(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/DK99/00663 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/DK99/00663 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO00/32191 PCT Gazette nr 23/00 (51) Int.Cl. A61K 31/517 ( ) A61K 31/427 ( ) (54) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca 5-[[4-[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2- -chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]-tiazolidyno-2,4-dion lub jego sól dopuszczalną do stosowania w farmacji i sposób jej wytwarzania (30) Pierwszeństwo: ,DK,PA (73) Uprawniony z patentu: DR. REDDY'S LABORATORIES LIMITED,Hyderabad,IN DR. REDDY'S LABORATORIES Inc.,Bridgewater,US (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 12/02 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 02/08 (72) Twórca(y) wynalazku: Helle Weibel,Hillerod,DK Thyge Borup Hjorth,Farum,DK (74) Pełnomocnik: Ewa Wojasińska, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. PL B1 (57) 1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca 5-[[4-[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion lub jego sól dopuszczalną do stosowania w farmacji oraz jeden lub więcej nośników, znamienna tym, że zawiera jeden lub więcej nośników o niskiej zawartości wody dopuszczalnych do stosowania w farmacji wybranych z grupy obejmującej laktozę, celulozę mikrokrystaliczną, stearynian magnezu i talk. 18. Sposób wytwarzania kompozycji jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że prowadzi się etap tworzenia mieszaniny 5-[[4-[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu lub jego soli dopuszczalnej do stosowania w farmacji i jednego lub więcej nośników o niskiej zawartości wody dopuszczalnych do stosowania w farmacji, wybranych z grupy obejmującej laktozę, celulozę mikrokrystaliczną, stearynian magnezu i talk.

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca 5-[[4-[3-metylo-4-okso- -3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion lub jego sól dopuszczalną do stosowania w farmacji i sposób jej wytwarzania. Niniejszy wynalazek oparty jest na nieoczekiwanym odkryciu faktu znacznego polepszenia trwałości 5-[[4-[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu lub jednej z jego soli dopuszczalnej w farmacji w preparatach zawierających 5-[[4-[3-metylo-4-okso-3,4- -dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiadiozolidyno-2,4-dion lub jedną z jego soli dopuszczalną w farmacji i antyutleniacz, jeżeli w produkcie znajdują się substancje pomocnicze, które nie zawierają wody. Opis zgłoszenia patentowego WO 97/04197 ujawnia, że związki o ogólnym wzorze obejmującym 5-[[4-[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion lub jego sól dopuszczalną do stosowania w farmacji mogą tworzyć kompozycję z zastosowaniem zwykłych nośników dopuszczalnych do stosowania w farmacji. Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca 5-[[4-[3-metylo-4-okso- -3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion lub jego sól dopuszczalną do stosowania w farmacji oraz jeden lub więcej nośników, charakteryzująca się tym, że zawiera jeden lub więcej nośników o niskiej zawartości wody dopuszczalnych do stosowania w farmacji wybranych z grupy obejmującej laktozę, celulozę mikrokrystaliczną, stearynian magnezu i talk. Korzystnie kompozycja według wynalazku dodatkowo zawiera antyutleniacz. Korzystnie kompozycja według wynalazku ma postać tabletki, proszku lub kapsułki. Kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera od 1 do 100 części wagowych antyutleniacza w przeliczeniu na 100 części wagowych 5-[[4-[3-metylo-4- -okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu lub jednej z jego soli dopuszczalnej do stosowania w farmacji i substancje pomocnicze dopuszczalne do stosowania w farmacji, wybrane spośród następujących: od 100 do części wagowych bezwodnej laktozy, od 1 do 100 części wagowych antyutleniacza, od 50 do 500 części wagowych wstępnie żelatynizowanej skrobi, od 1000 do części wagowych celulozy mikrokrystalicznej, od 10 do 500 części wagowych usieciowanego poliwinylopirolidonu, od 10 do 500 części wagowych dwutlenku krzemu, od 10 do 500 części wagowych uwodornionego oleju roślinnego, od 10 do 500 części wagowych stearynianu magnezu, od 10 do 500 części wagowych hydroksypropylometylocelulozy, od 10 do 500 części wagowych hydroksypropylocelulozy, od 1000 do części wagowych mannitu, od 10 do 500 części wagowych kwasu stearynowego, od 10 do 500 części wagowych dwutlenku tytanu. Korzystnie kompozycja zawiera substancje pomocnicze dopuszczalne do stosowania w farmacji wybrane spośród następujących: od 100 do części wagowych bezwodnej laktozy, od 50 do 500 części wagowych wstępnie żelatynizowanej skrobi, od 1000 do części wagowych mikrokrystalicznej celulozy, od 10 do 500 części wagowych usieciowanego poliwinylopirolidonu, od 10 do 500 części wagowych dwutlenku krzemu, od 10 do 500 części wagowych uwodornionego oleju roślinnego, od 10 do 500 części wagowych stearynianu magnezu, od 10 do 500 części wagowych hydroksypropylometylocelulozy, od 10 do 500 części wagowych hydroksypropylocelulozy, od 1000 do części wagowych mannitu, od 10 do 500 części wagowych kwasu stearynowego, od 10 do 500 części wagowych dwutlenku tytanu, wyrażonych w częściach wagowych na 100 części 5-[[4-[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu lub jednej z jego soli dopuszczalnej do stosowania w farmacji.

3 PL B1 3 Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera substancje pomocnicze dopuszczalne do stosowania w farmacji w suchej postaci. Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera antyutleniacz wybrany spośród następujących: α-tokoferol, γ-tokoferol, δ-tokoferol, ekstrakty naturalnych źródeł bogatych w tokoferol, kwas L-askorbinowy i jego sole sodowe lub wapniowe, palmitynian askorbylu, galusan propylu (PG), galusan oktylu, galusan docedylu, butylowany hydroksyanizol (BHA) lub butylowany hydroksytoluen (BHT). Najkorzystniej kompozycja jako antyutleniacz zawiera α-tokoferol. Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera co najmniej jedną z zazwyczaj dodawanych substancji, wybraną spośród substancji słodzących, substancji zapachowych, barwników i smarów. -metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu 9% celuloza mikrokrystaliczna 20% laktoza 66% talk 4,5% metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu 18% celuloza mikrokrystaliczna 20% mannit 57% talk 4,5% metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu 18% laktoza 81,5% metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu 0,09% mannit 98% stearynian magnezu 2% metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu 0,09% uwodorniony olej roślinny 6,25% talk 5% α-tokoferol 50% sól potasowa 5-[[4-[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]- fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu laktoza DCL 21/ mannit do 200 g metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu 0,09% poliwinylopirolidon 7,5% hydroksypropylometyloceluloza 1,5% kroskarmeloza sodowa 1,56% talk 1,1% laktoza 300 mesh do 200 g metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu 0,1096 g mannit 2,5 g hydroksypropylo-β-cyklodekstryna 10 g i rozcieńczane 92 ml wody przed użyciem.

4 4 PL B1 metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu 1,096 g mannit 2,5 g hydroksypropylo-β-cyklodekstryna 10 g bezwodny węglan sodu Na 2 CO 3 15 mg i rozcieńczane 92 ml wody przed użyciem. Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycji jak określono powyżej, charakteryzujący się tym, że prowadzi się etap tworzenia mieszaniny: 5-[[4-[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2- -chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu lub jego soli dopuszczalnej do stosowania w farmacji i jednego lub więcej nośników o niskiej zawartości wody dopuszczalnych do stosowania w farmacji, wybranych z grupy obejmującej laktozę, celulozę mikrokrystaliczną, stearynian magnezu i talk. Korzystnie w sposobie według wynalazku ponadto prowadzi się bezpośrednie tłoczenie mieszaniny z substancjami pomocniczymi o niskiej zawartości wody. Korzystnie w sposobie według wynalazku jego etapy prowadzi się pod niskim ciśnieniem pary wodnej i niskim ciśnieniem tlenu. Korzystnie w sposobie według wynalazku prowadzi się etap tworzenia mieszaniny 5-[[4-[3- -metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu lub jego soli dopuszczalnej do stosowania w farmacji i jednej lub więcej substancji pomocniczych dopuszczalnych w farmacji oraz antyutleniacza. Korzystnie w sposobie według wynalazku prowadzi się tworzenie mieszaniny i bezpośrednie tłoczenie mieszaniny. Korzystnie w sposobie według wynalazku jego etapy prowadzi się pod niskim ciśnieniem pary wodnej i niskim ciśnieniem tlenu. Do dopuszczalnych w farmacji soli, stosowanych w niniejszym wynalazku, należą takie sole metali alkalicznych, jak sole Li, Na i K, sole metali ziem alkalicznych, jak sole Ca i Mg, sole zasad organicznych, jak lizyna, arginina, guanidyna, dietanoloamina, cholina itp., sole amoniowe lub podstawione sole amoniowe, sole glinu. Do soli tych mogą należeć sole będące produktami addycji kwasu, które właściwie są siarczanami, azotanami, fosforanami, nadchloranami, boranami, fluorowcowodorkami, octanami, winianami, maleinianami, cytrynianami, bursztynianami, solami kwasów oleju palmowego, metanosulfonianami, benzoesanami, salicylanami, hydroksynaftoesanami, benzenosulfonianami, askorbinianami, glicerofosforanami, ketoglutaranami itp. 5-[[4-[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion wraz z konwencjonalną substancją pomocniczą, nośnikiem antyutleniającym lub rozcieńczalnikiem i w razie potrzeby dopuszczalną w farmacji solą tego związku, stanowiącą produkt addycji kwasu, można wprowadzić do preparatów farmaceutycznych i ich jednostkowych dawek i w takiej postaci mogą być stosowane jako ciała stałe, takie jak tabletki lub wypełnione kapsułki, lub doustne proszki do rozcieńczenia bezpośrednio przed użyciem, wypełnione tymi samymi substancjami, wszystkie do stosowania doustnego; w postaci czopków stosowanych doodbytniczo lub pesariów stosowanych dopochwowo, lub w postaci sterylnych proszków dających się wstrzykiwać, do stosowania pozajelitowego, przezskórnego, do nosa, do płuc i do oczu. W zakresie niniejszego wynalazku pod pojęciem proszków rozumie się każdą mieszaninę składników, granulowaną lub nie, przeznaczoną do wprowadzenia do roztworu i/lub wodnej zawiesiny lub też do połknięcia bezpośrednio albo innymi odpowiednimi sposobami, jak na przykład w mieszaninie z produktem spożywczym. Wynalazek w sposób szczególny charakteryzuje się tym, że wyrób tabletek prowadzi się za pomocą bezpośredniego tłoczenia. Ponadto wynalazek w sposób szczególny charakteryzuje się tym, że preparat ten zawiera również substancje pomocnicze dopuszczalne w farmacji. Wynalazek w sposób szczególny charakteryzuje się tym, że rozcieńczalnikiem jest laktoza i/lub celuloza mikrokrystaliczna, stearynian magnezu, talk. Jednak można użyć jakichkolwiek innych dopuszczalnych w farmacji rozcieńczalników, jeżeli odznaczają się niską zawartością wody. Ilości rozcieńczalników mogą być z łatwością określone przez osobę wykwalifikowaną i zależą od rodzaju wymaganej końcowej postaci farmaceutycznej.

5 PL B1 5 Zgodnie z wybranym rozwiązaniem wynalazku zawartość wody w dodatkach jest bardzo niska. Konkretnie, zawartość wody w substancjach rozcieńczających jest bardzo niska, aby zminimalizować zawartość wody w preparacie farmaceutycznym. Laktozę stosuje się w postaci bezwodnej. Ponadto, wszystkie dodatki mogą być stosowane w suchej postaci. Zgodnie z drugim aspektem treścią niniejszego wynalazku jest preparat farmaceutyczny, w postaci tabletek lub proszku, znamienny tym, że zawiera określoną poprzednio mieszaninę połączoną w razie potrzeby z co najmniej jedną zazwyczaj dodawaną substancją wybraną spośród substancji słodzących, substancji zapachowych, barwników i smarów. Wybór tych substancji pomocniczych i ich ilość łatwo może określić wykwalifikowana osoba. Proces wytwarzania preparatu farmaceutycznego według wynalazku polega na zmieszaniu 5-[[4-[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu, jednego lub większej ilości antyutleniaczy i innych substancji pomocniczych oraz następną granulację ze stapianiem w mieszalniku o dużej sile ścinania. Można zastosować uwodornione oleje roślinne, woski lub inne substancje wiążące o niskiej temperaturze topnienia. Granulkami można wypełnić kapsułki, tłoczyć je do postaci tabletek lub stosować w innych formach dawkowania. Lepiej jest zastosować proces wytwarzania polegający na bezpośrednim tłoczeniu tabletek, przy czym 5-[[4-[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]-tiazolidyno-2,4-dion miesza się z jednym lub większą ilością antyutleniaczy oraz innych substancji pomocniczych odpowiednich do bezpośredniego tłoczenia i następnego formowania tabletek. Jeszcze innym preferowanym rozwiązaniem procesu wytwarzania jest granulacja na mokro polegająca na tym, że granulki otrzymuje się z wilgotnej masy 5-[[4-[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu z jednym lub większą ilością antyoksydantów i innych substancji pomocniczych. Przyjmuje się, że czas kontaktu z wodą powinien być bardzo krótki. Najlepsze rozwiązanie procesu stanowi bezpośrednie tłoczenie przy pozostawieniu 5-[[4-[3- -metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu w warunkach niskiego ciśnienia pary wodnej. Substancją słodzącą może być cukier naturalny, jak sorbit lub produkt syntetyczny, jak sacharyna lub aspartam. W przypadku, gdy wybranym antyutleniaczem jest palmitynian askorbylu, galusan propylu, który jest proszkiem, korzystne może być zmieszanie go z odpowiednią substancją pomocniczą, jak bursztynian α-tokoferolu, laktoza lub celuloza mikrokrystaliczna. Niniejszy wynalazek będzie dalej zilustrowany za pomocą następujących przykładów, nie wyczerpujących całości wynalazku. W przykładach I do IV tabletki wytwarzano według następującej procedury. Składnik aktywny miesza się z celulozą mikrokrystaliczną przez 10 minut w mieszalniku bębnowym. Dodaje się laktozę i kontynuuje mieszanie przez następne 2 minuty. Dodaje się smary i kontynuuje mieszanie przez dalsze dwie minuty. P r z y k ł a d I Tabletki soli potasowej 5-[[4-[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu 25 mg, seria nr metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu (003/97) 9% celuloza mikrokrystaliczna 20% laktoza 66% talk 4,5% P r z y k ł a d II Tabletki soli potasowej 5-[[4-[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu 50 mg, seria nr metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu (003/97) 18% celuloza mikrokrystaliczna 20% mannit 57% talk 4,5%

6 6 PL B1 P r z y k ł a d III Tabletki soli potasowej 5-[[4-[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]-tiazolidyno-2,4-dionu 50 mg, seria nr metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu 18,0% laktoza 81,5% P r z y k ł a d IV Tabletki soli potasowej 5-[[4-[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]-tiazolidyno-2,4-dionu 0,25 mg, seria nr metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2, 4-dionu 0,09% mannit 98% stearynian magnezu 2% P r z y k ł a d V metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu 0,09% uwodorniony olej roślinny 6,25% talk 5% α-tokoferol 50% metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu Laktoza DCL 21/mannit do 200 g Granulat wytwarza się w mieszalniku o dużej sile ścinania firmy Baker Perkins, o pojemności 1 l z użyciem łaźni wodnej o temperaturze 70 C. Mieszanie prowadzi się przy 3000 obrotów na minutę, w przerywaczu obrotowym 6000 obrotów na minutę, a granulację wykonuje się w temperaturze około 70 C. Gorący granulat przesiewa się przez sito 1,25 μm, a zimny granulat przez sito 1000 μm. Substancję poślizgową dodaje się z mieszanką wstępną przez 2 min. Tabletki wytwarza się za pomocą maszyny tabletkującej firmy Diaf ze stemplem 9 mm. Aby zabezpieczyć przed światłem i poprawić wygląd tabletek, pokrywa się je powłoką. Tabletki pokrywano następującą mieszanką powłokową, dla której jako odpowiednią pod względem trwałości tabletek ilość materiału powlekającego uznano 5 mg/cm 2 : metylohydroksypropyloceluloza, Farmakopea Europejska ~ 4,34 mg/tabletkę; dwutlenek tytanu, Farmakopea Europejska ~ 17,73 mg/tabletkę; woda oczyszczona, Farmakopea Europejska q.s.(wystarczająca ilość); talk, Farmakopea Europejska (dodany jako środek nadający połysk na końcu procesu powlekania (0,5% wagowych rdzenia tabletki). Ilości zaabsorbowanej nie oznaczano. P r z y k ł a d VI metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu 0,09% poliwinylopirolidon 7,50% hydroksypropylometyloceluloza 1,50% kroskarmeloza sodowa 1,56% talk 1,10% stearynian magnezu 0,50% laktoza 300 mesh do 200 g Granulat wytwarza się stosując intensywny mieszalnik firmy Baker Perkins. Mieszanie na sucho prowadzono przy 500 obrotach na minutę, przerywaczu obrotowym 1500 obrotów na minutę, a granulację 1000 i 2000 obrotów na minutę. Wilgotny granulat przesiewa się przez sito 1,25 μm, a suchy granulat przez sito 1000 μm. Substancję poślizgową dodaje się z mieszanką wstępną przez 2 min. Tabletki wytwarza się za pomocą maszyny tabletkującej firmy Diaf ze stemplem 9 mm. P r z y k ł a d VII Preparat: Proszek doustny, 1 mg/l 100 ml metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu 0,1096 g mannit 2,5 g

7 PL B1 7 hydroksypropylo-β-cyklodekstryna Przed użyciem należy rozcieńczyć 92 ml wody. P r z y k ł a d VIII Preparat: Proszek doustny, 10 mg/ml metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu mannit hydroksypropylo-β-cyklodekstryna węglan sodu, bezwodny Na 2 CO 3 Przed użyciem należy rozcieńczyć 92 ml wody. 10 g 100 ml 1,096 g 2,500 g 10 g 15 g Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca 5-[[4-[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion lub jego sól dopuszczalną do stosowania w farmacji oraz jeden lub więcej nośników, znamienna tym, że zawiera jeden lub więcej nośników o niskiej zawartości wody dopuszczalnych do stosowania w farmacji wybranych z grupy obejmującej laktozę, celulozę mikrokrystaliczną, stearynian magnezu i talk. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że dodatkowo zawiera antyutleniacz. 3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że ma postać tabletki, proszku lub kapsułki. 4. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera od 1 do 100 części wagowych antyutleniacza w przeliczeniu na 100 części wagowych 5-[[4-[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylojmetoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu lub jednej z jego soli dopuszczalnej do stosowania w farmacji i substancje pomocnicze dopuszczalne do stosowania w farmacji, wybrane spośród następujących: od 100 do części wagowych bezwodnej laktozy, od 1 do 100 części wagowych antyutleniacza, od 50 do 500 części wagowych wstępnie żelatynizowanej skrobi, od 1000 do części wagowych celulozy mikrokrystalicznej, od 10 do 500 części wagowych usieciowanego poliwinylopirolidonu, od 10 do 500 części wagowych dwutlenku krzemu, od 10 do 500 części wagowych uwodornionego oleju roślinnego, od 10 do 500 części wagowych stearynianu magnezu, od 10 do 500 części wagowych hydroksypropylometylocelulozy, od 10 do 500 części wagowych hydroksypropylocelulozy, od 1000 do części wagowych mannitu, od 10 do 500 części wagowych kwasu stearynowego, od 10 do 500 części wagowych dwutlenku tytanu. 5. Kompozycja według zastrz. 2 albo 4, znamienna tym, że zawiera substancje pomocnicze dopuszczalne do stosowania w farmacji wybrane spośród następujących: od 100 do części wagowych bezwodnej laktozy, od 50 do 500 części wagowych wstępnie żelatynizowanej skrobi, od 1000 do części wagowych mikrokrystalicznej celulozy, od 10 do 500 części wagowych usieciowanego poliwinylopirolidonu, od 10 do 500 części wagowych dwutlenku krzemu, od 10 do 500 części wagowych uwodornionego oleju roślinnego, od 10 do 500 części wagowych stearynianu magnezu, od 10 do 500 części wagowych hydroksypropylometylocelulozy, od 10 do 500 części wagowych hydroksypropylocelulozy, od 1000 do części wagowych mannitu, od 10 do 500 części wagowych kwasu stearynowego, od 10 do 500 części wagowych dwutlenku tytanu,

8 8 PL B1 wyrażonych w częściach wagowych na 100 części 5-[[4-[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu lub jednej z jego soli dopuszczalnej do stosowania w farmacji. 6. Kompozycja według zastrz. 2 albo 4, znamienna tym, że zawiera substancje pomocnicze dopuszczalne do stosowania w farmacji w suchej postaci. 7. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera antyutleniacz wybrany spośród następujących: α-tokoferol, γ-tokoferol, δ-tokoferol, ekstrakty naturalnych źródeł bogatych w tokoferol, kwas L-askorbinowy i jego sole sodowe lub wapniowe, palmitynian askorbylu, galusan propylu (PG), galusan oktylu, galusan docedylu, butylowany hydroksyanizol (BHA) lub butylowany hydroksytoluen (BHT). 8. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że jako antyutleniacz zawiera α-tokoferol. 9. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera co najmniej jedną z zazwyczaj dodawanych substancji, wybraną spośród substancji słodzących, substancji zapachowych, barwników i smarów. 10. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera następujące substancje: sól potasowa 5-[[4-[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno- -2,4-dionu - 9%, celuloza mikrokrystaliczna - 20%; laktoza - 66%; stearynian magnezu - 0,5%; talk - 4,5%. 11. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera następujące substancje: -dionu - 18%; celuloza mikrokrystaliczna - 20%; mannit - 57%; stearynian magnezu - 0,5%; talk - 4,5%. 12. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera następujące substancje: -dionu - 18%; laktoza - 81,5%; stearynian magnezu - 0,5%. 13. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera następujące substancje: -dionu - 0,09%; mannit - 98%; stearynian magnezu - 2%. 14. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera następujące substancje: -dionu - 0,09%; uwodorniony olej roślinny - 6,25%; talk - 5%; α-tokoferol - 50% sól potasowa 5-[[4-[3- -metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu; laktoza DCL 21/mannit - do 200 g. 15. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera następujące substancje: -dionu - 0,09%; poliwinylopirolidon - 7,5%; hydroksypropylometyloceluloza - 1,5%; kroskarmeloza sodowa - 1,56%; talk - 1,1%; stearynian magnezu - 0,5%; laktoza 300 mesh - do 200 g. 16. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera następujące substancje: -dionu - 0,1096 g; mannit - 2,5 g; hydroksypropylo-β-cyklodekstryna - 10 g i rozcieńczane 92 ml wody przed użyciem. 17. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera następujące substancje: -dionu - 1,096 g; mannit - 2,5 g; hydroksypropylo-β-cyklodekstryna - 10 g; bezwodny węglan sodu Na 2 CO 3-15 mg i rozcieńczane 92 ml wody przed użyciem. 18. Sposób wytwarzania kompozycji jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że prowadzi się etap tworzenia mieszaniny 5-[[4-[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu lub jego soli dopuszczalnej do stosowania w farmacji i jednego lub więcej nośników o niskiej zawartości wody dopuszczalnych do stosowania w farmacji, wybranych z grupy obejmującej laktozę, celulozę mikrokrystaliczną, stearynian magnezu i talk. 19. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że ponadto prowadzi się bezpośrednie tłoczenie mieszaniny z substancjami pomocniczymi o niskiej zawartości wody. 20. Sposób według zastrz. 18 albo 19, znamienny tym, że jego etapy prowadzi się pod niskim ciśnieniem pary wodnej i niskim ciśnieniem tlenu. 21. Sposób według zastrz. 18 albo 19, znamienny tym, że prowadzi się etap tworzenia mieszaniny 5-[[4-[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu

9 PL B1 9 lub jego soli dopuszczalnej do stosowania w farmacji i jednej lub więcej substancji pomocniczych dopuszczalnych w farmacji oraz antyutleniacza. 22. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że prowadzi się tworzenie mieszaniny i bezpośrednie tłoczenie mieszaniny. 23. Sposób według zastrz. 21 albo 22, znamienny tym, że jego etapy prowadzi się pod niskim ciśnieniem pary wodnej i niskim ciśnieniem tlenu.

10 10 PL B1 Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.