(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP03/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP03/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO04/ (13) B1 (51) Int.Cl. A61K 9/20 ( ) A61K 31/424 ( ) A61K 31/43 ( ) A61K 47/38 ( ) (54) Rozpadająca się w ustach lub dyspergowalna tabletka oraz sposób jej wytwarzania (30) Pierwszeństwo: , SI, P (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 16/05 (73) Uprawniony z patentu: LEK PHARMACEUTICALS d.d., Ljubljana, SI (72) Twórca(y) wynalazku: VESNA SKULJ, Ljubljana, SI JUDITA SIRCA, Ljubljana, SI OSEL MAJA JENKO, Kranj, SI (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 07/10 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Walkiewicz Sebastian ŁAZEWSKA & ŁAZEWSKI spółka jawna PL B1

2 2 PL B1 Opis wynalazku Obecny wynalazek rozpadającej się w ustach lub dyspergowalnej tabletki oraz sposobu jej wytwarzania. Zgodnie z wynalazkiem, tabletki te mogą być stosowane jako tabletki rozpuszczające się w ustach lub tabletki które przed użyciem rozpuszcza się w wodzie. Niektórzy pacjenci, zwłaszcza pacjenci pediatrii lub geriatrii, mają trudności z połykaniem lub żuciem dawek leku w formie stałej. Tak więc istnieje potrzeba rozwoju preparatów farmaceutycznych, które ulegają szybkiemu rozpadowi w ustach pacjenta i/lub szybko rozpadają się w wodzie. W opisach patentowych opisane są różne sposoby przygotowywania tabletek ulegających szybkiemu rozpadowi. Przygotowanie tabletek rozpuszczających się w ustach zazwyczaj jest wymagające technologicznie i drogie. Często do ich produkcji potrzebny jest specjalistyczny, drogi sprzęt. Jednakże wydawało się, że tych sposobów wytwarzania preparatów nie można stosować w przygotowaniu ulegających szybkiemu rozpadowi tabletek zawierających duże ilości składnika czynnego. Wiadomo, że w celu skutecznego leczenia chorób może być konieczne podawanie dużych ilości leków, a zwłaszcza środków przeciwbakteryjnych. W opisie patentowym EP ujawniono kompozycje, zawierające duże ilości leku, które ulegają szybkiemu rozpadowi i szybko się rozpuszczają. Substancja czynna jest włączona do granulatu zawierającego rozpuszczalną w wodzie celulozę, którą stanowią celuloza mikrokrystaliczna i karboksymetyloceluloza sodowa. Granulat miesza się z pierwszym i drugim środkiem rozsadzającym, najlepiej wybranym z grupy superdezintegrantów, a następnie prasuje Opis patentowy EP ujawnia rozpuszczalną w wodzie kompozycję amoksycyliny w postaci trójwodzianu i klawulanianu potasu charakteryzującą tym, że zawiera niehigroskopijną rozpuszczalną w wodzie substancję wiążącą. Odpowiednie substancje wiążące to hydroksypropylometyloceluloza, kopolimer poliwinylopirolidonu/poli(octanu winylu) czy hydroksypropyloceluloza. Rozpuszczalne tabletki zawierające amoksycylinę i kwas klawulanowy opisano w opisie patentowym WO 92/ Rozpuszczalne tabletki przygotowuje się w następujący sposób: najpierw substancje aktywne są zagęszczane przez walcowanie z częścią zaróbki. Otrzymany granulat miesza się następnie z pozostałą częścią zaróbki, a otrzymaną mieszaninę prasuje Jako środki rozsadzające wykorzystuje się superdezintegranty takie, jak np. usieciowany N-winylo-2-pirolidon, kroskarmeloza sodowa i/lub glikolan sodowy skrobi. W opisie nie ma danych wskazujących, czy tabletki można stosować jako tabletki rozpuszczające się w ustach. W opisie patentowym WO 91/15197 ujawniono preparat musujący zawierający amoksycylinę w postaci trójwodzianu, klawulanian potasu i parę związków zapewniających właściwości musujące. Opisy patentowe WO 96/21429, W097/17947 i WO 99/15155 ujawniają tradycyjne kompozycje farmaceutyczne zawierające silifikowaną celulozę mikrokrystaliczną. Tabletki te zawierają również superdezintegrant, np. kroskarmelozę sodową. Dokumenty WO00/66089 i US 6,391,335 opisują doustne postacie dawkowania zawierającą parę związków zapewniających właściwości musujące, które umożliwiają szybki rozpad postaci leku w przewodzie pokarmowym (żołądku, przełyku, dwunastnicy, jelicie cienkim i okrężnicy) oraz wzmacniają penetrację oraz wchłanianie leku. Dokumenty te nie wspominają jednak by opisywane formy dawkowania mogły rozpadać się w ustach pacjenta albo mogły być rozpraszane w wodzie przed podaniem. Dokument US 6,368,625 opisuje postacie dawkowania, które rozpadają się błyskawicznie w ustach pacjenta z utworzeniem organoleptycznie akceptowalnej, lepkiej zawiesiny zawierającej powlekane mikrokapsułki albo proszek. Jedna z postaci dawkowania opisana w tym dokumencie (Przykład 2 - tabletka), zawiera niewielką ilość silifikowanej celulozy mikrokrystalicznej (2,9%) oraz inne zaróbki, które przyczyniają się do szybkiego rozpadu tabletki, takie jak szybko rozpuszczający się środek słodzący (mannitol), para związków zapewniających właściwości musujące, krospowidon i hydroksypropylometyloceluloza. Dokument ten nie zawiera żadnych informacji odnośnie zastosowania silifikowanej celulozy mikrokrystalicznej jako jedynego środek rozsadzający w tabletce rozpadającej się w ustach pacjenta. US 6,200,604 opisuje podjęzykowe tabletki musujące, do podawania dopoliczkowego, zawierające substancje zapewniające właściwości musujące oraz niemusujące środki rozsadzające. Tabletka opisana w przykładzie 1 tego dokumentu, poza silifikowaną celulozę mikrokrystaliczną zawiera usieciowany poliwinylopirolidon jako niemusujący środek rozsadzający, a zawartość składnika czynnego jest bardzo mała i wynosi tylko 1,57 mg, co stanowi 0,3% masy tabletki.

3 PL B1 3 Dokument US 6,117,451 dotyczy tabletek zawierających dużą dawkę metforminy, wytwarzanych techniką prasowania bezpośredniego. Tabletki opisane w przykładach 7 i 8 w tym dokumencie, poza silifikowaną celulozą mikrokrystaliczną zawierają hydroksypropylocelulozę - zaróbkę do bezpośredniego prasowania. Ilość silifikowanej celulozy mikrokrystalicznej we wspomnianych tabletkach jest mniejsza niż 10% masy tabletki. Ponadto, istotne jest, że chlorowodorek metforminy jest higroskopowy i dobrze rozpuszcza się w wodzie. US 5,985,823 opisuje tabletki przeznaczone do uwalniania składnika czynnego w okrężnicy, wytwarzane techniką prasowania walcowego. Wspomniane tabletki zawierają sylifikowaną celulozę mikrokrystaliczną jako zaróbkę znajdującą się wewnątrz oraz na zewnątrz granulatu. W dokumencie tym brak jest jakichkolwiek informacji, że tabletki te rozpadają się szybko w ustach pacjenta. Zatem celem obecnego wynalazku jest pokonanie problemów spotykanych dotychczas i dostarczenie tabletek ulegających szybkiemu rozpadowi. Przedmiotem wynalazku jest rozpadająca się w ustach lub dyspergowalna tabletka zawierająca amoksycylinę i kwas klawulanowy, środki smarne, środki poślizgowe, środki antyadhezyjne, środki słodzące i środki smakowe charakteryzująca się tym, że zawiera od 30 do 95% wagowych silifikowanej celulozy mikrokrystalicznej w stosunku do masy tabletki. Korzystnie, amoksycylina jest w formie trójwodzianu amoksycyliny. Korzystnie, kwas klawulanowy jest w formie klawulanianu potasu. Korzystnie, stosunek amoksycyliny do kwasu klawulanowego jest w zakresie od 2:1 do 30:1. W innym korzystnym wariancie wynalazku, stosunek amoksycyliny do kwasu klawulanowego wynosi 4:1. W jeszcze innym korzystnym wariancie wynalazku, stosunek amoksycyliny do kwasu klawulanowego wynosi 7:1. Korzystnie, zawartość substancji czynnej wynosi od 5 do 70% masy tabletki. Korzystnie, stosunek amoksycyliny i kwasu klawulanowego do silifikowanej celulozy mikrokrystalicznej wynosi od 0,5:1 do 2,5:1. Korzystnie, tabletka zawiera 875 mg amoksycyliny i 125 mg kwasu klawulanowego. W innym korzystnym wariancie wynalazku, tabletka zawiera 500 mg amoksycyliny i 125 mg kwasu klawulanowego. W innym korzystnym wariancie wynalazku, tabletka jako substancję smarną zawiera uwodorniony olej rycynowy. Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania tabletki według wynalazku charakteryzujący się tym, że obejmuje etapy mieszania amoksycyliny, kwas klawulanowego, silifikowanej celulozy mikrokrystalicznej jako środka rozsadzającego i ewentualnych zaróbek; homogenizowania otrzymanej mieszaniny; przesiewania otrzymanej mieszaniny oraz formowania z mieszaniny tabletek. Tabletki według wynalazku stanowią tabletki ulegające szybkiemu rozpadowi, które mogą być stosowane jako tabletki rozpadające się w ustach, które ulegają rozpadowi w jamie ustnej, lub jako tabletki dyspergujące, które dyspergują w wodzie przed spożyciem. Tabletki można zażywać bezpośrednio do ust lub po zdyspergowaniu w szklance wody. Nowy preparat farmaceutyczny jest przyjazny dla pacjenta, ponieważ pozwala na wybór między dwoma sposobami podawania. Jest szczególnie odpowiedni dla dzieci i osób starszych, oraz dla osób, które mają trudności z przełykaniem. Zaletą tej kompozycji farmaceutycznej jest możliwość jej stosowania w sytuacji, kiedy nie ma dostępu do wody pitnej. Sposób wytwarzania tabletek jest bardzo prosty i nie wymaga dodawania superdezintegrantów. Ten sposób umożliwia przygotowanie tabletek rozpadających się w ustach zawierających wysoką dawkę substancji czynnej. Preparat farmaceutyczny według wynalazku jest szczególnie odpowiedni dla antybiotyków, które zazwyczaj podaje się w wysokich dawkach. Jako preparat farmaceutyczny rozpadający się w ustach jest również odpowiedni do zastosowania u pacjentów pediatrii w wieku powyżej 3 lat, a jako preparat farmaceutyczny zdyspergowany w wodzie może być również stosowany u pacjentów pediatrii w wieku poniżej 3 lat. W zastosowaniach w pediatrii, dziecku można podawać tabletki według wynalazku (jedną lub więcej tabletek) o różnej mocy, tak, że dawka jest dopasowana do masy ciała dziecka (i wieku), ciężkości infekcji i powodującego ją mikroorganizmu, co ustala się doświadczalnie lub w laboratorium.

4 4 PL B1 Dawka substancji czynnej może być różna. Tabletki mogą korzystnie zawierać aż do 1500 mg substancji czynnej. Korzystna proporcja substancji czynnych w tabletce wynosi od 5 do 70% masy tabletki. Silifikowana celuloza mikrokrystaliczna może być dowolną formą tej substancji dostępną w handlu, np. Prosolv SMCC, opisana w WO 96/21429 i produkowaną przez spółkę Penwest Company. Dostępne są różne rodzaje silifikowanej celulozy mikrokrystalicznej. Ilość silifikowanej celulozy mikrokrystalicznej w tabletkach według wynalazku może wynosić od około 30 do około 95% masy tabletki. Stosunek substancji czynnej do silifikowanej celulozy mikrokrystalicznej korzystnie zawiera się w zakresie od 0,5 : 1 do 2,5 : 1. Substancja smarna jest korzystnie wybrana z grupy hydrofobowych substancji smarujących takich, jak uwodornione oleje, stearynian magnezu i kwas stearynowy. Szczególnie korzystna substancja smarna wybrana jest z grupy uwodornionych olejów roślinnych. Korzystną substancją smarną jest uwodorniony olej rycynowy,, Henkel. Substancje słodzące, które mogą być ewentualnie używane w tabletkach, mogą być sztucznymi substancjami słodzącymi, takimi jak na przykład aspartam, sacharyna sodowa, acesulfam potasu, jak również cukry naturalne. Substancje smakowe mogą korzystnie być wybrane spośród konwencjonalnych środków smakowych, takich, jak naturalne substancje smakowe, substancje smakowe identyczne z naturalnymi, oraz sztuczne substancje smakowe o innych smakach. Tabletki według wynalazku mogą ponadto zawierać kwasy organiczne, na przykład kwas cytrynowy, substancje osuszające, antyadhezyjne, jak na przykład talk, substancje poślizgowe, jak na przykład koloidalna krzemionka,. Jeśli to konieczne, można wstępnie zamaskować szczególnie nieprzyjemny smak substancji czynnych. Sposób wytwarzania tabletek według tego wynalazku jest bardzo prosty. Miesza się substancję czynną i zaróbkę; mieszaninę homogenizuje się, przesiewa i bezpośrednio formuje w tabletki, najlepiej za pomocą prasowania. Nie jest konieczne uprzednie granulowanie na sucho czy na mokro. Tabletki według wynalazku odpowiadają wszystkim standardom farmakopei dla tabletek, tabletek rozpadających się w ustach i tabletek dyspergowalnych. Tabletki mają przyjemny smak i szybko rozpadają się w ustach lub w wodzie. Fizyczna charakterystyka tabletek pozwala na wprowadzanie w zwyczajnej linii opakowaniowej, która nie nadaje się do pakowania tabletek ulegających szybkiemu rozpadowi wyprodukowanych za pomocą innych sposobów. Tabletki według wynalazku mogą być ewentualnie powlekane odpowiednio cienką i rozpuszczalną w wodzie substancją powlekającą, która nie wpływa na rozpadanie się tabletki w ustach. Odpowiednie materiały do powlekania obejmują disacharydy takie, jak sacharoza, polisacharydy takie, jak maltodekstryny i pektyna, oraz pochodne celulozy takie, jak hydroksypropyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza. Cel obecnego wynalazku osiąga się najlepiej przez tabletki ulegające szybkiemu rozpadowi, które zawierają połączenie amoksycyliny i kwasu klawulanowego. Połączenie antybiotyku amoksycyliny i kwasu klawulanowego, inhibitora beta-laktamazy, to dobrze znany i szeroko stosowany lek w terapii infekcji bakteryjnych u dorosłych i u dzieci. Dostępnych jest kilka postaci dawkowania tego połączenia, jak na przykład zwykłe tabletki, tabletki do żucia, saszetki, proszek do przygotowywania doustnej zawiesiny, tabletki rozpuszczalne i tabletki o kontrolowanym uwalnianiu. Zastosowanie celulozy silifikowanej mikrokrystalicznej pozwoliło na wytwarzanie tabletek rozpadających się w ustach i tabletek dyspergujących o wysokiej dawce amoksycyliny/kwasu klawulanowego o prostym składzie i za pomocą prostego sposobu. Amoksycylina może występować w formie trójwodzianu lub jako krystaliczna amoksycylina sodowa, kwas klawulanowy może występować w formie soli, najlepiej klawulanianu potasu. Korzystny stosunek amoksycyliny i kwasu klawulanowego wynosi od 2: 1 do 30: 1, szczególnie korzystne są stosunki 4: 1, 7 : 1, 8: 1, 12 : 1, 14 : 1 i 16: 1. Najlepiej, gdy tabletki zawierają od 250 do 1500 mg amoksycyliny i odpowiednią ilość kwasu klawulanowego. Mogą być przygotowane na przykład jako tabletki 250/125, 500/125, 500/62,5, 875/125, 1000/125, 1000/62,5, 400/57, 200/28,5, 250/62,5, 125/31,3. Podane masy oznaczają masy wolnego wyjściowego kwasu amoksycyliny i kwasu klawulanowego.

5 PL B1 5 Zawartość silifikowanej celulozy mikrokrystalicznej w tabletce wynosi najlepiej od 30% do 90% masy tabletki. Korzystne jest stosowanie SMCC 90. Ewentualną substancją smarną może być każda substancja smarna z grupy hydrofobowych substancji smarnych. Szczególnie odpowiedni jest uwodorniony olej rycynowy, Henkel. Specjalne maskowanie smaku substancji czynnych nie jest konieczne. Można dodawać typowe substancje słodzące i smakowe. Najwygodniejsze substancje słodzące to aspartam i sacharyna sodowa. Jako substancja smakowa korzystne jest połączenie dwóch smaków, na przykład mieszanki tropikalnej i pomarańczy. Tabletki mogą również zawierać inne zaróbki takie, jak substancje osuszające, substancje poślizgowe takie, jak krzemionka koloidalna, substancje barwiące, w zależności od potrzeby. Zasadniczo tabletki zawierające amoksycylinę i kwas klawulanowy nie mogą być produkowane za pomocą bezpośredniego prasowania. Zazwyczaj jedna lub obydwie substancje czynne oraz część zaróbki są wstępnie granulowane za pomocą suchej granulacji takiej, jak granulacja poprzedzona pregranulacją i mieleniem lub zagęszczanie przez walcowanie. Granulat może być następnie mieszany z pozostałą częścią zaróbki, a następnie mieszanina jest prasowana Tabletki według wynalazku mogą być korzystnie produkowane prostym sposobem za pomocą bezpośredniego prasowania Nie jest konieczne wcześniejsze granulowanie. Wszystkie składniki są mieszane, homogenizowane, przesiewane i bezpośrednio formowane, najlepiej prasowane, Ponieważ klawulanian potasu jest bardzo wrażliwy na wilgoć, należy stosować uprzednio wysuszone składniki. Produkcja tabletek według wynalazku korzystnie odbywa się w warunkach względnej wilgotności nie przekraczającej 25% RH, bardziej korzystnie wynoszącej mniej niż 20% RH. Szybko ulegające rozpadowi tabletki zawierające amoksycylinę i kwas klawulanowy są również odpowiednie do stosowania u pacjentów pediatrii. Ponieważ mają przyjemny smak i prosty sposób przyjmowania (rozkładają się bezpośrednio w ustach), są odpowiednie dla dzieci powyżej 3 lat, a jako preparat farmaceutyczny rozpuszczalny w wodzie mogą też być stosowane u dzieci poniżej 3 lat. Dawkę należy dobrać odpowiednio do masy ciała dziecka (i wieku), ciężkości infekcji oraz powodującego ją mikroorganizmu, jak to ustalono doświadczalnie lub w laboratorium. Sposób przygotowania tabletek według wynalazku pozwala na wytwarzanie tabletek zawierających różne dawki jednostkowe substancji czynnej, umożliwiając stosowanie odpowiedniej dawki przez podawanie tabletek o różnej mocy, co pozwala osiągnąć optymalne dawkowanie w zależności od masy ciała dziecka (i wieku), ciężkości infekcji oraz powodującego ją mikroorganizmu. Tabletki mogą zastąpić istniejące w pediatrii preparaty zawiesinowe zawierające amoksycylinę i kwas klawulanowy. Na przykład można przygotować tabletki zawierające 400 mg amoksycyliny i 57 mg kwasu klawulanowego. Jedna taka tabletka może zastąpić 5 ml stosowanej w pediatrii zawiesiny 400/57 do podawania dwa razy dziennie. Podobnie tabletka zawierająca 200 mg amoksycyliny i 28,5 mg kwasu klawulanowego może zastąpić 5 ml stosowanej w pediatrii zawiesiny 200/28,5. Jedna tabletka zawierająca 250 mg amoksycyliny i 62,5 mg kwasu klawulanowego może zastąpić 5 ml stosowanej w pediatrii zawiesiny 250/62,5 w 5 ml. Podobnie tabletka zawierająca 125 mg amoksycyliny i 31,25 mg kwasu klawulanowego może zastąpić 5 ml stosowanej w pediatrii zawiesiny 125/31,25 w 5 ml. Dawkowanie za pomocą tych tabletek w populacji dzieci można dopasować przez podawanie połowy tabletki bądź ćwiartki tabletki, podobnie jak w przypadku zawiesiny, gdzie dopasowanie jest możliwe dzięki podawaniu odpowiednich objętości odpowiedniej zawiesiny. Całkowita dzienna dawka jest zależna od masy ciała (i wieku) dziecka, mikroorganizmu podejrzanego o wywołanie infekcji i od ciężkości infekcji. Obecny wynalazek ilustrują ale w żaden sposób nie ograniczają następujące przykłady: P r z y k ł a d 1: Kompozycja dla jednej tabletki: 875 mg 125 mg 9 mg 36 mg

6 6 PL B1 cd. przykładu 1 18 mg 36 mg 18 mg do 1932 mg Sposób wytwarzania: Wszystkie składniki są mieszane, homogenizowane, przesiewane i prasowane bezpośrednio P r z y k ł a d 2: Kompozycja dla jednej tabletki: 500 mg 125 mg 6,5 mg 26 mg 13 mg 26 mg 13 mg do 1300 mg P r z y k ł a d 3: Kompozycja dla jednej tabletki: 437,5 mg 62,5 mg 4,5 mg 18 mg 9 mg 18 mg 9 mg do 966 mg P r z y k ł a d 4: Kompozycja dla jednej tabletki: 250 mg 62,5 mg 3,25 mg 13 mg 6,5 mg

7 PL B mg 6,5 mg do 650 mg cd. przykładu 4 P r z y k ł a d 5: Kompozycja dla jednej tabletki: 1000 mg 125 mg 10,1 mg 40,5 mg 20,3 mg 40,5 mg 20,3 mg do 2174 mg P r z y k ł a d 6: Kompozycja dla jednej tabletki: 400 mg 57 mg 4,7 mg 19 mg 9,5 mg 19 mg 9,5 mg do 950 mg Zastrzeżenia patentowe 1. Rozpadająca się w ustach lub dyspergowalna tabletka zawierająca amoksycylinę i kwas klawulanowy, środki smarne, środki poślizgowe, środki antyadhezyjne, środki słodzące i środki smakowe znamienna tym, że zawiera od 30 do 95% wagowych silifikowanej celulozy mikrokrystalicznej w stosunku do masy tabletki. 2. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że amoksycylina jest w formie trójwodzianu amoksycyliny. 3. Tabletka według zastrz. 3, znamienna tym, że kwas klawulanowy jest w formie klawulanianu potasu. 4. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że stosunek amoksycyliny do kwasu klawulanowego jest w zakresie od 2:1 do 30:1.

8 8 PL B1 5. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że stosunek amoksycyliny do kwasu klawulanowego wynosi 4:1. 6. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że stosunek amoksycyliny do kwasu klawulanowego wynosi 7:1. 7. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że zawartość substancji czynnej wynosi od 5 do 70% masy tabletki. 8. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że stosunek amoksycyliny i kwasu klawulanowego do silifikowanej celulozy mikrokrystalicznej wynosi od 0,5:1 do 2,5:1. 9. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera 875 mg amoksycyliny i 125 mg kwasu klawulanowego. 10. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera 500 mg amoksycyliny i 125 mg kwasu klawulanowego. 11. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że jako substancję smarną zawiera uwodorniony olej rycynowy. 12. Sposób wytwarzania tabletki określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje etapy mieszania amoksycyliny, kwas klawulanowego, silifikowanej celulozy mikrokrystalicznej jako środka rozsadzającego i ewentualnych zaróbek, homogenizowania otrzymanej mieszaniny, przesiewania otrzymanej mieszaniny oraz formowania z mieszaniny tabletek. Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,00 zł.