(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/US99/11798 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/US99/11798 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO99/63970 PCT Gazette nr 50/99 (51) Int.Cl. A61K 9/20 ( ) A61K 31/496 ( ) (54) Kompozycja farmaceutyczna w postaci tabletki o nieprzedłużonym działaniu i sposób jej wytwarzania (30) Pierwszeństwo: ,US,60/088,960 (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 22/01 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 12/08 (73) Uprawniony z patentu: PHARMACIA & UPJOHN COMPANY, Kalamazoo,US (72) Twórca(y) wynalazku: Alice C. Martino,Kalamazoo,US Ashley H. Bates,Sorrento,AU Walter Morozowich,Kalamazoo,US John E. Lee,Kalamazoo,US (74) Pełnomocnik: Zofia Szczepańska, PATPOL Sp. z o.o. PL B1 (57) Kompozycja farmaceutyczna w postaci tabletki o nieprzedłużonym działaniu, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że zawiera 5 do 60% metanosulfonianu delawirdyny, 2 do 25% polimerowego środka wiążącego, wybranego z grupy obejmującej hydroksypropylometylocelulozę, PVP, hydroksypropylocelulozę, metylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, oraz Carbopol, 6 do 40% środka silnie rozsadzającego, wybranego z grupy obejmującej sól sodową kroskarmelozy, skrobi glikolan sodu i L-hydroksypropylocelulozę, oraz zawiera celulozę mikrokrystaliczną. Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania kompozycji określonej powyżej, który charakteryzuje się tym, że obejmuje mieszanie składników i prasowanie w tabletkę, z pominięciem stosowania ciepła, rozpuszczalnika i mielenia.

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna w postaci tabletki o nieprzedłużonym działaniu i sposób jej wytwarzania. Preparat ten ma postać tabletki zmniejszającej szybkość wytrącania się leku szybko wytrącającego się i polepszającej rozpuszczanie się. W opisie patentowym US (przykład 105) ujawniono delawirdynę. W dokumencie WO 95/28398 (stanowiącym publikację zgłoszenia PCT/US95/02166) ujawniono metanosulfonian delawirdyny w dwóch postaciach krystalicznych, a mianowicie "S" i "T". W opisie patentowym US ujawniono preparat w postaci sprasowanej tabletki, zawierający około 0,5 do 40% składnika aktywnego, około 10-80% laktozy bezwodnej, około 5 do 50% wag celulozy mikrokrystalicznej, około 0,5 do 10% wag soli sodowej kroskarmelozy i około 0,1 do 5% stearynianu magnezu. W przypadku wytwarzania preparatu farmaceutycznego w postaci tabletki według przedmiotowego wynalazku użycie laktozy nie jest potrzebne. W dokumencie EP ujawniono wykorzystanie polimerów oparte na użyciu rozpuszczalników i działaniu sił wysoko ścinających, dzięki czemu strąt podzielony zostaje na najmniejsze cząstki z oczyszczeniem wchłanialnych produktów poliestrowych. W sposobie według wynalazku nie przewiduje się użycia polimerów współstrącających się w jakimkolwiek układzie rozpuszczalników razem z szybko wytrącającym się lekiem przed jego sformułowaniem z innymi składnikami, ale przewiduje się jedynie bliskie skontaktowanie suchego środka wiążącego lub środka silnie rozsadzającego z lekiem szybko wytrącającym się, w tabletce stanowiącej typową postać dawkowania. W publikacji International Journal of Pharmaceutics, 154, (1997) ujawniono wykorzystanie HPMC, HPC i PVP w układzie płynnym, przy różnych stosunkach ilościowych, w zamiarze opóźnienia wytrącenia się. Do omówionych tam sposobów należy wytworzenie stałych układów dyspersyjnych na drodze albo współstrącania się, albo mielenia, w celu polepszenia właściwości dotyczących rozpuszczania się. W sposobie według wynalazku wykorzystuje się typowy sposób prasowania przy formułowaniu leku w tabletki i nie korzysta się z jakichkolwiek sposobów wytwarzania stałego układu dyspersyjnego, takich jak współstrącanie poprzez użycie rozpuszczalnika lub mielenie, w celu uzyskania współstrącenia. W publikacji Handbook of Drug Excipients, wyd. II. red. A. Wade i P.J. Welle, str. 141 (1994) oraz w wielu innych publikacjach farmaceutycznych, opisano powszechne stosowanie środków silnie rozsadzających, takich jak sól sodowa kroskarmelozy, w celu dopomożenia rozpadowi tabletek, przy czym środków tych używa się w ilości mieszczącej się w zakresie od 1 do 2%, nie więcej niż 5%, w przeliczeniu na cały preparat. Większych ilości ani się nie stosuje, ani nie zaleca z uwagi na galaretowacenie soli kroskarmelozy i tworzenie luźnej matrycy, która jest znana z tego, że utrudnia rozpuszczanie się wielu związków leczniczych. W sposobie według wynalazku stosuje się sól sodową kroskarmelozy w ilości większej niż 6%. W publikacji Handbook of Drug Excipients, wyd. II. red. A. Wade i P.J. Welle, str. 223, 229 i 392 (1994), oraz w wielu innych publikacjach farmaceutycznych, opisano powszechne stosowanie, w składzie preparatów w postaci tabletek do natychmiastowego lub do przedłużonego uwalniania leku, polimerów rozpuszczalnych w wodzie, takich jak HPMC, HPC-L i PVP jako środków wiążących, i to albo jako środków wiążących na mokro, albo jako środków wiążących na sucho. W przypadku zastosowań do przedłużonego uwalniania, używa się nie więcej niż 5% tego rodzaju środków wiążących. Nie zaleca się stosowania większych ich ilości, a to z powodu szkodliwego wpływu na szybkość rozpuszczania się wielu leków. Zazwyczaj, polimery w ilości przekraczającej poziom 5%, zwłaszcza jeśli chodzi o HPMC, stosuje się tylko w przypadku postaci dawkowania o przedłużonym uwalnianiu leku, przy czym są to, na ogół, gatunki produktów o dużej masie cząsteczkowej. Jednakże, w sposobie według wynalazku, przyjmuje się poziom środka wiążącego wyższy niż 5%. W opisie patentowym US ujawniono preparat w postaci tabletki nadającej się do żucia. Tabletka według wynalazku nie jest tabletką nadającą się do żucia. W dokumencie JP ujawniono wykorzystanie HPC, PVP i innych środków wiążących razem z lekami trudno rozpuszczalnymi, z zastosowaniem ciepła. Sposób według wynalazku pomija stosowanie ciepła. W dokumencie EP ujawniono sposób wytwarzania tabletki farmaceutycznej przez zmieszanie tetracykliny, mikrokrystalicznej celulozy, hydroksypropylocelulozy o niskim stopniu podstawienia, środka zagęszczającego i hydroksypropylometylocelulozy oraz prasowanie wytworzonej mieszaniny.

3 PL B1 3 W dokumencie WO 98/01114 ujawniono granulat do wytwarzania kompozycji szybko rozpadających się i szybko rozpuszczających się, zawierających składnik aktywny o rozpuszczalności w wodzie 1:>10, mikrokrystaliczną celulozę, sól sodową CMC i hydroksypropylocelulozę o niskim stopniu podstawienia. W dokumencie EP ujawniono tabletkę salsalate zawierającą hydroksypropylocelulozę jako czynnik wiążący, zasadniczo jednorodnie rozproszony w tabletce. Kompozycja farmaceutyczna w postaci tabletki o nieprzedłużonym działaniu, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że zawiera 5 do 60% metanosulfonianu delawirdyny, 2 do 25% polimerowego środka wiążącego, wybranego z grupy obejmującej hydroksypropylometylocelulozę, PVP, hydroksypropylocelulozę, metylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, oraz Carbopol, 6 do 40% środka silnie rozsadzającego, wybranego z grupy obejmującej sól sodową kroskarmelozy, skrobi glikolan sodu i L-hydroksypropylocelulozę, oraz zawiera celulozę mikrokrystaliczną. Korzystnie, ilość każdego środka wiążącego wynosi 2 do 20% hydroksypropylometylocelulozy, 2 do 15% PVP, 5 do 20% hydroksypropylocelulozy, 5 do 20% metylocelulozy, 5 do 20% hydroksyetylocelulozy, lub 3 do 20% Carbopolu. Korzystnie, kompozycja jako środek wiążący zawiera hydroksypropylometylocelulozę. Korzystnie, kompozycja jako środek wiążący zawiera PVP. Korzystnie, kompozycja zawiera środek silnie rozsadzający w ilości od 6 do 35%. Korzystnie, kompozycja zawiera środek silnie rozsadzający w ilości 10 do 30%. Korzystnie, kompozycja zawiera celulozę mikrokrystaliczną w ilości nie większej niż 50%. Bardziej korzystnie, kompozycja zawiera celulozę mikrokrystaliczną w ilości 10 do 40%. Korzystnie, kompozycja zawiera celulozę mikrokrystaliczną wybraną z grupy obejmującej celulozę mikrokrystaliczną w gatunku "proszek gruboziarnisty", celulozę mikrokrystaliczną w gatunku "proszek średnioziarnisty" oraz celulozę mikrokrystaliczną w gatunku "200". Bardziej korzystnie, kompozycja zawiera celulozę mikrokrystaliczną N.F. w gatunku "proszek gruboziarnisty". Korzystnie, kompozycja zawiera laktozę w ilości nie większej niż 80%. Bardziej korzystnie, kompozycja zawiera laktozę w ilości 5-20%. Bardziej korzystnie, kompozycja zawiera laktozę wybraną z grupy obejmującej monohydrat laktozy w gatunku "spray process standard", monohydrat laktozy, laktozę bezwodną, dihydrat laktozy i laktozę w gatunku "DMV". Najbardziej korzystnie, kompozycja jako laktozę zawiera monohydrat laktozy N.V. w gatunku "spray proces standard". Korzystnie, kompozycja zawiera środek poprawiający płynność w ilości nie większej niż 5%. Bardziej korzystnie, kompozycja zawiera środek poprawiający płynność w ilości od 0,25 do 2%. Korzystnie, środek poprawiający płynność jest wybrany z grupy obejmującej ditlenek krzemu koloidalny i talk. Bardziej korzystnie, kompozycja jako środek poprawiający płynność zawiera ditlenek krzemu koloidalny N.F. Korzystnie, kompozycja zawiera środek poślizgowy w ilości nie większej niż 5%. Bardziej korzystnie, kompozycja zawiera środek poślizgowy w ilości od 0,25 do 2%. Korzystnie, kompozycja zawiera środek poślizgowy wybrany z grupy obejmującej stearynian magnezu i kwas stearynowy. Bardziej korzystnie, kompozycja jako środek poślizgowy zawiera stearynian magnezu. Korzystnie, kompozycja zawiera zarówno środek wiążący, jak i środek silnie rozsadzający. Korzystnie, kompozycja zawiera lek w ilości od 10 do 40%. Korzystnie, kompozycja zawiera metanosulfonian delawirdyny w ilości od 50 do 300 mg.

4 4 PL B1 Bardziej korzystnie, kompozycja zawiera metanosulfonian delawirdyny w ilości około 200 lub około 300 mg. Korzystnie, kompozycja zawiera 10-40% metanosulfonianu delawirdyny, 5-20% hydroksypropylometylocelulozy, 6-35% soli sodowej kroskarmelozy, 10-50% celulozy mikrokrystalicznej, 0-15% laktozy, 0-5% ditlenku krzemu koloidalnego i 0-5% stearynianu magnezu. Bardziej korzystnie, kompozycja zawiera około 30,2% metanosulfonianu delawirdyny, około 11,3% hydroksypropylometylocelulozy (w gatunku 2910 U.S.P. 3 cps), około 16,6% soli sodowej kroskarmelozy N.F. (w gatunku "Type A"), około 30,0% celulozy mikrokrystalicznej N. F. (w gatunku "proszek gruboziarnisty"), około 10,7% monohydratu laktozy N. F. (w gatunku "spray process standard"), około 0,23% ditlenku krzemu koloidalnego N. F. i około 0,76% stearynianu magnezu N.F. (proszek, w gatunku "spożywczy, przesiany wibracyjnie"). Sposób wytwarzania kompozycji określonej powyżej, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że obejmuje mieszanie składników i prasowanie w tabletkę, z pominięciem stosowania ciepła, rozpuszczalnika i mielenia. Korzystnie, sposób dodatkowo obejmuje tworzenie mieszaniny przez mieszanie składników mikserem wysokościnającym. Do wytworzenia tabletek według wynalazku potrzebne jest użycie leku szybko wytrącającego się, stanowiącego metanosulfonian delawirdyny (5-60%), celulozy mikrokrystalicznej (10-50%), środka wiążącego (2-25%) i środka silnie rozsadzającego (6-40%). Aczkolwiek nie jest wymagane, często okazuje się pożądane użycie jednego, lub większej ilości następujących składników farmaceutycznych: celulozy mikrokrystalicznej (0-50%), laktozy (0-80%), środka poprawiającego płynność (0-5%) i środka poślizgowego (0-5%). Lek szybko wytrącający się stanowi związek o charakterze farmaceutyku, lub jego sól, który po wprowadzeniu do wody, lub symulowanego płynu fizjologicznego, w temperaturze ciała, zaczyna się rozpuszczać rzeczywiście szybko, ale następnie zaczyna szybko wytrącać się z roztworu, w ciągu 60 minut, z utworzeniem postaci słabiej rozpuszczalnej, dając stężenie mniejsze od stężenia terapeutycznego. Takie wytrącanie się prowadzi do powolnego lub niecałkowitego rozpuszczenia się. W większości przypadków, ilość wytrącona może stanowić do 90%, lub jeszcze więcej, w wyniku czego tylko około 10% leku dostępne jest dla przejawienia działania terapeutycznego. Korzystnie, lekiem szybko wytrącającym się jest lek w postaci łatwo rozpuszczalnej lub wysoko rozpuszczalnej soli słabo rozpuszczalnej wolnej zasady lub wolnego kwasu, albo lek w postaci bezwodnej, słabo rozpuszczalnej wolnej zasady lub wolnego kwasu. Leki szybko wytrącające się przejawiają skłonność do tworzenia stanu przesycenia, jak to jest wiadome specjalistom w tej dziedzinie wiedzy. W kompozycji według wynalazku lek szybko wytrącający się stanowi metanosulfonian delawirdyny. Lek szybko wytrącający się powinien być obecny w ilości mieszczącej się w zakresie od około 5 do około 60%, korzystnie w ilości w zakresie od około 10 do około 40%. Delawirdyna, tj. {1-[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-(1-metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazyna} jest znana (patrz opis patentowy US , przykład 105). Znany jest także metanosulfonian delawirdyny, występujący w dwóch odmiennych postaciach krystalicznych, a mianowicie "S" i "T" (patrz dokument WO 95/28398, stanowiący publikację zgłoszenia PCT/US95/02166). Preparatem w postaci tabletki według wynalazku jest tabletka farmaceutyczna o nieprzedłużonym uwalnianiu leku, zawierająca szybko wytrącający się lek w ilości mieszczącej się w zakresie od około 5 do około 60%, celulozę mikrokrystaliczną (10-50%) i co najmniej jedną substancję wybraną z grupy obejmującej środek wiążący, użyty w ilości mieszczącej się w zakresie od około 2 do około 25% oraz środek silnie rozsadzający, użyty w ilości mieszczącej się w zakresie od około 6 do około 40%, przy czym lek szybko wytrącający się, celulozę mikrokrystaliczną, środek wiążący i środek silnie rozsadzający miesza się ze sobą i prasuje w tabletkę z pominięciem stosowania ciepła, rozpuszczalnika i mielenia. Korzystnie, środek wiążący, celuloza mikrokrystaliczna i środek silnie rozsadzający obecne są wszystkie razem. W preparacie w postaci tabletki według wynalazku znajduje zastosowanie środek wiążący. Środek wiążący korzystnie wybiera się z grupy obejmującej hydroksypropylometylocelulozę, PVP, hydroksypropylocelulozę, celulozę mikrokrystaliczną, hydroksymetylocelulozę i Carbopol. Korzystniej, środek wiążący wybiera się z grupy obejmującej hydroksypropylometylocelulozę, a jeszcze korzystniej, hydroksypropylometylocelulozę w gatunku 2910 U.S.P. 3 cps. Korzystny jest także PVP. Korzystnie, środek wiążący występuje w następującej ilości (odpowiednio): - hydroksypropylometyloceluloza w zakresie od około 5 do około 20%,

5 PL B1 5 - PVP w zakresie od około 2 do około 15%, - hydroksypropyloceluloza lub hydroksyetyloceluloza w zakresie od około 5 do około 20%, - Carbopol i metyloceluloza w zakresie od około 3 do około 20%. Dla specjalistów w tej dziedzinie wiedzy jest sprawą oczywistą, że jako środków wiążących według wynalazku używa się polimerycznych środków wiążących, a nie środków wiążących niebędących polimerami. Środek silnie rozsadzający wybiera się z grupy obejmującej sól sodową kroskarmelozy, skrobi glikolan sodu i L-hydroksypropylocelulozę. Korzystniej, jako środek silnie rozsadzający stosuje się kroskarmelozę. Środek silnie rozsadzający powinien występować w ilości mieszczącej się w zakresie od około 6% do około 40%. Korzystnie, środek silnie dezintegrujący obecny jest w ilości mieszczącej się w zakresie od około 6 do około 35%, a jeszcze korzystniej w zakresie od około 10 do około 30%. Stanowi on jeden z czynników opóźniających wytrącanie się leków szybko wytrącających się. Do wytworzenia preparatu w postaci tabletki można użyć celulozy mikrokrystalicznej jako rozcieńczalnika, przy czym korzystnie wybiera się ją z grupy obejmującej celulozę mikrokrystaliczną w gatunku "proszek gruboziarnisty", celulozę mikrokrystaliczną w gatunku "proszek średnioziarnisty" i celulozę mikrokrystaliczną w gatunku "200". Korzystniej, jako celulozę mikrokrystaliczną stosuje się celulozę mikrokrystaliczną N.F. w gatunku "proszek gruboziarnisty". Celuloza mikrokrystaliczna powinna występować w ilości mieszczącej się w zakresie od około 5 do około 50%. Korzystnie, celuloza mikrokrystaliczna obecna jest w ilości mieszczącej się w zakresie od około 10 do około 50%. Do wytworzenia preparatu w postaci tabletki według wynalazku użycie laktozy nie jest bezwzględnie konieczne. Jednakże, w większości przypadków wysoce pożądana jest jej obecność i to w ilości sięgającej około 80%. Jeżeli ma być ona obecna, wtedy korzystnie wybiera się ją z grupy obejmującej monohydrat laktozy w gatunku "spray process standard", monohydrat laktozy, laktozę bezwodną, dihydrat laktozy, laktozę w gatunku "DMV". Korzystniej, jako laktozę stosuje się monohydrat laktozy N.F. w gatunku "spray process standard". Zawartość laktozy może mieścić się w zakresie od około 0 do około 80%. Korzystnie, laktoza jest obecna w ilości mieszczącej się w zakresie od około 5 do około 20%. Do wytworzenia preparatu w postaci tabletki według wynalazku nie jest bezwzględnie konieczne użycie środka poprawiającego płynność. Jednakże, w większości przypadków jego obecność jest wysoce pożądana. Jeżeli ma być on obecny, wtedy korzystnie wybiera się go z grupy obejmującej ditlenek krzemu koloidalny i talk. Korzystniej wybiera się go z grupy obejmującej ditlenek krzemu koloidalny N.F. Jeżeli środek poprawiający płynność jest obecny, wtedy jego zawartość powinna wynosić nie więcej niż około 5%. Korzystnie, zawartość środka poprawiającego płynność może mieścić się w zakresie od 0,25% do około 2%. Do wytworzenia preparatu w postaci tabletki według wynalazku użycie środka poślizgowego nie jest bezwzględnie konieczne. Jednakże, w większości przypadków jego obecność jest wysoce pożądana. Jeżeli ma być on obecny, wtedy korzystnie wybiera się go z grupy obejmującej stearynian magnezu i kwas stearynowy. Korzystniej, jako środek poślizgowy stosuje się stearynian magnezu. Jeżeli został użyty, jego zawartość powinna wynosić nie więcej niż około 5%. Korzystnie, środek poślizgowy jest obecny w ilości mieszczącej się w zakresie od 0,25 do około 2%. Jak o tym wiedzą specjaliści w tej dziedzinie wiedzy, tabletka może być zabarwiona, aromatyzowana i/lub powleczona cienką warstewką, jak to jest znane w tej dziedzinie techniki. Kompozycję w postaci tabletki według wynalazku wytwarza się sposobem bezpośredniego prasowania, sposobem znanym specjalistom w tej dziedzinie techniki. Korzystnie, wpierw dokonuje się starannego wymieszania ze sobą leku szybko wytrącającego się i celulozy mikrokrystalicznej, w sposób znany specjalistom w tej dziedzinie techniki, korzystnie przy użyciu miksera wysokościnającego. Hydroksypropylometylocelulozę, kroskarmelozę, laktozę i przesiany ditlenek krzemu koloidalny miesza się ze sobą osobno, korzystnie w mikserze wysokościnającym, po czym dodaje do mieszaniny leku z celulozą mikrokrystaliczną i wszystkie te składniki dokładnie się miesza ze sobą, korzystnie w mikserze wysokościnającym. Stearynian magnezu przesiewa się, następnie wprowadza do wspomnianej mieszaniny i całość miesza się starannie. Utworzoną tak mieszaninę prasuje się w sposób dobrze znany specjalistom w tej dziedzinie techniki, z otrzymaniem tabletek zawierających pożądaną ilość aktywnego środka farmaceutycznego. Następnie tabletki te można powlec cienką warstewką i wypolerować, jak to jest dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie techniki. Tabletki te spełniają odpowiednie wymagania/prawa U.S.P. i/lub F.D.A./ i nadają się dobrze do produkcji przemysłowej i do stoso-

6 6 PL B1 wania. Alternatywnie, ale mniej korzystnie, środek wiążący można przeprowadzić w solwat i zastosować w procesie granulowania na mokro. Definicje i wyjaśnienia podane poniżej odnoszą się do terminów stosowanych w całym dokumencie, a więc zarówno w opisie, jak i w zastrzeżeniach. Delawirdyna - jest to 1-[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-(1-metyloetyloamino)-2- -pirydynylo]piperazyna. Metanosulfonian delawirdyny - jest to metanosulfonian 1-[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-(1-metyloetyloamino)-2-pirydynylo]piperazyny. Określenie "lek szybko wytrącający się" odnosi się do związku o charakterze farmaceutyku, lub jego soli, który po wprowadzeniu do wody, lub symulowanego płynu fizjologicznego, w temperaturze ciała, zaczyna się rozpuszczać rzeczywiście szybko, ale następnie zaczyna szybko się wytrącać z roztworu, w ciągu 60 minut, z utworzeniem postaci słabiej rozpuszczalnej, dając stężenie mniejsze od stężenia terapeutycznego. Wszystkie temperatury podano w stopniach Celsjusza. Określenie "dozwolony farmaceutycznie" odnosi się do takich właściwości i/lub substancji, które są dozwolone dla pacjenta z farmakologicznego/toksykologicznego punktu widzenia, oraz są obowiązujące dla wytwarzającego te substancje chemika-farmaceuty z fizycznego/chemicznego punktu widzenia w odniesieniu do składu, rodzaju preparatu, jego trwałości, możliwości zaakceptowania przez pacjenta i dostępności biologicznej składnika aktywnego. W przypadku użycia w mieszaninie dwóch, lub więcej niż dwóch substancji stałych, ilościowy ich udział wyrażony jest jako stosunek mas (wag/wag). PVP oznacza poliwinylopirolidon. Specjalista w tej dziedzinie techniki jest w stanie, na podstawie ujawnienia w opisie, zrealizować praktycznie wynalazek w całym zakresie ochrony. Wynalazek został zilustrowany w następującym przykładzie. P r z y k ł a d Preparat metanosulfonianu delawirdyny w postaci 200 mg tabletki Składnik (wag/wag) Ilość/tabletkę % Metanosulfonian delawirdyny 200,00 mg 30,2 Celuloza mikrokrystaliczna N.F. 198,76 mg 30,0 (w gatunku "proszek gruboziarnisty") Monohydrat laktozy N.F. w gatunku 71,29 mg 10,7 "spray process standard" Hydroksypropylometyloceluloza 75,00 mg 11,3 w gatunku 2910 U.S.P. 3 cps Sól sodowa kroskarmelozy N. F. 110,00 mg 16,6 w gatunku "Type A" Ditlenek krzemu koloidalny N.F. 1,50 mg 0,23 Stearynian magnezu N.F., 5,00 mg 0,76 proszek, w gatunku "spożywczyprzesiany wibracyjnie". Tabletki te wytwarza się w następujący sposób. Najpierw energicznie miesza się ze sobą metanosulfonian delawirdyny i celulozę mikrokrystaliczną, w mikserze wysokościnającym. Następnie dodaje się hydroksypropylometylocelulozę, kroskarmelozę, laktozę i przesiany ditlenek krzemu koloidalny i całość miesza. W końcu wprowadza się, w mikserze wysokościnającym, przesiany stearynian magnezu i środek poślizgowy. Utworzoną tak mieszaninę prasuje się w tabletki, powleka je cienką warstewką i poleruje sposobem znanym specjalistom w tej dziedzinie techniki, w wyniku czego otrzymuje się tabletki zawierające około 200 mg metanosulfonianu/tabletkę i spełniające wymagania U.S.P. i/lub F.D.A.

7 PL B1 7 Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja farmaceutyczna w postaci tabletki o nieprzedłużonym działaniu, znamienna tym, że zawiera 5 do 60% metanosulfonianu delawirdyny, 2 do 25% polimerowego środka wiążącego, wybranego z grupy obejmującej: hydroksypropylometylocelulozę, PVP, hydroksypropylocelulozę, metylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, oraz Carbopol, 6 do 40% środka silnie rozsadzającego, wybranego z grupy obejmującej sól sodową kroskarmelozy, skrobi glikolan sodu i L-hydroksypropylocelulozę, oraz zawiera celulozę mikrokrystaliczną. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ilość każdego środka wiążącego wynosi: 2 do 20% hydroksypropylometylocelulozy, 2 do 15% PVP, 5 do 20% hydroksypropylocelulozy, 5 do 20% metylocelulozy, 5 do 20% hydroksyetylocelulozy, lub 3 do 20% Carbopolu. 3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jako środek wiążący zawiera hydroksypropylometylocelulozę. 4. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jako środek wiążący zawiera PVP. 5. Kompozycja według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że zawiera środek silnie rozsadzający w ilości od 6 do 35%. 6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera środek silnie rozsadzający w ilości 10 do 30%. 7. Kompozycja według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że zawiera celulozę mikrokrystaliczną w ilości nie większej niż 50%. 8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera celulozę mikrokrystaliczną w ilości 10 do 40%. 9. Kompozycja według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że zawiera celulozę mikrokrystaliczną wybraną z grupy obejmującej celulozę mikrokrystaliczną w gatunku "proszek gruboziarnisty", celulozę mikrokrystaliczną w gatunku "proszek średnioziarnisty" oraz celulozę mikrokrystaliczną w gatunku "200". 10. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że jako celulozę mikrokrystaliczną zawiera celulozę mikrokrystaliczną N.F. w gatunku "proszek gruboziarnisty". 11. Kompozycja według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że zawiera laktozę w ilości nie większej niż 80%. 12. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że zawiera laktozę w ilości 5-20%. 13. Kompozycja według zastrz. 11 albo 12, znamienna tym, że zawiera laktozę wybraną z grupy obejmującej monohydrat laktozy w gatunku "spray process standard", monohydrat laktozy, laktozę bezwodną, dihydrat laktozy i laktozę w gatunku "DMV". 14. Kompozycja według zastrz. 13, znamienna tym, że jako laktozę zawiera monohydrat laktozy N.V. w gatunku "spray proces standard". 15. Kompozycja według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że zawiera środek poprawiający płynność w ilości nie większej niż 5%. 16. Kompozycja według zastrz. 15, znamienna tym, że zawiera środek poprawiający płynność w ilości od 0,25 do 2%. 17. Kompozycja według zastrz. 15 albo 16, znamienna tym, że środek poprawiający płynność jest wybrany z grupy obejmującej ditlenek krzemu koloidalny i talk. 18. Kompozycja według zastrz. 17, znamienna tym, że jako środek poprawiający płynność zawiera ditlenek krzemu koloidalny N.F. 19. Kompozycja według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że zawiera środek poślizgowy w ilości nie większej niż 5%.

8 8 PL B1 20. Kompozycja według zastrz. 19, znamienna tym, że zawiera środek poślizgowy w ilości od 0,25 do 2%. 21. Kompozycja według zastrz. 19 albo 20, znamienna tym, że zawiera środek poślizgowy wybrany z grupy obejmującej stearynian magnezu i kwas stearynowy. 22. Kompozycja według zastrz. 21, znamienna tym, że jako środek poślizgowy zawiera stearynian magnezu. 23. Kompozycja według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że zawiera zarówno środek wiążący, jak i środek silnie rozsadzający. 24. Kompozycja według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że zawiera lek w ilości od 10 do 40%. 25. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera metanosulfonian delawirdyny w ilości od 50 do 300 mg. 26. Kompozycja według zastrz. 25, znamienna tym, że zawiera metanosulfonian delawirdyny w ilości około 200 lub około 300 mg. 27. Kompozycja według zastrz. 26, znamienna tym, że zawiera 10-40% metanosulfonianu delawirdyny, 5-20% hydroksypropylometylocelulozy, 6-35% soli sodowej kroskarme-lozy, 10-50% celulozy mikrokrystalicznej, 0-15% laktozy, 0-5% ditlenku krzemu koloidalnego i 0-5% stearynianu magnezu. 28. Kompozycja według zastrz. 27, znamienna tym, że zawiera około 30,2% metanosulfonianu delawirdyny, około 11,3% hydroksypropylometylocelulozy (w gatunku 2910 U.S.P. 3 cps), około 16,6% soli sodowej kroskarmelozy N.F. (w gatunku "Type A"), około 30,0% celulozy mikrokrystalicznej N.F. (w gatunku "proszek gruboziarnisty"), około 10,7% monohydratu laktozy N.F. (w gatunku "spray process standard"), około 0,23% ditlenku krzemu koloidalnego N.F. i około 0,76% stearynianu magnezu N.F. (proszek, w gatunku "spożywczy, przesiany wibracyjnie"). 29. Sposób wytwarzania kompozycji określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje mieszanie składników i prasowanie w tabletkę, z pominięciem stosowania ciepła, rozpuszczalnika i mielenia. 30. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że dodatkowo obejmuje tworzenie mieszaniny przez mieszanie składników mikserem wysokościnającym. Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.