(12) OPIS PATENTOWY (19)PL. (86) Data 1 numer zgłoszenia międzynarodowego , PCT/EP95/00719

Transkrypt

1 R Z E C Z P O S P O L IT A PO LSK A U rząd Patentow y Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19)PL (2 1) Numer zgłoszenia (2 2 ) Data zgłoszenia: (86) Data 1 numer zgłoszenia międzynarodowego , PCT/EP95/00719 (87) Data 1 numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego , W095/22974, PCT Gazette nr 37/95 (11) (13)B1 (51)Int.Cl.7 : A61K 31/445 A61K 31/135 (54)Tabletka przeciwmigrenowa i sposób wytwarzania tabletki przeciwmigrenowej (30) Pierwszeństwo: (73) Uprawniony z patentu: ,EP, Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse, BE (43) Zgłoszenie ogłoszono: (72) Twórca wynalazku: BUP 20/96 Gordon Prudhoe, Fawdon, GB (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: (74) Pełnomocnik: WUP 07/00 Ostrowska Elżbieta, POLSERVICE PL B1 (57) 1. Tabletka przeciwmigrenowa zawierająca substancje czynne 1 farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, znamienna tym, że zawiera (a) rdzeń zawierający jako jedną substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość domperydonu, a jako drugą substancję czynną synergicznie działającą terapeutycznie skuteczną ilość paracetamolu i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, oraz (b) błonkę powlekającą, przy czym ilość farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika wynosi poniżej 20% wagowych w przeliczeniu na całkowity ciężar tabletki. 10. Sposób wytwarzania tabletki przeciwmigrenowej zawierającej rdzeń składający się z substancji czynnych i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika i błonkę powlekającą rdzeń, polegający na granulowaniu substancji czynnych z nośnikiem, prasowaniu rdzeni i powlekaniu rdzeni błonką powlekającą, znamienny tym, że na mokro granuluje się terapeutycznie skuteczną ilość domperydonu 1 synergicznie działającą, terapeutycznie skuteczną ilość paracetamolu oraz farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, powstały granulat miesza się na sucho, mieszaninę sprasowuje się w rdzenie 1 rdzenie powleka się błonką, przy czym farmaceutycznie dopuszczalne nośniki stosuje się w ilości poniżej 20% wagowych w przeliczeniu na całkowity ciężar tabletki.

2 Tabletka przeciwmigrenowa i sposób wytwarzania tabletki przeciwmigrenowej Zastrzeżenia patentowe 1. Tabletka przeciwmigrenowa zawierająca substancje czynne i farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, znamienna tym, że zawiera (a) rdzeń zawierający jako jedną substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość domperydonu, a jako drugą substancję czynną synergiczme działającą terapeutycznie skuteczną ilość paracetamolu i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, oraz (b) błonkę powlekającą; przy czym ilość farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika wynosi poniżej 20% wagowych w przeliczeniu na całkowity ciężar tabletki. 2. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, składający się z jednego lub większej liczby stałych rozcieńczalników, środków dezintegrujących, środków wiążących tabletkę i środków granulujących. 3. Tabletka według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, zawierający ponadto inne środki stosowane do formułowania tabletek, korzystnie poprawiające płynięcie, środki ułatwiające poślizg, środki zapobiegające zbrylaniu, środki konserwujące, środki smarujące, środki suspendujące i środki dyspergujące. 4. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, ze zawiera rdzeń, zawierający około 500 mg paracetamolu i około 10 mg domperydonu. 5 Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera domperydon w postaci soli (1:1) maleinianowej domperydonu. 6. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera w rdzeniu dwa środki smarujące, stanowiące kwas stearynowy i stearynian magnezu. 7. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera błonkę powlekającą szybko rozpuszczającą się po połknięciu oraz nieprzezroczystą. 8. Tabletka według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera błonkę powlekającą zawierającą hydro filowy polimer, plastyfikator i pigment. 9. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera w przyblizemu (a) w rdzeniu 500 mg paracetamolu - 12,72 mg maleinianu domperydonu - 50 mg wstępnie żelatymzowanej skrobi - 22 mg skrobi kukurydzianej - 2 mg poliwinylopirolidonu - 15 mg oczyszczonego talku - 5 mg kwasu stearynowego - 1 mg stearynianu magnezu, a (b) w błonie powlekającej - 10 mg hydroksypropylometylocelulozy - 2 mg glikolu polietylenowego 400-3,20 mg tlenku tytanu 10. Sposób wytwarzania tabletki przeciwmigrenowej zawierającej rdzeń składający się z substancji czynnych i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika i błonkę powlekającą rdzeń, polegający na granulowaniu substancji czynnych z nośnikiem, prasowaniu rdzeni i powlekaniu rdzeni błonką powlekającą, znamienny tym, ze na mokro granuluje się terapeutycznie skuteczną ilość domperydonu i synergicznie działającą, terapeutycznie skuteczną ilość paracetamolu oraz farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, powstały granulat miesza się na sucho, mieszaninę sprasowuje się w rdzenie i

3 rdzenie powleka się błonką, przy czym farmaceutycznie dopuszczalne nośniki stosuje się w ilości poniżej 20% wagowych w przeliczeniu na całkowity ciężar tabletki. * * * Przedmiotem wynalazku jest tabletka przeciwmigrenowa i sposób wytwarzania tabletki przeciwmigrenowej. Tabletka według wynalazku jako substancje czynne zawiera działający przeciwgorączkowo i przeciwbólowo paracetamol i środek przeciwwymiotny domperydon. W Caphalalgia 13 (2), (1993) ujawniono bezpieczeństwo i skuteczność oddzielnego podawania domperydonu w kombinacji z paracetamolem w leczeniu migreny, zwłaszcza ostrych ataków migreny. Paracetamol jest skutecznym środkiem przeciwbólowym o skuteczności podobnej do skuteczności aspiryny, lecz mmej podrażniającym żołądek. Jego normalna jednostkowa dawka wynosi około 500 mg podawana dwa razy dziennie, trzy razy dziennie lub cztery razy dziennie. Domperydon jest obwodowym antagonistą dopaminy, skutecznym jako środek przeciwwymiotny, o którym sądzi się, że nie przekracza bariery krew - mózg, i ze względu na to nie powodującym pozapiramidowych działań ubocznych. Przyspiesza on ruchliwość żołądkowo-jelitową i tym samym może zwiększać szybkość absorpcji paracetamolu, spowalnianej niekiedy przez łagodne porażenie żołądka, mogące towarzyszyć atakom migreny Jego normalna dawka jednostkowa wynosi około 10 mg przy podawaniu raz dziennie, dwa razy dziennie lub trzy razy dziennie. Dotychczas, dompenodone i paracetamol podawano w postaci oddzielnych dawek jednostkowych, ale jeśli oba one byłyby dostępne w postaci jednego preparatu, np. jako pojedyncza tabletka, to pacjenci uznaliby taki sposób podawania za wygodniejszy i oczekuje się, że przyjmowaliby lek łatwiej i we wcześniejszych etapach ataku migreny Korzystne jest rozpoczynanie leczenia ataku migreny możliwe jest najwcześniej, gdyż jest większe prawdopodobieństwo, że będzie ono skuteczne. Samo połączenie granulek dompendone z granulkami paracetamolu, tak jak każdy z nich jest używany indywidualnie, do wytwarzania znanych osobnych preparatów, jest najprostszym możliwym rozwiązaniem, lecz zawodzi, ponieważ daje duże postacie dawek jednostkowych, rzędu około 700 mg, które większość pacjentów uważa za trudne lub niemożliwe do przełknięcia. Rzeczywiście, kryształy paracetamolu są twarde, kruche i łatwo łamliwe, i w konsekwencji mogą być tabletkowane tylko przy użyciu stosunkowo dużych ilości zarobek. Ponadto, dla łatwego podawania doustnie, duze tabletki powinny korzystnie być powleczone błonką, co jeszcze powiększa rozmiar tabletki. Dlatego, wynalazek stara się rozwiązać wyżej wymienione problemy, zapewniając możliwe do przyjęcia tabletki powleczone błoną, o możliwie najmniejszych rozmiarach, a mimo to zawierające wymaganą dawkę około 500 mg paracetamolu i około 10 mg domperiodone na postać dawki jednostkowej. Wynalazek dotyczy tabletki przeciwmigrenowej zawierającej substancje czynne i farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, która według wynalazku zawiera: (a) rdzeń zawierający jako jedną substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość domperydonu, a jako drugą substancję czynną synergicznie działającą terapeutycznie skuteczną ilość paracetamolu i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, oraz (b) błonkę powlekającą; przy czym ilość farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika wynosi poniżej 20% wagowych w przeliczeniu na całkowity ciężar tabletki. Tabletki według wynalazku, korzystnie, zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, składający się z jednego lub większej liczby stałych rozcieńczalników, środków dezintegrujących, środków wiążących tabletkę i środków granulujących. Tabletka zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, zawierający ponadto inne środki stosowane do formułowania tabletek, korzystnie środki poprawiające płynięcie, środki ułatwiające poślizg, środki zapobiegające zbrylaniu, środki konserwujące, środki smarujące, środki suspendujące i środki dyspergujące.

4 Korzystnie, tabletka według wynalazku zawiera rdzeń, zawierający około 500 mg paracetamolu i około 10 mg domperydonu, przy czym domperydon jest korzystnie w postaci soli (1:1) maleinianowej. Korzystnie, tabletka według wynalazku zawiera w rdzeniu dwa środki smarujące, stanowiące kwas stearynowy i stearynian magnezu. Tabletka według wynalazku zawiera błonkę powlekającą szybko rozpuszczającą się po połknięciu oraz nieprzezroczystą, a zwłaszcza błonkę pow lekającą zawierającą hydrofilowy polimer, plastyfikator i pigment. Tabletka według wynalazku zawiera w przybliżeniu (a) w rdzeniu mg paracetamolu -12,72 mg maleimanu domperydonu - 50 mg wstępnie zelatynizowanej skrobi - 22 mg skrobi kukurydzianej - 2 mg poliwmylopirolidonu - 15 mg oczyszczonego talku - 5 mg kwasu stearynowego - 1 mg stearynianu magnezu, a (b) w błonie powlekającej - 10 mg hydroksypropylometylocelulozy - 2 mg glikolu polietylenowego 400-3,20 mg tlenku tytanu Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania tabletki przeciwmigrenowej zawierającej rdzeń składający się z substancji czynnych i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika i błonkę powlekającą rdzeń, polegający na granulowaniu substancji czynnych z nośnikiem, prasowaniu tabletek i powlekaniu tabletek błonką powlekającą, który według wynalazku polega na tym, że na mokro granuluje się terapeutycznie skuteczną ilość domperydonu i synergiczme działającą, terapeutycznie skuteczną ilość paracetamolu oraz farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, powstały granulat miesza się na sucho, mieszaninę sprasowuje się w tabletki i tabletki powleka się błonką, przy czym farmaceutycznie dopuszczalne nośniki stosuje się w ilości poniżej 20% wagowych w przeliczeniu na całkowity ciężar tabletki. Takie tabletki reprezentują postać dawki jednostkowej i zawierają w rdzeniu około 500 mg paracetamolu i około 10 mg domperydonu. W gotowych tabletkach według wynalazku powleczonych błonką, całkowity ciężar tabletki wynosi około mg ± 5%, z czego 500 mg (około 80%) stanowi paracetamol a 10 mg (około 1,6%) stanowi domperydon. Tak więc, ilość środków pomocniczych stosowanych do tabletkowania wynosi poniżej 20% (wagowych) w przeliczeniu na całkowity ciężar tabletki. Tabletki dla ludzi o małym ciężarze ciała mogą stanowić zaledwie połowę dużych tabletek i zawierać w rdzeniu około 250 mg paracetamolu i około 5 mg domperydonu. W przeciwieństwie do domperydonu w postaci zasady, korzystnajest sól (1:1) maleinianowa domperydonu, gdyż w tym przypadku w postaci stałej dawki według wynalazku uzyskuje się lepszą biodostępność, 10 mg domperydonu odpowiada 12,72 mg maleimanu domperydonu. Farmaceutycznie dopuszczalny nośnik zawiera jeden lub większą ilość stałych rozcieńczalników, środków dezintegrujących, środków wiążących tabletkę, środków granulujących i ewentualnie innych środków stosowanych do formułowania tabletek, znanych w technice, takich jak np. środki suspendujące, środki dyspergujące, rozpuszczalniki poprawiające płynność, środki ułatwiające poślizg, środki zapobiegające zbrylaniu, środki konserwujące ich środki smarujące. Związki nośnika mogą spełniać w tabletkach wiele funkcji, składniki stosowane głównie dla uzyskania jednej szczególnej właściwości mogą również dobrze działać jako związki typowe dla innej klasy związków. Stały rozcieńczalnik lub nośnik w rdzeniu tabletki może być wybrany np. spośród sacharozy, laktozy (grubej, regularnej, bezwodnej, suszonej rozpyłowo), trehalozy, maltozy, mannitu, sorbitu, skrobi (zbożowej, pszenicznej, kukurydzianej, ziemniaczanej), hydrolizatów skrobi, wstępnie żelatynizowanej skrobi (termicznie, mechanicznie lub modyfikowanej chemicznie),

5 skrobi mokrokrystalicznych, mikrokrystalicznej celulozy. Korzystnie skrobię wstępnie żelatynizuje się, a jej ilość może wynosić od około 7% do około 10%, zwłaszcza około 8% wagowych w przeliczeniu na całą masę tabletki. Środki dezintegrujące ułatwiają rozpad tabletki po podaniu. Można je dodawać przed granulowaniem lub podczas operacji smarowania przed sprasowywaniem, lub jak w obecnym przypadku podczas obu tych operacji. Międzyziarnowy (lub pozaziarnowy) środek dezintegrujący (to znaczy środek dezintegrujący dodawany podczas operacji smarowania) powoduje pękanie tabletki. Międzyziarnowy środek dezintegrujący powoduje bardzo dobry rozkład składników tworzących granulat Najczęściej stosowanymi środkami dezintegrującymi są skrobie, zarówno naturalne (zbożowa, pszeniczna, kukurydziana, ziemniaczana) jak i wstępnie zalatynizowane Korzystnie jako środek dezintegrujący stosuje się skrobię kukurydzianą w ilości od 3% do 4%, zwłaszcza 3,5% wagowych w przeliczeniu na całą masę tabletki. Środki wiążące tabletkę lub środki lepiące bądź środki granulujące m ogą być wybrane spośród pochodnych celulozy, żelatyny, wstępnie żelatynizowanej skrobi, skrobi w postaci pasty, glikozy, cukrozy, sorbitu, poliwmylopirolidonu (polyvidone), żywicy tragakanta, gumy arabskiej, alginianu sodu lub ich kombinacji. Korzystnie jako środek granulujący stosuje się polyvidone, gdyż sprasowuje się on bardzo dobrze i ponieważ w tym przypadku stosuje się granulowanie na mokro. Jego ilość wynosi od 0,1% do 0,4%, zwłaszcza około 0,3% wagowych w przeliczeniu na całą masę tabletki. Korzystnie jednocześnie jako środek zwilżający stosuje się wodę. Wśród innych ewentualnych środków, które m ogą być zawarte w rdzeniu tabletki można wymienić środki takie jak środki ułatwiające płynięcie, np. talk, korzystnie oczyszczany talk, środki ułatwiające poślizg, takie jak krzemionka koloidalna; środki smarujące takie jak kwas stearynowy, stearynian magnezu i/lub palmitynian magnezu; środki zapobiegające zbrylaniu, takie jak talk i skrobia kukurydziana, polyvidone mający także właściwości suspendujące i dyspergujące, rozpuszczalniki, zwłaszcza stosowane podczas wytwarzania, np. woda i niższe alkohole, takie jak etanol i izopropanol. Zwykle wystarcza jeden środek smarujący, jednak stosowanie kombinacji dwóch z nich, a mianowicie kwasu stearynowego i stearynianu magnezu daje korzyści podczas sporządzania tego szczególnego preparatu. Błonka powłoki powlekającej rdzeń tabletki powinna być skonstruowana w taki sposób, aby rozpuszczała się szybko po połknięciu. Korzystnie błonka powłoki jest nieprzezroczysta, co osiąga się zwłaszcza za pomocą pigmentu, np. dwutlenku tytanu. Błonka powłoki zawiera hydrofilowy polimer, taki jak hydroksypropylometyloceluloza, np. hypromellose mPa-s i plastyfikator, taki jak glikol polietylenowy, w stosunku od 6:1 do 4:1, korzystnie około 5:1 (wagowo). Korzystnie tabletki zawierają w przybliżeniu (a) w rdzeniu mg paracetamolu - 12,72 mg maleinianu domperidone (10 mg dompendone) - 50 mg wstępnie żelatynizowanej skrobi - 22 mg skrobi kukurydzianej 2 mg polyvidone - 15 mg talku (oczyszczonego) 5 mg kwasu stearynowego 1 mg stearynianu magnezu, (b) w błonce powlekającej - 10 mg hydroksypropylometylocelulozy - 2 mg glikolu polietylenowego 400-3,20 mg tlenku tytanu Tabletki, zwłaszcza korzystne tabletki, można dogodnie wytwarzać drogą granulacji na mokro, z następnym mieszaniem na sucho, sprasowywaniem i powlekaniem błonką. Granulację na mokro stosuje się, aby zmieszać dwie substancje czynne w celu zapewnienia, że stosunkowo mala dawka domperidonu jest dobrze rozprowadzona podczas procesu wytwarzania i tym sa-

6 mym każda postać dawki jednostkowej zawiera podobną ilość dompendonu. Innymi składnikami granulacji na mokro s ą środek granulujący polyvidone, wstępnie żelatynizowana skrobia jako stały rozcieńczalnik i część skrobi kukurydzianej (około 50% - 60%) jako międzyziarnowy środek dezintegrujący. Składniki te miesza się dokładnie w mieszalniku o dużej prędkości. Dodaje się oczyszczoną wodę i mieszanie kontynuuje się aż do utworzenia lekkiej granulowanej masy, którą następnie suszy się w suszarce ze złożem fluidalnym. Wynalazek dotyczy również granulowanej mieszaniny, nadającej się do stosowania do wytwarzania tabletek zawierających jako substancje czynne paracatamol i domperidone, charakteryzującej się tym, że obie substancje czynne są dokładnie zmieszane fizycznie. W dalszym aspekcie, wynalazek dotyczy stosowania granulowanej mieszaniny, zawierającej paracetamol i domperidone, do wytwarzania leku, zwłaszcza leku do leczenia migreny Składniki suchej mieszaniny są talk, stearynian magnezu, kwas stearynowy, a resztę stanowi skrobia kukurydziana. Na tym etapie skrobia kukurydziana działa jako międzyziarnowy środek dezintegrujący. Inne składniki są obecne dla zwiększenia płynięcia i zapewnienia smarowania. Suszone granulki przesiewa się przez odpowiednie sita wraz ze składnikami suchej mieszaniny, zbiera się je w pojemniku ze stali nierdzewnej i mieszaninę miesza się dobrze aż do uzyskania jednorodności. Mieszaninę sprasowuje się w tabletki o nominalnym ciężarze po sprasowaniu wynoszącym 607,72 mg ± 5%. Tabletkom można nadawać różny kształt, np. płaskiego krążka o zasadniczo okrągłym przekroju, lub jak to jest korzystne w obecnym przypadku, podłużnej tabletki, łatwiejszej do przełknięcia. Tabletki można nacinać w celu łatwiejszego przełamania na dwie połówki. Błonkę powlekającą tworzy się przez dodanie do określonej ilości wody poddawanej mieszaniu hydrofilowego polimeru i plastyfikatora. Usuwa się i zachowuje 25% roztworu. Do pozostałego roztworu dodaje się dwutlenek tytanu i miesza się roztwór az do uzyskania jednorodności. Sprasowane tabletki umieszcza się w misie do powlekania. Roztwór powlekający zawierający pigment rozpyla się na tabletki, a pod koniec tabletki powleczone białą powłoką powleka się zachowanym klarownym roztworem powlekającym. Powleczone tabletki pakuje się w opakowania konturowe wykonane z folii PCV/aluminiowej Mają one twardość w granicach od 6 do 12 kilopaskah (kpa), korzystnie od około 7 do około 9 kpa. Stosując opisane wyżej parametry procesu, można uzyskać dogodny, dający się odtwarzać sposób wytwarzania tabletek powleczonych błonką, zawierających paracetamol i maleinian domperidonu. Badania farmakokinetyczne nieoczekiwanie wykazały, że biodostępność układowa domperidonu, gdy podaje się go w postaci tabletki nowego preparatu według wynalazku jest o około 30% do 40% większa niż gdy podaje się go w tabletkach domperidonu znanych ze stanu techniki. Z drugiej strony, obecność domperidonu nie wpływa w znaczący sposób na stężenie paracetamolu w osoczu krwi. Skuteczne stężenia obu substancji czynnych w osoczu krwi utrzymują się w ciągu co najmniej kilku godzin. Sposób leczenia pacjentów cierpiących na migrenę, polega na podawaniu pacjentowi skutecznie działającej leczniczo ilości leku, zawierającego granulowaną mieszaninę paracetamolu i domperidonu, jak opisano wyżej. Sposób ten zwłaszcza polega na podawaniu tabletki wytworzonej ze wspomnianej granulowanej mieszaniny w opisany wyżej sposób. Przykład I a) Wytwarzanie rdzenia tabletki Paracetamol, maleiman domperidonu, wstępnie zelatynizowaną skrobię, około połowy skrobi kukurydzianej i poły vidone przesiano i zmieszano razem w mieszalniku o dużej szybkości mieszania. Dodano oczyszczoną wodę (około 25% wagowych paracetamolu) i całość mieszano az do utworzenia lekkiej granulowanej masy, którą następnie suszono w suszarce ze złożem fluidalnym. Wysuszone granulki przesiewano przez suszarkę sitowądo pojemnika mieszarki, wykonanego ze stali nierdzewnej. Pozostałą część skrobi kukurydzianej, talk, kwas stearynowy i stearynian magnezu przesiewano przez sito do tego samego pojemnika i mieszano z granulatem aż do uzyskania jednorodności. Mieszaninę sprasowywano w tabletkarce obrotowej w tabletki o nominalnym cięzarze wynoszącym 607, 72 mg ± 5%.

7 b) Przygotowanie roztworu powlekającego Do oczyszczonej wody dodano hydroksypropylometylocelulozę i mieszano aż do całkowitego zdyspergowania. Roztwór pozostawiono do odstania aż do sklarowania. Dodano glikol polietylenowy 400 i mieszano do uzyskania jednorodności. Jedną czwartą roztworu usunięto i zachowano Do pozostałego roztworu dodano tlenek tytanu i mieszano az do uzyskania jednorodności. c) Powlekanie rdzenia tabletki Rdzenie tabletek umieszczono w misie do powlekania i rozpylano na nie roztwór powlekający zawierający pigment. Pod koniec tabletki powleczone białą powłoką powlekano zachowanym klarownym roztworem powlekającym. Przeciętny ciężar tabletki wynosił 622,9 mg ± 5%. d) Pakowanie. Powleczone tabletki pakowano w opakowania konturowe z folii polichlorek winylu/aluminium, które z kolei pakowano w tekturowe kartony. e) Właściwości Powleczone tabletki miały czas dezintegracji nie większy niż 10 minut i taką kruchość, że strata ciężaru nie wynosiła więcej niż 1% wagowy. Twardość minimalna wynosiła 7, korzystnie 8 kpa. Przykład II Badania biodostępności prowadzono trzema krzyżującymi się sposobami na dwunastu zdrowych ochotnikach ludzkich, na których porównano działanie tabletek według wynalazku, tabletek paracetamolu i tabletek domperidonu w dawce dwóch tabletek równoważnej 1000 mg paracetamolu i/lub 25, 44 mg maleinianu dompendonu. Porównanie danych dotyczących paracetamolu pokazało co następuje: Tabletki według wynalazku Tabletki paracetamolu C max (μg/ml) 20,1 17,7 T m ax ( h ) 0,64 0,42 AUC (0-tn) (μg/mlh) 49,2 52,8 Jedynym wskaźnikiem, który okazał się być statystycznie znaczący, był wskaźnik Tmax, znacznie dłuższy dla tabletek według wynalazku. Można to wyjaśnić działaniem błonki powlekającej, nieco opóźniającej uwolnienie leku in vivo do 15 minut. W przeciwieństwie do tego, zachowanie paracetamolu w tabletkach według wynalazku było jak przewidywano na podstawie porównania z wartościami Cmax i AUC dla tabletek paracetamolu. Podobne porównanie danych dotyczących domperidonu pokazało co następuje: Tabletki według wynalazku Tabletki domperidonu C m a \ (μg/ml) 43,9 19,1 T m ax ( h ) 0,64 0,95 AUC (0-tn) (μg/mlh) 92,9 66,5 Szybszy Tmax tabletek według wynalazku jest spowodowany cieńszą błonką powlekającą opóźniającą uwalnianie leku w mniejszym stopniu niż z tabletek dompendonu. Zarówno jednak wyniki Cmax jak i AUC pokazują zwiększenie biodostępności domperidonu z tabletek według wynalazku w porównaniu z tabletkami domperidonu o AUC (0-tn) będącym o 40% większym dla tabletek według wynalazku.

8 Departament Wydawnictw UP RP Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł