plastyfikatora do składu powłoczki, - unikanie wypełniaczy mineralnych - wydłużenie kondycjonowania rdzeni Rogowski, Aptekarz Polski,

24 PROBLEMY Wieczkowanie rdzeni zamknięte powietrze podczas procesu tabletkowania - brak ciśnienia wstępnego (tabletkarki) Zmiana parametrów podczas tabletkowania Erozja rdzeni - zbyt wolny wydatek natrysku - zbyt szybka prędkość bębna drażerskiego, - ścieralny, zbyt miękki rdzeń, - mała zawartość substancji stałych w roztworze otoczki - zwolnienie bębna drażerskiego, - zwiększenie wydatku natrysku, - użycie stempli z podwójnym promieniem wypukłości - zwiększenie zawartość substancji stałych w roztworze otoczki Mostkowanie zalewanie mało plastycznym roztworem graweru. - zbyt duża atomizacja i temperatura powietrza wlotowego, - zbyt duża lepkość roztworu powlekającego, - słabej jakości dysze natryskowe, - zbyt duży dystans od dyszy do powierzchni rdzeni) - zmniejszyć atomizację i temperaturę powietrza wlotowego, - zmniejszyć lepkość roztworu powlekającego, - zmniejszyć przybliżyć i wyrównać pole natrysku dysz. - zmniejszenie zawartość substancji stałych w roztworze otoczki Rogowski, Aptekarz Polski, Defekty filmu przyklejenie się do drugiej tabletki lub bębna efekt skórki pomarańczy tworzenie sie pęcherzyków 48 24