(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/SE95/00677

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/SE95/00677 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO96/01623, PCT Gazette nr 05/96 (11) (13) B1 (51) Int.C7: A61K 31/4439 A61P 1/04 A61K 9/22 Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważ one błędy (54)Doustna farmaceutyczna tabletkowana postać dawkowania oraz sposób wytwarzania doustnej farmaceutycznej tabletkowanej postaci dawkowania (30) Pierwszeństwo: (43) Zgłoszenie ogłoszono: ,SE, ,SE, BUP 13/96 (73) Uprawniony z patentu: Astra Aktiebolag, Södertälje, SE (72) Twórca(y) wynalazku: Pontus J. A. Bergstrand, Göteborg, SE Kurt I. Lövgren, Mölnlycke, SE (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 01/01 (74) Pełnomocnik: Bogdan Barbara, POLSERVICE PL B1 (5 7 ) 1. Doustna farmaceutyczna, tabletkowana postać dawkowania z wieloma jednostkami zawierającymi omeprazol albo jednego z jego pojedynczych enancjomerów albo soli alkalicznej omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów, znam ienna tym, że stanowi sprasowaną postać zaróbek stosowanych do tabletek oraz jednostek materiału rdzeniowego z osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach, zawierających mg omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów albo soli alkalicznej omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów, ewentualnie w mieszaninie z substancją alkaliczną, przy czym jednostki materiału rdzeniowego są pokryte jedną lub więcej warstwami, spośród których co najmniej jedną stanowi warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach i zawierająca materiał plastyfikujący w ilości większej niż 20% wagowych, a mniejszej niż 50% wagowych w stosunku do polimeru/polimerów w warstwie powłoki rozpuszczającej się w jelitach, tak że sprasowywanie poszczególnych jednostek wymieszanych z zaróbkami tabletki w tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami nie wpływa znacząco na odporność jednostek z osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach na działanie kwasu. 14. Sposób wytwarzania doustnej farmaceutycznej tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami, zawierającej zaróbki tabletki oraz jednostki materiału rdzeniowego z osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach, zawierające substancję czynną w ilości mg, w postaci omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów albo soli alkalicznej omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów, ewentualnie w mieszaninie z substancją alkaliczną, znam ienny tym, że obejmuje etapy: a) kształtowania wielu rdzeni z materiału rdzeniowego ewentualnie zmieszanego ze związkiem alkalicznym, b) ewentualnego powlekania rdzeni z etapu a) warstwą rozdzielającą, c) pokrywania rdzeni z etapu a) lub b) co najmniej jedną warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, d) mieszania wielu jednostek rdzeniowych zawierających osobne warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach z etapu c) z zaróbkami tabletek, e) sprasowania w tabletki mieszaniny z etapu d), przy czym warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach zawiera związek plastyfikujący w ilości większej niż 20% wagowych, a mniejszej niż 50% wagowych w stosunku do polimeru/polimerów w warstwie powłoki rozpuszczającej się w jelitach, zaś sprasowywanie poszczególnych jednostek wymieszanych z zaróbkami tabletki w tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami nie wpływa znacząco na odporność na działanie kwasu jednostek z osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach.

2 2 PL B1 Opis wynalazku Zakres wynalazku Przedmiotem wynalazku są nowe farmaceutycznie tabletkowane postaci dawkowania z wieloma jednostkami, zawierające omeprazol lub jeden z jego pojedynczych enancjomerów albo sól alkaliczną omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów. Nowa tabletkowana postać dawkowania przeznaczona jest do stosowania doustnego. Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania takich preparatów znajdujących zastosowanie w medycynie. Stan techniki wynalazku Związek zwany pod nazwą omeprazol, 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1 H-benzimidazol ujawniony jest między innymi w EP-A Pewne sole omeprazolu, w tym sole alkaliczne omeprazolu, opisano w EP-A i WO 95/ Nowe sole pojedynczych enancjomerów omeprazolu opisano w WO 94/ Omeprazol lub jeden z jego pojedynczych enancjomerów, albo jedna z jego soli alkalicznych, poniżej w skrócie określanych jako omeprazol, znajduje zastosowanie do hamowania wydzielania kwasu żołądkowego u ssaków i ludzi. W ogólnym znaczeniu substancje takie stosować można w zapobieganiu i leczeniu chorób u ssaków i ludzi, związanych z kwasem żołądkowym, takich jak zapalenie przełyku z zarzucaniem treści żołądkowej, zapalenie dwunastnicy, wrzód żołądka i wrzód dwunastnicy. Ponadto omeprazol może być wykorzystywany do leczenia innych zaburzeń żołądkowo-jelitowych, w przypadku których pożądane jest hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego, np. u pacjentów poddawanych terapii NSAID, u pacjentów z niestrawnością niewrzodową u pacjentów z objawami zapalenia żołądkowoprzełykowego z zarzucaniem treści żołądkowej oraz u pacjentów z nowotworem wydzielającym gastrynę. Omeprazol może być także przydatny w przypadku pacjentów w warunkach intensywnej opieki lekarskiej, pacjentów z ostrym krwawieniem górnego przewodu żołądkowo-jelitowego, przed lub po operacji, aby zapobiec wdychaniu kwasu żołądkowego, a także w zapobieganiu lub leczeniu owrzodzenia trawiennego wywołanego ostrym stresem. Omeprazol może być również przydatny w leczeniu łuszczycy, a także w leczeniu infekcji Helicobacter i związanych z nimi chorób. Omeprazol jest jednak podatny na degradację/przemiany w kwaśnych i obojętnych środowiskach. Okres półtrwania omeprazolu w wodnych roztworach o ph poniżej 3 jest krótszy niż 10 minut. Degradację omeprazolu katalizują związki kwasowe, a stabilizuje się go w mieszaninach ze związkami alkalicznymi. Na stabilność omeprazolu wpływa również wilgoć, ciepło, rozpuszczalniki organiczne oraz w pewnym stopniu światło. W związku z taką stabilnością omeprazolu oczywiste jest, że omeprazol w doustnych stałych dawkach musi być chroniony przed kontaktem z kwaśnym sokiem żołądkowym oraz że substancja czynna musi zostać przeniesiona w postaci nienaruszonej do tej części przewodu żołądkowo- -jelitowego, w której ph jest prawie obojętne i w której zajść może szybkie wchłanianie omeprazolu. Doustna farmaceutyczna postać dawkowania omeprazolu najlepiej chroniona jest przed kontaktem z kwaśnym sokiem żołądkowym za pomocą powłoki rozpuszczającej się w jelitach. W opisie patentowym USA-A (odpowiednik EP ) opisano taki preparat omeprazolu z powłoką rozpuszczającą się w jelitach. Opis ten nie zawiera jednak informacji dotyczących wytwarzania tabletek złożonych z peletek powleczonych warstwą rozpuszczającą się w jelitach, jak również nie zawiera informacji odnośnie odporności na kwas takich tabletek wytworzonych przez prasowanie peletek powleczonych warstwą rozpuszczającą się w jelitach. Preparat omeprazolu według powyższego opisu obejmuje alkaliczny rdzeń zawierający omeprazol, warstwę rozdzielającą i warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach. Aby jeszcze bardziej zwiększyć trwałość otrzymanego preparatu w czasie przechowywania można go ewentualnie pakować ze środkiem osuszającym. Jednakże peletki wytworzone według EP nie mają odpowiednich właściwości pozwalających na prasowanie ich w tabletki. Tak więc peletki według wskazanego opisu nie spełniają wymagań określonych w zastrzeżeniu 1 obecnego wynalazku. Opis EP dotyczy sposobu wytwarzania peletek omeprazolu, którymi są napełnione kapsułki. Opis ten jednak nie omawia szczególnego problemu prasowania małych jednostek pokrytych powłoką rozpuszczającą się w jelitach i zawierających substancje wrażliwe na kwas. Twarde kapsułki żelatynowe zawierające preparat omeprazolu w postaci grudek z powłoką rozpuszczającą się w jelitach, produkowane obecnie przez zgłaszającego, nie nadają się do stosowania w opakowaniach pękających pod naciskiem. W związku z tym istnieje zapotrzebowanie na opracowanie nowych preparatów omeprazolu z wieloma jednostkami, z powłoką rozpuszczającą się w jelitach,

3 PL B 1 3 o dobrej stabilności chemicznej oraz o zwiększonej odporności mechanicznej, tak aby można je było produkować w funkcjonalnych i łubianych przez pacjentów opakowaniach. Istnieje ponadto zapotrzebowanie na preparaty omeprazolu bardziej akceptowane przez pacjentów, takie jak tabletki dające się podzielić i/lub tabletki do dyspergowania. Zwiększoną odporność mechaniczną uzyskać można stosując tabletkę z powłoką rozpuszczającą się w jelitach, np. opisaną w WO 95/ Jednakże tylko tabletki z wieloma jednostkami, z powłoką rozpuszczającą się w jelitach, można wytworzyć tak, aby dały się podzielić i ulegały dyspergowaniu. Kolejną zaletą postaci dawkowania z wieloma jednostkami jest to, że po podaniu rozpada się ona na wiele małych jednostek w żołądku. Znane są różne typy form dawkowania z wieloma jednostkami. Zazwyczaj ten typ preparatu wymagany jest w przypadku preparatów zapewniających kontrolowane uwalnianie, takim jak preparaty zapewniające przedłużone uwalnianie. Zazwyczaj preparat z wieloma jednostkami może stanowić tabletka rozpadająca się w żołądku, z uwolnieniem wielu powleczonych jednostek, albo kapsułka wypełniona grudkami. (Patrz np. EP i patent USA-A ). Przykład wytwarzania postaci dawkowania zapewniającej kontrolowane uwalnianie, uwalniającej substancję czynną na drodze dyfuzji przez błonę, opisano w patencie USA-A ; jest to układ z wieloma jednostkami zawierający drobne obojętne rdzenie powleczone substancją czynną i błoną polimerową kontrolującą uwalnianie. Właściwości mechaniczne takich preparatów w postaci tabletek z wieloma jednostkami opisano w Pharmaceutical Research, 10 (1993), S-274. Inne przykłady postaci dawkowania zapewniających kontrolowane uwalnianie opisał M. E. Aulton (Churchill Livingstone), Pharmaceutics: The science of dosage form design (1988), Mimo iż w opisie patentowym USA-A w podrozdziale Ostateczna postać dawkowania" stwierdzono, że z wytworzonych grudek formować można tabletki, to nie podano żadnych przykładów podających składy takich tabletek lub sposób wytwarzania takiego preparatu. W praktyce powstają problemy, gdy grudki pokryte powłoką rozpuszczającą się w jelitach, zawierające benzimidazole wrażliwe na działanie kwasu jako substancję czynną sprasowuje się w tabletki. Jeśli warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach nie wytrzyma sprasowywania tabletki z grudek, wrażliwa substancja czynna będzie rozkładana przez penetrujący kwaśny sok żołądkowy, tak że odporność na kwas warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach na grudkach w tabletce po sprasowaniu nie będzie wystarczająca. Problemy opisane powyżej zostaną zilustrowane poniżej w przykładach porównawczych. zapewniające kontrolowane uwalnianie z cząstek z powłoką rozpuszczającą się w jelitach opisano również w Drugs Made In Germany, 37, nr 2 (1994), 53. W publikacji tej podano, że kombinacja kopolimeru kwasu metakrylowego (L30D-55) i kopolimeru akrylanu etylu z metakrylanem metylu (NE30D) jest odpowiednia jako polimer powłokowy dla cząstek z powłoką rozpuszczającą się w jelitach, sprasowanych w tabletki. W przykładzie porównawczym III wykazano, że zalecenie takie nie sprawdza się w przypadku wytwarzania tabletki jako postaci dawkowania z wieloma jednostkami, zawierającej wrażliwą na działanie kwasu substancję - omeprazol. Odporność na działanie kwasu grudek sprasowanych w tabletki jest zbyt niska. W cytowanej publikacji w Drugs Made In Germany podano również, ze w wyniku zastosowania kopolimeru L30D-55 bez dodatku kopolimeru NE30D jako materiału do wytwarzania warstw powłoki rozpuszczającej się w jelitach, uzyska się powlekane grudki, które nie wytrzymują sił ściskających występujących w czasie tabletkowania. W świetle tego stwierdzenia nieoczekiwanie okazało się, że można sprasować w tabletki grudki pokryte L30D-55, zgodnie ze sposobem według wynalazku, spełniające wymagania obejmujące dopuszczalną odporność tabletki na działanie kwasu. Zgłaszającemu nie jest znany jakikolwiek przykład roboczy dotyczący postaci dawkowania z wieloma jednostkami, zawierającej wrażliwy na kwas związek benzimidazolowy taki jak omeprazol. Opis wynalazku Nieoczekiwanie stwierdzono, że tabletki według wynalazku zawierające jednostki z wrażliwą na działanie kwasu substancją w postaci omeprazolu albo jednego z jego pojedynczych enancjomerów lub jego soli alkalicznych, z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, wytwarzać można przez sprasowanie tych jednostek w tabletki bez spowodowania znaczących zmian we właściwościach warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach. Jak to wyjaśniono powyżej, jeśli warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach zostaje uszkodzona w czasie sprasowywania jednostek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, to odporność na działanie kwasu takiej warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach w wytworzonej tabletce nie będzie wystarczająca, a wytworzone tabletki nie będą spełniać wymagań dla wyrobów z powłoką rozpuszczającą się w jelitach, podanych np. w United Sta-

4 4 PL B1 tes Pharmacopeia (USP), które wprowadza się w całości jako odsyłacz. Poniżej do określania substancji czynnej wyrażenie omeprazol" stosuje się wymiennie z pełniejszym wyrażeniem omeprazol, jeden z jego pojedynczych enancjomerów, alkaliczna sól omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów". Celem wynalazku jest dostarczenie farmaceutycznej tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami, zawierającej omeprazol lub jeden z jego pojedynczych enancjomerów albo sól alkaliczną omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów, w którym substancja czynna jest w postaci jednostek z osobną warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, sprasowanych w tabletkę. Warstwa (warstwy) powłoki rozpuszczającej się w jelitach pokrywające poszczególne jednostki substancji czynnej wykazują takie właściwości, że sprasowanie jednostek w tabletkę zasadniczo nie wpływa na odporność na działanie kwasu poszczególnych jednostek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach. Zapobiega się w ten sposób degradacji substancji czynnej i jej rozpuszczaniu się w kwaśnych ośrodkach, a ponadto substancja czynna wykazuje dobrą stabilność w czasie długotrwałego przechowywania. pokrywająca poszczególne jednostki szybko rozpada się/rozpuszcza w środowisku zbliżonym do obojętnego lub alkalicznym. Innym celem wynalazku jest dostarczenie farmaceutycznej tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami, zawierającej omeprazol lub jeden z jego pojedynczych enancjomerów albo sól alkaliczną omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów, nadającej się do stosowania w opakowaniach pękających pod naciskiem i lepiej akceptowaną przez pacjentów. Kolejnym celem wynalazku jest dostarczenie farmaceutycznej tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami, zawierającej omeprazol lub jeden z jego pojedynczych enancjomerów albo sól alkaliczną omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów, dającej się podzielić i łatwej w manipulowaniu. Tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami można dyspergować w cieczy zawierającej wodę do podawania pacjentom z trudnościami w połykaniu oraz dzieciom. Taką zawiesinę zdyspergowanych jednostek omeprazolu o odpowiedniej wielkości stosować można do podawania doustnego lub do wprowadzania przez zagłębnik nosowo-żołądkowy. Szczegółowy opis wynalazku Doustna farmaceutyczna, tabletkowana postać dawkowania z wieloma jednostkami zawierającymi omeprazol albo jednego z jego pojedynczych enancjomerów albo soli alkalicznej omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów, według wynalazku charakteryzuje się tym, że stanowi sprasowaną postać zarobek stosowanych do tabletek oraz jednostek materiału rdzeniowego z osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach, zawierających mg omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów albo soli alkalicznej omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów, ewentualnie w mieszaninie z substancją alkaliczną przy czym jednostki materiału rdzeniowego są pokryte jedną lub więcej warstwami, spośród których co najmniej jedną stanowi warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach i zawierająca materiał plastyfikujący w ilości większej niż 20% wagowych, a mniejszej niż 50% wagowych w stosunku do polimeru/polimerów w warstwie powłoki rozpuszczającej się w jelitach, tak że sprasowywanie poszczególnych jednostek wymieszanych z zarobkami tabletki w tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami nie wpływa znacząco na odporność jednostek z osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach na działanie kwasu. Korzystnie stosowana na rdzeniu warstwa powłoki rozpuszczalnej w jelitach ma twardość Vickersa mniejszą niż 8. Korzystnie odporność jednostek z osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach na działanie kwasu jest zgodna z wymaganiami dla wyrobów z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, określonych w United States Pharmacopeia, edycja 23. Korzystnie odporność jednostek z osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach na działanie kwasu nie obniża się bardziej niż o 10% w czasie sprasowywania poszczególnych jednostek w tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami. Korzystnie grubość warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach pokrywającej poszczególne jednostki wynosi co najmniej 10 μm. Korzystnie każda jednostka pokryta osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach pokryta jest ponadto warstwą zewnętrzną zawierającą farmaceutycznie dopuszczalne zarobki. Korzystnie tabletkowana postać dawkowania według wynalazku jako substancję czynną zawiera sól magnezową omeprazolu o stopniu krystaliczności oznaczanym metodą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej ponad 70%.

5 PL B1 5 Korzystnie tabletkowana postać dawkowania jako substancję czynną zawiera alkaliczną sól (+)- omeprazolu lub (-)-omeprazolu, korzystnie sól magnezową. Korzystnie tabletkowana postać dawkowania daje się podzielić. Korzystnie tabletkowana postać dawkowania daje się dyspergować z wytworzeniem zawiesiny poszczególnych jednostek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach w cieczy zawierającej wodę. Korzystnie warstwa rozdzielająca znajdująca się pod warstwą rozpuszczającą się w jelitach zawiera farmaceutycznie dopuszczalne zarobki, rozpuszczalne lub nierozpuszczalne ale rozpadające się w wodzie, oraz ewentualnie zawiera związki alkaliczne. Korzystnie materiał rdzenia stanowi ziarenko pokryte warstwą substancji czynnej o wielkości 0,1-2 mm. Sposób wytwarzania farmaceutycznej, tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami, zawierającej zarobki tabletki oraz jednostki materiału rdzeniowego z osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach, zawierające substancję czynną w ilości mg, w postaci omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów albo soli alkalicznej omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów, ewentualnie w mieszaninie z substancją alkaliczną według wynalazku charakteryzuje się tym, te obejmuje etapy: a) kształtowania wielu rdzeni z materiału rdzeniowego ewentualnie zmieszanego ze związkiem alkalicznym, b) ewentualnego powlekania rdzeni z etapu a) warstwą rozdzielającą c) pokrywania rdzeni z etapu a) lub b) co najmniej jedną warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, d) mieszania wielu jednostek rdzeniowych zawierających osobne warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach z etapu c) z zarobkami tabletek, e) sprasowania w tabletki mieszaniny z etapu d), przy czym warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach zawiera związek plastyfikujący w ilości większej niż 20% wagowych, a mniejszej niż 50% wagowych w stosunku do polimeru/polimerów w warstwie powłoki rozpuszczającej się w jelitach, zaś sprasowywanie poszczególnych jednostek wymieszanych z zarobkami tabletki w tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami nie wpływa znacząco na odporność na działanie kwasu jednostek z osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach. Korzystnie każdą jednostkę z osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach pokrywa się dodatkowo warstwą powłoki zewnętrznej, przed sprasowaniem poszczególnych jednostek w tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami. Nową tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami, zawierającą omeprazol lub jeden z jego pojedynczych enancjomerów albo sól alkaliczną omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów, charakteryzuje się w następujący sposób. Poszczególne jednostki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach zawierające omeprazol lub jeden z jego pojedynczych enancjomerów albo sól alkaliczną omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów, oraz ewentualnie substancję alkaliczną miesza się z zarobkami tabletki i sprasowuje się uzyskując tabletkowane postaci dawkowania z wieloma jednostkami. Wyrażenie poszczególne jednostki" oznacza małe perełki, cząsteczki, granulki lub grudki, przy czym poniżej będą one określane jako grudki. Zagęszczanie (sprasowywanie) przy wytwarzaniu tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami nie może znacząco wpływać na odporność grudek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach na działanie kwasu. Innymi słowy właściwości mechaniczne, takie jak elastyczność i twardość, a także grubość warstw(y) powłoki rozpuszczającej się w jelitach muszą spełniać wymagania dla wyrobów z powłoką rozpuszczającą się w jelitach, podanych w United States Phamnacopeia (USP), a odporność na działanie kwasu nie może obniżyć się o więcej niż 10% w czasie sprasowywania grudek w tabletki. Elastyczność/twardość warstw powłoki rozpuszczającej się w jelitach można określić np. oznaczając twardość Vickers'a za pomocą wgłębnikowego miernika mikrotwardości Shimadzu typ HMV Odporność na działanie kwasu określa się jako ilość substancji czynnej w tabletkach lub grudkach po działaniu sztucznego płynu żołądkowego USP lub 0,1 M kwasu solnego w odniesieniu odpowiednio do nieeksponowanych tabletek lub grudek. Test przeprowadza się w następujący sposób. lub grudki poddaje się działaniu sztucznego płynu żołądkowego w temperaturze 37 C. rozpadają się i uwalniają grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach do ośrodka. Po 2 godzinach grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach oddziela się i oznacza się w nich zawartość omeprazolu metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC). Podane wielkości odporności na działanie kwasu stanowią wielkości średnie z co najmniej 3 odrębnych oznaczeń.

6 6 PL B 1 dla poszczególnych grudek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach można dobrać według różnych zasad. Jako materiał rdzeniowy do dalszej obróbki zastosować można ziarnka z warstwą substancji czynnej w postaci omeprazolu lub jednego z pojedynczych enancjomerów albo soli alkalicznej omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów, ewentualnie wymieszane ze związkami o działaniu alkalicznym. Ziarenka, na które nanosi się substancję czynną mogą stanowić ziarenka nierozpuszczalne w wodzie takie jak różne tlenki, celulozy, polimery organiczne i inne materiały, same lub w mieszaninach z ziarenkami rozpuszczalnymi w wodzie takimi jak różne sole nieorganiczne, cukry, słodycze i inne materiały, same lub w postaci mieszanin. Ponadto ziarenka może stanowić substancja czynna w postaci kryształów, aglomeratów, sprasowanych proszków itp. Wielkość ziarenek nie jest istotna z punktu widzenia wynalazku, z tym że może ona wynosić 0,1-2 mm. Ziarenka z warstwą substancji czynnej wytwarza się przez powlekanie proszkowe lub roztworem/zawiesiną stosując np. urządzenia do granulowania lub powlekania natryskowego. Przed naniesieniem na ziarenka substancję czynną można wymieszać z innymi składnikami. Do składników takich należą środki wiążące, środki powierzchniowo czynne, wypełniacze, środki ułatwiające rozpad, dodatki alkaliczne lub inne farmaceutycznie dopuszczalne składniki, same lub w postaci mieszanin. Środki wiążące stanowią np. celulozy takie jak hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza i sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon, cukry, skrobia oraz inne farmaceutycznie dopuszczalne substancje o właściwościach kohezyjnych. Do odpowiednich środków powierzchniowo czynnych z grup farmaceutycznie dopuszczalnych niejonowych lub jonowych środków powierzchniowo czynnych należy np. laurylosiarczan sodowy. Materiał rdzenia może również stanowić sam omeprazol, ewentualnie wymieszany ze związkami alkalicznymi oraz dodatkowo wymieszany z odpowiednimi składnikami. Takie materiały rdzeniowe wytwarzać można przez wytłaczanie/sferonizację, zbrylanie lub zagęszczanie, z zastosowaniem różnych urządzeń produkcyjnych. Wielkość formowanych materiałów rdzeniowych wynosi około 0,1-4 mm, korzystnie 0,1-2 mm. Na wytworzony materiał rdzeniowy można nanieść dodatkowe składniki takie jak substancja czynna i/lub można go zastosować do dalszej obróbki. Substancję czynną miesza się z farmaceutycznymi składnikami, tak aby uzyskać korzystne właściwości przetwórcze, oraz odpowiednie stężenie substancji czynnej w ostatecznej mieszance. Stosować można takie składniki farmaceutyczne jak wypełniacze, środki wiążące, środki smarujące, środki ułatwiające rozpad, środki powierzchniowo czynne i inne farmaceutycznie dopuszczalne dodatki. Substancję czynną można także wymieszać z jedną lub większą ilością alkalicznych farmaceutycznie dopuszczalnych substancji. Takie substancje można wybrać np., ale nie wyłącznie, spośród związków takich jak sole sodowe, potasowe, wapniowe, magnezowe i glinowe kwasu fosforowego, kwasu węglowego, kwasu cytrynowego lub innych odpowiednich słabych kwasów nieorganicznych lub organicznych; ko-precypitat wodorotlenku glinu z wodorowęglanem sodowym; substancje stosowane zwykle w preparatach zobojętniających kwas takie jak wodorotlenki glinu, wapnia i magnezu; tlenek magnezu, oraz substancje złożone takie jak Al2O3 6MgO CO2 12H2O, (Mg6Al2(OH)16CO3 4H2O), MgO Al2O3 2SiO2 nh2o lub inne podobne związki; organiczne substancje buforujące ph takie jak trihydroksymetyloaminometan, zasadowe aminokwasy i ich sole lub inne podobne, farmaceutycznie dopuszczalne substancje buforujące ph. Wyżej wspomniany materiał rdzeniowy można również wytwarzać z wykorzystaniem techniki suszenia rozpyłowego lub zestalania rozpyłowego. Substancja czynna jest w postaci omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów albo soli alkalicznej omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów. Omeprazol zawiera centrum asymetrii przy atomie siarki, tak że występuje w postaci dwóch izomerów optycznych (enancjomerów). Do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych według wynalazku nadają się zarówno czyste enancjomery, mieszaniny racemiczne (zawierające po 50% każdego enancjomeru) oraz nierówne mieszaniny dwóch enancjomerów. Odpowiednią postać omeprazolu do wytwarzania nowych tabletkowanych postaci dawkowania z wieloma jednostkami według wynalazku może stanowić sól magnezowa omeprazolu o określonym stopniu krystaliczności i innych właściwościach fizycznych ujawnionych w WO 95/01977, które wprowadza się w całości jako źródło literaturowe. Krystaliczność takiego omeprazolu magnezu oznaczana metodą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej wynosi ponad 70%, a korzystnie ponad 75%. Do innych odpowiednich form substancji czynnej należą sole sodowe,

7 PL B1 7 potasowe, magnezowe i wapniowe pojedynczych enancjomerów omeprazolu, zwłaszcza w ich postaci krystalicznej opisanej w WO 94/27988, które wprowadza się w całości jako źródło literaturowe. Warstwa (warstwy) powłoki rozpuszczającej się w jelitach Przed naniesieniem warstw(y) powłoki rozpuszczającej się w jelitach na materiał rdzeniowy w postaci pojedynczych grudek, grudki te można ewentualnie pokryć jedną lub więcej warstwami rozdzielającymi zawierającymi farmaceutyczne zarobki, ewentualnie obejmujące związki alkaliczne takie jak np. związki buforujące ph. Taka jedna lub więcej warstw rozdzielających oddziela materiał rdzeniowy od jednej lub więcej warstw zewnętrznych będących warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach. Warstwę (warstwy) rozdzielające nanosić można na materiał rdzeniowy metodami powlekania lub nawarstwiania w odpowiednich urządzeniach takich jak panew powlekająca, granulator powlekający lub aparat ze złożem fluidalnym, stosując w procesie powlekania wodę i/lub rozpuszczalniki organiczne. Warstwę (warstwy) rozdzielające nanosić można również na materiał rdzeniowy z wykorzystaniem technik powlekania proszkowego. Materiały stosowane do wytwarzania warstw rozdzielających stanowią farmaceutycznie dopuszczalne związki takie jak np. cukier, glikol polietylenowy, poliwinylopirolidon, polialkohol winylowy, polioctan winylu, hydroksypropyioceluloza, metyloceluloza, etyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy i inne substancje, stosowane same lub w postaci mieszanin. Do jednej lub więcej warstw rozdzielających wprowadzać można także dodatki takie jak plastyfikatory, środki barwiące, pigmenty, wypełniacze, środki zapobiegające sklejaniu się i środki antystatyczne, np. stearynian magnezowy, ditlenek tytanu, talk i inne dodatki. Gdy jedną lub więcej dodatkowych warstw rozdzielających nanosi się na materiał rdzeniowy, to mogą to być warstwy o zmiennej grubości. Maksymalna grubość jednej lub więcej ewentualnych warstw rozdzielających zazwyczaj ograniczona jest jedynie warunkami procesu. Warstwa (warstwy) rozdzielające mogą służyć jako bariery dyfuzyjne i mogą działać jako strefa buforująca ph. Zdolność do buforowania ph jednej lub więcej warstw rozdzielających można dodatkowo wzmocnić wprowadzając do nich substancje wybrane z grupy związków zwykle stosowanych w preparatach zobojętniających kwas, takie jak tlenek, wodorotlenek lub węglan magnezu, wodorotlenek, węglan lub krzemian glinu lub wapnia; złożone związki glinu/magnezu takie jak Al2O3 6MgO CO2 12H2O, (Mg6Al2(O H)16CO3 4H2O), MgO Al2O3 2SiO2 nh2o, ko-precypitat wodorotlenku glinu z wodorowęglanem sodowym lub inne podobne związki; albo inne farmaceutycznie dopuszczalne związki buforujące ph takie jak np. sole sodowe, potasowe, wapniowe, magnezowe i glinowe kwasu fosforowego, węglowego, cytrynowego lub innych odpowiednich, słabych kwasów nieorganicznych lub organicznych; albo odpowiednie zasady organiczne, w tym zasadowe aminokwasy i ich sole. Talk lub inne związki dodawać można w celu zwiększenia grubości warstw(y), a tym samym wzmocnienia działania bariery dyfuzyjnej. Ewentualnie nanoszone, jedna lub więcej warstw rozdzielających, nie odgrywają decydującej roli z punktu widzenia wynalazku. Jednakże warstwa (warstwy) rozdzielające mogą poprawić stabilność chemiczną substancji czynnej i/lub inne właściwości fizyczne nowej tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami. Jedna lub więcej warstw powłoki rozpuszczającej się w jelitach nanosi się na materiał rdzeniowy lub na materiał rdzeniowy pokryty jedną lub więcej warstwami rozdzielającymi, stosując odpowiedni sposób powlekania. Materiał warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach może być zdyspergowany lub rozpuszczony w wodzie lub w odpowiednich rozpuszczalnikach organicznych. Jako polimery powłokowe do wytwarzania warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach zastosować można jeden lub więcej następujących polimerów, osobno lub w kombinacji: roztwory lub dyspersje kopolimerów kwasu akrylowego, octanoftalanu celulozy, ftalanu hydroksypropylometylocelulozy, octano-bursztyniany hydroksypropylometylocelulozy, poli(octanoftalanu winylu), octanotrimelitanu celulozy, karboksymetylocelulozy, szelaku lub innych odpowiednich polimerów do wytwarzania warstw powłoki rozpuszczającej się w jelitach. Warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach zawierającą farmaceutycznie dopuszczalne plastyfikatory, co zapewnia uzyskanie pożądanych właściwości mechanicznych takich jak elastyczność i twardość. Do takich plastyfikatorów należy np., ale nie wyłącznie, triacetyna, estry kwasu cytrynowego, estry kwasu ftalowego, sebacynian dibutylu, alkohol cetylowy, glikole polietylenowe, polisorbiniany lub inne plastyfikatory. Ilość plastyfikatora optymalizuje się dla każdej receptury warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach z uwzględnieniem wybranych polimerów do wytwarzania warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach, wybranych plastyfikatorów oraz nanoszonej ilości polimerów, tak aby osiągnąć takie właściwości mechaniczne, elastyczność i twardość warstw(y) powłoki rozpuszczającej się w jelitach, której m iarą jest np. twardość według Vickersa, aby nie nastąpił znaczący spadek odporności na dzia-

8 8 PL B1 łanie kwasu grudek pokrytych warstwą (warstwami) powłoki rozpuszczającej się w jelitach w czasie sprasowywania grudek w tabletki. Plastyfikator stosuje się zazwyczaj w ilości ponad 10%, korzystnie 15-50%, a jeszcze korzystniej 20-50% w stosunku do polimeru (polimerów) w warstwie powłoki rozpuszczającej się w jelitach. Do warstw(y) powłoki rozpuszczającej się w jelitach wprowadzać można również dodatki takie jak dyspergatory, środki barwiące, pigmenty, polimery, np. poli(akrylan etylu, metakrylan metylu), środki zapobiegające sklejaniu się i środki przeciwpieniące. Dodawać można inne związki w celu zwiększenia grubości błony i obniżenia dyfuzji kwaśnych soków żołądkowych do materiału wrażliwego na działanie kwasu. Aby chronić wrażliwą na działanie kwasu substancję czynną w postaci omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów albo soli alkalicznej omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów i uzyskać dopuszczalną odporność na działanie kwasu tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami według wynalazku, grubość warstw(y) powłoki rozpuszczającej się w jelitach powinna wynosić co najmniej około 10 μm, korzystnie ponad 20 μm. Maksymalna grubość warstw(y) powłoki rozpuszczającej się w jelitach zazwyczaj ograniczona jest jedynie warunkami procesu. Warstwa powłoki zewnętrznej Grudki pokryte warstwą (warstwami) powłoki rozpuszczającej się w jelitach można ponadto pokryć jedną lub więcej warstwami powłoki zewnętrznej. Warstwę (warstwy) powłoki zewnętrznej można nanosić na grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach metodami powlekania lub nawarstwiania w odpowiednich urządzeniach takich jak panew powlekająca, granulator powlekający lub aparat ze złożem fluidalnym, stosując w procesie powlekania wodę i/lub rozpuszczalniki organiczne. Materiały do wytwarzania warstw powłoki zewnętrznej wybrane są spośród farmaceutycznie dopuszczalnych związków takich jak np. cukier, glikol polietylenowy, poliwinylopirolidon, polialkohol winylowy, polioctan winylu, hydroksypropyloceluloza, metyloceluloza, etyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy i inne substancje, stosowane same lub w postaci mieszanin. Do jednej lub więcej warstw powłoki zewnętrznej wprowadzać można także dodatki takie jak plastyfikatory, środki barwiące, pigmenty, wypełniacze, środki zapobiegające sklejaniu się i środki antystatyczne, np. stearynian magnezowy, ditlenek tytanu, talk i inne dodatki. Taka warstwa powłoki zewnętrznej może również zapobiegać ewentualnemu zbrylaniu się grudek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, dodatkowo chronić warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach przed pękaniem w czasie sprasowywania oraz ułatwić tabletkowanie. Maksymalna grubość jednej lub więcej nanoszonych warstw powłoki zewnętrznej zazwyczaj ograniczona jest jedynie warunkami procesu. Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach miesza się z zarobkami tabletki i sprasowuje się uzyskując tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami według wynalazku. Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach z dodatkiem lub bez jakiejkolwiek warstwy powłoki zewnętrznej miesza się z zarobkami tabletki takimi jak wypełniacze, środki wiążące, środki ułatwiające rozpad, środki smarujące oraz inne farmaceutycznie dopuszczalne dodatki, po czym sprasowuje się w tabletki. Sprasowaną tabletkę ewentualnie pokrywa się jednym lub więcej środkami błonotwórczymi, tak aby uzyskać gładką powierzchnię tabletki i jeszcze bardziej zwiększyć stabilność tabletki w czasie pakowania i transportu. Taka warstwa powłoki na tabletce może ponadto zawierać dodatki takie jak środki zapobiegające sklejaniu się, środki barwiące i pigmenty, albo inne dodatki nadające tabletce przyjemny wygląd. Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach stanowią mniej niż 75%, a korzystnie mniej niż 60% całkowitej wagi tabletki. Dobierając w procesie według wynalazku małe grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach uzyskać można dużą liczbę grudek w tabletce, co z kolei powoduje, że tabletkę można dzielić przy zachowaniu dokładności dawkowania. Właściwości mechaniczne, elastyczność i twardość warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach w decydujący sposób wpływają na odporność na działanie kwasu tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami. Elastyczność/twardość powierzchni warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach można określić jako podstawowy parametr procesu, twardość Vickersa, oznaczaną na grudkach z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach przed sprasowaniem tych grudek w tabletki. Twardość Vickersa można oznaczyć za pomocą wgłębnikowego miernika mikrotwardości Shimadzu typ HMV (Micro Hardness testing Machines for Vickers and Knoop Hardness, JIS B i JIS Z ). Zdolność warstw(y) powłoki rozpuszczającej się w jelitach do wytrzymywania sprasowywania w tabletki zależy oczywiście zarówno od stopnia naniesienia warstwy powłokowej jak i od właściwości mechanicznych materiału powłokowego. W celu uzyskania grudek z prawidłowo dzia-

9 PL B1 9 łającą warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, z odpowiednią ilością materiału powłoki rozpuszczającej się w jelitach, które można sprasowywać w tabletki bez znacznej utraty odporności na działanie kwasu, korzystnie stosuje się warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach z powierzchnią o twardości Vickersa poniżej 8. W przypadku grudek pokrytych warstwą powłoki zewnętrznej twardość Vickersa warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach należy określić przed naniesieniem warstwy powłoki zewnętrznej. Twardszą warstwę powłoki zewnętrznej (o twardości Vickersa ponad 8) można nanosić na elastyczną lub miększą (o twardości Vickersa poniżej 8) warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach; dzięki temu zachowana zostaje w czasie sprasowywania odporność na działanie kwasu. Preparat według wynalazku zawiera materiał rdzeniowy zawierający substancję czynną w postaci omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów albo soli alkalicznej omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów, ewentualnie wymieszaną z jednym lub więcej związkami alkalicznymi, oraz zarobki. Dodawanie materiału alkalicznego może nie być konieczne, z tym że substancja taka może zwiększyć stabilność substancji czynnej. ewentualnie pokrywa się jedną lub więcej warstwami rozdzielającymi, ewentualnie zawierającymi jedną lub więcej substancji alkalicznych. Grudki ewentualnie pokryte jedną lub więcej warstwami rozdzielającymi pokrywa się następnie jedną lub więcej warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach uzyskując grudki nierozpuszczalne w środowisku kwaśnym, ale rozpadające/rozpuszczające się w środowisku zbliżonym do obojętnego lub alkalicznym, takim jak np. ciecze znajdujące się w bliższej części jelita cienkiego, w miejscu, w którym rozpuszczanie jest pożądane. Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach można następnie pokryć warstwą powłoki zewnętrznej przed wytworzeniem z nich tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami. Sposoby wytwarzania środków farmaceutycznych korzystnie w całości przeprowadza się w obecności wody; opisy różnych sposobów podano poniżej w załączonych przykładach. Zastosowanie preparatu Preparat według wynalazku jest szczególnie dogodny w obniżaniu wydzielania kwasu żołądkowego. Taką tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami od jednego do kilku razy dziennie. Typowa dzienna dawka substancji czynnej zmienia się w zależności od różnych czynników takich jak wymagania poszczególnych pacjentów, sposób podawania oraz rodzaj schorzenia. Zazwyczaj dzienna dawka będzie wynosić mg substancji czynnej, to znaczy omeprazolu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów albo ich soli alkalicznych. Preparat według wynalazku nadaje się również do dyspergowania w cieczy zawierającej wodę, o obojętnym lub nieznacznie kwaśnym ph, przed podaniem doustnym lub wprowadzaniem przez zgłębnik nosowo-żołądkowy. Tabletkowane postaci dawkowania z wieloma jednostkami według wynalazku zbadano na ludziach. Wynalazek ilustrują dokładniej poniższe przykłady. Przykład 1 Omeprazol magnezowy 600 g Mannitol 1000 g 100 g Laurylosiarczan sodowy 6 g 802 g Warstwa rozdzielająca 400 g Hydroksypropylometyloceluloza 48 g 960 g 200 g 100 g Cytrynian trietylu 30 g Mono- i diglicerydy 5 g Polysorbate 80 0,5 g 309 g

10 10 PL B1 Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach 200 g 299 g 1,2 g Laurylosiarczan sodowy rozpuszczono w wodzie oczyszczonej uzyskując ciecz granulacyjną. Omeprazol magnezowy, mannitol, celulozę mikrokrystaliczną i hydroksypropylocelulozę wymieszano na sucho. Ciecz granulacyjną dodano do mieszanki proszkowej i masę wymieszano na mokro. Wilgotną masę przetłoczono przez wytłaczarkę wyposażoną w sita o wielkości otworów 0,5 mm. Produkt wytłaczania poddano sferonizacji na płycie ciernej w aparacie do sferonizacji. wysuszono w suszarce ze złożem fluidalnym i przesiano. Uzyskany materiał rdzeniowy pokryto warstwą rozdzielającą w aparacie ze złożem fluidalnym, stosując roztwór hydroksypropylometylocelulozy w wodzie. Warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach naniesiono na grudki pokryte warstwą rozdzielającą stosując wodną dyspersję kopolimeru kwasu metakrylowego plastyfikowanego cytrynianem trietylu, do której dodano dyspersję mono- i diglicerydów/polisorbinianu. Grudki wysuszono w aparacie ze złożem fluidalnym. Zmierzona twardość Vickersa uzyskanych grudek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach wynosiła 2. Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, celulozę mikrokrystaliczną i stearylofumaran sodowy wymieszano i sprasowano w tabletki o wadze odpowiadającej zawartości 20 mg omeprazolu, stosując jednouderzeniową tabletkarkę z 10-mm okrągłymi stemplami. Uzyskano tabletki o twardości N (miernik twardości Schleunigera). Przykład 2 Omeprazol magnezowy 15,0 kg Ziarenka w postaci kuleczek cukru 15,0 kg Hydroksypropylometyloceluloza 2,24 kg 40 kg Warstwa rozdzielająca 15,0 kg 1,50 kg Talk 2,57 kg 0,21 kg 30 kg 18,00 kg 9,00 kg Cytrynian trietylu 2,70 kg Mono- i diglicerydy 0,45 kg Polysorbate 80 0,04 kg 19 kg Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach 6,00 kg 13,95 kg 0,05 kg Warstwę zawiesiny naniesiono w aparacie ze złożem fluidalnym stosując technikę natryskiwania od spodu. Omeprazol magnezowy natryśnięto na ziarenka w postaci kuleczek cukru stosując zawiesinę wodną zawierającą rozpuszczony środek wiążący. Zastosowano ziarenka w postaci kuleczek cukru o wielkości w zakresie 0,25-0,35 mm. Przygotowany materiał rdzeniowy pokryto warstwą rozdzielającą w aparacie ze złożem fluidalnym roztworem hydroksypropylocelulozy zawierającym talk i stearynian magnezu. Warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach zawierającą kopolimer kwasu metakrylowego, mono- i diglicerydy, cytrynian trietylu i polisorbinian natryśnięto jako dyspersję na grudki pokryte warstwą rozdzielającą w aparacie ze złożem fluidalnym. Zmierzona twardość Vickersa uzyskanych grudek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach wynosiła 2. Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach przesiano. Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, celulozę mikrokrystaliczną i stearylofumaran sodowy wymieszano i sprasowano w tabletki w tabletkarce rotacyjnej wyposażonej w 36 par okrągłych 8-mm stempli. Ilość

11 PL B1 11 omeprazolu w każdej tabletce wynosiła około 10 mg; szybkość tabletkowania wynosiła tabletek/godzinę. Zastosowano nacisk górnego stempla 10 kn. Twardość tabletek oznaczona w twardościomierzu Schleunigera wynosiła N. Przykład 3 Omeprazol magnezowy g Ziarenka w postaci kuleczek cukru (non-pareil) g Hydroksypropylometyloceluloza 420 g Koloidalny ditlenek krzemu 8 g g Warstwa rozdzielająca 500 g 40 g Talk 67 g 6 g 800 g 500 g 200 g Cytrynian trietylu 60 g 392 g Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach 430 g 871 g 3 g Omeprazol magnezowy, część hydroksypropylometylocelulozy i koloidalny ditlenek krzemu wymieszano na sucho uzyskując mieszankę proszkową. Na ziarenka w postaci kuleczek cukru (0,25-0,35 mm) naniesiono warstwę proszku w odśrodkowym granulatorze powłokowym ze złożem fluidalnym stosując natrysk roztworem hydroksypropylometylocelulozy (6% wagowo). Uzyskany materiał rdzeniowy wysuszono i pokryto warstwą rozdzielającą w odśrodkowym granulatorze powłokowym ze złożem fluidalnym. Aparat ze złożem fluidalnym zastosowano do nanoszenia warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach. Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, celulozę mikrokrystaliczną i stearylofumaran sodowy wymieszano i sprasowano w tabletki w tabletkarce rotacyjnej wyposażonej w 6 par okrągłych 10-mm stempli. Ilość omeprazolu w każdej tabletce wynosiła około 20 mg. Twardość tabletek oznaczona w twardościomierzu Schleunigera wynosiła N. Przykład 4 Omeprazol magnezowy 8,00 kg Ziarenka ditlenku krzemu 8,00 kg Hydroksypropylometyloceluloza 1,41 kg Laurylosiarczan sodowy 0,08 kg 28 kg Warstwa rozdzielająca 10,00 kg 0,80 kg 10 kg Warstwa powłoki rozpuszczaiacej się w jelitach 124 g Glikol polietylenowy g Mono- i diglicerydy 3 g Polysorbate 80 1 g 463 g Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach 200 g

12 12 PL B1 598 g 2 g Powlekanie zawiesiną wykonano w aparacie ze złożem fluidalnym. Omeprazol magnezowy natryśnięto na ziarenka ditlenku krzemu (zakres wielkości 0,15-0,3 mm) stosując wodną zawiesinę zawierającą rozpuszczony środek wiążący i składnik powierzchniowo czynny. Uzyskany materiał rdzeniowy pokryto warstwą rozdzielającą w aparacie ze złożem fluidalnym stosując roztwór hydroksypropylometylocelulozy. Na grudki w aparacie ze złożem fluidalnym natryśnięto warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach jako wodną dyspersję. Zmierzona twardość Vickersa uzyskanych grudek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach wynosiła 3. Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach i zarobki tabletki wymieszano i sprasowano w tabletki w sposób opisany w przykładzie 1. Przykład 5 (skład i wytwarzanie jak w przykładzie 1) 500 g 250 g Glikol polietylenowy g Mono- i diglicerydy 5 g Polysorbate 80 1,2 g 490 g Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach 600 g g 5 g Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach o zmierzonej twardości Vickersa 2, celulozę mikrokrystaliczną i stearylofumaran sodowy wymieszano i sprasowano w tabletki w sposób opisany w przykładzie 3. Przykład 6 (skład i wytwarzanie jak w przykładzie 2) 500 g Ftalan hydroksypropylometylocelulozy 400 g Ftalan dietylu 80 g Etanol g Aceton g Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach 500 g g 5 g Warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach naniesiono natryskując roztwór w złożu fluidalnym. Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, celulozę mikrokrystaliczną i stearynian magnezu wymieszano i sprasowano w tabletki w sposób opisany w przykładzie 3. Przykład 7 Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach (skład i wytwarzanie jak w przykładzie 2) 1,00 kg Bezwodny dizasadowy fosforan wapnia 1,76 kg 0,44 kg 0,016 kg Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, bezwodny dizasadowy fosforan wapnia, celulozę mikrokrystaliczną i stearynian magnezu wymieszano i sprasowano w tabletki w sposób opisany w przykładzie 3. Nacisk górnego stempla nastawiono na około 30 kn. Przykład 8 (-)- Omeprazol 600 g Ziarenka cukru w postaci kuleczek

13 PL B1 13 Povidone (poliwinylopirolidon) 100 g 2000 g 600 g 400 g Cytrynian trietylu 120 g Talk 120 g Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach g g Bezwodna laktoza 140 g Skrobia 230 g Povidone 180g 836 g (-)-Omeprazol natryśnięto na ziarenka cukru w postaci kuleczek stosując wodną zawiesinę zawierającą rozpuszczony środek wiążący, w aparacie ze złożem fluidalnym. Warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach zawierającą kopolimer kwasu metakrylowego, cytrynian trietylu i talk natryśnięto jako dyspersję na materiał rdzeniowy w aparacie ze złożem fluidalnym. Povidone jako zaróbkę tabletki rozpuszczono w wodzie. Celulozę mikrokrystaliczną bezwodną laktozę i skrobię wymieszano na sucho. Dodano roztwór povidone u. Wilgotną masę wysuszono w suszarce. Granulowaną masę zmielono w granulatorze wibracyjnym. Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach i uzyskany granulat wymieszano i sprasowano w nacięte i oznakowane tabletki stosując obrotową tabletkarkę wyposażoną w 16 par owalnych stempli tabletkowanych 8,5 x 17 mm. Przykład 9 Warstwa powłoki zewnętrznej Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach (skład i wytwarzanie jak w przykładzie 2) 400 g Hydroksypropylometyloceluloza 120 g g Grudki z warstwą powłoki zewnętrznej 100 g 233 g W aparacie ze złożem fluidalnym roztwór hydroksypropylometylocelulozy natryśnięto na grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach. Zmierzona twardość Vickersa uzyskanych grudek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach przed naniesieniem warstwy powłoki zewnętrznej wynosiła 2, a twardość Vickersa grudek z warstwą powłoki zewnętrznej wynosiła 11. Grudki pokryte warstwą powłoki zewnętrznej i celulozę mikrokrystaliczną wymieszano i sprasowano w tabletki jak w przykładzie 1. Twardość tabletek oznaczona w twardościomierzu Schleunigera do tabletek wynosiła N. Przykład 10 Omeprazol 225 g Mannitol g 60 g 40 g Bezwodna laktoza 80 g Laurylosiarczan sodowy 5 g Dwuhydrat dwuzasadowego fosforanu sodowego 8 g 350 g Warstwa rozdzielająca 30 g Talk 51 g 4 g Woda 600 g