(12) OPIS PATENTOWY (19) PL. (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP96/03252

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP96/03252 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , W097/03670, PCT Gazette nr 07/97 (11) (13) B1 (51) IntCl7 A61K 31/445 A61K 9/22 A61P 25/24 (54) Preparat o regulowanym i opóźnionym uwalnianiu paroksetyny (30) Pierwszeństwo: ,GB, (73) Uprawniony z patentu: SMITHKLINE BEECHAM P.L.C., Brentford, GB (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 12/98 (72) Twórcy wynalazku: Graham S. Leonard, Harlow, GB David P. Edler, Harlow, GB (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 01/03 (74) Pełnomocnik: Ostrowska Elżbieta, POLSERVICE (57) 1. Preparat o regulowanym i opóźnionym uwalnianiu przystosowany lub przeznaczony do podawania doustnego, zawierający substancję czynną oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera paroksetynę lub jej dopuszczalną farmaceutycznie sól, przy czym jest w postaci tabletek lub drażetek powlekanych dojelitowo, tabletek lub drażetek powlekanych woskiem lub matryc uwalniających w czasie lub w postaci ich kombinacji. PL B1

2 Preparat o regulowanym i opóźnionym uwalnianiu paroksetyny Zastrzeżenia patentowe 1. Preparat o regulowanym i opóźnionym uwalnianiu przystosowany lub przeznaczony do podawania doustnego, zawierający substancję czynną oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera paroksetynę lub jej dopuszczalną farmaceutycznie sól, przy czym jest w postaci tabletek lub drażetek powlekanych dojelitowo, tabletek lub drażetek powlekanych woskiem lub matryc uwalniających w czasie lub w postaci ich kombinacji. 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi polimerowaną kompozycję o regulowanym uwalnianiu obejmującą kompleks reakcyjny utworzony przez wzajemne oddziaływanie (1) składnika polikarbofilu wapnia, który pęcznieje w wodzie, lecz nie rozpuszcza się w wodzie, włóknistego usieciowanego karboksyfunkcyjnego polimeru, przy czym polimer ten obejmuje (a) wiele jednostek powtarzalnych, z których co najmniej około 80% zawiera co najmniej jedną funkcję karboksylową i (b) około 0,05 do około 1,5% środka sieciującego zasadniczo wolnego od polieteru polialkenylowego, przy czym podane zawartości procentowe są liczone, odpowiednio, w stosunku do ciężarów niespolimeryzowanych jednostek powtarzalnych i środka sieciującego, z (2) wodą, w obecności paroksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli. 3. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stanowi go układ do regulowanego uwalniania paroksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli, obejmujący (a) rdzeń depozytowy zawierający skuteczną ilość substancji czynnej i mający określony kształt geometryczny, i (b) warstwę nośnikową nałożoną na rdzeń depozytowy, przy czym rdzeń depozytowy zawiera co najmniej substancję czynną i co najmniej jeden składnik wybrany z grupy obejmującej (1) materiał polimerowy, który pęcznieje po zetknięciu się z wodą lub roztworem wodnym oraz żelowalny materiał polimerowy, w którym stosunek podatnego do pęcznienia materiału polimerowego do żelowalnego materiału polimerowego mieści się w przedziale od 1:9 do 9:1, i (2) pojedynczy materiał polimerowy posiadający zarówno właściwość pęcznienia jak i żelowania, i w którym warstwą nośnikową jest elastyczny nośnik, tak naniesiony na rdzeń depozytowy, że częściowo pokrywa powierzchnię rdzenia depozytowego i nadąża za zmianami powodowanymi przez uwodnienie rdzenia depozytowego i jest powoli rozpuszczalna i/lub powoli żelowalna w cieczach wodnych. * * * Przedmiotem wynalazku jest preparat o regulowanym i opóźnionym uwalnianiu paroksetyny, przystosowany lub przeznaczony do podawania doustnego. Preparat ten jako substancję czynną zawiera paroksetynę lub jej dopuszczalną farmaceutycznie sól i jest stosowany do leczenia i/lub profilaktyki pewnych zaburzeń. Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki 4,007,196 opisuje między innymi związek, który jest ogólnie znany jako paroksetyna. Tym związkiem jest selektywny inhibitor ponownego wychwytu serotoniny [ang. Selective Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI)] i jest obecnie sprzedawany na całym świecie jako środek do leczenia i/lub profilaktyki depresji. Obecnie jedynym preparatem sprzedawanym na rynku jest preparat chlorowodorku paroksetyny w postaci tabletek do połykania. Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że zastosowanie preparatów o regulowanym uwalnianiu i opóźnionym uwalnianiu zawierających paroksetynę powoduje niespodziewane zmniejszenie skutków ubocznych wiążących się ze stosowaniem tabletek do połykania.

3 W związku z tym proponuje się zgodnie z niniejszym wynalazkiem preparat o regulowanym uwalnianiu i opóźnionym uwalnianiu zawierający paroksetynę lub jej sól dopuszczalną farmaceutycznie. Ponadto proponuje się stosowanie preparatów o regulowanym i opóźnionym uwalnianiu zawierających inne selektywne inhibitory ponownego wychwytu serotoniny (SSRI). Przykłady SSRI innych niż peroksetyna obejmują fluoksetynę (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki 4,314,081), fluowoksaminę (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki 4,085,225) i sertralinę (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki 4,536,518). Regulowane uwalnianie oznacza taki sposób działania preparatu, według którego uwalnianie substancji czynnej z postaci dawkowania jest zmodyfikowane tak, aby następowało z mniejszą prędkością niż z produktu natychmiastowego uwalniania, takiego jakim jest konwencjonalna tabletka do połykania lub kapsułka. Opóźnione uwalnianie oznacza taki sposób działania preparatu, według którego uwalnianie substancji czynnej z postaci dawkowania jest zmodyfikowane tak, aby następowało w późniejszym czasie niż z konwencjonalnego produktu natychmiastowego uwalniania. Późniejsze uwalnianie substancji czynnej z preparatu opóźnionego uwalniania może być także regulowane tak jak to wyżej zdefiniowano. Przykłady preparatów o regulowanym uwalnianiu, które są odpowiednie do włączenia w nie paroksetyny i innych SSRI są opisane w: Sustained Release Medications, Chemical Technology Review No Ed. J. C. Johnson, Noyes Data Corpration. Controlled Drug Delivery, Fundamentals and Applications, 2nd Edition. Eds. R.R. Robinson, V.H.L. Lee. Mercel Dekkes Inc. New York Przykłady preparatów o opóźnionym uwalnianiu, które są odpowiednie do włączenia w nie paroksetyny i innych SSRI są opisane w: Remington Pharmaceutical Sciences 16th Edition, Mack Publishing Company 1980, Ed. A. Osol. Takie preparaty o regulowanym uwalnianiu wytwarza się korzystnie tak, że uwalnianie substancji czynnej takiej jak paroksetyna następuje przeważnie podczas przechodzenia przez żołądek i jelito cienkie, a preparaty o opóźnionym uwalnianiu wytwarza się korzystnie tak, że unika się uwalniania w żołądku substancji czynnej takiej jak paroksetyna, a uwalnianie jej następuje przeważnie podczas przechodzenia przez jelito cienkie. Wymienione preparaty wytwarza się korzystnie tak, że uwalnianie substancji czynnej następuje przeważnie po upływie 1 1/2 do 3 godzin od przyjęcia. Jelitem cienkim jest odpowiednio dwunastnica, krętnica lub jelito czcze. Pacjentami, którzy odniosą najwięcej korzyści z preparatów według wynalazku, są pacjenci cierpiący na nudności po podaniu doustnym tabletek do połykania. Według wynalazku preparat o regulowanym i opóźnionym uwalnianiu przystosowany lub przeznaczony do podawania doustnego zawierający substancję czynną, oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik, charakteryzuje się tym, że jako substancję czynną zawiera paroksetynę lub jej dopuszczalną farmaceutycznie sól, przy czym jest w postaci tabletek lub drażetek powlekanych dojelitowo, tabletek lub drażetek powlekanych woskiem lub matryc uwalniających w czasie lub w postaci ich kombinacji. Preparat według wynalazku korzystnie stanowi polimerowaną kompozycję o regulowanym uwalnianiu obejmującą kompleks reakcyjny utworzony przez wzajemne oddziaływanie (1) składnika polikarbofilu wapnia, który pęcznieje w wodzie, lecz nie rozpuszcza się w wodzie, włóknistego usieciowanego karboksyfunkcyjnego polimeru, przy czym polimer ten obejmuje (a) wiele jednostek powtarzalnych, z których co najmniej około 80% zawiera co najmniej jedną funkcję karboksylową i (b) około 0,05 do około 1,5% środka sieciującego zasadniczo wolnego od polieteru polialkenylowego, przy czym podane zawartości procentowe są liczone, odpowiednio, w stosunku do ciężarów niespolimeryzowanych jednostek powtarzalnych i środka sieciującego, z (2) wodą, w obecności paroksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli. Preparat według wynalazku korzystnie stanowi układ do regulowanego uwalniania paroksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli, obejmujący (a) rdzeń depozytowy za-

4 wierający skuteczną ilość substancji czynnej i mający określony kształt geometryczny, i (b) warstwę nośnikową nałożoną na rdzeń depozytowy, przy czym rdzeń depozytowy zawiera co najmniej substancję czynną i co najmniej jeden składnik wybrany z grupy obejmującej (1) materiał polimerowy, który pęcznieje po zetknięciu się z wodą lub roztworem wodnym, oraz żelowalny materiał polimerowy, w którym stosunek podatnego do pęcznienia materiału polimerowego do żelowalnego materiału polimerowego mieści się w przedziale od 1:9 do 9:1, i (2) pojedynczy materiał polimerowy posiadający zarówno właściwość pęcznienia jak i żelowania, i w którym warstwą nośnikową jest elastyczny nośnik, tak naniesiony na rdzeń depozytowy, że częściowo pokrywa powierzchnię rdzenia depozytowego i nadąża za zmianami powodowanymi przez uwodnienie rdzenia depozytowego i jest powoli rozpuszczalna i/lub powoli żelowalna w cieczach wodnych. Korzystnymi preparatami według wynalazku są zatem tabletki lub drażetki powlekane dojelitowo, tabletki lub drażetki powlekane woskiem albo polimerem lub matryce uwalniające substancję czynną w czasie albo ich kombinacje. Szczególnie korzystne preparaty są opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki 5,102,666. Tak więc, w szczególnie korzystnej postaci wykonania wynalazku proponuje się polimerową kompozycję o regulowanym uwalnianiu obejmującą kompleks reakcyjny utworzony przez wzajemne oddziaływanie (1) polikarbofilu wapnia, który pęcznieje w wodzie, lecz nie rozpuszcza się w wodzie, włóknistego usieciowanego karboksyfunkcyjnego polimeru, przy czym polimer ten obejmuje (a) wiele jednostek powtarzalnych, z których co najmniej około 80% zawiera co najmniej jedną funkcję karboksylową i (b) około 0,05 do około 1,5% środka sieciującego zasadniczo wolnego od polieteru polialkenylowego, przy czym podane zawartości procentowe są liczone, odpowiednio, w stosunku do ciężaru niespolimeryzowanych jednostek powtarzalnych i środka sieciującego, z (2) wodą, w obecności paroksetyny. Zawartość polikarbofilu wapnia wynosi od około 0,1 do około 99% wagowych, np. około 10%. Zawartość substancji czynnej wynosi od około 0,0001 do około 65% wagowych, np. między około 5 i 20% wagowych. Zawartość wody wynosi od około 5 do około 200% wagowych, np. między około 5 i 10%. Wzajemne oddziaływanie wykonuje się przy ph między około 3 i około 10, np. około 6 do 7. Polikarbofil wapnia jest na początku obecny w postaci soli wapniowej zawierającej od około 5 do około 25% wapnia. Dalsze szczególnie korzystne preparaty omówiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki 5,422,123. Tak więc, w następnej szczególnie korzystnej postaci wykonania wynalazku proponuje się układ do regulowanego uwalniania substancji czynnej, którą stanowi paroksetyna, obejmujący (a) rdzeń depozytowy zawierający skuteczną ilość substancji czynnej i mający określony kształt geometryczny, i (b) warstwę nośnikową nałożoną na rdzeń depozytowy, przy czym rdzeń depozytowy zawiera co najmniej substancję czynną i co najmniej jeden składnik wybrany z grupy obejmującej (1) materiał polimerowy, który pęcznieje po zetknięciu się z wodą lub roztworem wodnym oraz żelowalny materiał polimerowy, w którym stosunek podatnego do pęcznienia materiału polimerowego do żelowalnego materiału polimerowego mieści się w przedziale od 1:9 do 9:1, i (2) pojedynczy materiał polimerowy posiadający zarówno właściwość pęcznienia jak i właściwość żelowania, i w którym warstwą nośnikową jest elastyczny nośnik, tak naniesiony na rdzeń depozytowy, że częściowo pokrywa powierzchnię rdzenia depozytowego i nadąża za zmianami powodowanymi przez uwodnienie rdzenia depozytowego i jest powoli rozpuszczalna i/lub powoli żelowalna w cieczach wodnych. Warstwa nośnikowa może składać się z polimerów takich jak hydroksypropylometyloceluloza, zmiękczaczy takich jak gliceryd, spoiw takich jak poliwinylopirolidon, środków hydrofilowych takich jak laktoza i krzemionka, i/lub środków hydrofobowych takich jak stearynian magnezu i glicerydy. Polimer(y) stanowi(ą) typowo 30 do 90% wagowych warstwy nośnikowej, np. około 35 do 40%. Zmiękczacz może stanowić co najmniej powyżej 2% wagowych warstwy nośnikowej, np. około 15 do 20%. Spoiwo(a), środek(ki) hydrofilowy(e) i środek(i) hydrofobowy(e) stanowią typowo do około 50% wagowych warstwy nośnikowej, np. około 40 do 50% wagowych.

5 Paroksetyna używana w preparatach według wynalazku korzystnie stosowana jest w postaci wolnej zasady lub jej soli dopuszczalnej farmaceutycznie. Korzystnie, paroksetyna jest odpowiednia w postaci hemihydratu chlorowodorku. Hemihydrat chlorowodorku paroksetyny można otrzymać metodą podaną w ogólnym zarysie w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki 4,721,723. Paroksetyna w postaci preparatu o regulowanym uwalnianiu i opóźnionym uwalnianiu może być stosowana do leczenia i zapobiegania zaburzeniom takim jak: alkoholizm, lęk, depresja, zaburzenia obejmujące natręctwa myślowe i czynności przymusowe, zaburzenia panikalne, ból chroniczny, otyłość, otępienie starcze, migrena, bulimia, brak łaknienia, fobia społeczna, zespół przedmiesiączkowy [ang. Pre-Menstrual Syndrome (PMS)], depresja młodzieńcza, nawyk wyrywania sobie włosów, zaburzenie lub choroba umysłowa, nadużywanie substancji. Powyższy zespół zaburzeń jest dalej ogólnie określany mianem zaburzenia. Preparat według wynalazku może być stosowany do leczenia takich zaburzeń i/lub zapobiegania im przez podawanie w razie potrzeby osobie cierpiącej skutecznej i/lub profilaktycznej ilości preparatu o kontrolowanym uwalnianiu i opóźnionym uwalnianiu zawierającego paroksetynę lub jej sól dopuszczalną farmaceutycznie. Preparat o kontrolowanym uwalnianiu i opóźnionym uwalnianiu zawierający paroksetynę lub jej sól dopuszczalną farmaceutycznie według wynalazku może być stosowany do produkcji leków przeznaczonych do leczenia wyżej wymienionych zaburzeń i/lub zapobiegania im. Poniższe przykłady ilustrują wynalazek. Przykład 1 (matryca hydrofilowa) Wewnątrz ziarna % wagowy chlorowodorek paroksetyny 11,45 Methocel E5 1,25 laktoza 12,3 Poza ziarnem Methocel K100LV 30,0 laktoza 44,0 stearynian magnezu 1,0 RAZEM 100,0 Przykład 2 (matryca hydrofilowa) Wewnątrz ziarna % wagowy chlorowodorek paroksetyny 11,45 Methocel E5 1,25 laktoza 12,3 Poza ziarnem Methocel K100LV 27,5 Methocel K4M 7,5 laktoza 39,0 stearynian magnezu 1,0 RAZEM 100,0 Przykład 3 (powłoka wrażliwa na ph na rdzeniu o natychmiastowym uwalnianiu) Rdzeń tabletki % wagowy chlorowodorek paroksetyny 11,45 laktoza 64,05 celuloza mikrokrystaliczna 20,0 glikolan skrobiowosodowy 4,0 stearynian magnezu 0,5 RAZEM 100,0 Powłoka tabletki (stanowiąca w przybliżeniu 6-10% ciężaru rdzenia tabletki) % wagowy ftalan hydroksypropylometylocelulozy 90,0 triacetyna 10,0

6 Przykład 4 (powłoka wrażliwa na ph na rdzeniu o natychmiastowym uwalnianu) Rdzeń tabletki - taki jak w przykładzie 3 Powłoka tabletki (stanowiąca w przybliżeniu 6-10% ciężaru rdzenia tabletki) % wagowy ftalan octanu celulozy 90,0 ftalan dietylowy 10,0 P rz y k ła d 5 (powłoka zapewniająca regulowane uwalnianie na rdzeniu o natychmiastowym uwalnianiu) Rdzeń tabletki - taki jak w przykładzie 3 Powłoka tabletki (stanowiąca w przybliżeniu 5-12% ciężaru rdzenia tabletki) % wagowy Eudragit RS100 86,0 ftalan dibutylowy 10,0 talk 4,0 FD&C żółty n r 6 0,01 Przykład 6 (powłoka wrażliwa na ph na rdzeniu o regulowanym uwalnianiu) Rdzeń tabletki - taki jak w przykładzie 3 Powłoka tabletki - taka jak w przykładzie 3 Przykład 7 (obudowane peletki powlekane o regulowanym uwalnianiu) Peletki % wagowy ziarna Non Pareil (Non Pareil Seed) 30 chlorowodorek paroksetyny 40 żelatyna 8 talk 2 Powłoka % wagowy monostearynian gliceryny 36,6 distearynian gliceryny 53,4 biały wosk 10,0 Przykład 8 (tabletka dwuwarstwowa o regulowanym uwalnianiu) Warstwa czynna chlorowodorek paroksetyny 2,89* substancja czynna Methocel K4M 15,00 polimer hydrożelowy monohydrat laktozy 62,0 środek hydrofilowy poliwinylopirolidon 3,0 spoiwo stearynian magnezu 1,0 środek hydrofobowy Syloid 244 1,0 środek hydrofilowy Warstwa nośnikowa Compritol ,04 zmiękczacz monohydrat laktozy 29,32 środek hydrofilowy poliwinylopirolidon 4,0 spoiwo stearynian magnezu 1,52 środek hydrofobowy Methocel E5 29,32 polimer hydrożelowy tlenek żelaza 0,08 barwnik Całkowity ciężar tabletki 184,89 mg * Równoważnik 20 mg paroksetyny jako wolnej zasady Mieszankę dla każdej warstwy zgranulowano na mokro w silnie tnącym mieszalniku/granulatorze i wysuszono w suszarce fluidalnej. Tabletki dwuwarstwowe wytłoczono w trój warstwowej prasie Manesty. Przykład 9 (preparat na bazie polikarbofilu wapnia z powłoką dojelitową) Rdzeń chlorowodorek paroksetyny 2,89 substancja czynna

7 polikarbofil wapnia 20,00 matryca laktoza bezwodna 146,11 środek hydrofilo - wy/rozcieńczalnik poliwinylopirolidon 10,0 spoiwo stearynian magnezu 1,0 środek hydrofobowy/poślizgowy woda** 0,024 ciecz granulacyjna Powłoka dojelitowa eudragit 22,19 polimer talk 1,53 środek poślizgowy cytrynian trietylowy 1,00 zmiękczacz woda** 24,60 rozcieńczalnik Powłoka filmowa substancja nieprzezroczysta różowa 10,5 powłoka filmowa woda** 94,5 rozcieńczalnik Powłoka połyskliwa substancja nieprzezroczysta bezbarwna 0,750 woda* * 29,3 rozcieńczalnik * Równoważnik 20 mg paroksetyny jako wolnej zasady ** Usuwana podczas obróbki Składniki rdzenia zgranulowano na mokro w silnie tnącym mieszalniku/granulatorze i wysuszono w suszarce fluidalnej. Następnie dodano stearynian magnezu i poddano obróbce w mieszalniku o małym działaniu sił tnących. Po tym poddano prasowaniu na tabletkarce obrotowej typu B. Powlekanie wykonano przy użyciu Accela cota. Przykład 10 (tabletka dwuwarstwowa o regulowanym uwalnianiu) Warstwa czynna chlorowodorek paroksetyny 22,89* substancja czynna Methocel K4M 20,00 polimer hydrożelowy monohydrat laktozy 60,0 środek hydrofilowy poliwinylopirolidon 5,0 spoiwo stearynian magnezu 1,0 środek hydrofobowy Syloid 244 1,0 środek hydrofilowy Warstwa nośnikowa Compritol ,72 zmiękczacz monohydrat laktozy 30,60 środek hydrofilowy poliwinylopirolidon 2,80 spoiwo stearynian magnezu 0,80 środek hydrofobowy Methocel E5 30,60 polimer hydrożelowy Syloid 244 0,40 środek hydrofilowy tlenek żelaza 0,08 barwnik Całkowity ciężar tabletki 189,89 mg * Równoważnik 20 mg paroksetyny jako wolnej zasady. Sposób wytwarzania był taki sam jak w przykładzie 8. Przykład 11 (tabletka dwuwarstwowa o regulowanym uwalnianiu) Warstwa czynna chlorowodorek paroksetyny 22,89* substancja czynna Methocel K4M 15,00 polimer hydrożelowy

8 monohydrat laktozy 63,31 środek hydrofilowy poliwinylopirolidon 2,0 spoiwo stearynian magnezu 1,0 środek hydrofobowy Syloid 244 0,40 środek hydrofilowy Warstwa nośnikowa - jak w przykładzie 10 Całkowity ciężar tabletki 184,60 mg * Równoważnik 20 mg paroksetyny jako wolnej zasady Sposób wytwarzania był taki sam jak w przykładzie 8. Przykład 12 Warstwa czynna chlorowodorek paroksetyny 28,61* substancja czynna Methocel K4M 18,75 polimer hydrożelowy monohydrat laktozy 79,14 środek hydrofilowy poliwinylopirolidon 2,50 spoiwo stearynian magnezu 1,25 środek hydrofobowy Syloid 244 0,50 środek hydrofilowy Warstwa nośnikowa Compritol ,04 zmiękczacz monohydrat laktozy 30,50 środek hydrofilowy poliwinylopirolidon 4,00 spoiwo stearynian magnezu 0,80 środek hydrofobowy Methocel E5 29,32 polimer hydrożelowy Syloid 244 0,32 środek hydrofilowy tlenek żelaza 0,02 barwnik Powłoka dojelitowa eudragit 13,27 polimer talk 3,31 środek poślizgowy cytrynian trietylowy 1,33 zmiękczacz woda** 36,25 rozcieńczalnik Całkowity ciężar tabletki 228,66 mg * Równoważnik 25 mg paroksetyny jako wolnej zasady ** Usuwana podczas obróbki Sposób wytwarzania był taki sam jak w przykładzie 9. Przykład 13 Badanie tolerancji GI Plan badania jest podany poniżej. Osoby badane: zdrowi ochotnicy plan: grupa porównawcza, placebo kontrolne, podwójnie ślepa Leczenie: (a) Placebo, (b) Natychmiastowe uwalnianie paroksetyny, (c) Przykłady 8 preparatów z powłoką dojelitową Dawkowanie: Liczba osób badanych: 30 mg raz dziennie przez 3 dni 452 oceniane (488 dobieranych losowo, 485 ocenianych). Badania przeprowadzono w celu porównania częstości występowania, ciężkości przebiegu i czasu trwania nudności i wymiotów, oraz biegunki (teoretycznie jeżeli preparaty o regulowanym uwalnianiu powodują spowolnienie absorpcji paroksetyny, wtedy, ponieważ paroksetyna jest znana jako prokinetyczna w stosunku do przewodu żołądkowo-jelitowego (GI), może mieć miejsce wzrost częstości występowania).

9 Informacje o przykrych doznaniach (AE) były oceniane każdego poranka w czasie podawania dawek środka i ponownie po upływie 24 godzin od podania ostatniej dawki. Badaczom i osobom badanym wręczono karty pamiętnikowe podające szczegóły dotyczące klasyfikowania ciężkości przebiegu AE w celu możliwie maksymalnego znormalizowania danych we wszystkich 6 ośrodkach. Spośród 485 osób badanych zrezygnowano z 18 (3,7%) osób, w tym z powodu przykrości objawów z 17 osób. Osoby badane z nudnościami/wymiotami w dniu rezygnacji były częstsze w grupie (b) niż w każdej z grup (c) i (d). Częstość występowania nudności/wymiotów i biegunki jest pokazana na poniższej tabeli: (b) (c) (d) Placebo Częstość występowania nudności 59% 49% 39% 13% Częstość występowania biegunki 15% 21% 20% 7% Częstość występowania nudności była większa dla (b) i placebo w porównaniu z oczekiwanymi przybliżonymi wielkościami odpowiednio 25% i 5% dla ochotników tych grup dawkowania w czasie 3 dni. Ogólna częstość występowania nudności była mniejsza dla (c) i (d) niż dla (b). Ciężkość przebiegu nudności była także zmniejszona jak pokazano na następnej tabeli. Ciężkość przebiegu nudności (b) (c) (d) Placebo nie występuje 59(41%) 63(52%) 74(61%) 104(87%) łagodna 45(37%) 40(33%) 30(25%) 16(13%) umiarkowana 21(17%) 17(14%) 15(12%) 0(0%) silna 6(5%) 1(1%) 3(2%) 0(0%) Ciężkość przebiegu biegunki przedstawiono na poniższej tableli: Ciężkość przebiegu biegunki (b) (c) (d) Placebo nie występuje 104(85%) 95(79%) 97(80%) 112(93%) łagodna 16(13%) 16(13%) 16(13%) 8(7%) umiarkowana 1(1%) 8(7%) 9(7%) 0(0%) silna 1(1%) 2(2%) 0(0%) 0(0%) Z tabel wynika, że dla grupy (c) występuje tendencja do zmniejszania częstości występowania nudności i zmniejszania nasilenia przykrych doznań w porównaniu do grupy (b), lecz analiza wyników była skomplikowana z powodu znaczących statystycznie różnic w wynikach leczenia w danych ośrodkach. Grupa (d) wykazuje zmniejszenie wielkości o połowę i spadek częstości występowania o 20% (spadek proporcjonalny o 33%). Ponadto występuje zmniejszenie ciężkości przebiegu nudności u tych osobników, którzy donosili o nudnościach w grupach (c) i (d). Wzrost częstości występowania biegunki nastąpił zarówno w grupie (c) jak i (d) w stosunku do grupy (b), lecz jest to związane ze wzrostem liczby osobników donoszących o umiarkowanej biegunce i nie ma wzrostu liczby osobników z ciężkim przebiegiem biegunki.

10 Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.