(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/FR00/02563 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/FR00/02563 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO01/19336 PCT Gazette nr 12/01 (51) Int.Cl. A61K 9/20 ( ) (54) Farmaceutyczna postać dawkowania szybko rozpadająca się w ustach i sposób jej wytwarzania (30) Pierwszeństwo: ,FR,99/11513 (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 09/02 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 01/09 (73) Uprawniony z patentu: CLL PHARMA,Nicea,FR (72) Twórca(y) wynalazku: Claude Laruelle,Villeneuve-Loubet,FR Noël Zakarian,Marsylia,FR René Gimet,Valbonne,FR Dominique Toselli,Nicea,FR (74) Pełnomocnik: Jolanta Mitura, PATPOL Sp. z o.o. (57) Przedmiotem wynalazku jest farmaceutyczna postać dawkowania szybko rozpadająca się w ustach, zawierająca co najmniej jedną substancję czynną rozproszoną w mieszaninie substancji pomocniczych, przy czym mieszanina substancji pomocniczych zawiera co najmniej jedną słabo prasowalną substancję rozcieńczającą wybraną spośród dekstranów i monohydratu D-glukozy oraz jeden kopolimer 1-winylopirolidyn-2-onu i octanu winylu. Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania takiej farmaceutycznej postaci dawkowania. PL B1

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest farmaceutyczna postać dawkowania szybko rozpadająca się w ustach oraz sposób jej wytwarzania. Łatwość podawania substancji farmaceutycznie czynnej drogą doustną zawsze uważana była w lecznictwie za główną zaletę, co potwierdza wielka różnorodność farmaceutycznych postaci dawkowania przeznaczonych do podawania tą drogą (tabletki niepowlekane, powlekane i musujące, kapsułki żelatynowe, kapsułki miękkie, roztwory do rozpuszczania, zawiesiny do bezpośredniego stosowania i tym podobne). Odnośnie postaci stałych, wykazują one jednak dwie niedogodności. Po pierwsze wymagają połączenia ich z płynem ułatwiającym połykanie. W rzeczywistości istnieje szereg sytuacji, w których może wystąpić potrzeba przyjmowania leku drogą doustną, bez jednoczesnego przyjmowania płynu. Po drugie, niektórzy pacjenci, a w szczególności dzieci i ludzie starsi, odczuwają trudności przy połykaniu, co sprawia że przyjmowanie stałych farmaceutycznych postaci dawkowania jest dla nich trudne, a w konsekwencji nieprzyjemne, nawet w obecności płynu. Odnośnie do postaci ciekłych, zazwyczaj dostarczane są one w postaci objętościowych lub łatwo ulegających uszkodzeniu opakowań (butelki, szklane ampułki), co utrudnia ich stosowanie przez pacjentów. Z powyższego powodu przeprowadzono szereg badań mających na celu opracowanie farmaceutycznych postaci dawkowania przeznaczonych do podawania per os (doustnie), które po umieszczeniu ich w jamie ustnej ulegałyby szybkiemu rozpadowi przy zetknięciu ze śliną, tworząc łatwą do przełknięcia zawiesinę. W związku z powyższym, firma Laboratoires Prographarm zaproponowała we francuskim zgłoszeniu patentowym nr wielocząstkowe tabletki, w których substancja czynna występuje w postaci powlekanych mikrokryształów lub mikrogranulek i jest rozproszona w nośniku utworzonym przez co najmniej dwa środki rozsadzające typu soli sodowej karboksymetylocelulozy lub sieciowanego poliwinylopirolidonu, jeden lub większą ilość środków spęczniających, takich jak skrobia, modyfikowana skrobia lub celuloza mikrokrystaliczna i cukier do bezpośredniego tabletkowania. Następnie, mając na celu polepszenie uziarnienia powyższych tabletek, które wywołują uczucie piasku i pasty w ustach, w Laboratoires Prographarm opracowano technologię znaną pod nazwą handlową Flashtab, ujawnioną we francuskim zgłoszeniu patentowym nr , która polega na powlekaniu mikrokryształów substancji czynnej polimerem polimetakrylanowym lub celulozowym w celu zamaskowania jej smaku i na zastosowaniu w charakterze substancji pomocniczych mieszaniny substancji rozsadzającej (sól sodowa karboksymetylocelulozy, sieciowany poliwinylopirolidon) i poliolu o krótkim łańcuchu węglowym, takiego jak mannitol, ksylitol lub sorbitol, który to poliol pełni funkcję rozcieńczalnika o właściwościach wiążących. We francuskim zgłoszeniu patentowym nr , należącym do D. Vacher, ujawniono tabletki przeznaczone do ułatwienia doustnego podawania substancji farmaceutycznie czynnych głównie, ale nie tylko, dzieciom, a w szczególności niemowlętom, w których składnik czynny stanowi co najmniej 60% wag tabletki, tak, żeby maksymalnie zmniejszyć ich rozmiar, w których składnik aktywny jest rozproszony w substancji pomocniczej składającej się z usieciowanej gumy celulozowej, żywicy i substancji spęczniającej typu mikrokrystalicznej celulozy lub skrobi. Po stwierdzeniu, że zastosowania tych tabletek dotychczas nie można w praktyce odnieść do dorosłych, ponieważ mogą one zawierać jedynie małe dawki substancji czynnej, co wpłynęłoby na ich zbyt częste przyjmowanie, D. Vacher zaproponował w zgłoszeniu międzynarodowym WO 96/02237 ulepszenie tych tabletek, polegające na powleczeniu substancji czynnej dyspergowalną w wodzie substancją wiążącą w rodzaju alkilocelulozy, w celu ułatwienia zwilżania substancji czynnej przy kontakcie ze śliną oraz na rozproszeniu tak powleczonej substancji czynnej w substancji pomocniczej składającej się z sieciowanej karboksymetylocelulozy, która w tym przypadku odgrywa rolę czynnika rozsadzającego tabletki, z celulozy mikrokrystalicznej, spełniającej rolę rozcieńczalnika i rozpuszczalnego w wodzie poliolu w rodzaju mannitolu, ksylitolu lub sorbitolu, przeznaczonego do zamaskowania smaku substancji czynnej. W tym samym czasie prowadzone były prace poświęcone opracowaniu farmaceutycznej jednostki dawkowania zdolnej do rozpadania się w ustach w kontrolowanym procesie musowania. I tak na przykład w zgłoszeniu międzynarodowym nr WO 91/04757 należącym do firma Cima Labs opisano tabletki, w których substancja czynna rozproszona jest, ewentualnie w postaci mikrokapsułek,

3 PL B1 3 w mieszaninie zawierającej jednocześnie kwas, typu kwasu cytrynowego, winowego, maleinowego lub fumarowego oraz węglan, taki jak węglan sodu, tak że kwas i węglan reagują ze sobą przy zetknięciu ze śliną, uwalniając dwutlenek węgla i w ten sposób umożliwiając rozpad tabletek. Podobnie, francuskie zgłoszenia patentowe nr i należące do X. Hesnarda odnoszą się do tabletek, których rozpad w ustach uzyskuje się w wyniku reakcji kwasu i węglanu, przy czym w tym przypadku kwas występuje w ilości znacznie większej niż ilość węglanu, tak że w momencie wprowadzenia tabletki do jamy ustnej następuje nadmierne wydzielanie śliny umożliwiające zwiększenie ilości wody wewnątrz jamy ustnej, która przyczynia się do rozpadu wspomnianych tabletek na zawiesinę, wchłanianą przez zwykłe przełknięcie śliny. Ponadto okazało się, że opracowanie farmaceutycznej postaci dawkowania ulegającej gwałtownemu rozpadowi w ustach wywołuje wiele specyficznych problemów, przede wszystkim z tego powodu, że taka postać dawki musi spełniać określone warunki, które często są niespójne. I tak powinna ona wykazywać wystarczającą kohezję i wystarczającą twardość nieulegającą niekorzystnym zmianom podczas różnych etapów wytwarzania, pakowania i przechowywania, a jednocześnie musi ulegać praktycznie natychmiastowemu rozpadowi przy kontakcie ze śliną. Co więcej, musi ona mieć i utrzymywać przyjemny smak w ustach, nawet jeśli zawarta w niej substancja farmaceutycznie czynna jest wyraźnie gorzka. Ponadto, pożądanym jest, aby mimo że nie odpowiada tym samym wymaganiom co tradycyjne farmaceutyczne postaci dawkowania, nadawała się do wytwarzania tymi samymi sposobami i za pomocą tych samych urządzeń, co stosowane do wytwarzania tradycyjnych postaci dawkowania, co byłoby satysfakcjonujące w aspekcie kosztów produkcji. Częściowe rozwiązanie tych problemów przyniosły europejskie zgłoszenia patentowe nr , i W europejskim zgłoszeniu patentowym nr , należącym do firmy Takeda Chemicals Industries, opisano proces polegający na mieszaniu substancji czynnej z substancjami pomocniczymi zawierającymi głównie jeden lub więcej węglowodanów w rodzaju sacharozy, glukozy, maltitolu, ksylitolu i erytrytolu, zwilżeniu uzyskanej mieszaniny niewielką ilością wody (korzystnie w zakresie od 0,7 do 3% wagowych) i poddaniu jej granulacji i wreszcie, po wysuszeniu granulatu, jego tabletkowaniu. Zgodnie z powyższym ujawnieniem, proces ten wykazuje podwójne korzyści, umożliwiając wytwarzanie tabletek posiadających zadowalającą twardość i pozwalając na poddanie ich operacjom technologicznym przy użyciu granulatorów i tabletkarek powszechnie stosowanych w przemyśle farmaceutycznym. Europejskie zgłoszenie patentowe nr , należące do McNeil-PPC, dostarcza tabletek, w których substancja czynna występuje w postaci cząstek powlekanych mieszanką polimerów celulozy mającą na celu zamaskowanie ich smaku i w tej postaci jest rozproszona w mieszaninie składającej się z prasowalnego węglowodanu zdolnego do rozpadu przy kontakcie z wodą (mannitol, sorbitol, dekstroza, sacharoza i tym podobne) oraz substancji wiążącej takiej jak celuloza i jej pochodne, poliwinylopirolidon, skrobia lub celuloza mikrokrystaliczna, która ma na celu nadanie tabletkom zadowalającej kohezji. Zgodnie z powyższym zgłoszeniem, powlekanie substancji czynnej, a następnie tabletkowanie mieszanki powlekanych cząstek substancji czynnej, prasowalnego węglowodanu i substancji wiążącej, można także przeprowadzić wykorzystując urządzenia, w które tradycyjnie wyposażony jest przemysł farmaceutyczny. Europejskie zgłoszenie patentowe nr , należące do firmy Yamanouchi Pharmaceutical, ujawnia z kolei tabletki wykazujące twardość zapobiegającą ich uszkodzeniu w trakcie operacji wytwarzania, pakowania i przechowywania, które to tabletki otrzymuje się metodą obejmującą poddanie procesowi granulacji substancji czynnej, sacharydu o wysokiej ciągliwość typu maltozy, maltitolu lub sorbitolu oraz sacharydu o słabej ciągliwości, takiego jak laktoza, mannitol lub glukoza, oddzielnie albo po ich zmieszaniu, a następnie tabletkowanie uzyskanego granulatu. I znowu, proces ten jest przedstawiony jako możliwy do zrealizowania przy użyciu typowych granulatorów i tabletkarek. W publikacji WO 99/47126 ujawniono szybko rozpadające się w roztworach wodnych tabletki zawierające co najmniej jeden niesacharydowy rozpuszczalny w wodzie polimer i nie zawierające pozostałości rozpuszczalników organicznych. W publikacji tej nie ma żadnej wzmianki ani sugestii odnośnie do monosacharydu D-glukozy, jak również odnośnie do dekstratów, stanowiących obligatoryjny składnik tabletki według wynalazku. Pomimo tych wszystkich wysiłków okazuje się, że do tej pory nie uzyskano satysfakcjonujących stałych farmaceutycznych postaci dawkowania szybko rozpadających się w ustach.

4 4 PL B1 Dzieje się tak dlatego, że tabletki, w których wykorzystano technologię Flashtab ujawnioną we francuskim zgłoszeniu patentowym nr , powodują wrażenie piasku i pasty w ustach, nawet jeśli to wrażenie jest teoretycznie słabiej odczuwane niż w przypadku tabletek według francuskiego zgłoszenia patentowego nr Podobnie jest w przypadku musujących tabletek opisanych we francuskich zgłoszeniach patentowych nr , i , które to tabletki dodatkowo wywierają wyraźne działanie ściągające z powodu dużej ilości zawartego w nich kwasu. Powlekanie substancji czynnej polimerami w celu zamaskowania ich smaku, jak to opisano we francuskim zgłoszeniu patentowym nr i europejskim zgłoszeniu patentowym nr O nie jest wystarczająco skuteczne, tak że nie zapobiega powstawaniu goryczy w ustach w przypadku gorzkiej substancji aktywnej. Ponadto powlekanie znacznie komplikuje proces wytwarzania tabletek. Wreszcie, wiele tabletek opisanych w wyżej wymienionych zgłoszeniach patentowych (FR-A , WO-A-96/02237, EP-A , EP-A ) zawiera duże ilości polioli, takich jak mannitol, ksylitol i sorbitol, których znane działanie rozwalniające uniemożliwia powtarzalne podawanie tabletek tego typu i w konsekwencji ich stosowanie przez dłuższy okres czasu. W zgłoszeniach międzynarodowych nr WO 97/28788 i 97/28789 opisano ulepszony sposób wytwarzania tabletek szybko rozpadających się w środowisku wodnym, nie przewidywanych jednak szczególnie do rozpuszczania w ustach, z mieszanin zawierających oprócz substancji czynnej rozcieńczalnik w postaci trehalozy, substancję wiążącą w ilości wystarczającej dla nadania tabletce zadowalającej twardości, przy czym substancję wiążącą stanowi w szczególności kopowidon, oraz lotną sól typu octanu amonu lub wodorowęglanu, która jest usuwana po operacji tabletkowania i której zadaniem jest zapewnienie tabletce porowatości korzystnej z punktu widzenia jej rozpuszczania przy kontakcie ze środowiskiem wodnym. Biorąc pod uwagę możliwość występowania zawartej w mieszaninie trehalozy, zarówno w postaci amorficznego lub krystalicznego dihydratu, jak również w postaci bezwodnej, z powyższych zgłoszeń wynika, że odpowiednia jest tylko trehaloza bezwodna z powodu jej zdolności do pochłaniania wilgoci, gwarantującej stabilność substancji czynnej i jednocześnie umożliwiającej zastosowanie lotnej soli. W rzeczywistości okazuje się, że trehaloza bezwodna nie jest dostępna w handlu, tak więc wytwarzanie tabletek opisanych w WO-A-97/28788 i WO-A-97/28789 wymaga najpierw otrzymania tego związku ze wszystkimi łączącymi się z tym niedogodnościami, takimi jak konieczność posiadania niezbędnego wyposażenia i wzrost kosztu wytwarzania tabletek. Zastosowanie lotnej soli jako takiej również znacząco komplikuje proces wytwarzania tabletek i istotnie podnosi koszty, ponieważ sól ta wymaga po operacji tabletkowania usunięcia przez umieszczenie tabletek na kilka godzin pod próżnią w temperaturze 60 C. Wreszcie, z europejskiego zgłoszenia patentowego nr znane są tabletki adhezyjne baklofenu, które zaprojektowano tak, aby przywierały do jednej z błon śluzowych w jamie ustnej, a w szczególności do błony śluzowej podniebienia, w celu zapewnienia zarówno natychmiastowego jak i podtrzymywanego uwalniania baklofenu. Tabletki te składają się z hydrofilowego rdzenia, w którym znajduje się baklofen, polimer winylowy, galaktomannan (żywica guar), wosk lub gliceryd, oraz z cienkiego hydrofobowej błony pokrywającej cały hydrofilowy rdzeń z wyjątkiem niewielkiej powierzchni, która ma przylegać do błony śluzowej. Jak wynika z przykładów ilustrujących powyższe zgłoszenie, tabletki rozpuszczają się w ustach w ciągu 12 do 15 godzin. Zatem nie można ich uznać za tabletki szybko rozpadające się. Zgłaszający postawił sobie za cel opracowanie stałej farmaceutycznej postaci dawkowania, która jednocześnie z możliwością szybkiego i całkowitego rozpadu w ustach, ograniczającą wysiłek przełykania konieczny do przyjęcia substancji czynnej, posiada korzystną strukturę i akceptowalny smak także w tych przypadkach, gdy substancja czynna wykazuje zdecydowaną gorycz, przy czym ta postać dawkowania jednocześnie wykazuje kohezję i twardość wystarczająco wysoką do zapobieżenia niekorzystnym zmianom podczas wytwarzania, pakowania i przechowywania, a ponadto może być wytwarzana w sposób bardzo prosty, ograniczając koszt produkcji. Cel ten osiągnięto w rozwiązaniu według wynalazku dzięki opracowaniu farmaceutycznej postaci dawkowania obejmującej co najmniej jeden składnik czynny rozproszony w mieszaninie substancji pomocniczych, charakteryzującej się tym, że mieszanina substancji pomocniczych obejmuje co najmniej jedną słabo prasowalną substancję rozcieńczającą inną niż trehaloza oraz kopolimer 1-winylopirolidyn- -2-onu i octanu winylu.

5 PL B1 5 Stało się to możliwe dzięki stwierdzeniu przez Zgłaszającego, że dyspergując substancję czynną w mieszaninie zawierającej zarówno słabo prasowalną substancję rozcieńczającą, której zastosowanie jest z tego powodu zalecane do wytwarzania farmaceutycznych postaci dawkowania wymagających granulowania na mokro, jak również kopolimer 1-winylopirolidyn-2-onu i octanu winylu, można otrzymać, przez zwykłą operację tabletkowania, farmaceutyczną postać dawkowania, która nieoczekiwanie posiada nie tylko zdolność całkowitego rozpadu w jamie ustnej w szczególnie krótkim czasie, rzędu 30 do 50 sekund, ale ponadto wykazuje: - przyjemne rozpływanie się w ustach, - całkowicie odpowiedni smak, nawet w przypadku wyraźnej goryczy substancji czynnej, oraz - zadowalającą kohezję i zadowalającą twardość, pomimo słabej prasowalności zawartego w tej farmaceutycznej postaci dawkowania rozcieńczalnika. A zatem, zgodnie z wynalazkiem, farmaceutyczna postać dawkowania szybko rozpadająca się w ustach, zawierająca co najmniej jedną substancję czynną rozproszoną w mieszaninie substancji pomocniczych, charakteryzuje się tym, że mieszanina substancji pomocniczych zawiera co najmniej jedną słabo prasowalną substancję rozcieńczającą wybraną spośród dekstratów i monohydratu D- -glukozy oraz jeden kopolimer 1-winylopirolidyn-2-onu i octanu winylu. Przez określenie słabo prasowalną substancja rozcieńczająca w znaczeniu obecnego wynalazku należy rozumieć dowolną substancję nadającą się do stosowania w preparatach farmaceutycznych w charakterze wypełniacza w celu uzyskania tabletki o odpowiedniej charakterystyce i o odpowiednich rozmiarach, która wykazuje twardość w zakresie od 40 do 50 N przy przyłożeniu siły 25 kg/cm 2 do tabletki o średnicy 20 mm i grubość 4,5 mm, złożonej z 500 mg tej substancji. Słabo prasowalną substancję rozcieńczającą stanowi monohydrat D-glukozy, który jest szczególnie korzystny, jest bowiem substancją atrakcyjną z ekonomicznego punktu widzenia oraz nie wywołującą próchnicy. Substancja ta jest dostępna na przykład pod nazwą handlową Roférose z firmy Roquette. Zgodnie z korzystnym wariantem wynalazku, kopolimer 1-winylopirolidyn-2-onu i octanu winylu stanowi kopowidon. Jest on powszechnie stosowany w preparatach farmaceutycznych ze względu na właściwości wiążące i rozsadzające, jest dostępny w szczególności pod nazwą handlową Kollidon VA 64, z firmy BASF. Zgodnie z wynalazkiem, słabo prasowalna substancja rozcieńczająca oraz kopolimer 1-winylopirolidyn-2-onu i octanu winylu są zawarte w farmaceutycznej postaci dawkowania w stosunku wagowym korzystnie w zakresie od 1,5 do 30. Korzystnie, stosunek ten jest w zakresie od 3 do 22. Zgodnie z jeszcze innym wariantem wynalazku, słabo prasowalna substancja rozcieńczająca oraz kopolimer 1-winylopirolidyn-2-onu i octanu winylu stanowią łącznie od 25 do 65% wagowych całkowitego ciężaru farmaceutycznej jednostki dawkowania. Jak wspomniano powyżej, obecność kopolimeru 1-winylopirolidyn-2-onu i octanu winylu w mieszaninie substancji pomocniczych umożliwia nadanie jej prasowalności wystarczająco wysokiej do wytwarzania farmaceutycznych postaci dawkowania o zadowalającej twardości, jednakże w pewnych przypadkach, szczególnie gdy farmaceutyczna postać dawkowania ma zawierać ilość substancji czynnej przekraczającą 25% wagowych jej całkowitego ciężaru, mieszanina składników pomocniczych może zawierać dodatkowo poliol, umożliwiający dalsze polepszenie prasowalności. Zgodnie z wynalazkiem, poliol korzystnie wybrany jest spośród glucitoli i diglucitoli, takich jak mannitol, sorbitol, ksylitol i laktitol i stanowi najwyżej 15% wagowych całkowitego ciężaru farmaceutycznej postaci dawkowania. Poliol korzystnie stanowi granulowany mannitol (taki jak sprzedawany przez firmę Roquette pod nazwą handlową Pearlitol ) w przypadku substancji czynnych wrażliwych na wodę (mannitol nie jest zbyt higroskopijny) lub granulowany sorbitol (taki jak sprzedawany przez firmę Roquette pod nazwą handlową Neosorb ), który ma także dobrą prasowalność. Farmaceutyczna postać dawkowania według wynalazku może ponadto zawierać inne substancje pomocnicze, w szczególności substancje pomocnicze wybrane spośród wypełniaczy, substancji polepszających płynięcie, substancji smarujących, substancji wzmacniających smak/zapach, substancji słodzących i substancji aromatyzujących. Zatem farmaceutyczna postać dawkowania według wynalazku może zawierać: jeden lub więcej wypełniaczy wybranych korzystnie spośród celulozy mikrokrystalicznej, wstępnie żelatynizowanej skrobi i karboksymetylocelulozy; wypełniacze te, których zadaniem jest przyspieszenie rozpadu farmaceutycznej

6 6 PL B1 postaci dawkowania w ustach bez szkodliwego wpływu na jej twardość, korzystnie są zawarte w ilości od 10 do 30% wagowych całkowitego ciężaru farmaceutycznej postaci dawkowania; - jedną lub więcej substancji polepszających właściwości płynięcia, korzystnie wybranych spośród bezwodnej krzemionki koloidalnej, talku i kwasu stearynowego; te substancje poprawiające płynięcie, które przeznaczone są po pierwsze do zapobiegania tworzeniu aglomeratów przez składniki farmaceutycznej postaci dawkowania podczas ich wytwarzania, a po drugie do redukowania wpływu tarcia w procesie tabletkowania, korzystnie są zawarte w ilości od 0,1 do 0,5% wagowych całkowitego ciężaru farmaceutycznej postaci dawkowania; - jedną lub więcej substancji smarujących, wybranych korzystnie spośród stearynianu magnezu, stearynianu wapnia, kwasu stearynowego i dibehenianu glicerolu (Compritol, Gattefosse); te substancje smarujące, które również przeznaczone są do redukowania wpływu tarcia podczas tabletkowania, korzystnie są zawarte w ilości od 0,5 do 5% wagowych całkowitego ciężaru farmaceutycznej postaci dawkowania; - jedną lub więcej substancji wzmacniających smak/zapach, takich jak kwas cytrynowy lub cytrynian sodu; te substancje wzmacniające smak/zapach korzystnie są zawarte w ilości od 0,5 do 5% wagowych całkowitego ciężaru farmaceutycznej postaci dawkowania; - jedną lub więcej substancji słodzących, takich jak aspartam, sacharyna sodowa, cyklaminian potasu lub acesulfaminian potasu, i/lub jedną lub więcej substancji aromatyzujących, takich jak mięta, malina, lukrecja, pomarańcza, cytryna lub truskawka; te substancje słodzące i aromatyzujące, których zadaniem jest wzmacnianie działania substancji poprawiającej smak lub substancji wzmacniających smak, a w konsekwencji nadanie odpowiedniego smaku farmaceutycznej postaci dawkowania, korzystnie stanowią od 0,5 do 5% wagowych całkowitego ciężaru farmaceutycznej postaci dawkowania. Farmaceutyczną postać dawkowania według wynalazku można wykorzystać do podawania doustnie szeregu różnych substancji czynnych. Jako nie ograniczające wynalazku przykłady można wymienić leki przeciwbólowe, takie jak aspiryna, paracetamol, ibuprofen, tramadol, kodeina, dekstropropoksyfen, buprenorfina, benorrylat i morfina; leki rozkurczowe, takie jak floroglucinol; środki stosowane w gastroenterologii, takie jak cizaprid, domperydon i metopimazyna; środki zwalczające chorobę lokomocyjną, takie jak dimenhydrinat; środki przeciwmigrenowe, takie jak dihydroergotamina i sumatriptan; β-blokery, takie jak celiprolol i bisoprolol; środki przeciwhistaminowe, takie jak loratadyna, cetyryzyna i ketotifen; antybiotyki lub środki przeciwbakteryjne typu β-laktamów, makrolidów, chinolonów lub cefalosporyn; środki przeciw zawrotom głowy, takie jak betahistyna; środki nasenne, takie jak zopiklon, lorazepam, bromazepam, alprazolam i doksylamina, przy czym wszystkie wymienione mogą być obecne pojedynczo lub w kombinacji. W korzystnym wykonaniu substancję czynną stanowi paracetamol lub tramadol. Jeśli farmaceutyczna postać dawkowania według wynalazku wykazuje całkowicie odpowiedni smak bez względu na smak substancji czynnej jako takiej, przyjmuje ona postać tabletki niepowlekanej. Jednakże można też rozważyć powleczenie tabletki cienką warstwą, na przykład cukru, w celu spowodowania, aby jej zetknięcia z jamą podpoliczkową, w szczególności z językiem, było jeszcze bardziej przyjemne. Kolejny przedmiot wynalazku stanowi sposób wytwarzania farmaceutycznej postaci dawkowania według wynalazku, charakteryzujący się tym, że obejmuje: - mieszanie substancji czynnej lub substancji czynnych ze słabo prasowalną substancją rozcieńczającą, kopolimerem 1-winylopirolidyn-2-onu i, w razie potrzeby, wypełniaczem lub wypełniaczami, substancjami polepszającymi płynięcie, substancjami wzmacniającymi smak/zapach, substancjami słodzącymi i substancjami aromatyzującymi, - wprowadzenie substancji smarującej lub substancji smarujących, jeśli wskazane jest stosowanie substancji tego rodzaju, i - tabletkowanie otrzymanej mieszaniny. Tabletkowanie można przeprowadzić tymi samymi technikami i za pomocą tych samych środków jak stosowane do wytwarzania typowych tabletek i pastylek do ssania. Farmaceutyczna postać dawkowania według wynalazku ma liczne zalety. Oprócz tego, że wykazuje wysoce zadowalający rozpad w ustach, teksturę, smak i twardość (która generalnie mieści się w granicach N), charakteryzuje ją zawartość bardzo małej ilości poliolu, tak że znacząco maleje ryzyko działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem związków tego typu, w szczególności w kontekście leczenia długoterminowego. Ponadto, można ją otrzymać sposobem prostym

7 PL B1 7 do realizacji, w szczególności z uwagi na brak konieczności powlekania substancji czynnej w żadnym z etapów sposobu i z tej przyczyny - bardzo atrakcyjnym ekonomicznie. W konsekwencji powstaje możliwość wykorzystania postaci dawkowania według wynalazku w wielu wskazaniach terapeutycznych, zarówno u dorosłych jak i u dzieci. Jej zastosowanie jest szczególnie korzystne w leczeniu objawów lub patologii wymagających szybkiego przyniesienia ulgi. Jako nie ograniczające wynalazku przykłady można wymienić ból głowy, migrenę, skurcze żołądka, zawroty głowy, nudności, wymioty, reakcje alergiczne, nadciśnienie, niewydolność wieńcową i bezsenność. Oprócz wymienionych wykonań, wynalazek obejmuje ponadto inne wykonania, które wynikają z dalszego opisu i które odnoszą się do załączonych przykładów farmaceutycznych postaci dawkowania według wynalazku. Należy jednak rozumieć, że przykłady te służą jedynie ilustracji przedmiotu wynalazku i nie stanowią jego ograniczenia. P r z y k ł a d 1 Wytwarzanie tabletek niepowlekanych zawierających 500 mg paracetamolu Tabletki o następującym składzie jakościowym i ilościowym: Paracetamol krystaliczny 500,0 mg Monohydrat D-glukozy 597,6 mg Kopowidon 35,2 mg Celuloza mikrokrystaliczna 160,0 mg Kwas cytrynowy bezwodny 35,2 mg Sorbitol granulowany 160,0 mg Aspartam 28,8 mg Sól sodowa sacharyny 14,4 mg Dibehenian glicerolu 16,0 mg Stearynian magnezu 6,4 mg Aromat pomarańczowy 46,4 mg sporządzono w sposób następujący: - wszystkie składniki, z wyjątkiem substancji smarujących (stearynian magnezu i dibehenian glicerolu) mieszano w mieszarce bębnowej do uzyskania jednorodnej masy, - dodawano stearynian magnezu i dibehenian glicerolu i ponownie mieszano do uzyskania jednorodności, po czym - otrzymaną mieszaninę poddawano tabletkowaniu w celu uzyskania tabletek o ciężarze jednostkowej 1,6 g posiadających średnicę 20 mm i grubość 4,5 mm. Tak przygotowane tabletki rozpadają się w ustach w czasie 30 do 45 sekund. P r z y k ł a d 2 Wytwarzanie tabletek niepowlekanych zawierających 50 mg chlorowodorku tramadolu Tabletki o następującym składzie jakościowym i ilościowym: Tramadol, chlorowodorek 50,0 mg Monohydrat D-glukozy 225,6 mg Kopowidon 11,0 mg Celuloza mikrokrystaliczna 175,0 mg Kwas cytrynowy bezwodny 11,0 mg Aspartam 7,5 mg Sól sodowa sacharyny 3,5 mg Dibehenian glicerolu 5,0 mg Kwas stearynowy 2,0 mg Aromat malinowy 10,0 mg sporządzano w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1, z tą różnicą, że otrzymano tabletki o ciężarze jednostkowym 500 mg posiadające średnicę 12 mm i grubość 4 mm. Tak otrzymane tabletki rozpadają się w ustach w czasie 30 do 40 sekund. P r z y k ł a d 3 Wytwarzanie tabletek niepowlekanych zawierających 200 mg ibuprofenu Tabletki o następującym składzie jakościowym i ilościowym: Ibuprofen 200,0 mg Monohydrat D-glukozy 378,0 mg Kopowidon 80,0 mg

8 8 PL B1 Celuloza mikrokrystaliczna 180,0 mg Kwas cytrynowy bezwodny 20,0 mg Mannitol granulowany 80,0 mg Aspartam 20,0 mg Sól sodowa sacharyny 10,0 mg Krzemionka koloidalna bezwodna 2,0 mg Stearynian magnezu 10,0 mg Aromat miętowy 20,0 mg sporządzano w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1, z tą różnicą, że otrzymano tabletki o ciężarze jednostkowym 1 g posiadające średnicę 16 mm i grubość 5 mm. Tak otrzymane tabletki rozpadają się w ustach w czasie 30 do 50 sekund. P r z y k ł a d 4 Wytwarzanie tabletek niepowlekanych zawierających 500 mg paracetamolu Tabletki o następującym składzie jakościowym i ilościowym: Paracetamol 500,0 mg Sacharoza 529,8 mg Kopowidon 42,0 mg Celuloza mikrokrystaliczna 270,0 mg Kwas cytrynowy bezwodny 33,0 mg Aspartam 52,5 mg Krzemionka koloidalna bezwodna 2,25 mg Stearynian magnezu 15,0 mg Aromat pomarańczowy 3,5 mg sporządzano w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1, z tą różnicą, że otrzymano tabletki o ciężarze jednostkowym 1,5 g posiadające średnicę 20 mm i grubość 3,8 mm. Tak otrzymane tabletki rozpadają się w ustach w czasie około 40 sekund. Zastrzeżenia patentowe 1. Farmaceutyczna postać dawkowania szybko rozpadająca się w ustach, zawierająca co najmniej jedną substancję czynną rozproszoną w mieszaninie substancji pomocniczych, znamienna tym, że mieszanina substancji pomocniczych zawiera co najmniej jedną słabo prasowalną substancję rozcieńczającą wybraną spośród dekstratów i monohydratu D-glukozy oraz jeden kopolimer 1-winylopirolidyn-2- -onu i octanu winylu. 2. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że kopolimer 1-winylopirolidyn-2-onu i octanu winylu stanowi kopowidon. 3. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że słabo prasowalną substancja rozcieńczająca oraz kopolimer 1-winylopirolidyn-2-onu i octanu winylu są obecne w farmaceutycznej postaci dawkowania w stosunku wagowym od 1,5 do 30, korzystnie w zakresie od 3 do Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że słabo prasowalną substancja rozcieńczająca oraz kopolimer 1-winylopirolidyn-2-onu i octanu winylu stanowią łącznie od 25 do 65% wagowych całkowitego ciężaru farmaceutycznej jednostki dawkowania. 5. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera poliol. 6. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 5, znamienna tym, że poliol wybrany jest spośród glucitoli i diglucitoli i stanowi najwyżej 15% wagowych całkowitego ciężaru farmaceutycznej postaci dawkowania. 7. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 6, znamienna tym, że poliol stanowi granulowany mannitol lub granulowany sorbitol. 8. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1 albo 2 albo 5, znamienna tym, że mieszanina substancji pomocniczych zawiera jeden lub więcej wypełniaczy, substancji polepszających płynięcie, substancji smarujących, substancji wzmacniających smak/zapach, substancji słodzących i substancji aromatyzujących. 9. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 8, znamienna tym, że wypełniacz(e) jest(są) wybrana(e) spośród celulozy mikrokrystalicznej, wstępnie żelatynizowanej skrobi i karboksy-

9 PL B1 9 metylocelulozy i stanowi(ą) od 10 do 30% wagowych całkowitego ciężaru farmaceutycznej postaci dawkowania. 10. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 8, znamienna tym, że substancja(e) polepszająca(e) płynięcie jest(są) wybrana(e) spośród bezwodnej krzemionki koloidalnej, talku i kwasu stearynowego i stanowi(ą) od 0,1 do 0,5% wagowych całkowitego ciężaru farmaceutycznej postaci dawkowania. 11. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 8, znamienna tym, że substancja(e) smarująca(e) jest(są) wybrana(e) spośród stearynianu magnezu, stearynianu wapnia, kwasu stearynowego i dibehenianu glicerolu i stanowi(ą) od 0,5 do 5% wagowych całkowitego ciężaru farmaceutycznej postaci dawkowania. 12. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 8, znamienna tym, że substancja(e) wzmacniająca(e) smak/zapach jest(są) wybrana(e) spośród kwasu cytrynowego i cytrynianu sodu i stanowi(ą) od 0,5 do 5% wagowych całkowitego ciężaru farmaceutycznej postaci dawkowania. 13. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 8, znamienna tym, że substancja(e) słodząca(e) i substancja(e) aromatyzująca(e) stanowi(ą) od 0,5 do 5% wagowych całkowitego ciężaru farmaceutycznej postaci dawkowania. 14. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 8, znamienna tym, że substancja czynna wybrana jest spośród leków przeciwbólowych, leków rozkurczowych, środków stosowanych w gastroenterologii, środków zwalczających chorobę lokomocyjną, środków przeciwmigrenowych, β- -blokerów, środków przeciwhistaminowych, antybiotyków lub środki przeciwbakteryjnych, środków przeciw zawrotom głowy, środków nasennych, pojedynczo lub w kombinacji. 15. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 14, znamienna tym, że substancję czynną stanowi paracetamol lub tramadol. 16. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać tabletki niepowlekanej. 17. Sposób wytwarzania farmaceutycznej postaci dawkowania określonej w zastrz. 1-16, znamienny tym, że obejmuje: - mieszanie substancji czynnej lub substancji czynnych ze słabo prasowalną substancją rozcieńczającą, kopolimerem 1-winylopirolidyn-2-onu i, w razie potrzeby, wypełniaczem lub wypełniaczami, substancjami polepszającymi płynięcie, substancjami wzmacniającymi smak/zapach, substancjami słodzącymi i substancjami aromatyzującymi, - wprowadzenie substancji smarującej lub substancji smarujących, jeśli wskazane jest stosowanie substancji tego rodzaju, i - tabletkowanie otrzymanej mieszaniny.

10 10 PL B1 Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,00 zł.