TABLETKI. Po wykładzie student powinien:

Transkrypt

1 Janina Lulek Wykład 6, TPL2, 2016/17 Katedra i Zakład Technologii Postaci Leku, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Po wykładzie student powinien: znać wady i zalety tabletek jako postaci leku umieć skategoryzować tabletki ze wzgledu na drogi podania, postać itp. umieć opisać metody otrzymywania tabletek posiadać ogólną wiedzą na temat urządzeń stosowanych w tabletkowaniu wyjaśnic znaczenie substancji pomocniczych stosowanych w procesach otrzymywania tabletek znać różne defekty tabletek i zaproponować sposoby ich uniknięcia znać podstawowe informacje na temat metod oceny tabletek 2 1

2 wg FP X (Compressi) Stałe postacie leku zawierające pojedynczą dawkę jednej lub kilku substancji leczniczych Sporządzane przez prasowanie (tabletkowanie) jednolitej objętości cząstek lub przez zastosowanie innej odpowiedniej technologii jak: ekstruzja, wylewanie (wytłaczanie), suszenie sublimacyjne (liofilizacja) Skład: jedna lub kilka substancji czynnych z dodatkiem lub bez substancji pomocniczych takich jak: wypełniające, wiążące, rozsadzające, smarujące, poślizgowe modyfikujące zachowanie preparatu w przewodzie pokarmowym; barwniki zatwierdzone przez organ upoważniony oraz substancje poprawiające smak i zapach Przeznaczone głównie do podania doustnego Inne: dopochwowe, doodbytnicze, do zębodołu i do oka 3 ZALETY Dla pacjenta Łatwość stosowania i wiele dróg podania leku Możliwość regulacji miejsca i szybkości uwalniania substancji leczniczej Możliwość szerokiego zakresu zawartości API w tabletce i precyzyjnie określona jego ilość Duża liczba i różnorodność API, które można podawać w tej postaci Ochrona przed wpływem czynników zewnętrznych (forma, s. powlekające, opakowanie) Gwarancja zużycia całości porcji, bez ryzyka, że jej część pozostanie w opakowaniu, łatwa kontrola liczby przyjętych dawek Dla producenta Możliwość zapewnieniea max trwałości API (fizyczna, chemiczna i mikrobiologiczna) Możliwych wiele opcji procesu wytwarzania Możliwość identyfikacji/znakowania produktu (kolor, kształt, logo) Łatwość pakowania wielu porcji w jednym zbiorczym opakowaniu Stosunkowo tania i bardzo wydajna produkcja 4 2

3 WADY Dla pacjenta Trudności w połykaniu Gorzki smak Dla producenta Trudność w formułowaniu API odpornych na kompresję i wymagających dużych dawek Ograniczenia w przypadku API trudnorozpuszczalnych w wodzie (II i IV klasa BCS) Niektóre procesy - wiele operacji jednostkowych (np. granulowanie na mokro) Konieczność powlekania tabletek w przypadku gorzkiego smaku API Wybuchowość proszków Wymóg zabezpieczania przed narażeniem na pyły i zanieczyszczenia krzyżowe Konieczność rozdzielania API 5 WYMAGANIA STAWIANE TABLETKOM właściwa substancja lecznicza w odpowiedniej dawce odpowiedni wygląd, wymiary i masa stabilność chemiczna i fizyczna odpowiednia czystość chemiczna i mikrobiologiczna postać akceptowana przez pacjenta stosowane substancje pomocnicze biokompatybilne dostateczna wytrzymałość na mechaniczne wstrząsy na etapie produkcji, pakowania, transportu i dystrybucji opakowane w bezpieczny sposób uwalnianie substancji leczniczej w organizmie w określony, przewidywalny i powtarzalny sposób 6 3

4 RODZAJE TABLETEK DO PODANIA DOUSTNEGO (FP X) Sposób użycia połykane w całości połykane po rozgryzieniu lub żuciu po rozpuszczeniu lub rozproszeniu w wodzie pozostające w jamie ustnej 7 RODZAJE TABLETEK DO PODANIA DOUSTNEGO (FP X) niepowlekane powlekane musujące (NP) do sporządzania roztworu doustnego (NP lub P) do sporządzania zawiesiny doustnej (NP lub P) ulegające rozpadowi w jamie ustnej dojelitowe o zmodyfikowanym uwalnianiu (NP lub P) do stosowania w jamie ustnej (zazwyczaj NP) liofilizaty doustne do rozgryzania i żucia 8 4

5 POWLEKANE (coated tablets) tabletki pokryte jedną lub kilkoma warstwami mieszaniny różnych substancji, takich jak: naturalne lub syntetyczne żywice, gumy, żelatyna nieaktywne i nierozpuszczalne substancje wypełniające cukry, plastyfikatory, alkohole wielowodorotlenowe woski, barwniki czasem substancje poprawiające smak, zapach i substancje czynne gładka powierzchnia, barwiona, może być polerowana na przekroju rdzeń otoczony jedną lub kilkoma warstwami ciągłymi o różnej teksturze Czas rozpadu 9 POWLEKANE POWLEKANIE CUKROWE ZALETY Ochrona przed środowiskiem zewnętrznym Ochrona przed ewentualnym nieprzyjemnym zapachem Polepszenie wyglądu Możliwość oznakowania WADY Wzrost do 50% wymiaru, masy i kosztów transportu tabletek Długotrwały proces technologiczny Wymagane doświadczenie Może stanowić problem dla diabetyków Czas rozpadu tabletek np. pokrywanych sacharozą- do 60 min. (H 2 o)/0.1 m/l Czas rozpadu 10 5

6 O ZMODYFIKOWANYM UWALNIANIU (modified-release tablets) tabletki powlekane lub niepowlekane zawierające specjalne substancje pomocnicze i/lub sporządzane w specjalny sposób!!! podział modyfikacja szybkości, miejsca lub czasu uwalniania substancji czynnej/czynnych tabletki o przedłużonym uwalnianiu tabletki o opóźnionym uwalnianiu tabletki o pulsacyjnym uwalnianiu substancji czynnej 11 DOJELITOWE (gastro-resistant tablets) tabletki o opóźnionym uwalnianiu odporne na działanie soku żołądkowego uwolnienie substancji czynnej/czynnych w soku jelitowym sporządzane z granulatów lub cząstek uprzednio powleczonych otoczką odporną na działanie kwasu żołądkowego tabletki z otoczkę dojelitową odporną na działanie kwasu żołądkowego ( POWLEKANE) Czas rozpadu Badania uwalniania 12 6

7 DO ŻUCIA I ROZGRYZANIA (Tabulettae masticatoriae) stała, dawkowana postać leku, żuta i połykana mogą być stosowana bez popicia po rozgryzieniu tabletki, lek miesza się ze śliną i jest wchłaniany częściowo przez błonę śluzową jamy ustnej, a częściowo połykany i wchłaniany w jelitach. w tej formie występują najczęściej leki zobojętniające (stosowane w nadkwaśności i chorobie wrzodowej), witaminy dla dzieci oraz w innych jednostkach chorobowych (np. pomocniczo w astmie) 13 RODZAJE TABLETEK DO PODANIA DOUSTNEGO (FP X) Do stosowania w jamie ustnej Tabletki do ssania Tabletki podjęzykowe i podpoliczkowe Pastylki twarde i miękkie 14 7

8 DO SSANIA (Compressed lozenges) stałe, dawkowane postaci leku przeznaczone do ssania stosowane w celu wywołania miejscowego lub ogólnego działania leczniczego sporządzane przez prasowanie, często o kształcie romboidalnym zawierają jedną lub kilka substancji czynnych 15 PASTYLKI TWARDE I PASTYLKI MIĘKKIE (Lozenges and pastilles) stałe, dawkowane postaci leku przeznaczone do ssania stosowane w celu wywołania miejscowego działania leczniczego w obrębie jamy ustnej i gardła np. antyseptyki w leczeniu zakażeń bakteryjnych jamy ustnej zawierają jedną lub kilka substancji czynnych w podłożu podczas ssania ulegają powolnemu rozpuszczeniu lub rozpadowi sporządzane przez formowanie 16 8

9 PODJĘZYKOWE I PODPOLICZKOWE (sublingual tablets and buccal tablets) stała, dawkowana postać leku do aplikacji odpowiednio pod językiem lub w przedsionku podpoliczkowym w celu wywołania ogólnego działania leczniczego sporządzane przez prasowanie mieszaniny proszków lub granulatów kształt odpowiedni do zastosowania najczęściej stosowane w chorobie niedokrwiennej serca (nitrogliceryna) oraz do szybkiego obniżenia ciśnienia krwi (nifedypina) odpowiadają ogólnym wymaganiom dla tabletek 17 OCENA TABLETEK wygląd ogólny wielkość i kształt oznakowanie właściwości organoleptyczne twardość i wytrzymałość jednolitość dawki jednolitość masy czas rozpadu i uwalniania 18 9

10 OCENA WYGLĄDU Kształt Rozmiar (<5 15 mm) Grubość (2 6 mm) Masa ( mg) Kolor Zapach Tekstura powierzchni Oznakowanie 19 KSZTAŁTY TABLETEK 20 10

11 IDENTYFIKACJA barwa kształt oznakowanie nazwa 21 Kształt i rozmiar Grubość jedyny wymiar, który ulega zmianom i wymaga monitorowania w czasie procesu tabletkowania, pozostałe są kontrolowane przez wymiary stempla i matrycy Wpływ na grubość tabletki Siła kompresji Wypełnienie matrycy Rozkład wielkości cząstek 22 11

12 Kształt i rozmiar Grubość zróżnicowanie nie powinno przekraczać ±5% Zbyt duże zróżnicowanie grubości tabletek w danej serii Problemy z akceptacją przez pacjenta Problemy z pakowaniem Zróżnicowanie w masie Problemy z kontrolą jednorodności zawartości 23 METODY SPORZĄDZANIA TABLETEK Prasowanie (tabletkowanie) bezpośrednie z etapem granulacji Wylewanie (wytłaczanie) Suszenie sublimacyjne (liofilizacja) 24 12

13 TABLETKOWANIE Ogół zjawisk zachodzących podczas oddziaływania siłą na proszki lub granulaty w celu otrzymania tabletki Zaprojektowanie procesu otrzymania tabletek powinno zapewnić otrzymanie masy tabletkowej, która : ma odpowiednie właściwości zsypowe (płynięcie), jest dostatecznie ściśliwa (kompresowalna, prasowalna) nie przykleja się do stempli i matrycy (właściwości smarujące i poślizgowe) charakteryzuje się jednorodnością zawartości 25 TABLETKOWANIE Właściwości zsypowe masy tabletkowej określają: gęstość nasypowa gęstość po ubiciu czas zsypywania płynięcie proszków wskaźnik zagęszczalności lub współczynnik Hausnera kąt usypu szybkość przepływu przez otwór komora ścinania FPX i ćwiczenia 26 13

14 ZDOLNOŚĆ PŁYNIĘCIA I ODPOWIADAJACY JEJ KĄT USYPU WG FP X Klasyfikacja Carra PŁYNIĘCIE KĄT USYPU [ STOPNIE] Bardzo dobre Dobre Dość dobre (nie wymaga wspomagania) Dostateczne (możliwe zawieszanie się) Słabe (konieczne wstrząsanie, wibracja) Bardzo słabe Złe > System klasyfikacji higroskopijności API i substancji pomocniczych Klasa I - niehigroskopijna II - słabo higroskopijna III - średnio higroskopijna IV - wysoko higroskopijna Właściwości Generalnie zawartość wilgoci nie wzrasta przy RH<90% Po 1 tygodniu przy RH> 90% nie przekracza 20% Generalnie zawartość wilgoci nie wzrasta przy RH<80% Po 1 tygodniu przy RH> 80% nie przekracza 40% Zawartość wilgoci nie wzrasta > 5% przy RH<60% Po 1 tygodniu przy RH> 80% nie przekracza 50% Zawartość wilgoci wzrasta przy RH< 40-50% Po 1 tygodniu przy RH> 90% może przekroczyć 30% 28 14

15 29 TABLETKOWANIE KOMPRESJA proces zmniejszania objętości proszków, granulatów w wyniku spadku objętości fazy gazowej pomiędzy ziarnami KOMPAKCJA proces, w którym następuje zarówno zmniejszenia objętości (kompresja) jak i zwiększenie wytrzymałości mechanicznej w efekcie konsolidacji tj. wytworzenia oddziaływań międzycząsteczkowych 30 15

16 TABLETKOWANIE Etapy 1. Zestalanie (solidification, consolidation) (T s ) czas, w którym dolny i górny stempel przemieszczają się w pionie i ubijają masę tabletkową 2. Czas oddziaływania (dwell time) (T d ) czas, w którym stemple pozostają w kontakcie z prasowanym proszkiem 3. Czas relaksacji (relaxation time) (T r ) czas, w którym następuje dekompresja stempli 4. Czas kontaktu (contact time) (T c ) czas, w którym jeden koniec stempla styka się z prasowanym proszkiem a głowica stempla jest w kontakcie z rolkami prasującymi T c = T s + T d + T r 5. Czas wyrzutu (ejection time) T e czas potrzebny do wypchnięcia tabletki 6. Czas pozostawania (residence time) R t, czas, w którym proszek przebywa w matrycy R t = T c + T e 31 TABLETKOWANIE objętość masy tabletkowej w matrycy jest funkcją szybkości płynięcia i dynamicznej gęstości nasypowej proszków!!! Suche mieszanie Dry blend Metody otrzymania masy tabletkowej Granulacja na mokro Wet granulation Granulacja na sucho Dry granulation Topliwa ekstruzja Hot melt extrusion Kompakcja walcowa Roller compaction Tabletowanie, brykietowanie Slugging Wysoko-obrotowa High-shear Złoże fluidalne Fluid-bed Mokra ekstruzja Wet extrusion 32 16

17 Metody otrzymania masy tabletkowej Proces Miesznie na sucho Tabletkowanie bezpośrednie Szybko obrotowa Granulacja na mokro Złoże fluidalne Mokra ekstruzja Granulacja na sucho Tabletowanie, Brykietowanie Kompaktor walcowy Ekstruzja topliwa Przesiewanie/ kalibracja x x x x x x x Mieszanie x x x x x x x Zestalanie x x Zwilżanie x x x Topienie Ekstruzja x x Sferonizacja x x Mielenie/ przesiewaniekalibracja Suszenie x x x Mielenie/ przesiwaniekalibracja x x x x x x x x Mieszanie końcowe x x x x x x x x 33 Mieszanie na sucho Interaktywna mieszanina

18 S. wypełniające - laktoza suszona rozpyłowo, celuloza mikrokrystaliczna, sacharoza inwertowana, cukier kukurydziany S. rozsadzające: sieciowana CMC, skrobia do DI, sieciowany PVP S. poślizgowe: stearynian magnezu, talk S. smarujące - koloidalny dwutlenek krzemu PAPI I Substancje pomocnicze Prasowanie MIESZANKA Tabletki Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 2011 API wrażliwe na wilgoć i temperaturę mieszanina proszków - właściwości zsypowe i objętość nasypowa masa tabletkowa homogenna, bez skłonności do rozwarstwiania 35 TABLETKOWANIE BEZPOŚREDNIE S. wypełniające Nazwa handlowa Uwagi Celuloza mikrokrystaliczna Celuloza sproszkowana Laktoza suszona rozpyłowo Avicel PH Elcema Zeparox Bardzo ściśliwa, nie potrzeba uźywać substancji smarujących Bardzo ściśliwa Modyfikowana skrobia Starch 1500 Bardziej jako s. rozsadzajaca Koprecypitat sacharozy i dekstryny Maltodekstroza Fosforan wapnia Dipac Emdex Emcompress Właściwości higroskopijne, dobre płynięcie Nierozpuszczalna w wodzie, dobre płynięcie 36 18

19 TABLETKOWANIE BEZPOŚREDNIE ZALETY Duża wydajność, mała pracochłonność, krótki czas Mniejsza powierzchnia na urządzenia i mniejszy wydatek energii operacyjnej Brak konieczności użycia rozpuszczalników i suszenia Mniejsze problemy ze stabilnością "fizyczną" w czasie (mniejsze zmiany twardości) WADY Koszty procesu wysokie ze względu na użycie modyfikowanych substancji pomocniczych Trudności w otrzymaniu odpowiednio twardych tabletek w przypadku dużej dawki API Skłonność do segregacji składników masy tabletkowej, szczególnie w przypadku małych dawek API Zminimalizowanie segregacji poprzez dopasowanie wielkości cząstek i gęstości pomiędzy API a substancjami pomocniczymi 37 TABLETKOWANIE Z ETAPEM SUCHEJ GRANULACJI API wrażliwe na wilgoć i temperaturę Zbyt duża dawka na tabletkowanie bezpośrednie Mieszanina proszków prasowanie (kompaktor walcowy, tabletkarki) kruszenie otrzymanych tabletów kalibracja granulatu (przesianie) 38 19

20 TABLETKOWANIE Z ETAPEM SUCHEJ GRANULACJI Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, TABLETKOWANIE Z ETAPEM GRANULACJI NA MOKRO Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,

21 TABLETKOWANIE Z ETAPEM GRANULACJI NA MOKRO 41 TABLETKOWANIE Z ETAPEM GRANULOWANIA ZALETY W wyniku granulacji otrzymanie mieszaniny o większej objętości nasypowej Poprawa właściwości zsypu mieszaniny proszków WADY Niestabilność w wyniku obecności wilgoci i ciepła Czaso- i energochłonność procesów Zapewnienie jednolitości otrzymanych tabletek Sporządzenie jednorodnej mieszaniny o lepszych właściwościach wiążących Ograniczenie tendencji do rozwarstwienia Dobre wymieszanie substancji leczniczych z pomocniczymi Duże wymagania (powierzchnia i sprzęt) Duża liczba procesów jednostkowych : konieczność walidacji każdego z nich i walidacji procesu czyszczenia Nadsmarowalność (overlubrication) wynikająca z 2 procesów kompresji (na sucho) kompakcja walcowa i prasowanie Ściśliwość leku może limitować kompakcję 42 21

22 ETAPY WYTWARZANIA TABLETEK ORAZ KONTROLA MIĘDZYOPERACYJNA Homogenność K. Woyna-Orlewicz, Rozprawa doktorska Jednostkowe procesy o charakterze ciągłym Równoczesny załadunek surowców oraz rozładunek produktu. Klasyczne procesy technologiczne bazujące na wkładach (seriach) Brak możliwości ciągłego dostarczania surowców oraz obierania z urządzenia produktu gotowego. Ciągły przepływ materiałów Tabletkowanie Kapsułkowanie Mielenie/kalibracja Kompaktorowanie Produkcja ekstrudatu Mieszanie w kontenerze Granulacja w granulatorze szybkoobrotowym Suszenie granulatu w złoży fluidalnym Powlekanie z użyciem powlekarki bębnowej Teżyk at al. Recent progress in continuous and semi-continuous processing of solid oral dosage forms: a review. Drug Dev. Ind. Pharm (8):

23 TABLETKARKI BUDOWA matryca nadająca tabletce kształt i wielkość, stempel dociskający proszek w matrycy lej dozujący odpowiednią ilość masy tabletkowej bądź granulatu mechanizm zapewniający odpowiednią siłę nacisku. tabletkarki uderzeniowe (mimośrodowe) tabletkarki rotacyjne (obrotowe) prasy hydrauliczne (laboratoryjne) 45 TABLETKOWANIE

24 TABLETKOWANIE ETAPY I napełnianie matrycy najczęściej w sposób grawitacyjny II formowanie tabletki - udział stempla górnego ( tabletkarka uderzeniowa) - udział stempla górnego i dolnego (tabletkarka rotacyjna) III wyrzut tabletki - stempel dolny wypycha uformowaną tabletkę z matrycy 47 TABLETKARKA ROTACYJNA możliwość otrzymania tabletek dwu i wielowarstwowych (2 lub 3 leje nasypowe) możliwość monitorowania pracy tabletkarki, w tym pomiaru siły kompresji wstępnej (4-7 kn) pomiaru siły kompresji (10-22 kn) pomiaru siły wyrzutu tabletki z matrycy (0,5-1,5 kn) szybkości obrotów rotora i mieszadła w leju nasypowym 48 24

25 TABLETKARKA ROTACYJNA 49 TABLETKARKA ROTACYJNA

26 TABLETKARKA UDERZENIOWA 51 ETAPY PRACY TABLETKARKI UDERZENIOWEJ 52 26

27 PORÓWNANIE TABLETKAREK ROTACYJNYCH I UDERZENIOWYCH Tabletkarka uderzeniowa Tabletkarka rotacyjna Lej nasypowy Ruchomy Nieruchomy Matryca Nieruchoma Ruchoma Prasowanie granulatu Stempel dolny zwykle nieruchomy Stemple górny i dolny ruchome Czas nacisku Krótki Stopniowo zwiększający się Wydajność Mała Duża Wady Możliwość rozwarstwienia i/lub rozdrobnienia masy tabletkowej 53 problemy technologiczne Defekty tabletek Rozwarstwianie i wieczkowanie (Capping and lamination) Odrywanie i przyklejanie (Picking and sticking) Plamienie Mottling Wahania masy Weight variation Wahania twardości Hardness variation Podwójne wrażenie Double impression Przyczyny niewłaściwa formulacja niesprawna tabletkatka obie powyższe

28 problemy technologiczne Wieczkowanie i rozwarstwianie częściowe lub całkowite oddzielenie góry lub dołu od reszty tabletki rozdzielenie tabletki na 2 lub wiecej niezależnych warstw może pojawić się bezpośrednio po prasowaniu lub później Przyczyny obecność powietrza podczas prasowania nadmiar drobin (właściwy poziom 10 20%) niedostateczna ilość substancji wiążacych zbyt mała zawartość wilgoci wklęsłe stemple złe narzędzia - niewłaściwe ustawienie tabletkarki 55 problemy technologiczne Odrywanie i przyklejanie Mała ilość masy tabletkowej oddziela się z powierzchni tabletek i przyleja się do powierzchni stempla (głównie stemple przystosowane do grawerowania liter) Odrywanie dotyczy materiału przyklejającego sie do ścian matrycy Przyczyny nadmiar wilgoci materiały hydroskopijne niewłaściwy środek nawilżający substancje o niskiej temperaturze topnienia niewłaściwy grawer niektórych liter np. A,B,R 56 28

29 problemy technologiczne Plamienie (Mottling) Nierówny rozkład zabarwienia tabletki Przyczyny różna barwa substacji leczniczej i pomocniczej degradacja substancji aktywnej do barwnego produktu niepoprawne zmieszanie barwnika z proszkiem migracja barwnika podczas granulacji Usunięcie użycie właściwych barwników. poprawne zmieszanie, redukcja wielkości cząstek zmiana rozpuszczalników podczas granulacji - obniżenie temperatury suszenia 57 problemy technologiczne Wahania masy: Różne masy większości tabletek Przyczyny niewłasciwa wielkość i dystrybucja wielkosci granulatów słaby przepływ granulatu wynikający z niewłaściwego wypełnienia matrycy - niewłasciwe mieszanie - niewłasciwe ustawienie dolnego stempla Usunięcie właściwa wielkość i rozkład wielkości cząstek własciwa substancja poślizgowa poprawne mieszanie pozycja dolnego stempla musi być identyczna we wszystkich ustawieniach matrycy 58 29

30 problemy technologiczne Wahania twardości Różna twardość większości tabletek Przyczyny takie same jak przy wahaniach masy plus - niewłasciwa pozycja górnych stempli Usunięcie takie same czynności jak przy różnicach masy plus - Jednolite ustawienie górnych stempli 59 30