(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (13) T3 (51) Int. Cl. A61K31/519 A61K9/00 ( ) ( ) (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej Europejski Biuletyn Patentowy 2008/31 EP B1 (54) Tytuł wynalazku: Kompozycja farmaceutyczna rozpadająca się w ustach obejmująca risperidon (30) Pierwszeństwo: DE (43) Zgłoszenie ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2007/14 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 01/2009 (73) Uprawniony z patentu: KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto, SI (72) Twórca (y) wynalazku: PL/EP T3 KROSELJ Vesna, Sentjernej, SI RAJER Tadeja, Novo mesto, SI RANGUS Marija, Sentjernej, SI GUSTIN Jozica, Novo mesto, SI (74) Pełnomocnik: Kulikowska&Kulikowski sp.j. rzecz. pat. Ważyńska Mirosława Warszawa 12 skr. poczt. 130 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 18392/PE/08 EP Kompozycja farmaceutyczna rozpadająca się w ustach obejmująca risperidon Opis [0001] Obecny wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej rozpadającej się w ustach obejmującej risperidon oraz sposobu jej wytwarzania. [0002] Risperidon znany jest jako przydatny w leczeniu zaburzeń psychotycznych i został ujawniony w patencie EP Przedstawia się go przez następujący wzór strukturalny: [0003] W przeszłości w dziedzinie farmacji próbowano wytworzyć taki typ kompozycji farmaceutycznej do stosowania doustnego, który prowadziłby do polepszenia przestrzegania przez pacjenta stosowanej terapii w porównaniu do

3 2 konwencjonalnych stałych postaci dawkowania, takich jak kapsułek i tabletek. Niektórzy pacjenci, w szczególności pediatryczni i osoby starsze, mogą mieć trudności z połykaniem stałych postaci dawkowania. Ponadto, konwencjonalne stałe postacie dawkowania nie są odpowiednie w przypadku pacjentów posiadających utrudniony dostęp do wody. Dlatego też kompozycje ulegające rozpadowi w ustach stanowią alternatywę dla tych pacjentów. [0004] Zadawalająca postać dawkowania rozpadająca się w ustach musi spełniać wiele wymogów. Po pierwsze, musi samoistnie rozpadać się w ustach. Jednakże substancja aktywna nie powinna uwalniać się z postaci dawkowania w jamie ustnej, tak jak ma to miejsce w przypadku preparatów podjęzykowych lub lingwetek. W przeciwnym razie wchłanianie składnika aktywnego następowałoby już w ustach prowadząc do innej dystrybucji i metabolizmu składnika w ciele w porównaniu do konwencjonalnej tabletki, z której składnik aktywny uwalniany jest w przewodzie pokarmowym. Co więcej, przedwczesne uwalnianie w ustach mogłoby prowadzić do niekorzystnych zjawisk ze względu na często nieprzyjemny smak składnika aktywnego. [0005] Chcąc spełnić wszystkie powyżej wymienione wymogi, które powinien spełniać preparat dla określonego leku, należy przystosować go zwłaszcza przez staranny dobór stosowanych rozczynników. Jednakże rozczynniki mogą być problematyczne, ponieważ mogą prowadzić do preparatów, które nie są bioekwiwalentne z odpowiednimi konwencjonalnymi postaciami dawkowania. [0006] Znane są kompozycje farmaceutyczne ulegające rozpadowi w ustach.

4 3 [0007] Przykładowo, tabletki rozpadające się w ustach zawierające risperidon jako składnik aktywny dostępne są w sprzedaży pod nazwą handlową Risperdal Quicklet. Wytwarza się je w procesie opisanym w EP-B Proces ten umożliwia wytworzenie stałych, szybko rozpadających się postaci dawkowania o postaci dwuwypukłych tabletek. Proces obejmuje przepełnianie formy wcześniej ustaloną ilością wodnej kompozycji, następnie mrożenie i usuwanie rozpuszczalnika z zamrożonej kompozycji w wyniku liofilizacji. [0008] Istotną niedogodnością tego tak bardzo charakterystycznego procesu jest to, że prowadzi on do wysokich kosztów produkcji, dokładniej ze względu na stosowanie długotrwałych cykli liofilizacji, normalnie od 24 do 48 godzin i konieczność stosowania wyszukanego wyposażenia niezbędnego do przeprowadzenia procesu. [0009] W publikacji WO 2004/ ujawniono postacie dawkowania o zamaskowanym smaku obejmujące środki farmaceutyczne o różnorodnych kategoriach terapeutycznych i jeden lub więcej z kationowych polimerów otrzymanych z metakrylanu dimetyloaminoetylu i obojętnych estrów kwasu metakrylowego, w których stosunek wagowy środka farmaceutycznego do polimeru wynosi mniej niż około 1 do 2. Takie postacie dawkowania wytwarza się poprzez obciążanie obojętnego rdzenia roztworem lub zawiesiną środka farmaceutycznego i kolejno powlekanie jednym lub więcej z kationowych polimerów. [0010] Niedogodnością wskazanego procesu jest fakt, że wymaga utwardzania warstwy powłoki przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Co więcej, w procesie tym wymaga się

5 4 zastosowania obojętnego rdzenia, którego obecność może prowadzić do problemów związanych z rozdzielaniem podczas kompresji powleczonych cząstek do wytworzenia tabletek. Stąd też obojętny rdzeń zawiera rozczynniki podlegające kompresji, które są zdecydowanie droższe w porównaniu do rozczynników konwencjonalnych. Finalnie, kompozycja powlekająca zazwyczaj zawiera rozpuszczalniki organiczne, które nie są pożądane ze względu na zagrożenia środowiskowe i zdrowotne, zaś sam proces może prowadzić do zatrzymania niepożądanych rozpuszczalników resztkowych w końcowym produkcie. [0011] W publikacji WO 03/ ujawniono tabletki rozpadające się w ustach zawierające określone ilości składnika aktywnego o określonym uziarnieniu, mannit suszony rozpryskowo, mikrokrystaliczną celulozę o określonej średniej wielkości ziaren i określonym uziarnieniu oraz kroskarmelozę sodu. Tabletki wytwarza się w procesie bezpośredniej kompresji i stąd też wymaga się stosowania specjalnych rozczynników. Dokładniej, stosuje się rozcieńczalnik, który wykazuje wysoką ściśliwość, jak przykładowo mannit suszony rozpryskowo. [0012] Publikacja WO 2004/ dotyczy tabletek rozpadających się w ustach obejmujących skuteczną ilość środka aktywnego i ilość poddanej sylifikacji mikrokrystalicznej celulozy. W opisie EP-A ujawniono kompozycje zawierające drobne ziarna na tabletki o przedłużonym uwalnianiu, które szybko rozpadają się w ustach. Dokładniej, kompozycje obejmują produkt granulacji cząstek o przedłużonym uwalnianiu zawierających środek farmaceutyczny i jeden lub dwa lub więcej wypełniaczy wybranych z cukrów lub alkoholi cukrowych.

6 5 [0013] Finalnie, w opisie EP-A ujawniono tabletki szybko rozpadające się w ustach i obejmujące środek farmaceutyczny, rozcieńczalnik i sacharyd o temperaturze topnienia poniżej temperatury topnienia środka farmaceutycznego i rozcieńczalnika. Tabletki wytwarza się poprzez topienie i kolejne zatężanie sacharydu, wobec czego tworzą się mostki pomiędzy środkiem farmaceutycznym i rozcieńczalnikiem. Jednakże w wymaganym etapie ogrzewania do stopienia sacharydu potrzebna jest energia, co może prowadzić do degradacji składników tabletki, a dokładniej środka farmaceutycznego. Degradacja jest zwykle wysoce niepożądana w przypadku tabletek do stosowania przez ludzi. [0014] Stąd, istnieje zapotrzebowanie na kompozycję risperidonu rozpadającą się w ustach, w której możliwe byłoby uniknięcie powyżej wymienionych niedogodności, a dokładniej która szybko rozpadałaby się w ustach bez uwalniania zasadniczych ilości składnika aktywnego, dzięki czemu możliwe byłoby uniknięcie występowania niezwykle gorzkiego smaku risperidonu. Co więcej, w takiej kompozycji nie powinno być wymagane stosowanie kosztownych rozczynników, zaś samą kompozycję powinno być możliwe wytworzyć w prostym i szybkim procesie bez wymogu stosowania wyszukanego wyposażenia lub rozpuszczalników organicznych. [0015] Wskazane problemy zostały nieoczekiwanie rozwiązane przez kompozycję farmaceutyczną rozpadającą się w ustach według zastrzeżeń 1 do 14. Wynalazek dotyczy również sposobu według zastrzeżeń 15 i 16. [0016] Kompozycja farmaceutyczna rozpadająca się w ustach według wynalazku obejmuje (a) risperidon lub jego sól lub solwat,

7 6 (b) polimetakrylan, (c) alkohol cukrowy i (d) środek rozdrabniający obejmujący (i) usieciowany poliwinylopirolidon i (ii) niskopodstawioną hydroksypropylocelulozę. [0017] Nieoczekiwanie odkryto, że określone połączenie rozczynników (b), (c) z połączeniem środków rozdrabniających (d) (i) i (d) (ii) dostarcza kompozycję umożliwiającą wytworzenie kompozycji środka farmaceutycznego risperidonu, w której możliwe jest uniknięcie wcześniej wymienionych niedogodności z kompozycji znanych ze stanu techniki. Dokładniej, w kompozycji według wynalazku nie wymaga się stosowania kosztownych rozczynników i można ją przygotować w skuteczny sposób z zastosowaniem prostej procedury. [0018] Składnik (a) kompozycji według wynalazku stanowi risperidon. Risperidon może być również obecny w postaci jego soli. Przykładami użytecznych soli są sole addycyjne z kwasem nieorganicznym wybranym z grupy obejmującej kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, azotowy i fosforowy; lub z kwasem organicznym, wybranym z grupy obejmującej kwas octowy, propanowy, hydroksyoctowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cyklaminowy, salicylowy, p-aminosalicylowy i pamoinowy. Przykłady użytecznych soli ujawniono również w opisie EP [0019] Dodatkowo, risperidon może być również stosowany w postaci jego solwatu przykładowo z wodą lub rozpuszczalnikami organicznymi. [0020] Finalnie, risperidon może być również stosowany w

8 7 różnych odmianach polimorficznych, przykładowo polimorficznej odmianie A, jak to ujawniono w Acta Cyst. (1993), C49, lub polimorficznych odmianach A, B i E, jak to ujawniono w WO 02/12200 i WO 02/14286, jak również odmianie polimorficznej T1 ujawnionej w WO 2004/ [0021] Korzystnie, kompozycja obejmuje 0,05 do 4,0, korzystniej 0,2 do 3,0, a zwłaszcza 0,5 do 2,0% wagowych risperidonu lub jego soli lub solwatu. [0022] Korzystna jest również pojedyncza postać dawkowania kompozycji według wynalazku, taka jak tabletka lub kapsułka, obejmująca 0,25 do 16 mg risperidonu lub jego soli lub solwatu, w przeliczeniu na risperidon. [0023] Składnik (b) kompozycji stanowi polimetakrylan. Polimetakrylan jest kationowym, anionowym lub obojętnym polimerem lub kopolimerem na bazie monomerów posiadających części metakrylowe. Można również stosować mieszaniny takich polimerów lub kopolimerów. [0024] Korzystnie, polimetakrylan stanowi polimer lub kopolimer na bazie co najmniej jednego z metakrylanów dimetyloaminoetylu, kwasu metakrylowego i estrów kwasu metakrylowego. [0025] Zwłaszcza korzystnym jest polimetakrylan stanowiący kopolimer kwasu metakrylowego lub kopolimer metakrylanów dimetyloaminoetylu i estrów kwasu metakrylowego. [0026] W sprzedaży komercyjnej dostępnych jest wiele różnych typów polimetakrylanów np. nazwą handlową Eudragit. Korzystnym materiałem do stosowania w kompozycji według wynalazku jest Eudargit L, który stanowi kopolimer kwasu metakrylowego lub Eudragit E PO. Zwłaszcza korzystny jest Eudragit E PO, który stanowi kationowy kopolimer metakrylanu

9 8 dimetyloaminoetylu i obojętnych estrów kwasu metakrylowego o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej około [0027] Korzystnie, kompozycja obejmuje 0,1 do 20,0, korzystniej 0,5 do 15,0 a zwłaszcza 1,0 do 8,0% wagowych polimetakrylanu. Kolejno zaobserwowano, że możliwym jest stosowanie względnie dużych ilości polimetakrylanu względem składnika (a), bez szkodliwego wpływu na właściwość rozpadu kompozycji według wynalazku. Stosunek wagowy polimetakrylanu (b) do składnika (a) może wynosić co najmniej 3:1, korzystnie co najmniej 5:1. [0028] Składnikiem (c) w kompozycji jest alkohol cukrowy. Możliwe jest również stosowanie mieszanin alkoholi cukrowych. Korzystnymi alkoholami cukrowymi są sorbit i mannit, przy czym zwłaszcza korzystny jest mannit. Mannit dostępny jest pod wieloma postaciami, takimi jak mannit suszony rozpryskowo, mannit do bezpośredniej kompresji, mannit konwencjonalny i inne. Wszystkie wymienione postacie są odpowiednie do stosowania, przy czym korzystnie stosuje się konwencjonalny mannit. [0029] Wielkość ziaren alkoholu cukrowego może mieścić się w zakresie wynoszącym 10 do 500µm. Średnia wielkość ziaren wynosi korzystnie 100 do 200µm. [0030] Korzystnie, kompozycja obejmuje 30,0 do 90,0, korzystniej 40,0 do 80,0, jeszcze korzystniej 50,0 do 70,0%, a zwłaszcza 55,0 do 65,0% wagowych alkoholu cukrowego. [0031] Składnik (d) kompozycji stanowi środek rozdrabniający obejmujący (i) usieciowany poliwinylopirolidon i (ii) niskopodstawioną hydroksypropylocelulozę. [0032] Usieciowany poliwinylopirolidon jest dostępny w sprzedaży komercyjnej pod nazwą handlową Crospovidone.

10 9 [0033] Przykładami użytecznych niskopodstawionych hydroksypropyloceluloz są dostępne pod nazwami handlowymi LH- 11, LH-20, LH-21, LH-22, LH-30, LH-31 i LH-32 z Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. [0034] Niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza posiada korzystnie zawartość grup hydroksypropylowych wynoszącą 7,0 do 12,9% wagowych, w szczególności 10,0 do 12,9% wagowych. [0035] W kolejnym korzystnym wykonaniu środek rozdrabniający (d) również obejmuje co najmniej jeden dodatkowy środek rozdrabniający (iii) wybrany z krzemianu wapnia, sodowego glikolanu skrobi lub kroskarmelozy sodu. Korzystnie, jako dodatkowy środek rozdrabniający wybiera się krzemian wapnia. [0036] Korzystnie, kompozycja obejmuje 5,0 do 50,0, korzystniej 10,0 do 40,0, jeszcze korzystniej 20,0 do 35,0% a zwłaszcza 20 do 25% wagowych środka rozdrabniającego (d). [0037] Kolejno, zwłaszcza korzystnie kompozycja obejmuje 1,0 do 30,0 i w szczególności 5,0 do 20,0%, a zwłaszcza 5,0 do 10,0, wagowych usieciowanego poliwinylopirolidonu (d)(i). [0038] Również szczególnie korzystnie kompozycja obejmuje 1,0 do 20,0 i w szczególności 3,0 do 15,0%, a zwłaszcza 4,0 do 9,0 wagowych niskopodstawionej hydroksypropylocelulozy (d)(ii). [0039] Również szczególnie korzystnie kompozycja obejmuje 10 do 15% wagowych krzemianu wapnia (d) (iii). [0040] Kompozycja według wynalazku może być w dowolnej odpowiedniej postaci, takiej jak tabletki, kapsułki lub granulatu. Korzystnie, przyjmuje ona postać tabletki. [0041] Nieoczekiwanie wykazano, że w kompozycji według wynalazku przezwyciężono problemy związane z konwencjonalnymi preparatami risperidonu. Kompozycja nie tylko, że rozpada się

11 10 bardzo szybko w jamie ustnej, lecz również nie uwalnia risperidonu w ustach w takim stopniu, by jego gorzki smak poczuł pacjent. Stąd też, kompozycja jest bardzo dobrze przyjmowana przez pacjentów. [0042] Polepszone zapobieganie uwalnianiu risperidonu w tym niepożądanym miejscu zostało wykazane w badaniu in vitro na uwalnianie leku. Badanie to wykazało, co zostało szczegółowo wyjaśnione w przykładach i którego wyniki przedstawiono na figurze 1, że przy ph panującym w jamie ustnej uwalnianie risperidonu z kompozycji według wynalazku było zasadniczo niższe niż z tabletek wytworzonych zgodnie z opisem EP-B , dostępnych w sprzedaży komercyjnej pod nazwą handlową Risperdal Quicklet. Niemniej jednak, natychmiastowe uwalnianie z kompozycji następowało przy kwasowym ph soków żołądkowych. [0043] Co więcej, kompozycję według wynalazku można nieoczekiwanie wytworzyć w bardzo prosty i ekonomiczny sposób. Sposób wytwarzania kompozycji obejmuje (i) wytwarzanie granulek obejmujących risperidon lub jego sól lub solwat (a) i polimetakrylan (b) i (ii) mieszanie granulek z alkoholem cukrowym (c) i środkiem rozdrabniającym (d) i (iii) opcjonalnie formowanie wytworzonej mieszaniny do pożądanej postaci. [0044] W etapie (i) wytwarza się granulki, co można przeprowadzić z użyciem mieszania i technik granulacji standardowo stosowanych w dziedzinie farmacji, takich jak granulacji z wysokimi siłami ścinania lub granulacji na złożu fluidalnym. Korzystnie, etap granulacji prowadzi się następująco:

12 11 - Miesza się risperidon i polimetakrylan, - Na mieszaninę natryskuje się wodę, - Ugniata się zwilżoną mieszaninę, - Suszy się produkt mieszaniny, -Przesiewa się wysuszone otrzymane granulki i opcjonalnie mieli. [0045] Podczas etapu granulacji, w szczególności podczas etapu mieszania lub natryskiwania, możliwe jest również dodawanie wypełniacza, takiego jak laktozy i skrobi, i/lub spoiwa, takiego jak żelatyny, poliwinylopirolidonu, skrobi, wstępnie zżelowanej skrobi, lub pochodnych celulozy, takich jak hydroksypropylometylocelulozy (HPMC), hydroksypropylocelulozy (HPC) i karboksymetylocelulozy (CMC) lub ich soli. Korzystnym spoiwem jest poliwinylopirolidon. [0046] Kolejno wykazano, że zwłaszcza korzystne jest, jeśli granulki wytworzone w etapie (i) również zawierają część alkoholu cukrowego (c). W takim przypadku, wybrany alkohol cukrowy dodaje się w dowolnym odpowiednim stadium podczas etapu granulacji. [0047] W etapie (ii) granulki miesza się z alkoholem cukrowym (c) i środkami rozdrabniającymi (d). W etapie tym również można dodać dodatkowe konwencjonalne rozczynniki, takie jak wypełniacze, rozcieńczalniki, spoiwa, substancje smarowe, środki słodzące, środki smakowe, substancje poślizgowe, barwniki i podobne. [0048] W innym wykonaniu, alkohol cukrowy (c), środek rozdrabniający (d) i opcjonalne konwencjonalne rozczynniki można poddać granulacji i powstałe granulki zmieszać z granulkami z etapu (i). [0049] Przykładami odpowiednich wypełniaczy i

13 12 rozcieńczalników są sacharoza, laktoza i skrobia. [0050] Przykładami odpowiednich spoiw są żelatyna, poliwinylopirolidon (PVP), skrobia, wstępnie zżelowana skrobia, pochodne celulozy, takie jak hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), hydroksypropyloceluloza (HPC) i karboksymetyloceluloza (CMC) i ich sole. Korzystnie, jako spoiwo stosuje się mikrokrystaliczną celulozę. [0051] Przykładami odpowiednich substancji smarowych są stearynian magnezu, laurylosiarczan magnezowy, stearylowy fumaran sodu, kwas tłuszczowy, glikol polietylenowy i kwas stearynowy. [0052] Przykładami środków słodzących są acesulfam K, sukraloza, alitam, aspartam, sacharynian sodu, gliceryzynian dipotasowy, stevia i taumatyna. [0053] Przykładami środków smakowych mogą być materiały naturalne lub syntetyczne, takie jak smak zielonej mięty (Spearmint). [0054] Substancje poślizgowe korzystnie wybrane są z grupy składającej się z dwutlenku krzemu, talku i krzemianu glinu. [0055] Odpowiednie środki barwiące obejmują tlenki żelaza. [0056] W opcjonalnym etapie (iii) otrzymaną mieszaninę granulek, alkoholu cukrowego (c) i środka rozdrabniającego (d), jak również opcjonalnych dodatkowych rozczynnników formuje się do wytworzenia pożądanej formy. Postępowanie to można przeprowadzić z wykorzystaniem konwencjonalnych procesów. W szczególności, tabletki można wytworzyć poprzez kompresję mieszaniny. [0057] A zatem, rozpadającą się ustach kompozycję według wynalazku można wytworzyć w prostym procesie granulacji, który zwykle stosuje się w produkcji np. konwencjonalnych

14 13 tabletek. W przeciwieństwie do kompozycji znanych ze stanu techniki, proces wytwarzania jest nie tylko bardzo prosty, lecz również nie wymaga stosowania rozpuszczalników organicznych, kosztownych rozczynników i obojętnych rdzeni. Jednak, kompozycje wykazują się pożądaną kombinacją: szybkiego rozpadu w ustach pacjenta bez wystąpienia gorzkiego smaku risperidonu i natychmiastowego uwalniania risperidonu w przewodzie pokarmowym. [0058] Wynalazek przedstawiono w szczegółach w odniesieniu do przykładów. Przykłady Przykład 1 Wytwarzanie granulek [0059] Risperidon Eudragit E PO Povidone K25 Oczyszczona woda 100 g 500 g 18 g q.s. "q.s" oznacza zależnie od potrzeby [0060] Risperidon, polimetakrylan (Eudragit E PO) i poliwinylopirolidon (Povidone K25) w powyżej podanych ilościach poddano homogenizacji przez 1 minutę w mieszarce o wysokiej szybkości ścinania. Na mieszaninę proszku rozpylono oczyszczoną wodę i otrzymaną zwilżoną mieszaninę kolejno ugniatano przez 30 sekund. Ugniecioną mieszaninę wysuszono w suszarce z łożem fluidalnym i przesiano do otrzymania granulatu.

15 14 Przykład 2 Wytwarzanie granulek [0061] Risperidon Eudragit E PO Mannit Povidone K25 Oczyszczona woda 100 g 300 g 300 g 20 g q.s. [0062] Risperidon, polimetakrylan (Eudragit E PO), alkohol cukrowy, mianowicie mannit, i poliwinylopirolidon (Povidone K25) poddano homogenizacji przez 1 minutę w mieszarce o wysokiej szybkości ścinania. Na mieszaninę proszku rozpylono oczyszczoną wodę i otrzymaną zwilżoną mieszaninę kolejno ugniatano przez 30 sekund. Ugniecioną mieszaninę wysuszono w suszarce ze złożem fluidalnym i przesiano do otrzymania granulatu. Przykład 3 Wytwarzanie granulek [0063] Risperidon Eudragit L 100 Oczyszczona woda 100 g 290 g 250 g [0064] Risperidon i polimetakrylan (Eudragit L 100) poddano homogenizacji przez 1 minutę w mieszarce o wysokiej szybkości ścinania. Na mieszaninę proszku rozpylono oczyszczoną wodę i otrzymaną zwilżoną mieszaninę kolejno ugniatano przez 30 sekund. Wytworzoną ugniecioną mieszaninę wysuszono w suszarce z łożem fluidalnym i przesiano do otrzymania granulatu.

16 15 Przykład 4 Wytwarzanie tabletek rozpadających się w ustach [0065] Granulki z przykładu 1 Mannit Mikrokrystaliczna celuloza 216 g 1578 g 240 g Hydroksypropyloceluloza, niskopodstawiona 180 g Aspartam Crospovidone Substancja smakowa Spearmint Krzemian wapnia Stearynian magnezu Oczyszczona woda 24 g 240 g 12 g 450 g 4 mg q.s. [0066] Mannit, mikrokrystaliczną celulozę, niskopodstawioną hydroksypropylocelulozę, usieciowany poliwinylopirolidon (crospovidone) i aspartam zmieszano w mieszarce o wysokiej szybkości ścinania i poddano granulacji z oczyszczoną wodą. Wytworzony granulat zmieszano z granulkami z przykładu 1. Do powstałej mieszaniny dodano smak Spearmint i krzemian wapnia. Na koniec domieszano stearynian magnezu i wytworzoną mieszaninę poddano kompresji do tabletek przy sile <60 N. Czasy rozpadu wytworzonych tabletek mieściły się w zakresie 9 do 21 sek. Zmierzono je w oczyszczonej wodzie w temperaturze 37 C zgodnie z metodą opisaną w Ph. Eur. rozdział Test A, strona 4683, uzupełnienie 4,8 07/2004. Przykłady 5 i 6 Wytwarzanie tabletek rozpadających się w ustach [0067] Tabletki rozpadające się w ustach przygotowano w ten

17 16 sam sposób jak to opisano w przykładzie 4, jednakże granulki z przykładu 1 zastąpiono granulkami z przykładów 2 i 3. Przykład 7 Uwalnianie risperidonu z tabletek rozpadających się w ustach [0068] W przykładzie tym profil uwalniania risperidonu z tabletek zgodnie z przykładem 4 porównano z tym, dla dostępnych w sprzedaży komercyjnej tabletek rozpadających się w ustach Risperdal Quicklets. [0069] W tym celu przeprowadzono badanie uwalniania leku in vitro z każdym rodzajem tabletek stosując metodę łopatkową zgodnie z Farmakopeą Stanów Zjednoczonych (z jęz. ang. the United States Pharmacopea (USP) i użyciem aparatury 2 przy 50 rpm z 500 m buforu fosforanowego przy ph 6,8, imitującym ph dominujące w ustach. [0070] Wyniki tego badania pokazano na Fig. 1, jako % wagowy uwolnionego risperidonu w ciągu danego czasu. Jak widać, uwalnianie risperidonu z tabletek dostępnych w sprzedaży komercyjnej jest znacznie szybsze w porównaniu do czasu uwalniania risperidonu z tabletek według wynalazku.

18 18392/PE/08 EP Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja farmaceutyczna rozpadająca się w ustach, która obejmuje (a) risperidon lub jego sól lub solwat, (b) polimetakrylan, (c) alkohol cukrowy i (d) środek rozdrabniający obejmujący (i) usieciowany poliwinylopirolidon i (ii) niskopodstawioną hydroksypropylocelulozę. 2. Kompozycja według zastrz. 1, w której polimetakrylan (b) stanowi polimer lub kopolimer w oparciu o co najmniej jeden z metakrylanów dimetyloaminoetylu, kwasu metakrylowego i estrów kwasu metakrylowego. 3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, w której polimetakrylan (b) stanowi kopolimer kwasu metakrylowego lub kopolimer metakrylanów dimetyloaminoetylu i estrów kwasu metakrylowego. 4. Kompozycja według dowolnego z zastrz. 1 do 3, w której alkohol cukrowy (c) wybrany jest z sorbitu lub mannitu.

19 18 5. Kompozycja według dowolnego z zastrz. 1 do 4, w której niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza posiada zawartość grup hydroksypropylowych wynoszącą 7,0 do 12,9% wagowych. 6. Kompozycja według dowolnego z zastrz. 1 do 5, w której środek rozdrabniający (d) również obejmuje dodatkowy środek rozdrabniający wybrany z (iii) krzemianu wapnia, sodowego glikolanu skrobi lub kroskarmelozy sodu. 7. Kompozycja według dowolnego z zastrz. 1 do 6, która obejmuje (a) 0,05 do 4,0% wagowych risperidonu lub jego soli lub solwatu. 8. Kompozycja według dowolnego z zastrz. 1 do 7, która obejmuje (b) 0,1 do 20,0% wagowych polimetakrylanu. 9. Kompozycja według dowolnego z zastrz. 1 do 8, która obejmuje (c) 30,0 do 90,0% wagowych alkoholu cukrowego. 10. Kompozycja według dowolnego z zastrz. 1 do 9, która obejmuje (d) 5,0 do 50,0% wagowych środka rozdrabniającego. 11. Kompozycja według dowolnego z zastrz. 1 do 10, która obejmuje (d)(i) 1,0 do 30,0% wagowych usieciowanego poliwinylopirolidonu. 12. Kompozycja według dowolnego z zastrz. 1 do 11, która obejmuje (d)(ii) 1,0 do 20,0% wagowych niskopodstawionej hydroksypropylocelulozy.

20 Kompozycja według dowolnego z zastrz. 1 do 12, która jest w postaci tabletki. 14. Kompozycja według dowolnego z zastrz. 1 do 13, w której stosunek wagowy (b) do (a) wynosi co najmniej 3 do Sposób wytwarzania kompozycji z dowolnego z zastrz. 1 do 14 obejmujący (i) wytwarzanie granulek zawierających risperidon lub jego sól lub solwat (a) i polimetakrylan (b) i (ii) mieszanie granulek z alkoholem cukrowym (c) i środkiem rozdrabniającym (d) i (iii) opcjonalnie formowanie otrzymanej mieszaniny w pożądaną postać. 16. Sposób według zastrz. 15, w którym w etapie (i) granulki również zawierają część alkoholu cukrowego (c).

21 1/1 Fig. 1 % uwalniania Przykład 4 Risperdal Quicklet 2mg Czas (minuty)