(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 13/1 EP B1 (13) (1) T3 Int.Cl. C07H 19/24 (06.01) A61K 31/7064 (06.01) A61P 31/14 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Analogi karba-nukleozydu do terapii przeciwwirusowych () Pierwszeństwo: US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 11/1 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono:.0.14 Wiadomości Urzędu Patentowego 14/0 (73) Uprawniony z patentu: Gilead Sciences, Inc., Foster City, US (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 THOMAS BUTLER, Redwood City, US AESOP CHO, Mountain View, US CHOUNG U. KIM, San Carlos, US JIE XU, Foster City, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Sebastian Walkiewicz LDS ŁAZEWSKI DEPO I WSPÓLNICY SP.K. ul. Okopowa 8/ Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 1 EP B1 Z-1176/ Analogi karba-nukleozydu do terapii przeciwwirusowych Dziedzina wynalazku [0001] Wynalazek dotyczy związków o działaniu przeciwwirusowym, bardziej konkretnie nukleozydów wykazujących aktywność wobec zakażeń wywołanych przez wirusy z rodziny Flaviviridae. Tło wynalazku [0002] Wirusy należące do rodziny Flaviviridae obejmują co najmniej trzy odrębne rodzaje, które stanowią pestiwirusy, flawiwirusy i wirusy zapalenia wątroby (Calisher i wsp., J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43). Pestiwirusy powodują wiele istotnych dla gospodarki chorób zwierzęcych, takich jak choroby wywołane wirusem biegunki bydła (BVDV), wirusem klasycznego pomoru świń (CSFV) i wirusem choroby granicznej owiec (BDV), natomiast ich znaczenie w chorobach ludzkich jest znacznie słabiej opisane (Moennig, V. i wsp., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 3-98). Flawiwirusy są odpowiedzialne za wiele ważnych chorób u ludzi, takich jak gorączka denga i żółta febra, natomiast wirusy zapalenia wątroby powodują wirusowe zapalenie wątroby typu C u ludzi. Inne ważne wirusy z rodziny Flaviviridae, które wywołują infekcje wirusowe, obejmują wirusa gorączki Zachodniego Nilu (WNV), wirusa Japońskiego zapalenia mózgu (JEV), wirusa kleszczowego zapalenia mózgu, wirusa Kunjin, wirusa zapalenia mózgu doliny Murray, wirusa zapalenia mózgu St. Louis, wirusa Omskiej gorączki krwotocznej i wirusa Zika. Podsumowując, zakażenia wywoływane przez wirusy z rodziny Flaviviridae są przyczyną znaczącej śmiertelności, zachorowalności i strat ekonomicznych na całym świecie. W związku z tym istnieje potrzeba opracowania skutecznych metod leczenia zakażeń wywoływanych przez wirusy z rodziny Flaviviridae. [0003] Wirusowe zapalenie wątroby typu (HCV) stanowi główną przyczynę przewlekłych chorób wątroby na świecie (Boyer, N. i wsp., J Hepatol. 32:98-112, 00), w związku z czym aktualnie prowadzone badania w dziedzinie leków przeciwwirusowych koncentrują się na opracowaniu ulepszonych metod leczenia przewlekłych zakażeń HCV u ludzi (Di Besceglie, A.M. i Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-8, (1999); Gordon, C. P. i wsp., J. Med. Chem. 0, 48, 1-; Maradpour, D. i wsp., Nat. Rev. Micro. 07, (6), ). Przeglądu szeregu metod leczenia HCV dokonali Bymock i wsp. w Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-9 (00). [0004] Polimeraza RNA zależna od RNA (RdRp) jest jednym z najbardziej intensywnie badanych celów w pracach badawczo-rozwojowych nad nowymi środkami terapeutycznymi do leczenia HCV. Polimeraza NSB jest celem dla inhibitorów we wczesnych stadiach badań klinicznych prowadzonych z udziałem ludzi (Sommadossi, J., WO 01/90121 A2, US 04/ A1). Enzymy te zostały szeroko scharakteryzowane na poziomie

3 biochemicznym i strukturalnym, łącznie z badaniami przesiewowymi prowadzonymi w celu identyfikacji inhibitorów o działaniu selektywnym (De Clercq, E. (01) J. Pharmacol. Exp.Ther. 297:1-; De Clercq, E. (01) J. Clin. Virol. 22:73-89). Cele biochemiczne, takie jak NSB, są istotne dla opracowania terapii HCV, gdyż HCV nie ulega replikacji w warunkach laboratoryjnych i występują trudności z opracowaniem testów komórkowych oraz modeli zwierzęcych do badań przedklinicznych. [000] Obecnie dostępne są dwa związki przeciwwirusowe, rybawiryna, analog nukleozydowy, oraz interferon-alfa (α) (IFN), które są stosowane w leczeniu przewlekłych zakażeń HCV u ludzi. Sama rybawiryna nie jest skuteczna w obniżaniu poziomów RNA wirusa, wykazuje silną toksyczność i powoduje niedokrwistość. Odnotowano skuteczność kombinacji IFN i rybawiryny w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (Scott, L. J. i wsp. Drugs 02, 62, 07-6), ale trwałe korzyści obserwowano u mniej niż połowy chorych otrzymujących to leczenie. Inne zgłoszenia patentowe ujawniające zastosowanie analogów nukleozydowych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C obejmują WO 01/3213, WO 01/6031, WO 02/0742, WO 02/07287, WO 02/0329, WO 02/18404, WO 04/046331, WO 08/089 i WO 08/1479, ale dodatkowe środki terapeutyczne do leczenia zakażeń HCV nie są dotychczas dostępne dla pacjentów. [0006] Wyleczenie wirusologiczne chorych z przewlekłą formą zakażenia HCV jest trudne do osiągnięcia z powodu zdumiewającego poziomu dziennej produkcji wirusa u chorych przewlekle zakażonych i wysokiej spontanicznej zmienności wirusa HCV (Neumann i wsp., Science 1998, 282, 3-7; Fukimoto i wsp., Hepatology, 1996, 24, 131-4; Domingo i wsp., Gene, 198, 40, 1-8; Martell i wsp., J. Virol. 1992, 66, Wykazano doświadczalnie, że przeciwirusowe analogi nukleozydowe indukują realne mutacje wirusa HCV zarówno in vivo jak in vitro (Migliaccio i wsp., J. Biol. Chem. 03, 926; Carroll i wsp., Antimicrobial Agents Chemotherapy 09, 926; Brown, A. B., Expert Opin. Investig. Drugs 09, 18, ). W związku z tym pilnie potrzebne są leki o lepszych właściwościach przeciwwirusowych, zwłaszcza o zwiększonej aktywności wobec odpornych szczepów wirusa; lepszej dostępności biologicznej po podaniu doustnym; mniejszej ilości niepożądanych działań ubocznych i wydłużonym skutecznym okres półtrwania in vivo (De Francesco, R. i wsp. (03) Antiviral Research 8:1-16). [0007] Ujawnione zostały pewne pochodne 7-rybozylotieno[3,4-d]pirymidyn (Moscow i wsp.; International Journal of Cancer 1997, 72, str ; Otter i wsp., Nucleosides & Nucleotides 1996, str ; Patil i wsp., J. Heterocyclic Chemistry 1993, str. 09-1; Patil i wsp., Nucleosides & Nucleotides 1990, str ; Rao i wsp.; Tetrahedron Letters 1988, str ; Hamann i wsp., Collection Symposium Series 08,, str ; Hamann i wsp., Bioorg. Med. Chem. 09, 17, str ), ale nie ma wskazówek odnośnie przydatności tych związków w leczeniu zakażeń wirusem z rodziny Flaviviridae. Istota wynalazku

4 3 [0008] Niniejszy wynalazek dostarcza związków, które hamują wirusy z rodziny Flaviviridae. Wynalazek obejmuje również związki, które hamują polimerazy wirusowych kwasów nukleinowych, zwłaszcza polimerazę RNA zależną od RNA HCV (RdRp), ale nie polimerazy komórkowych kwasów nukleinowych. W związku z tym, związki według obecnego wynalazku są użyteczne w leczeniu zakażeń Flaviviridae u ludzi i innych zwierząt. [0009] W jednym aspekcie, wynalazek dostarcza związku o wzorze III: 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru; gdzie: R 2 oznacza OH; R 4 oznacza OH; R oznacza H; R 6 oznacza H lub CN; R 7 oznacza H lub jest wybrany spośród i każdy R niezależnie oznacza H, (C 1 -C 8 )alkil, (C 1 -C 8 ) podstawiony alkil, (C 2 - C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 ) podstawiony alkenyl, (C 2 -C 8 )alkinyl, (C 2 -C 8 ) podstawiony alkinyl,

5 C 6 -C aryl, C 6 -C podstawiony aryl, C 2 -C heterocykl lub C 2 -C podstawiony heterocyklil; X 2 oznacza S; R 8 oznacza OH lub NH 2 ; R 9 oznacza NH 2 lub, jeśli R 8 oznacza NH 2, R 9 może także oznaczać H; i R oznacza H. lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru. [00] W innym aspekcie, wynalazek obejmuje związki o wzorze ilub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub estry oraz ich wszystkie racematy, enancjomery, diastereomery, tautomery, postacie polimorficzne, pseudopolimorficzne i amorficzne. [0011] W innym aspekcie, przedmiotem wynalazku są nowe związki wykazujące aktywność wobec zakaźnych wirusów z rodziny Flaviviridae. Bez uciekania się do rozwazań teoretycznych, związki według wynalazku mogą hamować polimerazę RNA zależną od RNA, tym samym hamując replikację wirusa. Są one użyteczne w leczeniu chorych ludzi zakażonych ludzkim wirusem, takim jak wirus zapalenia wątroby typu C. [0012] W innym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca skuteczną ilość związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. [0013] W innym wykonaniu, przedmiotem wynalazku jest skojarzony środek farmaceutyczny zawierający: a) pierwszą kompozycję farmaceutyczną zawierającą związek według wynalazku, jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, solwat lub ester; i b) drugą kompozycję farmaceutyczną zawierającą co najmniej jeden dodatkowy środek terapeutyczny wybrany z grupy składającej się z interferonów, analogów rybawiryny, inhibitorów proteazy NS3, inhibitorów NSa, inhibitorów alfa-glukozydazy 1, środków hepatoochronnych, nienukleozydowych inhibitorów HCV i innych leków do leczenia HCV. [0014] W innym wykonaniu, wynalazek przewiduje zastosowanie związku według wynalazku w sposobie hamowania polimerazy HCV, obejmującym kontaktowanie komórki zakażonej HCV ze skuteczną ilością związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą, solwatem i/lub estrem. [001] W innym wykonaniu, wynalazek przewiduje zastosowanie związku według wynalazku w sposobie hamowania polimerazy HCV, obejmującym kontaktowanie komórki zakażonej HCV ze skuteczną ilością związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą, solwatem i/lub estrem; i co najmniej jednym dodatkowym środkiem terapeutycznym. [0016] W innym wykonaniu, wynalazek przewiduje zastosowanie związku według wynalazku w sposobie leczenia i/lub zapobiegania chorobie powodowanej przez zakażenie wirusowe,

6 1 2 3 gdzie zakażenie wirusowe jest wywoływane przez wirus wybrany z grupy składającej się z wirusa denga, wirusa żółtej febry, wirusa gorączki Zachodniego Nilu, wirusa Japońskiego zapalenia mózgu, wirusa kleszczowego zapalenia mózgu, wirusa Kunjin, wirusa zapalenia mózgu doliny Murray, wirusa zapalenia mózgu St. Louis, wirusa Omskiej gorączki krwotocznej i wirusa Zika; przez podawanie terapeutycznie skutecznej ilości związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli podmiotowi wymagającemu leczenia. [0017] W innym wykonaniu, wynalazek przewiduje zastosowanie związku według wynalazku w sposobie hamowania polimerazy HCV u chorego, obejmującym podawanie temu choremu terapeutycznie skutecznej ilości związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, solwatu i/lub estru. [0018] W innym wykonaniu, wynalazek przewiduje zastosowanie związku według wynalazku w sposobie leczenia HCV u chorego, obejmującym podawanie temu choremu terapeutycznie skutecznej ilości związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, solwatu i/lub estru; i co najmniej jednego dodatkowego środka terapeutycznego. [0019] W innym aspekcie, wynalazek przewiduje zastosowanie związku według wynalazku w sposobie leczenia lub zapobiegania objawów lub skutków zakażenia HCV u zakażonego zwierzęcia, obejmującej podawanie, tj. leczenie, temu zwierzęciu sprzężonej kompozycji lub preparatu farmaceutycznego zawierającego skuteczną ilość związku według wynalazku idrugiego związku mającego właściwości anty-hcv. [00] W innym aspekcie, wynalazek przewiduje zastosowanie związku według wynalazku w sposobie hamowania HCV, obejmującym podawanie ssakowi zakażonemu HCV takiej ilości związku według wynalazku, która jest skuteczna dla zahamowania wzrostu wspomnianych komórek zakażonych HCV. [0021] W innym aspekcie, wynalazek dostarcza także sposobów i nowych związków pośrednich ujawnionych niniejszym, które są użyteczne w wytwarzaniu związków według wynalazku. [0022] W innych aspektach, dostarczone są nowe sposoby syntezy, analizy, rozdzielania, wydzielania, oczyszczania, charakteryzowania i badania związków według wynalazku. Szczegółowy opis przykładowych wykonań [0023] Poniżej odniesiono się szczegółowo do pewnych wykonań wynalazku, których przykłady przedstawiono w towarzyszącym opisie, strukturach i wzorach. Chociaż wynalazek został opisany w połączeniu z wymienionymi przykładami wykonania, należy rozumieć, że nie jest ich intencją ograniczanie wynalazku do tych przykładów wykonania. Przeciwnie, wynalazek w zamierzeniu obejmuje wszystkie alternatywy, modyfikacje i ekwiwalenty, które mogą mieścić się w zakresie obecnego wynalazku. [0024] W jednym wykonaniu wzoru III, R 6 oznacza H. W innym aspekcie tego wykonania, R 6 oznacza CN. W innym aspekcie tego wykonania, R 6 oznacza CN, a R 2 i R 4 oznaczają OH.

7 6 [002] W jednym wykonaniu wzoru III, R oznacza H i R 6 oznacza H. W innym aspekcie tego wykonania, R 6 oznacza CN. W innym aspekcie tego wykonania, R 6 oznacza CN, a R 2 i R 4 oznaczają OH. [0026] W jednym wykonaniu wzoru III, X 2 oznacza S. W innym aspekcie tego wykonania, X 2 oznacza S, a R oznacza H. [0027] W jednym wykonaniu wzoru III, X 2 oznacza S. W innym aspekcie tego wykonania, R 6 oznacza CN, a każdy R 2 i R 4 oznacza OH. W korzystnym aspekcie tego wykonania, R 7 oznacza H. [0028] W innym korzystnym wykonaniu, R 8 oznacza NH 2, a R 9 oznacza H. W innym korzystnym wykonaniu, R 8 i R 9 oznaczają NH 2. W innym korzystnym wykonaniu, R 8 oznacza OH, a R 9 oznacza NH 2. [0029] W innym wykonaniu, związek według wynalazku jest wybrany z grupy składającej się z: 1

8 7 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub estrów. [00] Wynalazek zapewnia sposób wytwarzania związku przedstawionego wzorem IV: 1 lub jego dopuszczalnej soli lub estru, gdzie: R 1 oznacza H, (C 1 -C 8 )alkil, (C 4 -C 8 )karbocykliloalkil, (C 1 -C 8 ) podstawiony alkil, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 ) podstawiony alkenyl, (C 2 -C 8 )alkinyl, (C 2 -C 8 ) podstawiony alkinyl lub arylo-(c 1 -C 8 )alkil; każdy R 2 lub R 4 oznacza niezależnie H, F lub OR 44 ; każdy R 43 oznacza niezależnie (C 1 -C 8 )alkil, (C 1 -C 8 ) podstawiony alkil, C 6 -C aryl, C 6 -C podstawiony aryl, C 2 -C heterocyklil, C 2 -C podstawiony heterocyklil, C 7 - C aryloalkil, C 7 -C podstawiony aryloalkil, (C 1 -C 8 )alkoksyl, lub (C 1 -C 8 ) podstawiony alkoksyl; każdy R 44 lub R 47 oznacza niezależnie -C(R 4 ) 2 R 46, Si(R 43 ) 3, C(O)R 4, C(O)OR 4,-(C(R 4 ) 2 ) m -R lub lub dowolne dwa z R 44 lub R 47 razem wzięte oznaczają -C(R 9 ) 2 -, -C(O)- lub - Si(R 43 ) 2 (X 42 ) m Si(R 43 ) 2 -;

9 8 każdy R oznacza niezależnie -O-C(R 4 ) 2 R 46, -Si(R 43 ) 3, -OC(O)OR 4, - OC(O)R 4 lub 1 2 każdy R 4, R 8 lub R 9 oznacza niezależnie H, (C 1 -C 8 )alkil, (C 1 -C 8 ) podstawiony alkil, (C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 2 -C 8 ) podstawiony alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkinyl, (C 2 - C 8 ) podstawiony alkinyl, C 6 -C aryl, C 6 -C podstawiony aryl, C 2 -C heterocyklil, C 2 - C podstawiony heterocyklil, C 7 -C aryloalkil lub C 7 -C podstawiony aryloalkil; każdy R 46 oznacza niezależnie C 6 -C aryl, C 6 -C podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl; każdy R a oznacza niezależnie H, (C 1 -C 8 )alkil, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 )alkinyl, arylo- (C 1 -C 8 )alkil, (C 4 -C 8 )karbocykloalkil, -C(=O)R 11, -C(=O)OR 11, -C(=O)NR 11 R 12, - C(=O)SR 11, -S(O)R 11, -S(O) 2 R 11, -S(O)(OR 11 ), -S(O) 2 (OR 11 ), lub -SO 2 NR 11 R 12 ; każdy X 42 oznacza O lub CH 2 ; każdy m oznacza 1 lub 2; każdy n oznacza niezależnie 0, 1 lub 2; każdy R 8, R 9 lub R oznacza niezależnie H, fluorowiec, NR 11 R 12, N(R 11 )OR 11, NR 11 NR 11 R 12, N 3, NO, NO 2, CHO, CN, -CH(=NR 11 ), -CH=NHNR 11, -CH=N(OR"), - CH(OR 11 ) 2, -C(=O)NR 11 R 12, -C(=S)NR 11 R 12, -C(=O)OR 11, R 11, OR 11 lub SR 11 ; każdy R 11 lub R 12 oznacza niezależnie H, (C 1 -C 8 )alkil, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 - C 8 )alkinyl, (C 3 -C 8 )karbocyklil, (C 4 -C 8 )karbocykloalkil, ewentualnie podstawiony aryl, ewentualnie podstawiony heteroaryl, -C(=O)(C 1 -C 8 )alkil, -S(O) n (C 1 -C 8 )alkil, aryl(c 1 - C 8 )alkil lub Si(R 3 ) 3 ; lub R 11 i R 12 razem z azotem, do którego są przyłączone tworzą 3- do 7-członowy pierścień heterocykliczny, przy czym dowolny atom węgla tego pierścienia heterocyklicznego może być ewentualnie zastąpiony przez -O-, -S(O) n - lub -NR a -; lub R 11 i R 12 razem wzięte oznaczają -Si(R 43 ) 2 (X 42 ) m Si(R 43 ) 2 -; przy czym każdy (C 1 -C 8 )alkil, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 )alkinyl lub arylo-(c 1 - C 8 )alkil każdego R 1, R 43, R 4, R 8, R 9, R 11 lub R 12 jest, niezależnie, ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej fluorowiec, hydroksyl, CN, N 3, N(R a ) 2 lub OR a ; i gdzie jeden lub więcej nieterminalnych atomów węgla każdego wspomnianego (C 1 - C 8 )alkilu jest ewentualnie zastąpiony przez -O-,-S(O) n - lub -NR a -; który to sposób obejmuje: (a) dostarczenie związku o wzorze V

10 9 w którym R 6 oznacza OH, -OC(O)OR 8 lub -OC(O)R 8 ; (b) działanie na związek o wzorze V odczynnikiem cyjanującym i kwasem Lewisa; prowadząc w ten sposób do związku o wzorze IV. [0031] Związki o wzorze IV są użyteczne w wytwarzaniu przeciwwirusowych związków o wzorze I. [0032] W jednym wykonaniu sposobu, związek o wzorze IV jest określony wzorem IVb a związek o wzorze V jest określony wzorem Vb: 1 [0033] Zazwyczaj sposób wytwarzania związków o wzorze IVb ze związków o wzorze Vb realizuje się w odpowiednim rozpuszczalniku aprotonowym w temperaturze około -78 do 80 C przez około minut do 24 godzin. Niestanowiące ograniczenia przykłady odpowiednich rozpuszczalników aprotonowych obejmują CH 2 -Cl 2, acetonitryl, CH 2 ClCH 2 Cl lub inne rozpuszczalniki fluorowcowęglowe Bardziej typowo, sposób realizuje się w

11 1 2 3 temperaturze około - do około 6 C przez około minut do 4 godzin. Proporcja molowa związku o wzorze Vb do odczynnika cyjankowego wynosi około 1:1 do 1:, bardziej typowo około 1:2 do 1:6. Proporcja molowa związku o wzorze Vb do kwasu Lewisa wynosi około 1:0,1 do około 1:, bardziej typowo około 1:0,7 do około 1:6. [0034] Zazwyczaj, ale bez ograniczeń, odczynniki cyjankowe obejmują (R 43 ) 3 SiCN, R 4 C(O)CN i R 43 C(O)CN, gdzie R 43 i R 4 są określone jak wyżej. Korzystny odczynnik cyjankowy stanowi (CH 3 ) 3 SiCN. Inny korzystny odczynnik cyjankowy stanowi R 43 C(O)CN, gdzie R 43 oznacza (C 1 -C 8 )alkoksyl lub (C 1 -C 8 ) podstawiony alkoksyl. [003] Przekształceniu związków o wzorze Vb do związków o wzorze IVb sprzyja zastosowanie kwasów Lewisa. Przekształceniu może sprzyjać wiele kwasów Lewisa, w tym kwasy dostępne handlowo. Niestanowiące ograniczenia przykłady kwasów Lewisa zawierających bor, odpowiednich dla ułatwiania tego przekształcenia, stanowią kompleksy eterów z trifluorkiem boru, takie jak eteraty metylowe, etylowe, propylowe i butylowe; kompleks trifluorek boru eter tert-butylowometylowy; kompleks trifluorek boru siarczek metylu. Niestanowiące ograniczenia przykłady kwasów Lewisa zawierających grupy trialkilosililowe, odpowiednich dla ułatwiania tego przekształcenia, stanowią trifluluorometanosulfonian trimetylosililu, inne polifluoroalkilosulfoniany trimetylosililu, trifluluorometanosulfonian tert-butylodimetylosililu i trifluorometanesulfonian trietylsililu. Dodatkowe Niestanowiące ograniczenia przykłady kwasów Lewisa, odpowiednich dla ułatwiania tego przekształcenia, stanowią TiCl 4, AlCl 3, ZnCl 2, ZnI 2, SnCl 4, InCl 3, Sc(trifluluorometanosulfonian) 3, trifluluorometanosulfonian srebra, trifluluorometanosulfonian cynku, trifluluorometanosulfonian magnezu, triflat talu, trifluluorometanosulfonian lantanu, trifluluorometanosulfonian indu (III), trifluluorometanosulfonian ceru (IV), trifluluorometanosulfonian erbu (III), trifluluorometanosulfonian gadolinu (III), trifluluorometanosulfonian lutetu (III), trifluluorometanosulfonian neodymu (III), trifluluorometanosulfonian prazeodymu (III), trifluluorometanosulfonian samaru (III), trifluluorometanosulfonian terbu (III), trifluluorometanosulfonian dysprozu (III), trifluluorometanosulfonian europu, trifluluorometanosulfonian holmu (III), trifluluorometanosulfonian tulu (III), trifluluorometanosulfonian itru (III), sól niklowa kwasu trifluluorometanosulfonowego, trifluluorometanosulfonian hafnu, trifluluorometanosulfonian bizmutu (III), trifluluorometanosulfonian galu (III), trifluluorometanosulfonian ceru (III), trifluluorometanosulfonian iterbu (III), trifluluorometanosulfonian telluru (IV), trifluluorometanosulfonian cyrkonu (IV), trifluluorometanosulfonian bizmutu, trifluluorometanosulfonian żelaza (II), Sn(trifluluorometanosulfonian) 2, InBr 3, AuCl 3, glinki montmorylitowe, Cu(trifluluorometanosulfonian) 2, trifluluorometanosulfonian wanadu i kompleksy salenowe Ti i V (Belokon i wsp., Tetrahedron 01, 771). W korzystnym wykonaniu, kwas Lewisa stanowi trifluluorometanosulfonian trimetylosililu. W innym korzystnym wykonaniu, kwas Lewisa stanowi trifluluorometanosulfonian trimetylosililu, a

12 wydajność związku o wzorze IVb wynosi 0% lub więcej. W innym korzystnym wykonaniu, kwas Lewisa stanowi trifluluorometanosulfonian trimetylosililu, a wydajność związku o wzorze IVb wynosi 70% lub więcej. W innym korzystnym wykonaniu, kwas Lewisa stanowi trifluluorometanosulfonian trimetylosililu, a wydajność związku o wzorze IVb wynosi 90% lub więcej. [0036] W innym wykonaniu sposobu wytwarzania związku o wzorze IVb, R 6 we wzorze Vb oznacza OH. Dodatkowe niezależne aspekty tego wykonania są następujące: (a) R 1 oznacza H. R 1 oznacza CH 3. (b) R 8 oznacza NR 11 R 12. R 8 oznacza OR 11. R 8 oznacza SR 11. (c) R 9 oznacza H. R 9 oznacza NR 11 R 12. R 9 oznacza SR 11. (d) R 2 oznacza OR 44. R 2 oznacza F. Każdy R 4 and R 2 oznacza niezależnie OR 44. R 2 oznacza OR 44 i R 2 oznacza F. R 4 oznacza OR 44, R 2 oznacza F and R 44 oznacza C(O)R 4. R 4 oznacza OR 44, R 2b oznacza F, a R 44 oznacza C(O)R 4, gdzie R 4 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 2 oznacza OR 44, gdzie R 44 oznacza C(R 4 ) 2 R 46, a R 46 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 2 oznacza OR 44, gdzie R 44 oznacza CH 2 R 46, a R 46 oznacza fenyl. R 2 oznacza OR 44, gdzie R 44 oznacza CH 2 R 46, a R 46 oznacza podstawiony fenyl. Każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie każdy R 44 oznacza niezależnie C(R 4 ) 2 R 46, a R 46 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. Każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie każdy R 44 oznacza CH 2 R 46, a R 46 oznacza fenyl. Każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie każdy R 44 oznacza CH 2 R 46, a każdy R 46 oznacza niezależnie podstawiony fenyl. Każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -C(R 9 ) 2 -. Każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -C(CH 3 ) 2 -. Każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają-ch(r 9 )-. Każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -CH(R 9 )-, w którym R 9 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 4 oznacza OR 44, gdzie R 44 oznacza C(R 4 ) 2 R 46, R 46 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl, a R 2 oznacza F. R 4 oznacza H. (e) R 47 oznacza C(O)R 4. R 47 oznacza C(R 4 ) 2 R 46, a R 46 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza CH 2 R 46, a R 46 oznacza fenyl. R 47 oznacza CH 2 R 46, a R 46 oznacza podstawiony fenyl. R 47 oznacza C(R 4 ) 2 R 46, a każdy R 4 and R 46 oznacza niezależnie fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza Si(R 43 ) 3. R 47 oznacza Si(R 43 ) 2 (t-butyl), w którym każdy R 43 oznacza CH 3. R 47 oznacza Si(R 43 ) 2 (t-butyl), w którym każdy R 43 oznacza niezależnie fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza tetrahydro-2h-piran-2-yl. R 47 oznacza C(R 4 ) 2 R 46, w którym każdy R 4 i R 46 oznacza niezależnie fenyl lub podstawiony fenyl, a każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -C(CH 3 ) 2 -. R 47 oznacza Si(R 43 ) 3, a każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -C(CH 3 ) 2 -. R 47 oznacza Si(R 43 ) 2 (t-butyl), w którym każdy R 43 oznacza CH 3, a każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -C(CH 3 ) 2 -. R 47

13 oznacza Si(R 43 ) 2 (t-butyl), w którym każdy R 43 oznacza niezależnie fenyl lub podstawiony fenyl, a każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -C(CH 3 ) 2 -. R 47 oznacza tetrahydro-2h-piran-2-yl, a każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają-c(ch 3 ) 2 -. R 47 oznacza C(O)R 4, a każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -C(CH 3 ) 2 -. R 47 oznacza C(R 4 ) 2 R 46, gdzie każdy R 4 i R 46 oznacza niezależnie fenyl lub podstawiony fenyl, a każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44,, w którym dwa R 44 razem wzięte oznaczają -CH(R 9 )-, gdzie R 9 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza Si(R 43 ) 3, a każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -CH(R 9 )-, w którym R 9 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza Si(R 43 ) 2 (t-butyl), w którym każdy R 43 oznacza CH 3, a każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -CH(R 9 )-, w którym R 9 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza Si(R 43 ) 2 (t-butyl), w którym każdy R 43 oznacza niezależnie fenyl lub podstawiony fenyl, a każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -CH(R 9 )-, gdzie R 9 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza tetrahydro-2h-piran-2-yl, a każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -CH(R 9 )-, w którym R 9 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza C(O)R 4, a każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, w którym dwa R 44 razem wzięte oznaczają -CH(R 9 )-, w którym R 9 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza C(O)R 4, w którym R 4 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl i R 2 oznacza F. (f) Odczynnik cyjanujący stanowi (R 43 ) 3 SiCN. Odczynnik cyjanujący stanowi (CH 3 ) 3 SiCN. Odczynnik cyjanujący stanowi R 4 C(O)CN. Odczynnik cyjanujący stanowi R 43 C(O)CN. Odczynnik cyjanujący stanowi R 43 C(O)CN, gdzie R 43 oznacza (C 1 -C 8 )alkoksyl lub (C 1 -C 8 ) podstawiony alkoksyl. (g) Kwas Lewisa zawiera bor. Kwas Lewisa zawiera BF 3 lub BCl 3. Kwas Lewisa stanowi BF 3 -O(R 3 ) 2, BF 3 -S(R ) 2, BCl 3 - O(R 3 ) 2 lub BCl 3 - S(R 3 ) 2, gdzie każdy R 3 oznacza niezależnie (C 1 -C 8 )alkil, (C 1 -C 8 ) podstawiony alkil, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 - C 8 ) podstawiony alkenyl, (C 2 -C 8 )alkinyl, (C 2 -C 8 ) podstawiony alkinyl, C 6 -C aryl, C 6 -C podstawiony aryl, C 2 -C heterocyklil, C 2 -C podstawiony heterocyklil, C 7 -C arylalkil, lub C 7 -C podstawiony aryloalkil; przy czym każdy (C 1 -C 8 )alkil, (C 2 )-C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 )alkinyl lub arylo-(c 1 -C 8 )alkil każdego R 3 jest, niezależnie, ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej fluorowców i gdzie jeden lub więcej nieterminalnych atomów węgla każdego wspomnianego (C 1 -C 8 )alkilu jest ewentualnie zastąpiony przez -O- lub -S(O) n -; lub dwa R 3 razem z atomem tlenu, do którego są przyłączone tworzą 3- do 7-członowy pierścień heterocykliczny, gdzie jeden atom węgla wspomnianego pierścienia heterocyklicznego może być ewentualnie zastąpiony przez -O- lub -S(O) n -. Kwas Lewisa stanowi BF 3 - O(R 3 ) 2 i R 3 oznacza (C 1 -C 8 )alkil. Kwas Lewisa stanowi R 7 S(O) 2 OSi(R 43 ) 3, gdzie R 7 jest podstawiony przez dwa lub więcej fluorowców i stanowi (C 1 -C 8 )alkil lub podstawiony (C 1 - C 8 )alkil. Kwas Lewisa stanowi R 7 S(O) 2 OSi(CH 3 ) 3 i R 7 oznacza (C 1 -C 8 )alkil podstawiony

14 przez trzy lub więcej fluorowców. Kwas Lewisa stanowi trimetylosililotriflat. Kwas Lewisa zawiera metal przejściowy lub jego sól. Kwas Lewisa zawiera tytan lub jego sól. Kwas Lewisa zawiera TiCl 4. Kwas Lewisa zawiera lantanowiec lub jego sól. Kwas Lewisa zawiera skand lub jego sól. Kwas Lewisa zawiera wanad lub jego sól. Kwas Lewisa zawiera cynę lub jej sól. Kwas Lewisa zawiera SnCl 4. Kwas Lewisa zawiera cynk lub jego sól. Kwas Lewisa zawiera ZnCl 2. Kwas Lewisa zawiera samar lub jego sól. Kwas Lewisa zawiera nikiel lub jego sól. Kwas Lewisa zawiera miedź lub jej sól. Kwas Lewisa zawiera glin lub jego sól. Kwas Lewisa zawiera złoto lub jego sól. Kwas Lewisa zawiera trifluorometanosulfonian cynku. Kwas Lewisa zawiera trifluorometanosulfonian indu (III), Kwas Lewisa zawiera trifluorometanosulfonian skandu (III). Kwas Lewisa zawiera trifluorometanosulfonian itru (III). [0037] W innym wykonaniu sposobu wytwarzania związku o wzorze IVb, R 16 we wzorze Vb oznacza -OC(O)R 8 lub -OC(O)OR 8. Dodatkowe niezależne aspekty tego wykonania są następujące: (a) R 1 oznacza H. R 1 oznacza CH 3. (b) R 8 oznacza NR 11 R 12. R 8 oznacza OR 11. R 8 oznacza SR 11. (c) R 9 oznacza H. R 9 oznacza NR 11 R 12. R 9 oznacza SR 11. (d) R 2 oznacza OR 44. R 2 oznacza F. Każdy R 4 i R 2 oznacza niezależnie OR 44. R 2 oznacza OR 44 i R 2 oznacza F. R 4 oznacza OR 44, R 2 oznacza F, a R 44 oznacza C(O)R 4. R 4 oznacza OR 44, R 2b oznacza F, a R 44 oznacza C(O)R 4, w którym R 4 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 2 oznacza OR 44, w którym R 44 oznacza C(R 4 ) 2 R 46 i R 46 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 2 oznacza OR 44, w którym R 44 oznacza CH 2 R 46 i R 46 oznacza fenyl. R 2 oznacza OR 44, w którym R 44 oznacza CH 2 R 46 i R 46 oznacza podstawiony fenyl. Każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, w którym każdy R 44 oznacza niezależnie C(R 4 ) 2 R 46 i R 46 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. Każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, w którym każdy R 44 oznacza CH 2 R 46 i R 46 oznacza fenyl. Każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, w którym każdy R 44 oznacza CH 2 R 46 i każdy R 46 oznacza niezależnie podstawiony fenyl. Każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -C(R 9 ) 2 -. Każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -C(CH 3 ) 2 -. Każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają- CH(R 9 )-. Każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -CH(R 9 )-, w którym R 9 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 4 oznacza OR 44, w którym R 44 oznacza C(R 4 ) 2 R 46, R 46 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl i R 2 oznacza F. R 4 oznacza H. (e) R 47 oznacza C(O)R 4. R 47 oznacza C(R 4 ) 2 R 46 i R 46 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza CH 2 R 46 i R 46 oznacza fenyl. R 47 oznacza CH 2 R 46 i R 46 oznacza podstawiony fenyl. R 47 oznacza C(R 4 ) 2 R 46 i każdy R 4 i R 46 oznacza niezależnie fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza Si(R 43 ) 3. R 47 oznacza Si(R 43 ) 2 (t-butyl), w którym każdy R 43 oznacza CH 3. R 47 oznacza Si(R 43 ) 2 (t-butyl), w którym każdy R 43 oznacza niezależnie fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza tetrahydro-2h-piran-2-yl. R 47 oznacza C(R 4 ) 2 R 46, w

15 którym każdy R 4 i R 46 oznacza niezależnie fenyl lub podstawiony fenyl i każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -C(CH 3 ) 2 -. R 47 oznacza Si(R 43 ) 3 i każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -C(CH 3 ) 2 -. R 47 oznacza Si(R 43 ) 2 (t-butyl), w którym każdy R 43 oznacza CH 3 i każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -C(CH 3 ) 2 -. R 47 oznacza Si(R 43 ) 2 (t-butyl), w którym każdy R 43 oznacza niezależnie fenyl lub podstawiony fenyl i każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -C(CH 3 ) 2 -. R 47 oznacza tetrahydro-2h-piran-2-yl i każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają - C(CH 3 ) 2 -. R 47 oznacza C(O)R 4 i każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -C(CH 3 ) 2 -. R 47 oznacza C(R 4 ) 2 R 46, gdzie każdy R 4 i R 46 oznacza niezależnie fenyl lub podstawiony fenyl i każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -CH(R 9 )-, w którym R 9 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza Si(R 43 ) 3 i każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -CH(R 9 )-, w którym R 9 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza Si(R 43 ) 2 (t-butyl), w którym każdy R 43 oznacza CH 3 i każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -CH(R 9 )-, w którym R 9 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza Si(R 43 ) 2 (t-butyl), w którym każdy R 43 oznacza niezależnie fenyl lub podstawiony fenyl i każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -CH(R 9 )-, w którym R 9 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza tetrahydro-2h-piran-2-yl i każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -CH(R 9 )-, w którym R 9 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza C(O)R 4 i każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -CH(R 9 )- gdzie R 9 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza C(O)R 4, w którym R 4 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl i R 2 oznacza F. (f) Odczynnik cyjanujący stanowi (R 43 ) 3 SiCN. Odczynnik cyjanujący stanowi (CH 3 ) 3 SiCN. Odczynnik cyjanujący stanowi R 4 C(O)CN. Odczynnik cyjanujący stanowi R 43 C(O)CN. Odczynnik cyjanujący stanowi R 43 C(O)CN, w którym R 43 oznacza (C 1 -C 8 )alkoksyl lub (C 1 -C 8 ) podstawiony alkoksyl. (g) Kwas Lewisa zawiera bor. Kwas Lewisa zawiera BF 3 lub BCl 3. Kwas Lewisa stanowi BF 3 -O(R 3 ) 2, BF 3 -S(R 3 ) 2, BCl 3 - O(R 3 ) 2 lub BCl 3 - S(R 3 ) 2, gdzie każdy R 3 oznacza niezależnie (C 1 -C 8 )alkil, (C 1 -C 8 ) podstawiony alkil, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 ) podstawiony alkenyl, (C 2 -C 8 )alkinyl, (C 2 -C 8 ) podstawiony alkinyl, C 6 -C aryl, C 6 -C podstawiony aryl, C 2 -C heterocyklil, C 2 -C podstawiony heterocyklil, C 7 -C arylalkil, lub C 7 - C podstawiony aryloalkil; gdzie każdy (C 1 -C 8 )alkil, (C 2 )-C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 )alkinyl lub arylo- (C 1 -C 8 )alkil każdego R 3 jest, niezależnie, ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej fluorowców i gdzie jeden lub więcej nieterminalnych atomów węgla każdego wspomnianego (C 1 -C 8 )alkilu jest ewentualnie zastąpiony przez -O- lub -S(O) n -; lub dwa R 3, razem z atomem tlenu, do którego są przyłączone tworzą 3- do 7-członowy pierścień heterocykliczny, gdzie jeden atom węgla wspomnianego pierścienia heterocyklicznego może być ewentualnie

16 zastąpiony przez -O- lub -S(O) n -. Kwas Lewisa stanowi BF 3 -O(R 3 ) 2 i R 3 oznacza (C 1 - C 8 )alkil. Kwas Lewisa zawiera R 7 S(O) 2 OSi(R 43 ) 3, w którym R 7 jest podstawiony przez dwa lub więcej fluorowców i oznacza (C 1 -C 8 )alkil lub podstawiony (C 1 -C 8 )alkil. Kwas Lewisa stanowi R 7 S(O) 2 OSi(CH 3 ) 3 i R 7 stanowi (C 1 -C 8 )alkil podstawiony przez trzy lub więcej fluorowców. Kwas Lewisa stanowi trimetylosililotriflat. Kwas Lewisa zawiera metal przejściowy lub jego sól. Kwas Lewisa zawiera tytan lub jego sól. Kwas Lewisa zawiera TiCl 4. Kwas Lewisa zawiera lantanowiec lub jego sól. Kwas Lewisa zawiera skand lub jego sól. Kwas Lewisa zawiera wanad lub jego sól. Kwas Lewisa zawiera cynę lub jej sól. Kwas Lewisa zawiera SnCl 4. Kwas Lewisa zawiera cynk lub jego sól. Kwas Lewisa zawiera ZnCl 2. Kwas Lewisa zawiera samar lub jego sól. Kwas Lewisa zawiera nikiel lub jego sól. Kwas Lewisa zawiera miedź lub jej sól. Kwas Lewisa zawiera glin lub jego sól. Kwas Lewisa zawiera złoto lub jego sól. Kwas Lewisa zawiera trifluorometanosulfonian cynku. Kwas Lewisa zawiera trifluorometanosulfonian indu (III), Kwas Lewisa zawiera trifluorometanosulfonian skandu (III). Kwas Lewisa zawiera trifluorometanosulfonian itru (III). (i) R 8 oznacza (C 1 -C 8 )alkil lub podstawiony (C 1 -C 8 )alkil. R 8 oznacza (C 1 -C 8 )alkil. R 8 oznacza metyl. [0038] Wynalazek zapewnia sposób wytwarzania związku o wzorze Vb, gdzie R 6 oznacza - OC(O)R 8 lub OC(O)OR 8, który to sposób obejmuje: (c) dostarczenie związku o wzorze Vb, gdzie R 6 oznacza OH; i (d) działanie na związek o wzorze Vb, gdzie R 6 oznacza OH związkiem YC(O)R 8 lub YC(O)OR 8, gdzie Y jest wybrany spośród fluorowców, grupę cyjanową, imidazol-1- ilu; pirazol-1-ilu, -O-C(O)R 8 lub -O-C(O)OR 8 ; prowadząc w ten sposób do związku o wzorze Vb, gdzie R 6 oznacza -OC(O)R 8 lub OC(O)OR 8. [0039] W jednym wykonaniu sposobu wytwarzania związku o wzorze Vb, gdzie R 6 oznacza -OC(O)R 8 lub OC(O)OR 8, proporcja molowa związku o wzorze Vb, gdzie R 6 oznacza OH, do YC(O)R 8 lub YC(O)OR 8 wynosi około 1:1 do około 1:, korzystnie około 1:1 do około 1:6,. Zazwyczaj związek o wzorze VB, gdzie R 6 oznacza OH, poddaje się działaniu YC(O)R 8 lub YC(O)OR 8 w rozpuszczalniku aprotonowym takim jak, bez ograniczeń, pirydyna, THF lub eter, w temperaturze około - do około 12 C, przez około minut do około 24 godzin. W jednym aspekcie tego wykonania, Y oznacza fluorowiec. W innym aspekcie tego wykonania, Y oznacza Cl. W innym aspekcie tego wykonania, Y oznacza grupę cyjanową. W innym aspekcie tego wykonania, Y oznacza imidazol-1-il. W innym aspekcie tego wykonania, Y oznacza pirazol-1-il. W innym aspekcie tego wykonania, Y oznacza -O-C(O)R 8. W innym aspekcie tego wykonania, Y oznacza -O-C(O)OR 8. W innym aspekcie tego wykonania, R 8 oznacza C 1 -C 6 alkil. W innym aspekcie tego wykonania, R 8 oznacza CH 3. W innym aspekcie tego wykonania, R 8 oznacza (C 1 -C 6 )alkil i Y oznacza -O- C(O)R 8. W innym aspekcie tego wykonania, R 8 oznacza CH 3 i Y oznacza -O-C(O)R 8.

17 16 [0040] Reakcja związku o wzorze Vb, gdzie R 6 oznacza OH, z YC(O)R 8 lub YC(O)OR 8 może być katalizowana lub ulegać przyspieszeniu w obecności odpowiedniej zasady. Niestanowiące ograniczenia przykłady odpowiednich zasad obejmują trietyloaminę, diizopropyloetylaminę, pirydynę, 4-dimetyloaminopirydynę, DBU, NaH i KH. Proporcja molowa YC(O)R 8 lub YC(O)OR 8 do zasady zazwyczaj wynosi około 1:1 do 1:4. [0041] Zapewniony jest sposób wytwarzania związku o wzorze V, gdzie R 6 oznacza OH, który to sposób obejmuje: (e) dostarczenie związku o wzorze VI: (f) działanie na związek o wzorze VI związkiem metaloorganicznym o wzorze VII: 1 gdzie M oznacza MgX 3 lub Li, a X 3 oznacza fluorowiec; prowadząc w ten sposób do związku o wzorze V, gdzie R 6 oznacza OH. [0042] W innym wykonaniu sposobu wytwarzania związku o wzorze V, gdzie R 6 oznacza OH, związek o wzorze V jest określony wzorem Vb, gdzie R 6 oznacza OH, a związek o wzorze VI ma wzór Vlb: [0043] Dodatkowe niezależne aspekty tego wykonania są następujące: (a) R 1 oznacza H. R 1 oznacza CH 3. (b) R 8 oznacza NR 11 R 12. R 8 oznacza OR 11. R 8 oznacza SR 11. (c) R 9 oznacza H. R 9 oznacza NR 11 R 12. R 9 oznacza SR 11.

18 (d) R 2 oznacza OR 44. R 2 oznacza F. Każdy R 4 i R 2 oznacza niezależnie OR 44. R 2 oznacza OR 44 i R 2 oznacza F. R 4 oznacza OR 44, R 2 oznacza F i R 44 oznacza C(O)R 4. R 4 oznacza OR 44, R 2b oznacza F i R 44 oznacza C(O)R 4, w którym R 4 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 2 oznacza OR 44, w którym R 44 oznacza C(R 4 ) 2 R 46 i R 46 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 2 oznacza OR 44, w którym R 44 oznacza CH 2 R 46 i R 46 oznacza fenyl. R 2 oznacza OR 44, w którym R 44 oznacza CH 2 R 46 i R 46 oznacza podstawiony fenyl. Każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, w którym każdy R 44 oznacza niezależnie C(R 4 ) 2 R 46 i R 46 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. Każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, w którym każdy R 44 oznacza CH 2 R 46 i R 46 oznacza fenyl. Każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, w którym każdy R 44 oznacza CH 2 R 46 i każdy R 46 oznacza niezależnie podstawiony fenyl. Każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -C(R 9 ) 2 -. Każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -C(CH 3 ) 2 -. Każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają-ch(r 9 )-. Każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -CH(R 9 )-, w którym R 9 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 4 oznacza OR 44, w którym R 44 oznacza C(R 4 ) 2 R 46, R 46 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl, a R 2 oznacza F. R 4 oznacza H. (e) R 47 oznacza C(O)R 4. R 47 oznacza C(R 4 ) 2 R 46 i R 46 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza CH 2 R 46, a R 46 oznacza fenyl. R 47 oznacza CH 2 R 46, a R 46 oznacza podstawiony fenyl. R 47 oznacza C(R 4 ) 2 R 46, a każdy R 4 i R 46 oznacza niezależnie fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza Si(R 43 ) 3. R 47 oznacza Si(R 43 ) 2 (t-butyl), w którym każdy R 43 oznacza CH 3. R 47 oznacza Si(R 43 ) 2 (t-butyl), w którym każdy R 43 oznacza niezależnie fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza tetrahydro-2h-piran-2-yl. R 47 oznacza C(R 4 ) 2 R 46, w którym każdy R 4 i R 46 oznacza niezależnie fenyl lub podstawiony fenyl, a każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -C(CH 3 ) 2 -. R 47 oznacza Si(R 43 ) 3, a każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -C(CH 3 ) 2 -. R 47 oznacza Si(R 43 ) 2 (t-butyl), w którym każdy R 43 oznacza CH 3, a każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -C(CH 3 ) 2 -. R 47 oznacza Si(R 43 ) 2 (t-butyl), w którym każdy R 43 oznacza niezależnie fenyl lub podstawiony fenyl, a każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -C(CH 3 ) 2 -. R 47 oznacza tetrahydro-2h-piran-2-yl, a każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -C(CH 3 ) 2 -. R 47 oznacza C(O)R 4, a każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -C(CH 3 ) 2 -. R 47 oznacza C(R 4 ) 2 R 46, w którym każdy R 4 i R 46 oznacza niezależnie fenyl lub podstawiony fenyl, a każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -CH(R 9 )-, w którym R 9 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza Si(R 43 ) 3, a każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -CH(R 9 )-, w którym R 9 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza Si(R 43 ) 2 (t-butyl), w którym każdy R 43 oznacza CH 3, a każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -CH(R 9 )-, w którym R 9 oznacza

19 fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza Si(R 43 ) 2 (t-butyl), w którym każdy R 43 oznacza niezależnie fenyl lub podstawiony fenyl, a każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -CH(R 9 )-, w którym R 9 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza tetrahydro-2h-piran-2-yl, a każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -CH(R 9 )-, w którym R 9 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza C(O)R 4,a każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -CH(R 9 ), w którym R 9 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza C(O)R 4, w którym R 4 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl, a R 2 oznacza F. [0044] W innym wykonaniu sposobu wytwarzania związku o wzorze Vb, gdzie R 6 oznacza OH, związek o wzorze VII obejmuje następujące niezależne aspekty: (a) R 8 oznacza NR 11 R 12. R 8 oznacza OR 11. R 8 oznacza SR 11. (b) R 9 oznacza H. R 9 oznacza NR 11 R 12. R 9 oznacza SR 11. (c) Każdy R 11 lub R 12 oznacza niezależnie (C 1 -C 8 ) alkil, -C(=O)(C 1 -C 8 )alkil, - S(O) n (C 1 -C 8 ) alkil, arylo-(c 1 -C 8 )alkil lub Si(R 43 ) 3 ; lub R 11 i R 12 razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą 3- do 7-członowy pierścień heterocykliczny; lub R 11 i R 12 razem wzięte oznaczają -Si(R 43 ) 2 (X 42 ) m si(r 43 ) 2 -. Każdy R 11 lub R 12 oznacza niezależnie (C 1 -C 8 ) alkil. Każdy R 11 lub R 12 oznacza niezależnie Si(R 43 ) 3. Każdy R 11 lub R 12 oznacza niezależnie Si(R 43 ) 3, w którym co najmniej dwa z R 43 oznaczają CH 3 lub fenyl. Każdy R 11 lub R 12 oznacza niezależnie Si(CH 3 ) 3. Każdy R 11 i R 12 w NR 11 R 12 jest niezależnie wybrany spośród Si(R 43 ) 3 lub R 11 i R 12 w NR 11 R 12 razem wzięte oznaczają - Si(R 43 ) 2 (X 42 ) m Si(R 43 ) 2 -. Każdy R 11 i R 12 of NR 11 R 12 jest niezależnie wybrany spośród Si(R 43 ) 3 lub R 11 i R 12 w NR 11 R 12 razem wzięte oznaczają -Si(R 43 ) 2 (X 42 ) m Si(R 43 ) 2 -; a każdy R 43 oznacza metyl. (d) M oznacza MgX 3. M oznacza Li. [004] Zazwyczaj sposób wytwarzania związku o wzorze Vb, gdzie R 6 oznacza OH realizuje się w odpowiednim rozpuszczalniku aprotonowym w temperaturze około -0 do około 0 C przez około minut do 24 godzin. Niestanowiące ograniczenia przykłady odpowiednich rozpuszczalników aprotonowych obejmują THF, dioksan i eter. Bardziej odpowiedni rozpuszczalnik stanowi THF, a korzystna temperatura wynosi około -78 do 0 C. Proporcja molowa związku o wzorze VII do związku o wzorze VIb wynosi około 1:2 do 2:1; korzystnie około 1:1. [0046] Wynalazek zapewnia sposób wytwarzania związku o wzorze VII, gdzie M oznacza MgX 3 lub Li, a X 3 oznacza fluorowiec, który to sposób obejmuje: (g) dostarczenie związku o wzorze VIII:

20 gdzie X 3 oznacza Cl, Br lub I, i (h) działanie na związek o wzorze VIII odczynnikiem metaloorganicznym stanowiącym związek magnezoorganiczny lub litoorganiczny; prowadzący do związku o wzorze VII. W innym wykonaniu, sposób wytwarzania związku o wzorze VII ze związku o wzorze VIII obejmuje następujące niezależne aspekty. (a) R 8 oznacza NR 11 R 12. R 8 oznacza OR 11. R 8 oznacza SR 11. (b) R 9 oznacza H. R 9 oznacza NR 11 R 12. R 9 oznacza SR 11. (c) Każdy R 11 lub R 12 oznacza niezależnie (C 1 -C 8 )alkil, -C(=O)(C 1 -C 8 )alkil, - S(O) n (C 1 - C 8 )alkil, arylo-(c 1 -C 8 ) alkil lub Si(R 43 ) 3 ; lub R 11 i R 12 razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą 3- do 7-członowy pierścień heterocykliczny; lub R 11 i R 12 razem wzięte oznaczają -Si(R 43 ) 2 (X 42 ) m si(r 43 ) 2 -. Każdy R 11 lub R 12 oznacza niezależnie (C 1 - C 8 )alkil. Każdy R 11 lub R 12 oznacza niezależnie Si(R 43 ) 3. Każdy R 11 lub R 12 oznacza niezależnie Si(R 43 ) 3, gdzie co najmniej dwa z R 43 oznaczają CH 3 lub fenyl. Każdy R 11 lub R 12 oznacza niezależnie Si(CH 3 ) 3. Każdy R 11 i R 12 w NR 11 R 12 jest niezależnie wybrany spośród Si(R 43 ) 3 lub R 11 i R 12 w NR 11 R 12 razem wzięte oznaczają - Si(R 43 ) 2 (X 42 ) m Si(R 43 ) 2 -. Każdy R 11 i R 12 of NR 11 R 12 jest niezależnie wybrany spośród Si(R 43 ) 3 lub R 11 i R 12 w NR 11 R 12 razem wzięte oznaczają -Si(R 43 ) 2 (X 42 ) m Si(R 43 ) 2 -; a każdy R 43 oznacza metyl. (d) X 3 oznacza Cl. X 3 oznacza Br. X 3 oznacza I. [0047] W innym wykonaniu, sposób wytwarzania związku o wzorze VII w reakcji związku o wzorze VIII z odczynnikiem metaloorganicznym obejmuje użycie związku magnezoorganicznego. Zazwyczaj, reakcję wymiany metalu przeprowadza się w odpowiednim rozpuszczalniku aprotonowym w temperaturze około -78 do około 0 C przez około minut do 24 godzin. Niestanowiące ograniczenia przykłady odpowiednich rozpuszczalników aprotonowych obejmują THF, dioksan i eter. W jednym wykonaniu, proporcja molowa związku o wzorze VIII do związku magnezoorganicznego wynosi około 1:1 do około 1:3, korzystnie około 1:2. W jednym wykonaniu, związek magnezoorganiczny stanowi chlorek, bromek lub jodek alkilomagnezowy. W innym wykonaniu, związek magnezoorganiczny stanowi chlorek 2-propylomagnezowy. W innym wykonaniu, związek magnezoorganiczny stanowi chlorek, bromek lub jodek alkilomagnezowy i chlorek litu. W innym wykonaniu, związek magnezoorganiczny stanowi chlorek 2-propylomagnezowy i chlorek litu. W innym wykonaniu, związek magnezoorganiczny stanowi chlorek 2-

21 1 2 3 propylomagnezowy i chlorek litu w proporcji molowej około 1:1. W korzystnym wykonaniu, związek magnezoorganiczny stanowi chlorek 2-propylomagnezowy i chlorek litu w proporcji molowej 1:1, a X 3 we wzorze VIII oznacza Br lub I. [0048] W innym wykonaniu sposobu wytwarzania związku o wzorze VII w reakcji związku o wzorze VIII z odczynnikiem metaloorganicznym, związek o wzorze VII można traktować więcej niż jednym związkiem magnezoorganicznym. Procedura ta jest korzystna, gdy związek o wzorze VIII zawiera podstawnik z atomem wodoru o charakterze kwasowym. Niestanowiące ograniczenia przykłady podstawników z atomem wodoru o charakterze kwasowym stanowią NH 2, OH, SH, NH(C 1 -C 6 alkil) i podobne. Dla znawcy będzie oczywistym, że grupa z atomem wodoru o charakterze kwasowym w podstawniku związku o wzorze VIII zużyje jeden równoważnik molowy związku magnezoorganicznego. Zużyty związek magnezoorganiczny może być innym związkiem niż związek magnezoorganiczny wykorzystywany w reakcji wymiany metalu. Przykładowo, ale nie na zasadzie ograniczenia, działanie na związek o wzorze VIII około jednym równoważnikiem molowym chlorku metylomagnezowego będzie zobojętniać atom wodoru o charakterze kwasowym podstawnika NH(C 1 -C 6 alkil), OH, lub SH poprzez utworzenie soli magnezowej, a grupa X 3 (grupa Cl, Br lub I) związku o wzorze VIII może być poddawana wymianie metalu z innym związkiem magnezoorganicznym, takim jak chlorek 2-propylomagnezowy lub chlorek 2- propylomagnezowym i chlorek litu. Podobnie, jeśli występują dodatkowe atomy wodoru o charakterze kwasowym, potrzebna będzie dodatkowa równomolowa ilość związku magnezoorganicznego dla zobojętnienia każdego dodatkowego atomu wodoru o charakterze kwasowym, np. każdy dodatkowy podstawnik NH 2 będzie wymagał około dwóch dodatkowych równoważników związku magnezoorganicznego. Zazwyczaj, reakcje wymiany metalu w tym aspekcie przeprowadza się w odpowiednim rozpuszczalniku aprotonowym w temperaturze około -78 do około 0 C przez około minut do 24 godzin. Niestanowiące ograniczenia przykłady odpowiednich rozpuszczalników aprotonowych obejmują THF, dioksan i eter. [0049] W jednym wykonaniu, związek o wzorze VII wytwarza się traktując związek o wzorze VIII w przybliżeniu jednym równoważnikiem molowym pierwszego związku magnezoorganicznego na każdy atom wodoru o charakterze kwasowym w podstawniku, następnie działając drugim związkiem magnezoorganicznym w celu wymiany metalu grupy X 3 związku o wzorze VIII. W innym aspekcie tego wykonania, proporcja molowa pierwszego związku magnezoorganicznego do każdego atomu wodoru w podstawniku cząsteczki o wzorze VIII wynosi około 1:1 do około 1:1,4, a proporcja molowa drugiego związku magnezoorganicznego do związku o wzorze VIII wynosi około 1:0,8 do około 1:2. W innym aspekcie tego wykonania, pierwszy związek magnezoorganiczny zawiera chlorek, bromek lub jodek alkilomagnezowy. W innym aspekcie tego wykonania, pierwszy związek magnezoorganiczny zawiera chlorek alkilomagnezowy. W innym aspekcie tego wykonania,

22 pierwszy związek magnezoorganiczny zawiera chlorek, bromek lub jodek alkilomagnezowy. W innym aspekcie tego wykonania, drugi związek magnezoorganiczny zawiera chlorek alkilomagnezowy. W innym aspekcie tego wykonania, drugi związek magnezoorganiczny stanowi chlorek 2-propylomagnezowy. W innym aspekcie tego wykonania, drugi związek magnezoorganiczny stanowi chlorek, bromek lub jodek alkilomagnezowy i chlorek litu w proporcji molowej 1:1. W korzystnym aspekcie tego wykonania, pierwszy związek magnezoorganiczny stanowi chlorek metylomagnezowy, a drugi związek magnezoorganiczny stanowi chlorek 2-propylomagnezowy. W innym korzystnym aspekcie tego wykonania, pierwszy związek magnezoorganiczny stanowi chlorek metylomagnezowy, a drugi związek magnezoorganiczny stanowi chlorek 2-propylomagnezowy i chlorek litu w proporcji molowej 1:1. W innym korzystnym aspekcie tego wykonania, pierwszy związek magnezoorganiczny stanowi chlorek metylomagnezowy, drugi związek magnezoorganiczny stanowi chlorek 2-propylomagnezowy i chlorek litu w proporcji molowej 1:1, a X 3 we wzorze VIII oznacza Br lub I. W innym korzystnym aspekcie tego wykonania, pierwszy związek magnezoorganiczny stanowi chlorek metylomagnezowy, drugi związek magnezoorganiczny stanowi chlorek 2-propylomagnezowy i chlorek litu w proporcji molowej 1:1, a X 3 we wzorze VIII oznacza Br lub I, a R 8 oznacza NH 2. [000] Podstawniki w formie soli magnezowych związków o wzorze VIII omówione powyżej można przekształcać w podstawniki w formie zabezpieczonej, takie jak, bez ograniczeń, podstawniki zabezpieczone grupą sililową. Następnie, grupę X 3 (Cl, Br lub I) związku o wzorze VIII można poddać wymianie metalu za pomocą tego samego lub innego związku magnezoorganicznego, takiego jak chlorek 2-propylomagnezowy lub chlorek 2- propylomagnezowy i chlorek litu. Podobnie, jeśli występują dodatkowe atomy wodoru o charakterze kwasowym, potrzebna będzie dodatkowa ilość równoważników związku magnezoorganicznego dla zobojętnienia każdego dodatkowego atomu wodoru o charakterze kwasowym, np. każdy dodatkowy podstawnik NH 2 będzie wymagał około dwóch dodatkowych równoważników związku magnezoorganicznego, a otrzymana sól magnezowa może być przekształcana w grupy zabezpieczające, takie jak, w sposób nieograniczający, sililowe grupy zabezpieczające. Niestanowiące ograniczenia przykłady otrzymywanych zabezpieczonych podstawników stanowią OSi(R 43 ) 3, SSi(R 43 ) 3, N[Si(R 43 ) 3 ](C 1 -C 6 )alkil], N[Si(R 43 ) 2 (CH 2 ) 2 Si(R 43 ) 2 ] i N[Si(R 43 ) 3 ] 2. Wszystkie te związki pośrednie z zabezpieczonymi podstawnikami mieszczą się w zakresie obecnego wynalazku. Niestanowiące ograniczenia przykłady odczynników sililujących dla przekształcania podstawników pośredniej soli magnezowej w zabezpieczone podstawniki obejmują X 3 Si(R 43 ) 3, X 3 Si(R 43 ) 2 (CH 2 ) 2 Si(R 43 ) 2 X 3 i R 7 S(O) 2 OSi(R 43 ) 3 ; bardziej konkretnie ClSi(R 43 ) 3, ClSi(R 43 ) 2 (CH 2 ) 2 Si(R 43 ) 2 Cl i CF 3 S(O) 2 OSi(R 43 ) 3 ; a najbardziej konkretnie ClSi(CH 3 ) 3, ClSi(CH 3 ) 2 (CH 2 ) 2 Si(CH 3 ) 2 Cl i CF 3 S(O) 2 OSi(CH 3 ) 3. Wymienione odczynniki sililujące mogą być obecne przed dodaniem pierwszego odczynnika metaloorganicznego, jeśli temperatura reakcji jest kontrolowana w

23 sposób wystarczający, lub można je dodawać po przekształceniu podstawnika w sól magnezową. Zazwyczaj, reakcje przekształcania podstawników o wzorze VIII z atomem wodoru o charakterze kwasowym w celu zabezpieczenia podstawników przeprowadza się w odpowiednim rozpuszczalniku aprotonowym w temperaturze około -78 do około 0 C przez około minut do 24 godzin. Niestanowiące ograniczenia przykłady odpowiednich rozpuszczalników aprotonowych obejmują THF, dioksan i eter. [001] W jednym wykonaniu, związek o wzorze VII wytwarza się traktując związek o wzorze VIII zawierający podstawniki z atomami wodoru o charakterze kwasowym za pomocą około jednego równoważnika molowego pierwszego związku magnezoorganicznego na każdy atom wodoru o charakterze kwasowym w podstawniku, działając około 1-1,4 równoważnikami odczynnika zabezpieczającego grupy podstawnika na każdy atom wodoru o charakterze kwasowym, i działając 1-2 równoważnikami tego samego lub innego związku magnezoorganicznego w celu wymiany metalu grupy X 3 o wzorze VIII. [002] W innym wykonaniu, związek o wzorze VII wytwarza się traktując mieszaninę związku o wzorze VIII i około 1-1,4 równoważników odczynnika zabezpieczającego grupy podstawnika na każdy atom wodoru o charakterze kwasowym we wzorze VIII za pomocą około 1-1,4 równoważników pierwszego związku magnezoorganicznego na każdy atom wodoru o charakterze kwasowym w podstawniku, a następnie działając 1-2 równoważnikami tego samego lub innego związku magnezoorganicznego w celu wymiany metalu grupy X 3 o wzorze VIII. [003] W innym wykonaniu, związek o wzorze VII wytwarza się traktując mieszaninę związku o wzorze VIII i około 1-1,4 równoważników odczynnika zabezpieczającego na każdy atom wodoru o charakterze kwasowym we wzorze VIII za pomocą około 1-1,4 równoważników pierwszego związku magnezoorganicznego na każdy atom wodoru o charakterze kwasowym w podstawniku, a następnie 1-2 równoważnikami tego samego lub innego związku magnezoorganicznego w celu wymiany metalu grupy X 3 o wzorze VIII. W innym aspekcie tego wykonania, X 3 we wzorze VIII oznacza Br lub I, a R 8 oznacza NH 2. [004] W innym wykonaniu, sposób wytwarzania związku o wzorze VII, gdzie M oznacza Li, obejmuje traktowanie związku o wzorze VIII związkiem litoorganicznym. Zazwyczaj, reakcję wymiany metalu przeprowadza się w odpowiednim rozpuszczalniku aprotonowym w temperaturze około -0 do około C przez około minut do 24 godzin. Niestanowiące ograniczenia przykłady odpowiednich rozpuszczalników aprotonowych obejmują THF i eter. W jednym aspekcie tego wykonania, proporcja molowa związku o wzorze VIII do związku litoorganicznego wynosi około 1:1 do około 1:3, korzystnie około 1:1,4. W innym aspekcie tego wykonania, związek litoorganiczny stanowi pochodna alkilolitu. W innym aspekcie tego wykonania, związek litoorganiczny stanowi n-butylolit. W innym aspekcie tego wykonania, związek litoorganiczny stanowi izo-butylolit. W innym aspekcie tego wykonania, związek

24 litoorganiczny stanowi tert-butylolit. W korzystnym aspekcie tego wykonania, związek litoorganiczny stanowi pochodna alkilolitu, a X 3 we wzorze VIII oznacza Br lub I. [00] W innym wykonaniu, w którym związek o wzorze VII wytwarza się w reakcji związku o wzorze VIII ze związkiem litoorganicznym, związek o wzorze VIII można traktować więcej niż jednym równoważnikiem związku litoorganicznego. Procedura ta jest korzystna, gdy związek o wzorze V zawiera podstawnik z atomem wodoru o charakterze kwasowym. Niestanowiące ograniczenia przykłady podstawników z atomami wodoru o charakterze kwasowym stanowią NH 2, OH, SH, NH(C 1 -C 6 alkil) i podobne. Dla znawcy jest oczywistym, że grupa z atomem wodoru o charakterze kwasowym w podstawniku związku o wzorze VIII zużyje jeden równoważnik molowy związku litoorganicznego. Przykładowo, ale nie na zasadzie ograniczenia, działanie na związek o wzorze VIII około jednym równoważnikiem molowym związku litoorganicznego zobojętnia atom wodoru o charakterze kwasowym podstawnika NH(C 1 -C 6 alkil), OH, lub SH poprzez utworzenie soli litowej, a grupa X 3 (Cl, Br lub I) związku o wzorze VIII może być poddawana wymianie metalu z kolejnym równoważnikiem molowym związku litoorganicznego. Podobnie, jeśli są obecne dodatkowe atomy wodoru o charakterze kwasowym, potrzebna będzie dodatkowa ilość równoważników związku litoorganicznego dla zobojętnienia każdego dodatkowego atomu wodoru o charakterze kwasowym, np. każdy dodatkowy podstawnik NH 2 będzie wymagał około dwóch dodatkowych równoważników związku litoorganicznego. Zazwyczaj, reakcje wymiany metalu w tym aspekcie przeprowadza się w odpowiednim rozpuszczalniku aprotonowym w temperaturze około -0 do około C przez około minut do 24 godzin. Niestanowiące ograniczenia przykłady odpowiednich rozpuszczalników aprotonowych obejmują THF, dioksan i eter. W jednym aspekcie tego wykonania, proporcja molowa związku litoorganicznego do każdego atomu wodoru o charakterze kwasowym podstawnika cząsteczki o wzorze VIII wynosi około 1:1 do około 1:1,4 a proporcja molowa dodatkowej ilości związku litoorganicznego do związku o wzorze VIII wynosi około 1:0,8 do około 1:1,4. W innym aspekcie tego wykonania, związek litoorganiczny stanowi pochodna alkilolitu. W innym aspekcie tego wykonania, związek litoorganiczny stanowi n-butylolit. W innym aspekcie tego wykonania, związek litoorganiczny stanowi izo-butylolit. W innym aspekcie tego wykonania, związek litoorganiczny stanowi tert-butylolit. W korzystnym aspekcie tego wykonania, związek litoorganiczny stanowi pochodna (C 1 -C 6 )alkilitu, a X 3 we wzorze VIII oznacza Br lub I. [006] Podstawniki w formie soli litowych związków o wzorze VIII omówione powyżej można przekształcać w podstawniki w formie zabezpieczonej, takie jak, bez ograniczeń, podstawnik zabezpieczony grupą sililową. Następnie, grupę X 3 (Cl, Br lub I) związku o wzorze VIII można poddać wymianie metalu za pomocą tego samego lub innego związku litoorganicznego. Podobnie, jeśli występują dodatkowe atomy wodoru o charakterze kwasowym, potrzebny będzie dodatkowy około jeden równoważnik związku litoorganicznego do zobojętnienia

25 każdego dodatkowego atomu wodoru o charakterze kwasowym, np. każdy dodatkowy podstawnik NH 2 będzie wymagał około dwóch dodatkowych równoważników związku litoorganicznego, a otrzymana sól litowa może być przekształcana w grupy zabezpieczające, takie jak, bez ograniczeń, sililowe grupy zabezpieczające. Niestanowiące ograniczenia przykłady otrzymywanych zabezpieczonych podstawników stanowią OSi(R 43 ) 3, SSi(R 43 ) 3, N[Si(R 43 ) 3 ]C 1 -C 6 alkil], N[Si(R 43 ) 2 (CH 2 ) 2 Si(R 43 ) 2 ] i N[Si(R 43 ) 3 ] 2. Wszystkie te związki pośrednie z zabezpieczonymi podstawnikami pozostają w zakresie obecnego wynalazku. Niestanowiące ograniczenia przykłady odczynników sililujących dla przekształcania pośredniej soli litowej podstawników w zabezpieczone podstawniki obejmują X 3 Si(R 43 ) 3, X 3 Si(R 43 ) 2 (CH 2 ) 2 Si(R 43 ) 2 X 3 i R 7 S(O) 2 OSi(R 43 ) 3 ; bardziej konkretnie ClSi(R 43 ) 3, ClSi(R 43 ) 2 (CH 2 ) 2 Si(R 43 ) 2 Cl i CF 3 S(O) 2 OSi(R 43 ) 3 ; a najbardziej konkretnie ClSi(CH 3 ) 3, ClSi(CH 3 ) 2 (CH 2 ) 2 Si(CH 3 ) 2 Cl i CF 3 S(O) 2 OSi(CH 3 ) 3. Wymienione odczynniki sililujące mogą być obecne przed dodaniem pierwszego odczynnika metaloorganicznego, jeśli temperatura reakcji jest kontrolowana w sposób wystarczający, lub można je dodawać po przekształceniu podstawnika w sól litową. [007] Zazwyczaj reakcje przekształcenia podstawników o wzorze VIII z atomem wodoru o charakterze kwasowym w celu zabezpieczenia podstawników przeprowadza się w odpowiednim rozpuszczalniku aprotonowym w temperaturze około -0 do około C przez około minut do 24 godzin. Niestanowiące ograniczenia przykłady odpowiednich rozpuszczalników aprotonowych obejmują THF, dioksan i eter. [008] W jednym wykonaniu, związek o wzorze VII wytwarza się traktując związek o wzorze VIII zawierający podstawniki z atomami wodoru o charakterze kwasowym za pomocą około 1-1,4 równoważników molowych związku litoorganicznego na każdy atom wodoru o charakterze kwasowym w podstawniku, działając około 1-1,4 równoważnikami odczynnika zabezpieczającego grupy podstawnika na każdy atom wodoru o charakterze kwasowym, i działając 1-1,4 równoważnikami tego samego lub innego związku litoorganicznego w celu wymiany metalu grupy X 3 o wzorze VIII. [009] W innym wykonaniu, związek o wzorze VII wytwarza się traktując mieszaninę związku o wzorze VIII i około 1-1,4 równoważników odczynnika grup zabezpieczających na atom wodoru o charakterze kwasowym we wzorze VIII za pomocą około 1-1,4 równoważnikówi pierwszego związku litoorganicznego na każdy atom wodoru o charakterze kwasowym w podstawniku, a następnie działając 1-1,4 równoważnikami tego samego lub innego związku litoorganicznego w celu wymiany metalu grupy X 3 o wzorze VIII. [0060] W innym wykonaniu, związek o wzorze VII wytwarza się traktując mieszaninę związku o wzorze VIII i około 1-1,4 równoważnikówi odczynnika zabezpieczającego na atom wodoru o charakterze kwasowym we wzorze VIII za pomocą około 1-1,4 równoważników związku litoorganicznego na każdy atom wodoru o charakterze kwasowym w podstawniku, a następnie dodatkowymi 1-1,4 równoważnikami związku litoorganicznego w celu wymiany

26 2 1 metalu grupy X 3 o wzorze VIII. W innym aspekcie tego wykonania, X 3 we wzorze VIII oznacza Br lub I, a R 8 we wzorze VIII oznacza NH 2. W innym aspekcie tego wykonania, związek litoorganiczny stanowi pochodna alkilolitu. W innym aspekcie tego wykonania, związek litoorganiczny stanowi n-butylolit. W innym aspekcie tego wykonania, związek litoorganiczny stanowi izo-butylolit. W innym aspekcie tego wykonania, związek litoorganiczny stanowi tert-butylolit. W korzystnym aspekcie tego wykonania, związek litoorganiczny stanowi pochodna (C 1 -C 6 )alkilolitu, a X 3 we wzorze VIII oznacza Br lub I. w innym wykonaniu, odczynnik grupę zabezpieczającą stanowi odczynnik sililujący. W innym wykonaniu, odczynnik sililujący grupę zabezpieczającą stanowi X 3 Si(R 43 ) 3 lub R 7 S(O) 2 OSi(R 43 ) 3. W innym wykonaniu, odczynnik sililujący grupę zabezpieczającą stanowi ClSi(R 43 ) 3 lub CF 3 S(O) 2 OSi(R 43 ) 3. W innym wykonaniu, odczynnik sililujący grupę zabezpieczającą stanowi ClSi(CH 3 ) 3 lub CF 3 S(O) 2 OSi(CH 3 ) 3. [0061] Wynalazek zapewnia związek użyteczny w syntezie związku przeciwwirusowego o wzorze Ib opisany wzorem IX: 2 lub jego dopuszczalna sól lub ester, gdzie: R 1 oznacza H, (C 1 -C 8 )alkil, (C 4 -C 8 )karbocykloalkil, (C 1 -C 8 ) podstawiony alkil, (C 2 - C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 ) podstawiony alkenyl, (C 2 -C 8 )alkinyl, (C 2 -C 8 ) podstawiony alkinyl, lub arylo-(c 1 -C 8 )alkil; każdy R 2 lub R 4 oznacza niezależnie H, F lub OR 44 ; każdy R 43 oznacza niezależnie (C 1 -C 8 )alkil, (C 1 -C 8 ) podstawiony alkil, C 6 -C aryl, C 6 - C podstawiony aryl, C 2 -C heterocyklil, C 2 -C podstawiony heterocyklil, C 7 -C aryloalkil, C 7 -C podstawiony aryloalkil, (C 1 -C 8 )alkoksyl, lub (C 1 -C 8 ) podstawiony alkoksyl; każdy R 44 lub R 47 oznacza niezależnie -C(R 4 ) 2 R 46, Si(R 43 ) 3, C(O)R 4, C(O)OR 4,- (C(R 4 ) 2 ) m -R lub

27 26 lub dowolne dwa z R 44 lub R 47 razem wzięte oznaczają -C(R 9 ) 2 -, -C(O)- lub- Si(R 43 ) 2 (X 42 ) m Si(R 43 ) 2 -; każdy R oznacza niezależnie -O-C(R 4 ) 2 R 46, -Si(R 43 ) 3, -OC(O)OR 4, -OC(O)R 4 lub 1 2 gdzie: każdy R 4, R 8 lub R 9 oznacza niezależnie H, (C 1 -C 8 )alkil, (C 1 -C 8 ) podstawiony alkil, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 ) podstawiony alkenyl, (C 2 -C 8 )alkinyl, (C 2 -C 8 ) podstawiony alkinyl, C 6 -C aryl, C 6 -C podstawiony aryl, C 2 -C heterocyklil, C 2 -C podstawiony heterocyklil, C 7 -C aryloalkil lub C 7 -C podstawiony aryloalkil; każdy R 46 oznacza niezależnie C 6 -C aryl, C 6 -C podstawiony aryl, lub ewentualnie podstawiony heteroaryl; każdy R a oznacza niezależnie H, (C 1 -C 8 )alkil, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 )alkinyl, arylo-(c 1 - C 8 )alkil, (C 4 -C 8 ) karbocykloalkil, -C(=O)R 11, -C(=O)OR 11, -C(=O)NR 11 R 12, -C(=O)SR 11, -S(O)R 11, -S(O) 2 R 11, -S(O)(OR 11 ), -S(O) 2 (OR 11 ), lub -SO 2 NR 11 R 12 ; każdy X 42 oznacza O lub CH 2 ; każdy m oznacza 1 lub 2; każdy n oznacza niezależnie 0, 1 lub 2; R 1 oznacza H, (C 1 -C 8 )alkil, (C 4 -C 8 )karbocykloalkil, (C 1 -C 8 ) podstawiony alkil, (C 2 - C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 ) podstawiony alkenyl, (C 2 -C 8 )alkinyl, (C 2 -C 8 ) podstawiony alkinyl lub arylo-(c 1 -C 8 )alkil; każdy R 2 lub R 4 oznacza niezależnie H, F lub OR 44 ; każdy R 43 oznacza niezależnie (C 1 -C 8 )alkil, (C 1 -C 8 ) podstawiony alkil, C 6 -C aryl, C 6 - C podstawiony aryl, C 2 -C heterocyklil, C 2 -C podstawiony heterocyklil, C 7 -C arylalkil, C 7 -C podstawiony aryloalkil, (C 1 -C 8 )alkoksyl, lub (C 1 -C 8 ) podstawiony alkoksyl; każdy R 44 lub R 47 oznacza niezależnie -C(R 4 ) 2 R 46, Si(R 43 ) 3, C(O)R 4, C(O)OR 4,- (C(R 4 ) 2 ) m -R lub

28 27 lub dowolne dwa z R 44 lub R 47 razem wzięte oznaczają -C(R 9 ) 2 -, -C(O)- lub - Si(R 43 ) 2 (X 42 ) m Si(R 43 ) 2 -; każdy R oznacza niezależnie -O-C(R 4 ) 2 R 46, -Si(R 43 ) 3, C(O)OR 4, -OC(O)R 4 lub 1 2 każdy R 4, R 8 lub R 9 oznacza niezależnie H, (C 1 -C 8 )alkil, (C 1 -C 8 ) podstawiony alkil, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 ) podstawiony alkenyl, (C 2 -C 8 )alkinyl, (C 2 -C 8 ) podstawiony alkinyl, C 6 -C aryl, C 6 -C podstawiony aryl, C 2 -C heterocyklil, C 2 -C podstawiony heterocyklil, C 7 -C aryloalkil lub C 7 -C podstawiony aryloalkil; każdy R 46 oznacza niezależnie C 6 -C aryl, C 6 -C podstawiony aryl, lub ewentualnie podstawiony heteroaryl; każdy R a oznacza niezależnie H, (C 1 -C 8 )alkil, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 )alkinyl, arylo-(c 1 - C 8 )alkil, (C 4 -C 8 )karbocykloalkil, -C(=O)R 11, -C(=O)OR 11, -C(=O)NR 11 R 12, -C(=O)SR 11, -S(O)R 11, -S(O) 2 R 11, -S(O)(OR 11 ), -S(O) 2 (OR 11 ), lub -SO 2 NR 11 R 12 ; każdy X 42 oznacza O lub CH 2 ; każdy m oznacza 1 lub 2; każdy n oznacza niezależnie 0, 1 lub 2; każdy R 8, R 9 lub R oznacza niezależnie H, fluorowiec, NR 11 R 12, N(R 11 )OR 11, NR 11 NR 11 R 12, N 3, NO, NO 2, CHO, CN, -CH(=NR 11 ), -CH=NHNR 11, -CH=N(OR 11 ), - CH(OR 11 ) 2, -C(=O)NR 11 R 12, -C(=S)NR 11 R 12, -C(=O)OR 11, R 11, OR 11 lub SR 11 ; każdy R 11 lub R 12 oznacza niezależnie H, (C 1 -C 8 )alkil, (C 2 -C 8 )alkenyl. (C 2 -C 8 )alkinyl, (C 3 -C 8 )karbocykl, (C 4 -C 8 )karbocykloalkil, ewentualnie podstawiony aryl, ewentualnie podstawiony heteroaryl, -C(=O)(C 1 -C 8 )alkil, -S(O) n (C 1 -C 8 )alkil, arylo-(c 1 -C 8 )alkil lub Si(R 3 ) 3 ; lub R 11 i R 12 razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą 3- do 7-członowy pierścień heterocykliczny, gdzie dowolny atom węgla wspomnianego pierścienia heterocyklicznego może być ewentualnie zastąpiony przez -O-, -S(O) n - lub -NR a -; lub R 11 i R 12 razem wzięte oznaczają -Si(R 43 ) 2 (X 42 ) m Si(R 43 ) 2 -; i gdzie każdy (C 1 -C 8 )alkil, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 )alkinyl lub arylo-(c 1 -C 8 )alkil każdego R 1, R 43, R 4, R 38, R 9, R 11 lub R 12 jest, niezależnie, ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej fluorowców, hydroksyl, CN, N 3, N(R a ) 2 lub OR a ; i gdzie jeden lub więcej nie terminalnych atomów węgla każdego wspomnianego (C 1 -C 8 )alkilu jest ewentualnie zastąpiony przez -O-,-S(O) n - lub -NR 8 -.

29 [0062] Dodatkowe niezależne wykonania wzoru IX są następujące: (a) R 1 oznacza H. R 1 oznacza CH 3. (b) R 8 oznacza NR 11 R 12. R 8 oznacza OR 11. R 8 oznacza SR 11. (c) R 9 oznacza H. R 9 oznacza NR 11 R 12. R 9 oznacza SR 11. (b) R 8 oznacza NR 11 R 12. R 8 oznacza OR 11. R 8 oznacza SR 11. (c) R 9 oznacza H. R 9 oznacza NR 11 R 12. R 9 oznacza SR 11. (d) R 2 oznacza OR 44. R 2 oznacza F. Każdy R 4 i R 4 oznacza niezależnie OR 44. R 2 oznacza OR 44 i R 2 oznacza F. R 4 oznacza OR 44, R 2 oznacza F i R 44 oznacza C(O)R 4. R 4 oznacza OR 44, R 2b oznacza F i R 44 oznacza C(O)R 4, w którym R 4 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 2 oznacza OR 44, w którym R 44 oznacza C(R 4 ) 2 R 46 i R 46 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 2 oznacza OR 44, w którym R 44 oznacza CH 2 R 46 i R 46 oznacza fenyl. R 2 oznacza OR 44, w którym R 44 oznacza CH 2 R 46 i R 46 oznacza podstawiony fenyl. Każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, w którym każdy R 44 oznacza niezależnie C(R 4 ) 2 R 46 i R 46 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. Każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, w którym każdy R 44 oznacza CH 2 R 46 i R 46 oznacza fenyl. Każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, w którym ażdy R 44 oznacza CH 2 R 46 i każdy R 46 oznacza niezależnie podstawiony fenyl. Każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -C(R 9 ) 2 -. Każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -C(CH 3 ) 2 -. Każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają-ch(r 9 )-. Każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -CH(R 9 )-, w którym R 9 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 4 oznacza OR 44, w którym R 44 oznacza C(R 4 ) 2 R 46, R 46 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl i R 2 oznacza F. R 4 oznacza H. (e) R 47 oznacza C(O)R 4. R 47 oznacza C(R 4 ) 2 R 46 i R 46 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza CH 2 R 46 i R 46 oznacza fenyl. R 47 oznacza CH 2 R 46 i R 46 oznacza podstawiony fenyl. R 47 oznacza C(R 4 ) 2 R 46 i każdy R 4 i R 46 oznacza niezależnie fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza Si(R 43 ) 3. R 47 oznacza Si(R 43 ) 2 (t-butyl), w którym każdy R 43 oznacza CH 3 - R 47 oznacza Si(R 43 ) 2 (t-butyl), w którym każdy R 43 oznacza niezależnie fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza tetrahydro-2h-piran-2-yl. R 47 oznacza C(R 4 ) 2 R 46, w którym każdy R 4 i R 46 oznacza niezależnie fenyl lub podstawiony fenyl, a każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -C(CH 3 ) 2 -. R 47 oznacza Si(R 43 ) 3 i każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, w którym dwa R 44 razem wzięte oznaczają -C(CH 3 ) 2 -. R 47 oznacza Si(R 43 ) 2 (t-butyl), w którym każdy R 43 oznacza CH 3 i każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, w którym dwa R 44 razem wzięte oznaczają -C(CH 3 ) 2 -. R 47 oznacza Si(R 43 )2(t-butyl), w którym każdy R 43 oznacza niezależnie fenyl lub podstawiony fenyl i każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -C(CH 3 ) 2 -. R 47 oznacza tetrahydro-2h-piran-2-yl i każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają-c(ch 3 ) 2 -. R 47

30 oznacza C(O)R 4 i każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -C(CH 3 ) 2 -. R 47 oznacza C(R 4 ) 2 R 46 gdzie każdy R 4 i R 46 oznacza niezależnie fenyl lub podstawiony fenyl i każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -CH(R 9 )-, w którym R 9 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza Si(R 43 ) 3 i każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -CH(R 9 )-, w którym R 9 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza Si(R 43 ) 2 (t-butyl), w którym każdy R 43 oznacza CH 3 i każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -CH(R 9 )-, w którym R 9 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza Si(R 43 ) 2 -(t-butyl), w którym każdy R 43 oznacza niezależnie fenyl lub podstawiony fenyl i każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -CH(R 9 )-, w którym R 9 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza tetrahydro-2h-piran-2-yl i każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -CH(R 9 )-, w którym R 9 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza C(O)R 4 i każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -CH(R 9 )-, w którym R 9 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza C(O)R 4, w którym R 4 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl i R 2 oznacza F. (f) R 1 oznacza H i R 8 oznacza NR 11 R 12. R 1 oznacza H i R 8 oznacza NH 2. R 1 oznacza CH 3 i R 8 oznacza NR 11 R 12. R 1 oznacza CH 3 i R 8 oznacza NH 2. R 1 oznacza H i R 9 oznacza NR 11 R 12. R 1 oznacza H i R 9 oznacza NH 2. R 1 oznacza H i R 9 oznacza SR 11. R 1 oznacza H i R 9 oznacza SH. R 1 oznacza H i R 9 oznacza H. R 1 oznacza CH 3 i R 9 oznacza NR 11 R 12. R 1 oznacza CH 3 i R 9 oznacza NH 2. R 1 oznacza CH 3 i R 9 oznacza SR 11. R 1 oznacza CH 3 i R 9 oznacza SH. R 1 oznacza CH 3 i R 9 oznacza H. (g) R 1 oznacza H i R 8 oznacza OR 11. R 1 oznacza H i R 8 oznacza OH. R 1 oznacza CH 3 i R 8 oznacza OR 11. R 1 oznacza CH 3 i R 8 oznacza OH. (h) R 1 oznacza H i R 8 oznacza SR 11. R 1 oznacza H i R 8 oznacza SH. R 1 oznacza CH 3 i R 8 oznacza SR 11. R 1 oznacza CH 3 i R 8 oznacza SH. (i) R 1 oznacza H, R 9 oznacza H i R 8 oznacza NR 11 R 12. R 1 oznacza H, R 9 oznacza H i R 8 oznacza NH 2. R 1 oznacza CH 3, R 9 oznacza H i R 8 oznacza NR 11 R 12. R 1 oznacza CH 3, R 9 oznacza H i R 8 oznacza NH 2. R 1 oznacza H, R 9 oznacza NR 11 R 12 i R 8 oznacza NR 11 R 12. R 1 oznacza H, R 9 oznacza NR 11 R 12 i R 8 oznacza NH 2. R 1 oznacza CH 3, R 9 oznacza NR 11 R 12 i R 8 oznacza NR 11 R 12. R 1 oznacza CH 3, R 9 oznacza NR 11 R 12 i R 8 oznacza NH 2. (j) R 1 oznacza H i R 8 i R 9 oznaczają niezależnie SR 11. R 1 oznacza CH 3 i R 8 i R 9 oznaczają niezależnie SR 11.

31 [0063] W innym wykonaniu, związek wzorze IX jest wybrany z grupy składającej się z: lub ich soli i estrów.

32 [0064] Wynalazek zapewnia sposób wytwarzania związku o wzorze X: 31 lub jego dopuszczalnej soli lub estru, gdzie: R 1 oznacza H, (C 1 -C 8 )alkil, (C 4 -C 8 )karbocykloalkil, (C 1 -C 8 ) podstawiony alkil, (C 2 - C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 ) podstawiony alkenyl, (C 2 -C 8 )alkinyl, (C 2 -C 8 ) podstawiony alkinyl lub arylo-(c 1 -C 8 )alkil; każdy R 2 lub R 4 oznacza niezależnie H, F lub OR 44 ; każdy R 43 oznacza niezależnie (C 1 -C 8 )alkil, (C 1 -C 8 ) podstawiony alkil, C 6 -C aryl, C 6 - C podstawiony aryl, C 2 -C heterocyklil, C 2 -C podstawiony heterocyklil, C 7 -C arylalkil, C 7 -C podstawiony aryloalkil, (C 1 -C 8 )alkoksyl, lub (C 1 -C 8 ) podstawiony alkoksyl; każdy R 44 lub R 47 oznacza niezależnie -C(R 4 ) 2 R 46, Si(R 43 ) 3, C(O)R 4, C(O)OR 4,- (C(R 4 ) 2 ) m -R lub 1 lub dowolne dwa spośród R 44 lub R 47 razem wzięte oznaczają -C(R 9 ) 2 -, -C(O)- lub- Si(R 43 ) 2 (X 42 ) m Si(R 43 ) 2 -; każdy R oznacza niezależnie -O-C(R 4 ) 2 R 46, -Si(R 43 ) 3, -OC(O)OR 4, -OC(O)R 4 lub 2 każdy R 4, R 8 lub R 9 oznacza niezależnie H, (C 1 -C 8 )alkil, (C 1 -C 8 ) podstawiony alkil, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 ) podstawiony alkenyl, (C 2 -C 8 )alkinyl, (C 2 -C 8 ) podstawiony alkinyl, C 6 -C aryl, C 6 -C podstawiony aryl, C 2 -C heterocyklil, C 2 -C podstawiony heterocyklil, C 7 -C aryloalkil lub C 7 -C podstawiony aryloalkil; każdy R 46 oznacza niezależnie C 6 -C aryl, C 6 -C podstawiony aryl, lub ewentualnie podstawiony heteroaryl;

33 32 1 każdy R a oznacza niezależnie H, (C 1 -C 8 )alkil, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 )alkinyl, arylo-(c 1 - C 8 )alkil, (C 4 -C 8 )karbocykloalkil, -C(=O)R 11, -C(=O)OR 11, -C(=O)NR 11 R 12, -C(=O)SR 11, -S(O)R 11, -S(O) 2 R 11, -S(O)(OR 11 ), -S(O) 2 (OR 11 ), lub -SO 2 NR 11 R 12 ; każdy X 42 oznacza O lub CH 2 ; każdy m oznacza 1 lub 2; każdy n oznacza niezależnie 0, 1 lub 2; każdy R 8, R 9 lub R oznacza niezależnie H, fluorowiec, NR 11 R 12, N(R 11 )OR 11, NR 11 NR 11 R 12, N 3, NO, NO 2, CHO, CN, -CH(=NR 11 ), -CH=NHNR 11, -CH=N(OR 11 ), - CH(OR 11 ) 2, -C(=O)NR 11 R 12, -C(=S)NR 11 R 12, -C(=O)OR 11, R 11, OR 11 lub SR 11 ; każdy R 11 lub R 12 oznacza niezależnie H, (C 1 -C 8 )alkil, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 )alkinyl, (C 3 -C 8 )karbocyklil, (C 4 -C 8 )karbocycylalkil, ewentualnie podstawiony aryl, ewentualnie podstawiony heteroaryl, -C(=O)(C 1 -C 8 )alkil, -S(O) n (C 1 -C 8 )alkil, arylo(c 1 -C 8 )alkil lub Si(R 3 ) 3 ; lub R 11 i R 12 razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą 3- do 7-członowy pierścień heterocykliczny, gdzie dowolny atom węgla pierścienia heterocyklicznego może być ewentualnie zastąpiony przez -O-, -S(O) n - lub -NR a -; lub R 11 i R 12 razem wzięte oznaczają -Si(R 43 ) 2 (X 42 ) m Si(R 43 ) 2 -; gdzie każdy (C 1 -C 8 )alkil, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 )alkinyl lub arylo-(c 1 -C 8 )alkil każdego R 1, R 43, R 4, R 8, R 9, R 11 lub R 12 jest, niezależnie, ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej fluorowców, hydroksy, CN, N 3, N(R a ) 2 lub OR a ; i gdzie jeden lub więcej nie terminalnych atomów węgla każdego (C 1 -C 8 )alkilu jest ewentualnie zastąpiony przez -O-, - S(O) n - lub -NR a -; który to sposób obejmuje: (a) dostarczenie związku o wzorze V 2 gdzie R 6 oznacza OH, -OC(O)OR 8 lub -OC(O)R 8 ; (b) działanie na związek o wzorze V kwasem Lewisa i środkiem redukującym, który stanowi HSi(R 43 ) 3 ; prowadzący do związku o wzorze X. [006] Związki o wzorze X są użyteczne do wytwarzania związków przeciwwirusowych o wzorze I.

34 33 [0066] W jednym wykonaniu sposobu, związek o wzorze X jest opisany wzorem Xb a związek o wzorze V ma wzór Vb: 1 [0067] Zazwyczaj sposób wytwarzania związków o wzorze Xb ze związków o wzorze Vb realizuje się w odpowiednim rozpuszczalniku aprotonowym w temperaturze około -78 do 80 C przez około minut do 7 godzin. Niestanowiące ograniczenia przykłady odpowiednich rozpuszczalników aprotonowych obejmują CH 2 -Cl 2, acetonitryl, CH 2 ClCH 2 Cl lub inne rozpuszczalniki fluorowcowęglowodorowe. Bardziej typowo, sposób realizuje się w temperaturze około -78 do około 2 C przez około 3 godziny do 7 dni. Proporcja molowa związku o wzorze Vb do HSi(R 43 ) 3 wynosi około 1:1 do 1:, częściej około 1:2 do 1:6.odczynnika cyjankowego wynosi około 1:1 do 1:, częściej około 1:2 do 1:6. Proporcja molowa związku o wzorze Vb do kwasu Lewisa wynosi około 1:0.1 do około 1:, częściej około 1:1. [0068] Przekształceniu związków o wzorze Vb do związków o wzorze Xb sprzyja użycie kwasów Lewisa. Przekształceniu może sprzyjać wiele kwasów Lewisa, w tym kwasy dostępne handlowo. Niestanowiące ograniczenia przykłady kwasów Lewisa zawierających bor, odpowiednich dla ułatwiania tego przekształcenia stanowią kompleksy eterów z trifluorkiem boru, jak eteraty metylowe, etylowe, propylowe i butylowe; kompleks trifluorek boru eter tert-butylowometylowy; kompleks trifluorek boru siarczek metylu. Niestanowiące ograniczenia przykłady kwasów Lewisa zawierających grupy trialkilosililowe, odpowiednich dla ułatwiania tego przekształcenia stanowią trifluluorometanosulfonian

35 trimetylosililu, inne polifluoroalkilosulfoniany trimetylosililu, trifluluorometanosulfonian tertbutylodimetylosililu i trifluorometanesulfonian trietylsililu. Dodatkowe niestanowiące ograniczenia przykłady kwasów Lewisa odpowiednich dla ułatwiania tego przekształcenia stanowią TiCl 4, AlCl 3, ZnCl 2, ZnI 2, SnCl 4, InCl 3, Sc(trifluluorometanosulfonian) 3, trifluluorometanosulfonian srebra, trifluluorometanosulfonian cynku, trifluluorometanosulfonian magnezu, triflat talu, trifluluorometanosulfonian lantanu, trifluluorometanosulfonian indu (III), trifluluorometanosulfonian ceru (IV), trifluluorometanosulfonian erbu (III), trifluluorometanosulfonian gadolinu (III), trifluluorometanosulfonian lutetu (III), trifluluorometanosulfonian neodymu (III), trifluluorometanosulfonian prazeodymu (III), trifluluorometanosulfonian samaru (III), trifluluorometanosulfonian terbu (III), trifluluorometanosulfonian dysprozu (III), trifluluorometanosulfonian europu, trifluluorometanosulfonian holmu (III), trifluluorometanosulfonian tulu (III), trifluluorometanosulfonian itru (III), sól niklowa kwasu trifluluorometanosulfonowego, trifluluorometanosulfonian hafnu, trifluluorometanosulfonian bizmutu (III), trifluluorometanosulfonian galu (III), trifluluorometanosulfonian ceru (III), trifluluorometanosulfonian iterbu (III), trifluluorometanosulfonian telluru (IV), trifluluorometanosulfonian cyrkonu (IV), trifluluorometanosulfonian bizmutu, trifluluorometanosulfonian żelaza (II), Sn(trifluluorometanosulfonian) 2, InBr 3, AuCl 3, glinki montmorylitowe, Cu(trifluluorometanosulfonian) 2, trifluluorometanosulfonian wanadu i kompleksy salenowe Ti i Vn (Belokon i wsp., Tetrahedron 01, 771). W korzystnym wykonaniu, kwas Lewisa stanowi eterat trifluluorku boru. W innym korzystnym wykonaniu, kwas Lewisa stanowi eterat trifluluorku boru, a wydajność związku o wzorze Xb wynosi 0% lub więcej. W innym korzystnym wykonaniu, kwas Lewisa stanowi eterat trifluluorku boru, a wydajność związku o wzorze Xb wynosi 70% lub więcej. W innym korzystnym wykonaniu, kwas Lewisa stanowi eterat trifluluorku boru, a wydajność związku o wzorze Xb wynosi 90% lub więcej. [0069] W innym wykonaniu sposobu wytwarzania związku o wzorze Xb, R 6 we wzorze Vb oznacza OH. Dodatkowe niezależne aspekty tego wynalazku są następujące: (a) R 1 oznacza H. R 1 oznacza CH 3. (b) R 8 oznacza NR 11 R 12. R 8 oznacza OR 11. R 8 oznacza SR 11. (c) R 9 oznacza H. R 9 oznacza NR 11 R 12. R 9 oznacza SR 11. (d) R 2 oznacza OR 44. R 2 oznacza F. Każdy R 4 i R 2 oznacza niezależnie OR 44. R 2 oznacza OR 44 i R 2 oznacza F. R 4 oznacza OR 44, R 2 oznacza F i R 44 oznacza C(O)R 4. R 4 oznacza OR 44, R 2b oznacza F i R 44 oznacza C(O)R 4, w którym R 4 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 2 oznacza OR 44, w którym R 44 oznacza C(R 4 ) 2 R 46 i R 46 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 2 oznacza OR 44, w którym R 44 oznacza CH 2 R 46 i R 46 oznacza fenyl. R 2 oznacza OR 44, w którym R 44 oznacza CH 2 R 46 i R 46 oznacza podstawiony fenyl. Każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, w którym każdy R 44 oznacza niezależnie C(R 4 ) 2 R 46 i R 46 oznacza

36 fenyl lub podstawiony fenyl. Każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, w którym każdy R 44 oznacza CH 2 R 46 i R 46 oznacza fenyl. Każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, w którym każdy R 44 oznacza CH 2 R 46 i każdy R 46 oznacza niezależnie podstawiony fenyl. Każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -C(R 9 ) 2 -. Każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -C(CH 3 ) 2 -. Każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają-ch(r 9 )-. Każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -CH(R 9 )-, w którym R 9 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 4 oznacza OR 44 gdzie R 44 oznacza C(R 4 ) 2 R 46, R 46 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl i R 2 oznacza F. R 4 oznacza H. (e) R 47 oznacza C(O)R 4. R 47 oznacza C(R 4 ) 2 R 46 i R 46 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza CH 2 R 46 i R 46 oznacza fenyl. R 41 oznacza CH 2 R 46 i R 46 oznacza podstawiony fenyl. R 47 oznacza C(R 4 ) 2 R 46 i każdy R 4 i R 46 oznacza niezależnie fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza Si(R 43 ) 3. R 47 oznacza Si(R 43 ) 2 (t-butyl), w którym każdy R 43 oznacza CH 3. R 47 oznacza Si(R 43 ) 2 (t-butyl), w którym każdy R 43 oznacza niezależnie fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza tetrahydro-2h-piran-2-yl. R 47 oznacza C(R 4 ) 2 R 46, gdzie każdy R 4 i R 46 oznacza niezależnie fenyl lub podstawiony fenyl i każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -C(CH 3 ) 2 -. R 47 oznacza Si(R 43 ) 3 i każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -C(CH 3 ) 2 -. R 47 oznacza Si(R 43 ) 2 (t-butyl), w którym każdy R 43 oznacza CH 3 i każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -C(CH 3 ) 2 -. R 47 oznacza Si(R 43 ) 2 (t-butyl), w którym każdy R 43 oznacza niezależnie fenyl lub podstawiony fenyl i każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -C(CH 3 ) 2 -. R 47 oznacza tetrahydro-2h-piran-2-yl i każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, w którym dwa R 44 razem wzięte oznaczają-c(ch 3 ) 2 -. R 47 oznacza C(O)R 4 i każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -C(CH 3 ) 2 -. R 47 oznacza C(R 4 ) 2 R 46, gdzie każdy R 4 i R 46 oznacza niezależnie fenyl lub podstawiony fenyl i każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44,gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -CH(R 9 )-, w którym R 9 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza Si(R 43 ) 3 i każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -CH(R 9 )-, w którym R 9 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza Si(R 43 ) 2 (t-butyl), w którym każdy R 43 oznacza CH 3 i każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -CH(R 9 )-, w którym R 9 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza Si(R 43 ) 2 (t-butyl), w którym każdy R 43 oznacza niezależnie fenyl lub podstawiony fenyl i każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają-ch(r 9 )-, w którym R 9 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza tetrahydro-2h-piran-2-yl i każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44 razem wzięte oznaczają -CH(R 9 )-, w którym R 9 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 41 oznacza C(O)R 4 i każdy R 4 i R 2 oznacza OR 44, gdzie dwa R 44

37 razem wzięte oznaczają -CH(R 9 )-, w którym R 9 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl. R 47 oznacza C(O)R 4, gdzie R 4 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl i R 2 oznacza F. (f) Środek redukujący stanowi (R 43 ) 3 SiH. Środek redukujący stanowi (R 43 ) 3 SiH, gdzie R 43 oznacza (C 1 -C 8 )alkil lub podstawiony (C 1 -C 8 )alkil. Środek redukujący stanowi (CH 3 CH 2 ) 3 SiH. (g) Kwas Lewisa zawiera bor. Kwas Lewisa zawiera BF 3 lub BCl 3. Kwas Lewisa stanowi BF 3 -O(R 3 ) 2, BF 3 -S(R 3 ) 2, BCl 3 - O(R 3 ) 2 lub BCl 3 - S(R 3 ) 2, gdzie każdy R 3 oznacza niezależnie (C 1 -C 8 )alkil, (C 1 -C 8 ) podstawiony alkil, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 - C 8 ) podstawiony alkenyl, (C 2 -C 8 )alkinyl, (C 2 -C 8 ) podstawiony alkinyl, C 6 -C aryl, C 6 -C podstawiony aryl, C 2 -C heterocyklil, C 2 -C podstawiony heterocyklil, C 7 -C aryloalkil, lub C 7 -C podstawiony aryloalkil; gdzie każdy (C 1 -C 8 )alkil, (C 2 )-C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 )alkinyl lub arylo-(c 1 -C 8 ) alkil każdego R 3 jest, niezależnie, ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej fluorowców i gdzie jeden lub więcej nie terminalnych atomów węgla każdego wspomnianego (C 1 -C 8 )alkilu jest ewentualnie zastąpiony przez -O- lub -S(O) n -; lub dwa R 3 razem z atomem tlenu do którego są oba przyłączone tworzą 3- do 7- członowy pierścień heterocykliczny, gdzie jeden atom węgla wspomnianego pierścienia heterocyklicznego może być ewentualnie zastąpiony przez -O- lub -S(O) n -. Kwas Lewisa stanowi BF 3 -O(R 3 ) 2 i R 3 oznacza (C 1 -C 8 )alkil. Kwas Lewisa stanowi R 7 S(O) 2 OSi(R 43 ) 3, gdzie R 7 jest podstawiony przez dwa lub więcej fluorowców i oznacza (C 1 -C 8 )alkil lub podstawiony (C 1 -C 8 )alkil. Kwas Lewisa stanowi R 7 S(O) 2 OSi(CH 3 ) 3 i R 7 oznacza (C 1 - C 8 )alkil podstawiony przez trzy lub więcej fluorowców. Kwas Lewisa stanowi trimetylosililotriflat. Kwas Lewisa zawiera metal przejściowy lub jego sól. Kwas Lewisa zawiera tytan lub jego sól. Kwas Lewisa zawiera TiCl 4. Kwas Lewisa zawiera lantanowiec lub jego sól. Kwas Lewisa zawiera skand lub jego sól. Kwas Lewisa zawiera wanad lub jego sól. Kwas Lewisa zawiera cynę lub jej sól. Kwas Lewisa zawiera SnCl 4. Kwas Lewisa zawiera cynk lub jego sól. Kwas Lewisa zawiera ZnCl 2. Kwas Lewisa zawiera samar lub jego sól. Kwas Lewisa zawiera nikiel lub jego sól. Kwas Lewisa zawiera miedź lub jej sól. Kwas Lewisa zawiera glin lub jego sól. Kwas Lewisa zawiera złoto lub jego sól. Kwas Lewisa zawiera trifluorometanosulfonian cynku. Kwas Lewisa zawiera trifluorometanosulfonian indu (III), Kwas Lewisa zawiera trifluorometanosulfonian skandu (III). Kwas Lewisa zawiera trifluorometanosulfonian itru (III). Definicje [0070] O ile nie wskazano inaczej, określenia i wyrażenia stosowane w niniejszym dokumencie mają w zamierzeniu następujące znaczenia: [0071] Gdy stosowane są nazwy handlowe, zgodnie z intencją Uprawnionego obejmują one niezależnie produkt o zastrzeżonej nazwie handlowej i farmaceutycznie aktywny(-e) składnik(-i) tego produktu.

38 [0072] Stosowane niniejszym określenie "związek według wynalazku" lub "związek o wzorze I" oznacza związek o wzorze ilub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. Podobnie, w odniesieniu do możliwych do wyodrębnienia związków pośrednich, wyrażenie "związek o wzorze (numer)" oznacza związek o tym wzorze i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole. [0073] "Alkil" oznacza węglowodór zawierający normalne, drugorzędowe, trzeciorzędowe lub cykliczne atomy węgla. Przykładowo, grupa alkilowa może zawierać 1 do atomów węgla (tj. C 1 -C alkil), 1 do 8 atomów węgla (tj. C 1 -C 8 alkil), lub 1 do 6 atomów węgla (tj. C 1 -C 6 alkil). Przykładowe dogodne grupy alkilowe obejmują, nie ograniczając się do wymienionych, metyl (Me, -CH 3 ), etyl (Et, -CH 2 CH 3 ), 1-propyl (n-pr, n-propyl, -CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-propyl (i-pr, i- propyl, -CH(CH 3 ) 2 ), 1-butyl (n-bu, n-butyl, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-metylo-1-propyl (i-bu, i-butyl, -CH 2 CH(CH 3 ) 2 ), 2-butyl (s-bu, s-butyl, -CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ), 2-metylo-2-propyl (t-bu, t-butyl, - C(CH 3 ) 3 ), 1-pentyl (n-pentyl, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-pentyl (-CH(CH 3 )CH 2 CH 2 CH 3 ), 3-pentyl (-CH(CH 2 CH 3 ) 2 ), 2-metylo-2-butyl (-C(CH 3 ) 2 CH 2 CH 3 ), 3- metylo-2-butyl (-CH(CH 3 )CH(CH 3 ) 2 ), 3-metylo-1-butyl (-CH 2 CH 2 CH(CH 3 ) 2 ), 2-metylo-1-butyl (-CH 2 CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ), 1-heksyl (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-heksyl (-CH(CH 3 )CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 3-heksyl (-CH(CH 2 CH 3 )(CH 2 CH 2 CH 3», 2-metylo-2-pentyl (-C(CH 3 ) 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 3-metylo-2-pentyl (-CH(CH)CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ), 4-metylo-2-pentyl (-CH(CH 3 )CH 2 CH(CH 3 ) 2 ), 3-metylo-3-pentyl (-C(CH 3 )(CH 2 CH 3 ) 2 ), 2-metylo-3-pentyl (-CH(CH 2 CH 3 )CH(CH 3 ) 2 ), 2,3-dimetylo-2-butyl (-C(CH 3 ) 2 CH(CH 3 ) 2 ), 3,3-dimetylo-2-butyl (-CH(CH 3 )C(CH 3 ) 3 i oktyl (-(CH 2 ) 7 CH 3 ). [0074] "Alkoksyl" oznacza grupę określoną wzorem -O-alkil, w którym grupa alkilowa, określona powyżej, jest przyłączona do cząsteczki macierzystej poprzez atom tlenu. Część alkilowa grupy alkoksylowej może zawierać 1 do atomów węgla (tj. C 1 -C alkoksyl), 1 do 12 atomów węgla (tj. C 1 -C 12 alkoksyl), lub 1 do 6 atomów węgla (tj. C 1 -C 6 alkoksyl). Przykładowe dogodne grupy alkoksylowe obejmują, nie ograniczając się do wymienionych, metoksyl (-O-CH 3 lub -OMe), etoksyl (-OCH 2 CH 3 lub -OEt), t-butoksyl (-O-C(CH 3 ) 3 lub -OtBu) i podobne. [007] "Fluorowcoalkil" oznacza grupę alkilową, określoną powyżej, w której jeden lub więcej atomów wodoru grupy alkilowej został zastąpiony atomem fluorowca. Część alkilowa grupy fluorowcoalkilowej może zawierać 1 do atomów węgla (tj. C 1 -C fluorowcoalkil), 1 do 12 atomów węgla (tj. C 1 -C 12 fluorowcoalkil), lub 1 do 6 atomów węgla (tj. C 1 -C 6 fluorowcoalkil. Przykłady dogodnych grup fluorowcoalkilowych obejmują, nie ograniczając się do wymienionych, -CF 3, -CHF 2, -CFH 2, -CH 2 CF 3 i podobne. [0076] "Alkenyl" oznacza węglowodór zawierający normalne, drugorzędowe, trzeciorzędowe lub cykliczne atomy węgla z co najmniej jednym miejscem nienasycenia, tj. wiązaniem podwójnym sp 2 węgiel-węgiel. Przykładowo, grupa alkenylowa może zawierać 2 do atomów węgla (tj. C 2 -C alkenyl), 2 do 8 atomów węgla (tj. C 2 -C 8 alkenyl), lub 2 do 6 atomów węgla (tj. C 2 -C 6 alkenyl). Przykładowe dogodne grupy alkenylowe obejmują, nie ograniczając

39 się do wymienionych, grupę etylenową lub winylową (-CH=CH 2 ), allilową (-CH 2 CH=CH 2 ), cyklopentenylową (-C H 7 ) i -heksenylową (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH=CH 2 ). [0077] "Alkinyl" oznacza węglowodór zawierający normalne, drugorzędowe, trzeciorzędowe lub cykliczne atomy węgla z co najmniej jednym miejscem nienasycenia, tj. wiązaniem potrójnym sp węgiel-węgiel. Przykładowo, grupa alkinylowa może zawierać 2 do atomów węgla (tj. C 2 -C alkinyl), 2 do 8 atomów węgla (tj. C 2 -C 8 alkinyl), lub 2 do 6 atomów węgla (tj. C 2 -C 6 alkinyl). Przykładowe dogodne grupy alkinylowe obejmują, nie ograniczając się do wymienionych, grupę acetylenową (-C CH), propargilową (-CH 2 C CH), i podobne. [0078] "Alkilen" odnosi się do rodnika węglowodorowego o łańcuchu nasyconym, rozgałęzionym lub prostym, zawierającego dwa jednowartościowe centra rodnikowe powstałe przez usunięcie dwóch atomów wodoru z tego samego lub dwóch różnych atomów węgla macierzystego alkanu. Na przykład, grupa alkilenowa może zawierać 1 do atomów węgla, 1 do atomów węgla lub 1 do 6 atomów węgla. Typowe rodniki alkilenowe obejmują, nie ograniczając się do wymienionych, metylen (-CH 2 -), 1,1-etyl (-CH(CH 3 )-), 1,2- etyl (-CH 2 CH 2 ), 1,1-propyl (-CH(CH 2 CH3)-), 1,2-propyl (-CH 2 CH(CH 3 )-), 1,3-propyl (-CH 2 CH 2 CH 2 -), 1,4-butyl (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -) i podobne. [0079] "Alkenylen" odnosi się do rodnika węglowodorowego o łańcuchu nasyconym, rozgałęzionym lub prostym, zawierającego dwa jednowartościowe centra rodnikowe powstałe przez usunięcie dwóch atomów wodoru z tego samego lub dwóch różnych atomów węgla macierzystego alkenu. Na przykład, grupa alkenylenowa może zawierać 1 do atomów węgla, 1 do atomów węgla lub 1 do 6 atomów węgla. Typowe rodniki alkenylenowe obejmują, nie ograniczając się do wymienionych, 1,2-etylen (-CH=CH-). [0080] "Alkinylen" odnosi się do rodnika węglowodorowego o łańcuchu nasyconym, rozgałęzionym lub prostym, zawierającego dwa jednowartościowe centra rodnikowe powstałe przez usunięcie dwóch atomów wodoru z tego samego lub dwóch różnych atomów węgla macierzystego alkinu. Na przykład, grupa alkilenowa może zawierać 1 do atomów węgla, 1 do atomów węgla lub 1 do 6 atomów węgla. Typowe rodniki alkilenowe obejmują, nie ograniczając się do wymienionych, acetylen (-C C-), propargil (-CH 2 C C-) i 4- pentynyl (-CH 2 CH 2 CH 2 C CH-). [0081] "Grupa aminowa" generalnie odnosi się do rodnika azotowego, który można uważać za pochodną amoniaku, określonej wzorem -N(X) 2, gdzie każdy "X" oznacza niezależnie H, podstawiony lub niepodstawiony alkil, podstawiony lub niepodstawiony karbocyklil, podstawiony lub niepodstawiony heterocyklil, itp. Hybrydyzacja atom azotu to w przybliżeniu hybrydyzacja sp 3. Niestanowiące ograniczenia rodzaje grup aminowych obejmują -NH 2, -N(alkil) 2, -NH(alkil), -N(karbocykl) 2,-NH(karbocykl), -N(heterocykl) 2, -NH(heterocykl), -N(aryl) 2, -NH(aryl),-N(alkil)(aryl), -N(alkil)(heterocykl), -N(karbocykl)(heterocykl), -N(aryl)(heteroaryl), -N(alkil)(heteroaryl), itp. Określenie "grupa alkiloaminowa" odnosi się do grupy aminowej podstawionej co najmniej jedną grupę alkilową. Niestanowiące ograniczenia

40 rodzaje grup aminowych obejmują -NH 2, -NH(CH 3 ), -N(CH 3 ) 2, -NH(CH 2 CH 3 ), - N(CH 2 CH 3 ) 2, - NH(fenyl), -N(fenyl) 2, -NH(benzyl), -N(benzyl) 2, itp. Podstawiona grupa alkilaminowa odnosi się generalnie do grup alkiloaminowych, określonych powyżej, w których co najmniej jeden podstawiony alkil, określony powyżej, jest przyłączony do atomu azotu grupy aminowej. Niestanowiące ograniczenia rodzaje podstawionej grupy alkiloaminowej obejmują -NH(alkileno-C(O)-OH), -NH(alkileno-C(O)-O-alkil), -N(alkileno-C(O)-OH) 2, -N(alkileno-C(O)- O-alkil) 2, itp. [0082] "Aryl" oznacza rodnik aromatycznego węglowodoru uzyskany poprzez usunięcie jednego atomu wodoru z pojedynczego atomu węgla macierzystego układu pierścienia aromatycznego. Na przykład, grupa arylowa może zawierać 6 do atomów węgla, 6 do 14 atomów węgla lub 6 do atomów węgla. Typowe grupy arylowe obejmują, nie ograniczając się do wymienionych, rodniki pochodzące z benzenu (np. fenyl), podstawiony benzen, naftalen, antracen, bifenyl i podobne. [0083] "Aryloalkil" odnosi się do acyklicznego rodnika alkilowego, w którym jeden z atomów wodoru związanych z atomem węgla, zazwyczaj z atomem węgla terminalnym lub sp 3, został zastąpiony rodnikiem arylowym. Typowe grupy aryloalkilowe obejmują, nie ograniczając się do wymienionych, benzyl, 2-fenyloetan-1-yl, naftylometyl, 2-naftyloetan-1-yl, naftobenzyl, 2- naftofenyloetan-1-yl i podobne. Grupa aryloalkilowa może zawierać 7 do atomów węgla, np. reszta alkilowa stanowi 1 do 6 atomów węgla, a reszta arylowa stanowi 6 do 14 atomów węgla. [0084] "Aryloalkenyl" odnosi się do acyklicznego rodnika alkenylowego, w którym jeden z atomów wodoru związany z atomem węgla, zazwyczaj z atomem węgla terminalnym lub sp 3, ale także atomem węgla sp 2, został zastąpiony rodnikiem arylowym. Część arylowa aryloalkenylu może zawierać, na przykład, dowolną z niniejszym ujawnionych grup alkenylowych. Grupa aryloalkenylowa może zawierać 8 do atomów węgla, np. reszta alkenylowa stanowi 2 do 6 atomów węgla, a reszta arylowa stanowi 6 do 14 atomów węgla. [008] "Aryloalkinyl" odnosi się do acyklicznego rodnika alkinylowego, w którym jeden z atomów wodoru związany z atomem węgla, zazwyczaj z atomem węgla terminalnym lub sp 3, ale także atomem węgla sp, został zastąpiony rodnikiem arylowym. Część arylowa aryloalkenylu może zawierać, na przykład, dowolną z niniejszym ujawnionych grup arylowych. Grupa aryloalkinylowa może zawierać 8 do atomów węgla, np. reszta alkinylowa stanowi 2 do 6 atomów węgla, a reszta arylowa stanowi 6 do 14 atomów węgla. [0086] Określenie "podstawiony" w odniesieniu do alkilu, alkilenu, arylu, aryloalkilu, alkoksylu, heterocyklilu, heteroarylu, karbocyklilu, itp., na przykład "podstawiony alkil", "podstawiony alkilen", "podstawiony aryl", "podstawiony aryloalkil", "podstawiony heterocykl", i "podstawiony karbocykl" oznacza, odpowiednio, alkil, alkilen, aryl, aryloalkil, heterocyklil, karbocyklil, w którym jeden lub więcej atomów wodoru został niezależnie zastąpiony podstawnikiem nie będącym wodorem. Typowe podstawniki obejmują, nie ograniczając się

41 do wymienionych, -X, -R b, -O -, =O, -OR b, -SR b, -S -, -NR b 2, -N + R b 3, =NR b, -CX 3, -CN, -OCN, - SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO 2, =N 2, -N 3, -NHC(=O)R b, -OC(=O)R b, -NHC(=O)NR b 2, - S(=O) 2 -, -S(=O) 2 OH, -S(=O) 2 R b, -OS(=O) 2 OR b, -S(=O) 2 NR b 2, -S(=O)R b, -OP(=O)(OR b ) 2, - P(=O)(OR b ) 2, -P(=O)(O - ) 2, -P(=O)(OH) 2, -P(O)(OR b )(O - ), -C(=O)R b, -C(=O)X, -C(S)R b, - C(O)OR b, -C(O)O -, -C(S)OR b, -C(O)SR b, -C(S)SR b, -C(O)NR b 2, -C(S)NR h 2, -C(=NR b )NR b 2, gdzie każdy X oznacza niezależnie atom fluorowca: F, Cl, Br lub I; i każdy R b oznacza niezależnie H, alkil, aryl, aryloalkil, heterocykl lub grupę zabezpieczającą lub ugrupowanie proleku. Grupy alkilenowa, alkenylenowa i alkinylenowa mogą być podstawione podobnie. O ile nie wskazano inaczej, gdy określenie "podstawiony" jest stosowane w połączeniu z grupami takimi jak aryloalkil, który ma dwa lub więcej ugrupowań możliwych do zastąpienia, podstawniki mogą być przyłączone do ugrupowania arylowego, alkilowego lub obu. [0087] Określenie "prolek" w znaczeniu niniejszego wynalazku odnosi się do dowolnego związku, który po podaniu do układu biologicznego generuje substancję leku, tj. składnik aktywny, w wyniku samorzutnej (-ych) reakcji chemicznej (-ych), reakcji chemicznej (-ych) katalizowanej (-ych) przez enzymy, fotolizy, i/lub metabolicznej reakcji chemicznej (-ych). Prolek stanowi zatem kowalencyjnie zmodyfikowany analog lub postać utajoną związku terapeutycznie aktywnego. [0088] Dla osób biegłych w dziedzinie będzie oczywiste, że podstawniki i inne ugrupowania związków o wzorach I-III powinny być wybrane tak, by uzyskać związek wystarczająco trwały dla zapewnienia związku użytecznego farmaceutycznie, z którego można sporządzać akceptowalnie trwałą kompozycję farmaceutyczną. Związki o wzorach I-III wykazujjące taką trwałość są uważane za mieszczące się w zakresie obecnego wynalazku. [0089] "Heteroalkil" odnosi się do grupy alkilowej, w której jeden lub większa ilość atomów węgla został zastąpiony heteroatomem, takim jak O, N lub S. Na przykład, jeśli atom węgla grupy alkilowej przyłączonej do cząsteczki macierzystej został zastąpiony heteroatomem (np. O, N lub S) uzyskane grupy heteroalkilowe stanowią, odpowiednio, grupa alkoksylowa (np. -OCH 3, itp.), grupa aminowa (np. -NHCH 3, -N(CH 3 ) 2, itp.) lub tioalkilowa (np. -SCH 3 ). Jeśli nieterminalny atom węgla grupy alkilowej, który nie jest przyłączony do cząsteczki macierzystej, został zastąpiony heteroatomem (np. O, N lub S) uzyskane grupy heteroalkilowe stanowią, odpowiednio, eter alkilowy (np. -CH 2 CH 2 -O-CH 3, itp.), alkiloamina (np. -CH 2 NHCH 3. -CH 2 N(CH 3 ) 2, itp.) lub eter tioalkilowy (np.-ch 2 -S-CH 3 ). Jeśli terminalny atom węgla grupy alkilowej został zastąpiony heteroatomem (np. O, N lub S) uzyskane grupy heteroalkilowe stanowią, odpowiednio, grupa hydroksyalkilowa (np. -CH 2 CH 2 -OH), grupa aminoalkilowa (np. -CH 2 NH 2 ) lub grupa alkilotiolowa (np. -CH 2 CH 2 -SH). Grupa heteroalkilowa może zawierać, na przykład, 1 do atomów węgla, 1 do atomów węgla lub 1 do 6 atomów węgla. Grupa C 1 -C 6 heteroalkilowa oznacza grupę heteroalkilową zawierającą 1 do 6 atomów węgla.

42 41 [0090] "Heterocykl" lub "heterocyklil" w znaczeniu niniejszego wynalazku obejmują, na zasadzie przykładu a nie ograniczenia, heterocykle opisane w publikacji Pachette, Leo A.; Principles of Modem Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, Nowy Jork, 1968), zwłaszcza Rozdziały 1, 3, 4, 6, 7 i 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, Nowy Jork, 190 i dalsze), zwłaszcza tomy 13, 14, 16, 19 i 28; oraz J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:66. W jednym szczególnym wykonaniu wynalazku "heterocykl" obejmuje "karbocykl" określony niniejszym, gdzie jeden lub więcej (np. 1, 2, 3 lub 4) atomów węgla zastąpioo heteroatomem (np. O, N lub S). Określenia "heterocykl" lub "heterocyklil" obejmują pierścienie nasycone, pierścienie częściowo nienasycone i pierścienie aromatyczne (tj. pierścienie heteroaromatyczne). Podstawione heterocykle obejmują, na przykład, pierścienie heterocykliczne podstawione dowolnym z niniejszym opisanych podstawników, w tym grupami karbonylowymi. Niestanowiący ograniczenia przykład heterocyklilu podstawionego karbonylem stanowi: 1 2 [0091] Przykładowe heterocykle obejmują, na zasadzie przykładu a nie ograniczenia, pirydyl, dihydropirydyl, tetrahydropirydyl (piperydyl), tiazolil, tetrahydrotiofenyl, tetrahydrotiofenyl z utlenioną siarką, pirymidynyl, furanyl, tienyl, piryl, pirazolil, imidazolil, tetrazolil, benzofuranyl, tianaftalenyl, indolil, indolenyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolil, piperydynyl, 4- piperydonyl, pirolidynyl, 2-pirolidonyl, pirolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrochinolinyl, tetrahydroizochinolinyl, dekahydrochinolinyl, oktahydroizochinolinyl, azocynyl, triazynyl, 6H- 1,2,-tiadiazynyl, 2H,6H-1,,2-ditiazynyl, tienyl, tiantrenyl, piranyl, izobenzofuranyl, chromenyl, ksantenyl, fenoksatynyl, 2H-piryl, izotiazolil, izoksazolil, pirazynyl, pirydazynyl, indolizynyl, izoindolil, 3H-indolil, 1H-indazolil, purynyl, 4H-chinolizynyl, ftalazynyl, naftyrydynyl, chinoksalinyl, chinazolinyl, cynnolinyl, pterydynyl, 4aH-karbazolil, karbazolil, ß- karbolinyl, fenantrydynyl, akrydynyl, pirymidynyl, fenantrolinyl, pirolidenazinyl, pirolidenotiazinyl, furazanyl, pirolidenoksazynyl, izochromanyl, chromanyl, imidazotydynyl, imidazolidynyl, pirazolidynyl, pirazolinyl, piperazynyl, indolinyl, izoindolinyl, chinuklidynyl, morfolinyl, oksazolidynyl, benzotriazolil, benzizoksazolil, oksindolil, benzoksazolinyl, izatinoil i bis-tetrahydrofuranyl: [0092] Na zasadzie przykładu a nie ograniczenia, heterocykle połączone przez atom węgla są przyłączone w pozycji 2, 3, 4, lub 6 pirydyny, pozycji 3, 4, lub 6 pirydazyny, pozycji 2, 4, lub 6 pirymidyny, pozycji 2, 3, lub 6 pirazyny, pozycji 2, 3, 4 lub furanu, tetrahydrofuranu, tiofuranu, tiopirolidenu, pirolu lub tetrahydropirolu, pozycji 2, 4 lub

43 oksazolu, imidazolu lub tiazolu, pozycji 3, 4 lub izoksazolu, pirazolu lub izotiazolu, pozycji 2 lub 3 azyrydyny, pozycji 2, 3 lub 4 azetydyny, pozycji 2, 3, 4,, 6, 7 lub 8 chinoliny lub pozycji 1, 3, 4,, 6, 7 lub 8 izochinoliny. Częściej, heterocykle związane przez atom węgla obejmują 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, -pirydyl, 6-pirydyl, 3-pirydazynyl, 4-pirydazynyl, - pirydazynyl, 6-pirydazynyl, 2-pirymidynyl, 4-pirymidynyl, -pirymidynyl, 6-pirymidynyl, 2- pirazynyl, 3-pirazynyl, -pirazynyl, 6-pirazynyl, 2-tiazolil, 4-tiazolil lub -tiazolil. [0093] Na zasadzie przykładu a nie ograniczenia, heterocykle związane przez atom azotu są przyłączone w pozycji 1 azyrydyny, azetydyny, pirolu, pirolidyny, 2-piroliny, 3-piroliny, imidazolu, imidazolidyny, 2-imidazoliny, 3-imidazoliny, pirazolu, pirazoliny, 2-pirazoliny, 3- pirazoliny, piperydyny, piperazyny, indolu, indoliny, 1H-indazolu, pozycji 2 izoindolu lub izoindoliny, pozycji 4 morfoliny i pozycji 9 karbazolu lub ß-karboliny. Częściej heterocykle związane przez atom azotu obejmują 1-azyrydyl, 1-azetedyl, 1-piryl, 1-imidazolil, 1-pirazolil i 1-piperydynyl. [0094] "Heterocykloalkil" odnosi się do acyklicznego rodnika alkilowego, w którym jeden z atomów wodoru związany z atomem węgla, zazwyczaj atomem węgla terminalnym lub sp 3, został zastąpiony rodnikiem heterocyklicznym (tj. ugrupowanie heterocyklilo-alkilenowe). Zazwyczaj grupy heterocykliloalkilowe obejmują, ale bez ograniczeń, heterocyklilo-ch 2 -, 2- (heterocyklilo)etan-1-yl i podobne, gdzie część "heterocyklu" obejmuje dowolną z grup heterocyklicznych opisanych powyżej, w tym grupy opisane w Principles of Modern Heterocyclic Chemistry. Dla osoby biegłej w dziedzinie będzie także zrozumiałe, że grupa heterocyklilowa może być przyłączona do części alkilowej heterocykloalkilu poprzez wiązanie węgiel-węgiel lub wiązanie węgiel-heteroatom, pod warunkiem, że uzyskana grupa jest trwała chemicznie. Grupa heterocykloalkilowa zawiera 3 do atomów węgla, np. część alkilowa grupy aryloalkilowej zawiera 1 do 6 atomów węgla, a część heterocykliczna zawiera 2 do 14 atomów węgla. Przykłady heterocykliloalkili obejmują, na zasadzie przykładu a nie ograniczenia, -członowe heterocykle zawierające siarkę, tlen, i/lub azot, takie jak tiazolilometyl, 2-tiazoliloetan-1-yl, imidazolilometyl, oksazolilometyl, tiadiazolilometyl, itp., 6- członowe heterocykle zawierające siarkę, tlen, i/lub azot, takie jak piperydynylometyl, piperazynylometyl, morfolinylometyl, pirydynylometyl, pirydyzylometyl, pirymidylometyl, pirazynylometyl, itp. [009] "Heterocykloalkenyl" odnosi się do acyklicznego rodnika alkenowego, w którym jeden z atomów wodoru związany z atomem węgla, zazwyczaj atomem węgla terminalnym lub sp 3, ale także atomem węgla sp 2, został zastąpiony rodnikiem heterocyklicznym (tj. resztą heterocyklilo-alkenylenowe). Część heterocykliczna grupy heterocykliloalkenylowej obejmuje dowolną z opisanych niniejszym grup heterocyklicznych, w tym grupy opisane w Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, a część alkenylowa grupy heterocykliloalkenylowej obejmuje dowolną z opisanych niniejszym grup alkenylowych. Dla osoby biegłej w dziedzinie będzie także zrozumiałe, że grupa heterocykliczna może być przyłączona do części alkenylowej

44 heterocykloalkenylu poprzez wiązanie węgiel-węgiel lub wiązanie węgiel-heteroatom, pod warunkiem, że uzyskana grupa jest trwała chemicznie. Grupa heterocykloalkenylowa zawiera 4 do atomów węgla, np. część alkenylowa grupy heterocykloalkenylowej zawiera 2 do 6 atomów węgla, a część heterocykliczna zawiera 2 do 14 atomów węgla. [0096] "Heterocykloalkinyl" odnosi się do acyklicznego rodnika alkinylowego, w którym jeden z atomów wodoru związany z atomem węgla, zazwyczaj atomem węgla terminalnym lub sp 3, ale także atomem węgla sp, został zastąpiony rodnikiem heterocyklicznym (tj. resztą heterocykliloalkinylenową). Część heterocykliczna grupy heterocykliloalkinylowej obejmuje dowolną z opisanych niniejszym grup heterocyklicznych, w tym grupy opisane w Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, a część alkinylowa grupy heterocykliloalkinylowej obejmuje dowolną z opisanych niniejszym grup alkinylowych. Dla osoby biegłej w dziedzinie będzie także zrozumiałe, że grupa heterocykliczna może być przyłączona do części alkinylowej heterocykliloalkinylu poprzez wiązanie węgiel-węgiel lub wiązanie węgiel-heteroatom, pod warunkiem, że uzyskana grupa jest trwała chemicznie. Grupa heterocykloalkinylowa zawiera 4 do atomów węgla, np. część alkinylowa grupy heterocykloalkenylowej zawiera 2 do 6 atomów węgla, a część heterocykliczna zawierai 2 do 14 atomów węgla. [0097] "Heteroaryl" odnosi się do aromatycznego heterocyklilu zawierającego co najmniej jeden heteroatom w pierścieniu. Niestanowiące ograniczenia przykłady dogodnych heteroatomów, które mogą być zawarte w pierścieniu aromatycznym obejmują tlen, siarkę i azot. Niestanowiące ograniczenia przykłady pierścieni heteroarylowych obejmują wszystkie spośród pierścieni aromatycznych wymienionych w definicji "heterocyklu", w tym pirydynyl, piryl, oksazolil, indolil, izoindolil, purynyl, furanyl, tienyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, karbazolil, imidazolil, tiazolil, izoksazolil, pirazolil, izotiazolil, chinolil, izochinolil, pirydazyl, pirymidyl, pirazyl, itp. [0098] "Karbocykl" lub "karbocyklil" odnosi się do nasyconego (tj. cykloalkil), częściowo nienasyconego (np. cykloakenyl, cykloalkadienyl, itp.) lub aromatycznego pierścienia zawierającego 3 do 7 atomów węgla jako układ monocykliczny, 7 do 12 atomów węgla jako układ bicykliczny i do około atomów węgla jako układ policykliczny. Karbocykle monocykliczne zawierają 3 do 7 atomów pierścieniowych, częściej lub 6 atomów pierścieniowych. Karbocykle bicykliczne zawierają 7 do 12 atomów pierścieniowych, np. rozmieszczone jako układ bicyklo [4,], [,], [,6] lub [6,6], bądź 9 lub atomów pierścieniowych rozmieszczonych jako układ bicyklo [,6] lub [6,6], bądź układ pierścieni spiro. Niestanowiące ograniczenia przykłady karbocykli monocyklicznych obejmują cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, 1-cyklopent-1-enyl, 1-cyklopent-2-enyl, 1-cyklopent-3- enyl, cykloheksyl, 1-cykloheks-1-enyl, 1-cykloheks-2-enyl, 1-cykloheks-3-enyl i fenyl. Niestanowiące ograniczenia przykłady karbocykli bicyklicznych obejmują naftyl, tetrahydronaftalen i dekalinę.

45 [0099] "Karbocykliloalkil" odnosi się do acyklicznego rodnika akilowego, w którym jeden z atomów wodoru związanych z atomem węgla został zastąpiony opisanym niniejszym rodnikiem karbocyklicznym. Typowe, ale Niestanowiące ograniczenia, przykłady grup karbocykliloalkilowych obejmują cyklopropylometyl, cyklopropyloetyl, cyklobutylometyl, cyklopentylometyl i cykloheksylometyl. [00] "Aryloheteroalkil" odnosi się do określonego niniejszym heteroalkilu, w którym atom wodoru (który może być przyłączony albo do atomu węgla albo do heteroatomu) został zastąpiony opisaną niniejszym grupą arylową. Grupy arylowe mogą być związane z atomem węgla grupy heteroalkilowej lub z heteroatomem grupy heteroalkilowej, pod warunkiem, że uzyskana grupa aryloheteroalkilowa zapewnia ugrupowanie trwałe chemicznie. Na przykład, grupa aryloheteroalkilowa może mieć wzory ogólne -alkileno-o-aryl, -alkileno-o-alkileno-aryl, -alkileno-nh-aryl, -alkileno-nh-alkileno-aryl, -alkileno-s-aryl, -alkileno-s-alkileno-aryl, itp. Ponadto, każde ugrupowań alkilenowych w powyższym wzorze ogólnym może być dodatkowo podstawione dowolnym określonym lub zilustrowanym niniejszym podstawnikiem. [01] "Heteroaryloalkil" odnosi się do określonej niniejszym grupy alkilowej, w której atom wodoru został zastąpiony określoną niniejszym grupą heteroarylową. Niestanowiące ograniczenia przykłady heteroaryloalkili obejmują -CH 2 -pirydynyl, -CH 2 -piryl, -CH 2 -oksazolil, - CH 2 -indolil, -CH 2 -izoindolil, -CH 2 -purynyl, -CH 2 -furanyl, -CH 2 -tienyl, -CH 2 -benzofuranyl, -CH 2 - benzotiofenyl, -CH 2 -karbazolil, -CH 2 -imidazolil, -CH 2 -tiazolil, -CH 2 -izoksazolil, -CH 2 -pirazolil, - CH 2 -izotiazolil, -CH 2 -chinolil, -CH 2 -izochinolil, -CH 2 -pirydazyl, -CH 2 -pirymidyl, -CH 2 -pirazyl, - CH(CH 3 )-pirydynyl, -CH(CH 3 )-piryl, -CH(CH 3 )-oksazolil, -CH(CH 3 )-indolil, -CH(CH 3 )-izoindolil, -CH(CH 3 )-purynyl, -CH(CH 3 )-furanyl, -CH(CH 3 )-tienyl, -CH(CH 3 )-benzofuranyl, -CH(CH 3 )- benzotiofenyl, -CH(CH 3 )-karbazolil, -CH(CH 3 )-imidazolil, -CH(CH 3 )-tiazolil, -CH(CH 3 )- izoksazolil, -CH(CH 3 )-pirazolil, -CH(CH 3 )-izotiazolil, -CH(CH 3 )-chinolil, -CH(CH 3 )-izochinolil, - CH(CH 3 )-pirydazyl, -CH(CH 3 )-pirymidyl, -CH(CH 3 )-pirazyl, itp. [02] Określenie "ewentualnie podstawiony" w odniesieniu do konkretnego ugrupowania związku o wzorze I-III (np. ewentualnie podstawionej grupy arylowej) odnosi się do ugrupowania, w którym wszystkie podstawniki stanowią atomy wodoru lub w którym jeden lub większą liczbę atomów wodoru można zastąpić podstawnikami takimi jak te wymienione w definicji określenia "podstawiony". [03] Określenie "ewentualnie zastąpiony" w odniesieniu do konkretnego ugrupowania związku o wzorze I-III (np. atomy węgla wspomnianego (C 1 -C 8 )alkilu można ewentualnie zastąpić -O-, -S- lub -NR a -) oznacza, że jedną lub większą liczbę grup metylenowych (C 1 -C 8 )alkilu można zastąpić 0, 1, 2 lub większą liczbą wymienionych grup (np. -O-, -S- lub -NR a ). [04] Określenie "nieterminalny (-e) atom(-y) węgla" w odniesieniu do ugrupowania alkilowego, alkenylowego, alkinylowego, alkilenowego, alkenylenowego lub alkinylenowego

46 4 dotyczy atomów węgla w tym ugrupowaniu, które znajdują się między pierwszym atomem węgla ugrupowania i ostatnim atomem węgla w tym ugrupowaniu. Tak więc, na zasadzie przykładu a nie ograniczenia, w reszcie alkilowej -CH 2 (C*)H 2 (C*)H 2 CH 3 lub reszcie alkilenowej -CH 2 (C*)H 2 (C*)H 2 CH 2 - atomy C* uważa się za nie terminalne atomy węgla. [0] Pewne alternatywy dla Y i Y 1 stanowią tlenki azotu, takie jak + N(O)(R) lub + N(O)(OR). Wymienione tlenki azotu, przedstawione tutaj jako połączone z atomem węgla, mogą być także reprezentowane przez grupy obdarzone rozdzielnym ładunkiem, takie jak 1 2 odpowiednio, w zamierzeniu traktowane jako równoważne wyżej wspomnianym przedstawicielom na potrzeby opisu niniejszego wynalazku. [06] "Grupa łącząca" lub "łącznik" oznaczają ugrupowanie chemiczne zawierające wiązanie kowalencyjne lub łańcuch atomów. Łączniki obejmują powtarzające się jednostki alkiloksylowe (np. polietylenooksyl, PEG, polimetylenooksyl) i alkiloaminowe (np. polietylenoamina, Jeffamine ); oraz estry i amidy dikwasów obejmujące bursztynian, sukcynamid, diglikolan, malonian i kaproamid. [07] Określenia takie jak "połączony przez tlen", " połączony przez azot", "połączony przez węgiel", "połączony przez siarkę", lub "połączony przez fosfor" oznaczają, że jeśli wiązanie pomiędzy dwoma ugrupowaniami może powstać przy wykorzystaniu więcej niż jednego rodzaju atomu w ugrupowaniu, wówczas wiązanie tworzone pomiędzy ugrupowaniami następuje poprzez wymieniony atom. Na przykład, aminokwas połączony przez azot będzie raczej związany z atomem azotu aminokwasu niż z atomem tlenu lub węgla aminokwasu. [08] O ile nie wskazano inaczej, atomy węgla według wynalazku mają z założenia wartościowość równą cztery. W niektórych przykładach struktur chemicznych, gdzie atomy węgla nie mają wystarczającej liczby przyłączonych zmiennych dla uzyskania wartościowości cztery, pozostałe podstawniki węgla konieczne dla uzyskania wartościowości cztery powinny być uważane za atomy wodoru. Na przykład,

47 46 ma takie samo znaczenie jak 1 2 [09] "Grupa zabezpieczająca" odnosi się do ugrupowania w związku, które maskuje lub zmienia właściwości grup funkcyjnych lub właściwości związków jako całości. Struktura chemiczna grupy zabezpieczającej może być znacząco różna. Jedną z funkcji grupy zabezpieczającej jest działanie w charakterze związku pośredniego w syntezie macierzystej substancji leku. Chemiczne grupy zabezpieczające i strategie zabezpieczania / odbezpieczania są dobrze znane w tej dziedzinie. Patrz: "Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., Nowy Jork, 1991). Grupy zabezpieczające są często stosowane w celu maskowania reaktywności pewnych grup funkcyjnych, zwiększenia skuteczności żądanych reakcji chemicznych, np. tworzenia i rozrywania wiązań chemicznych w sposób uporządkowany i zaplanowany. Ochrona grup funkcyjnych, poza modyfikacją reaktywności chemicznej, wpływa na zmianę właściwości fizycznych związku, takich jak polarność, lipofilowość (hydrofobowość) i inne właściwości, które można zmierzyć przy użyciu typowych narzędzi analitycznych. Chemicznie zabezpieczone związki pośrednie mogą same być aktywne lub nieaktywne biologicznie. [01] Związki zabezpieczone mogą również wykazywać odmienne, a w pewnych przypadkach zoptymalizowane, właściwości in vitro i in vivo, takie jak przenikanie przez błony komórkowe i odporność na rozkład enzymatyczny lub sekwestrację. W tej roli, zabezpieczone związki o zamierzonym działaniu terapeutycznych mogą być określane mianem proleków. Inną funkcją grup zabezpieczających jest przekształcenie leku macierzystego w prolek, dzięki któremu lek macierzysty jest uwalniany w wyniku konwersji proleku in vivo. Ponieważ aktywne proleki mogą być wchłaniane skuteczniej niż lek macierzysty, mogą mieć silniejsze działanie in vivo niż lek macierzysty. Grupy zabezpieczające są usuwane albo in vitro, w przypadku chemicznych związków pośrednich, albo in vivo, w przypadku proleków. W przypadku chemicznych związków pośrednich, nie jest szczególnie ważne czy powstające produkty po odbezpieczeniu, np. alkohole, są fizjologicznie dopuszczalne, jakkolwiek generalnie jest bardziej pożądane by produkty te były nieszkodliwe farmakologicznie.

48 [0111] "Ugrupowanie proleku" oznacza labilną grupę funkcyjną, która oddziela się od związku wykazującego aktywność inhibitora w trakcie przemian metabolicznych, ogólnoustrojowo, wewnątrz komórki, przez hydrolizę, rozszczepienie enzymatyczne lub w wyniku innych procesów (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" w Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen i H. Bundgaard, wyd. Harwood Academic Publishers, str ). Enzymy, posiadające mechanizm enzymatycznej aktywacji fosfonianowych pochodnych proleków według wynalazku obejmują, nie ograniczając się do wymienionych, amidazy, esterazy, enzymy bakteryjne, fosfolipazy, cholinesterazy i fosfatazy. Ugrupowania proleku mogą przyczyniać się do zwiększenia rozpuszczalności, wchłaniania i lipofilowości dla zoptymalizowania dostarczania leku, jego dostępności biologicznej i skuteczności. [0112] Ugrupowanie proleku może obejmować aktywny metabolit lub sam lek. [0113] Przykładowe ugrupowania proleku obejmują wrażliwe hydrolitycznie lub labilne estry z ugrupowaniem acyloksymetylowym CH 2 OC(=O)R i acyloksymetylowęglanowym -CH 2 OC(=O)OR, gdzie R oznacza C 1 -C 6 alkil, C 1 -C 6 podstawiony alkil, C 6 -C aryl lub C 6 -C podstawiony aryl. Ester z ugrupowaniem acyloksyalkilowym został zastosowany jako strategia proleku dla kwasów karboksylowych, a następnie zastosowany do fosforanów i fosfonianów przez Farchhara i wsp. (1983) J. Pharm. Sci. 72: 324; także patenty St. Zjednoczonych nr , , i W niektórych związkach według wynalazku ugrupowanie proleku jest częścią grupy fosforanowej. Ester acyloksyalkilowy może być stosowany w celu dostarczania kwasów fosforowych przez błony komórkowe i zwiększania dostępności biologicznej po podaniu doustnym. Bliski analog estru acyloksyalkilowego, ester z ugrupowaniem alkoksylokarbonyloksyalkilowym (węglan), może również zwiększać dostępność biologiczną przy podaniu doustnym jako ugrupowanie proleku w związkach stanowiących partnera w kombinacji według wynalazku. Przykładowym estrem acyloksymetylowym jest piwaloiloksymetoksy, (POM) -CH 2 OC(=O)C(CH 3 ) 3. Przykładowym ugrupowaniem proleku z węglanem acyloksymetylowym jest węglan piwaloiloksymetylu (POC) -CH 2 OC(=O)OC(CH 3 ) 3. [0114] Grupa fosforanowa może stanowić fosforanowe ugrupowanie proleku. Ugrupowanie proleku może być wrażliwe na hydrolizę, jak, nie ograniczając się do wymienionych, ugrupowanie zawierające węglan piwaloiloksymetylu (POC) lub grupę POM. Alternatywnie, ugrupowanie proleku może być podatne na reakcję rozszczepienia nasilającą się w obecności enzymów, jak w przypadku estru kwasu mlekowego lub grupy fosfonoamidanowoestrowej. [011] Estry arylowe grup zawierających fosfor, w szczególności estry fenylowe, zgodnie z doniesieniami literaturowymi, zwiększają dostępność biologiczną przy podaniu doustnym (De Lambert i wsp. (1994) J. Med. Chem. 37: 498). Opisano również estry fenylowe zawierające ugrupowanie estru karboksylowego w pozycji orto- w stosunku do fosforanu (Khamnei i

49 Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39:49-411). Istnieją doniesienia, że estry benzylowe generują macierzysty kwas fosfonowy. W pewnych przypadkach podstawniki w pozycji ortolub para- mogą przyspieszać hydrolizę. Analogi benzylowe z acylowanym lub alkilowanym fenolem mogą generować związek fenolowy w wyniku działania enzymów, np. esteraz, oksydaz, itp., w których z kolei ulega rozszczepieniu wiązanie benzylowe C-O z wytworzeniem kwasu fosforowwgo i przejściowego związku metylenochinonowego. Przykłady tej klasy proleków zostały opisane przez Mitchell i wsp. (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 234; Brook i wsp. WO 91/ Opisane zostały także inne proleki benzylowe z ugrupowaniem zawierającym ester kwasu karboksylowego przyłączonym do grupy metylenowej benzylu (Glazier i wsp., WO 91/19721). Są doniesienia, że proleki zawierające grupę tiolową są użyteczne do dostarczania leków na bazie fosfonianów do wnętrza komórek. Te proestry zawierają grupę etylotiolową, w której grupa tiolowa jest estryfikowana grupą acylową lub połączona z inną grupą tiolową tworząc disiarczek. W wyniku de-estryfikacji lub redukcji disiarczku powstaje wolna pośrednia tio-pochodna, która następnie rozkłada się do kwasu fosforowego i epi-siarczku (Puech i wsp. (1993) Antiviral Res., 22: 1-174; Benzaria i wsp. (1996) J. Med. Chem. 39: 498). Zostały też opisane cykliczne estry fosfonianowe jako proleki związków zawierających fosfor (Erion i wsp., patent St. Zjednoczonych nr ). [0116] Należy zauważyć, że obecny wynalazek obejmuje swym zakresem wszystkie enancjomery, diastereomery imieszaniny racemiczne, tautomery, polimorfy, pseudopolimorfy związków według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Wszystkie mieszaniny takich enancjomerów i diastereomerów pozostają w zakresie obecnego wynalazku. [0117] Związek według wynalazku i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą występować w róznych postaciach polimorficznych lub pseudopolimorficznych. W znaczeniu stosowanym w niniejszym opisie pojęcie polimorfizm kryształów oznacza zdolność krystalicznego związku do występowania w różnych strukturach krystalicznych. Polimorfizm kryształów może wynikać z różnic w upakowaniu kryształu (polimorfizm upakowania) lub różnic w upakowaniu pomiędzy różnymi konformerami tej samej cząsteczki (polimorfizm konformacyjny). W znaczeniu stosowanym w niniejszym opisie pojęcie pseudopolimorfizm kryształów oznacza zdolność hydratu lub solwatu związku do występowania w różnych strukturach krystalicznych. Pseudopolimorfy według obecnego wynalazku mogą istnieć dzięki różnicom w upakowaniu kryształów (pseudopolimorfizm upakowania) lub dzięki różnicom w upakowaniu pomiędzy różnymi konformerami tej samej cząsteczki (pseudopolimorfzim konformacyjny). Obecny wynalazek obejmuje wszystkie polimorfy i pseudopolimorfy związków według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. [0118] Związek według wynalazku i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól może także występować w postaci amorficznej. W znaczeniu stosowanym w niniejszym opisie pojęcie ciało stałe amorficzne oznacza ciało stałe, w którym nie występuje uporządkowanie pozycji

50 atomów dalekiego zasięgu. Definicja ta odnosi się również do związków, których wielkość kryształów wynosi dwa nanometry lub mniej. W celu tworzenia postaci amorficznych zgodnie z obecnym wynalazkiem mogą być stosowane dodatki, w tym rozpuszczalniki. Niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie postacie amorficzne związków według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Podstawniki rekurencyjne [0119] Wybrane podstawniki obejmujące związki według wynalazku występują w stopniu rekurencyjnym. W kontekście wynalazku, "podstawnik rekurencyjny" oznacza, że może on przypominać inny przypadek samego siebie. Z powodu rekurencyjnego charakteru tych podstawników, w danym wykonaniu może teoretycznie występować duża ilość podstawników. Na przykład, R x zawiera podstawnik R y. R y może być podstawnikiem R. R może stanowić W 3. W 3 może stanowić W 4, a W 4 może stanowić R lub zawierać podstawniki obejmujące R y. Dla przeciętnego znawcy w dziedzinie chemii medycznej będzie oczywiste, że całkowita liczba takich podstawników jest rozsądnie ograniczona przez żądane właściwości zamierzonego związku. Właściwości te obejmują, na zasadzie przykładu a nie ograniczenia, właściwości fizyczne takie jak masa cząsteczkowa, rozpuszczalność lub log P, właściwości użytkowe takie jak aktywność wobec zamierzonego celu, wreszcie właściwości praktyczne takie jak łatwość syntezy. [01] Na zasadzie przykładu a nie ograniczenia, w pewnych wykonaniach W 3 i R y stanowią podstawniki rekurencyjne. Zazwyczaj, każdy podstawnik rekurencyjny moze niezależnie występować 12, 11,, 9, 8, 7, 6,, 4, 3, 2, 1 lub 0 razy w danym wykonaniu. Częściej, każdy podstawnik rekurencyjny może niezależnie występować lub mniej razy w sanym wykonaniu. Jeszcze częściej, W 3 będzie występować 0 do 8 razy, R y będzie występować 0 do 6 razy w danym wykonaniu. Nawet jeszcze częściej, W 3 będzie występować 0 do 6 razy i R y będzie występować 0 do 4 razy w danym wykonaniu. [0121] Podstawniki rekurencyjne stanowią zamierzony aspekt wynalazku. Przeciętny znawca w dziedzinie chemii medycznej rozumie uniwersalne znaczenie takich podstawników. W stopniu, w jakim takie podstawniki rekurencyjne występują w wykonaniu wynalazku, ich całkowitą liczbę wyznacza się sposobem określonym powyżej. [0122] Modyfikator "około" stosowany w połączeniu z ilością obejmuje określoną wartość i ma znaczenie wynikające z kontekstu jego użycia (np. obejmuje granice błędu związanego z pomiarem konkretnej ilości). [0123] Jakiekolwiek odniesienie do związków według wynalazku opisanych niniejszym obejmuje również odniesienie do ich fizjologicznie dopuszczalnych soli. Przykłady fizjologicznie dopuszczalnych soli związków według wynalazku obejmują sole wywodzące się z odpowiedniej zasady, takie jak metal alkaliczny lub ziem alkalicznych (na przykład Na +, Li +, K +, Ca +2 i Mg +2 ), amonu i NR + 4 (gdzie R jest określony niniejszym). Fizjologicznie dopuszczalne sole związków z atomem azotu lub grupą aminową obejmują (a) sole

51 addycyjne z kwasami tworzone z kwasami nieorganicznymi, na przykład kwasem chlorowodorowym, kwasem bromowodorowym, kwasem siarkowym, kwasami sulfamowymi, kwasem fosoforowym, kwasem azotowym i podobnymi; (b) sole tworzone z kwasami organicznymi takimi jak, na przykład, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas winowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas glukonowy, kwas cytrynowy, kwas jabłkowy, kwas askorbinowy, kwas benzoesowy, kwas izetionowy, kwas laktobionowy, kwas garbnikowy, kwas palmitynowy, kwas alginowy, kwas poliglutaminowy, kwas naftalenosulfonowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, naftalenodisulfonowy, kwas poligalakturonowy, kwas malonowy, kwas sulfosalicylowy, kwas glikolowy, kwas 2-hydroksy-3-naftalenowy, kwas etabonowy, kwas salicylowy, kwas stearynowy, kwas ftalowy, kwas migdałowy, kwas mlekowy, kwas etanosulfonowy, lizyna, arginina, kwas glutamowy, glicyna, seryna, treonina, alanina, izoleucyna, leucyna i podobne; oraz (c) sole utworzone z anionów pierwiastków, na przykład chlorek, bromek i jodek. Fizjologicznie dopuszczalne sole związku z grupą hydroksylową obejmują anion tego związku w połączeniu z odpowiednim kationem, takim jak Na + i NR + 4. [0124] W zastosowaniach terapeutycznych, sole składników aktywnych związków według wynalazku są fizjologicznie dopuszczalne, tj. są to sole wywodzące się od fizjologicznie dopuszczalnego kwasu lub zasady. Jednakże sole kwasów lub zasad, które nie są fizjologicznie dopuszczalne, mogą znaleźć zastosowanie na przykład do otrzymywania lub oczyszczania związku fizjologicznie dopuszczalnego. Wszystkie sole, niezależnie od tego, czy pochodzą od fizjologicznie dopuszczalnego kwasu lub zasady, mieszczą się w zakresie niniejszego wynalazku. [012] Wreszcie, trzeba zrozumieć, że kompozycje niniejsze zawierają związki według wynalazku w postaci niezjonizowanej, jak również w postaci jonów obojnaczych (zwitterionów) i kombinacji ze stechiometryczną ilością wody jako hydraty. [0126] Związki według wynalazku opisane wzorami I-III mogą mieć centra chiralne, np. chiralne atomy węgla lub fosforu. Związki według wynalazku obejmują zatem mieszaniny racemiczne wszystkich stereoizomerów, w tym enancjomerów, diastereomerów i atropoizomery. Ponadto, związki według wynalazku obejmują wzbogacone lub rozdzielone izomery optyczne na dowolnym lub wszystkich asymetrycznych, chiralnych atomach. Innymi słowy, centra chiralne widoczne z tego przedstawienia są dostarczane jako izomery chiralne lub mieszaniny racemiczne. Zarówno mieszaniny racemiczne i diastereomeryczne, jak również pojedyncze izomery optyczne wydzielane lub syntetyzowane, zasadniczo wolne od ich partnerów enancjomerycznych lub diastereomerycznych, wszystkie mieszczą się w zakresie wynalazku. Mieszaniny racemiczne są rozdzielane na pojedyncze, zasadniczo optycznie czyste izomery przy pomocy dobrze znanych technik, takich jak, na przykład, rozdział diastereomerycznych soli utworzonych z optycznie czynnymi pomocnikami, np. kwasami lub zasadami, a następnie przekształcenie ich z powrotem w optycznie czynne

52 substancje aktywne. W większości przypadków, żądany izomer optyczny syntetyzuje się przy użyciu reakcji stereospecyficznych, wychodzących z odpowiedniego stereoizomeru żądanego materiału wyjściowego. [0127] Określenie "chiralny" odnosi się do cząsteczek, które nie dają się nałożyć na swe odbicie lustrzane, natomiast określenie "achiralny" odnosi się do cząsteczek, które dają się nałożyć na swe odbicie lustrzane. [0128] Określenie "stereoizomery" odnosi się do związków, które mają identyczną strukturę chemiczną, ale różnią się rozmieszczeniem atomów lub grup w przestrzeni. [0129] "Diastereomer" odnosi się do stereoizomeru z dwoma lub większą ilością centrów chiralności, którego cząsteczki nie stanowią swojego lustrzanego odbicia. Diastereoizomery mają różne właściwości fizyczne, na przykład temperaturę topnienia, temperaturę wrzenia, właściwości spektralne i reaktywności. Mieszaniny diastereoizomerów można rozdzielać przy pomocy procedur analitycznych o wysokiej rozdzielczości, takich jak elektroforeza i chromatografia. [01] "Enancjomery" odnoszą się do dwóch stereoizomerów związeku, które nie stanowią wzajemnie swego lustrzanego odbicia. [0131] Definicje i konwencje stereochemiczne stosowane niniejszym zasadniczo odpowiadają tym zamieszczonym w S. P. Parker, Wyd., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; i Eliel, E. i Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. Wiele związków organicznych może występować w postaciach optycznie czynnych, tzn. mających zdolność skręcania płaszczyzny światła spolaryzowanego. W opisie optycznie czynnego związku, przedrostki D i L lub R i S stosowane są do oznaczenia konfiguracji absolutnej cząsteczki wokół cetrum(-ów) chiralności. Przedrostki d i l lub (+) i (-) stosowane są do oznaczenia kierunku (znaku) skręcania płaszczyzny światła spolaryzowanego przez związek, przy czym (-) lub l oznaczają, że związek jest lewoskrętny. Związek z przedrostkiem (+) lub d jest prawoskrętny. Dla danej struktury chemicznej stereoizomery są identyczne, z wyjątkiem tego, że są swoimi lustrzanymi odbiciami. Specyficzny stereoizomer może być także określany mianem enancjomeru, a mieszanina enancjomerów nazywana jest często mieszaniną enancjomeryczną. Mieszanina enancjomerów w proporcji 0 : 0 określana jest mianem mieszaniny racemicznej lub racematu, co może wystąpić w przypadku, gdy reakcja chemiczna lub proces nie były stereoselektywne ani stereospecyficzne. Określenia mieszanina racemiczna i racemat odnoszą się do równomolowej mieszaniny dwóch substancji enancjomerycznych, niewykazującej aktywności optycznej. [0132] Jeśli związek opisany niniejszym jest podstawiony więcej niż jedną takich samych wskazanych grup, np. "R" lub "R 1 ", jest zrozumiałe, że grupy te mogą być takie same lub różne, tj. każda grupa jest wybrana niezależnie. Linie faliste,, wskazują miejsce

53 2 przyłączenia wiązania kowalencyjnego do znajdujących się w bezpośrednim sąsiedztwie podstruktur, grup, ugrupowań lub atomów. [0133] Związki według wynalazku mogą również występować w pewnych przypadkach jako tautomery. Mimo że może być przedstawiona tylko jedna zdelokalizowana struktura rezonansowa, wszystkie takie formy są brane pod uwagę w zakresie wynalazku. Na przykład, tautomery enaminowe mogą występować w przypadku układów puryny, pirymidyny, imidazolu, guanidyny, amidyny i tetrazolu, i wszystkie ich możliwe formy tautomeryczne mieszczą się w zakresie wynalazku. [0134] Przeciętny znawca uzna, że heterocykle tieno[3,4-d]pirymidynyl i furo[3,4- d]pirymidynyl mogą występować w formach tautomerycznych. Na przykład, ale nie na zasadzie ograniczenia, struktury (a) i (b) mogą mieć równoważne formy tautomeryczne pokazane poniżej: 1 2 [013] Wszystkie możliwe formy tautomeryczne związków heterocyklicznych we wszystkich niniejszym ujawnionych wykonaniach mieszczą się w zakresie wynalazku. Metody hamowania polimeraz HCV [0136] Kolejny aspekt wynalazku dotyczy sposobów hamowania aktywności polimerazy HCV, obejmujących etap traktowania próbki po której można się spodziewać, że zawiera HCV, kompozycją według wynalazku. [0137] Kompozycje według wynalazku mogą działać jako inhibitory polimerazy HCV, jako związki pośrednie dla takcih inhibitorów, lub mieć inne zastosowania opisane poniżej. Inhibitory wiążą się do miejsc na powierzchni lub zakotwiczają się we wnękach polimerazy HCV mających geometrię unikalną dla polimerazy HCV. Kompozycje wiążące polimerazę

54 HCV mogą ulegać wiązaniu o różnym stopniu odwracalności. Idealnymi kandydatami do stosowania w metodzie według wynalazku są te związki, które ulegają wiązaniu w sposób nieodwracalny. Kompozycje ulegające wiązaniu w sposób zasadniczo nieodwracalny, po wyznakowaniu są użyteczne jako sondy do wykrywania polimerazy HCV. W związku z powyższym, wynalazek dotyczy metod wykrywania polimerazy HCV w próbce po której można się spodziewać, że zawiera HCV, obejmujących etapy traktowania próbki po której można się spodziewać, że zawiera HCV, kompozycją zawierającą związek według wynalazku związany ze znacznikiem; i obserwowanie wpływu próbki na aktywność znacznika. Odpowiednie znaczniki są dobrze znane w dziedzinie diagnostyki i obejmuą trwałe wolne rodniki, fluorofory, radioizotopy, enzymy, grupy chemiluminescencyjne i chromogeny. Niniejsze związki są znakowane w sposób tradycyjny przy użyciu grup funkcyjnych, takich jak grupa hydroksylowa, karboksylowa, sulfhydrylowa lub aminowa. [0138] W kontekście wynalazku, próbki po których można się spodziewać, że zawierają polimerazę HCV, obejmują naturalne lub wytworzone przez ludzi materiały, takie jak żywe organizmy; tkanki lub kultury komórkowe; próbki biologiczne, takie jak próbki materiału biologicznego (krew, surowica, mocz, płyn mózgowo-rdzeniowy, łzy, plwociny, ślina, próbki tkanki i podobne); próbki laboratoryjne; próbki żywności, wody lub powietrza; próbki produktów biologicznych, takie jak ekstrakty komórkowe, w szzcególności komórki rekombinowane syntezujące żądaną glikoproteinę i podobne. Zazwyczaj można oczekiwać, że próbka zawiera organizm produkujący polimerazę HCV, często organizm patogenny, taki jak HCV. Próbki mogą znajdować się w dowolnym medium, w tym wodzie i mieszaninach rozpuszczalników organicznych z wodą. Próbki zawierają organizmy żywe, takie jak ludzi, oraz materiały przygotowane przez ludzi, takie jak hodowle komórkowe. [0139] Etap traktowania według wynalazku obejmuje dodawanie kompozycji według wynalazku do próbki lub dodawanie prekursora kompozycji do próbki. Etap dodawania obejmuje dowolny opisany powyżej sposób podawania. [0140] Jeśli istnieje potrzeba, aktywność polimerazy HCV po zastosowaniu kompozycji można obserwować dowolną metodą, w tym metodami wykrywania bezpośrednimi ipośrednimi. [0141] Aktywność polimerazy HCV. Bierze się pod uwagę metody oznaczania aktywności polimerazy HCV ilościowe, jakościowe i półilościowe. Zazwyczaj stosowana jest jedna z metod przesiewowych opisanych powyżej, jednakże odpowiednie do stosowania są dowolne inne metody, takie jak obserwacja właściwości fizjologicznych żywego organizmu. [0142] Organizmy zawierające polimerazę HCV zawierają wirus HCV. Związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu lub profilaktyce zakażeń HCV u zwierząt lub człowieka. [0143] Jednak w badaniach przesiewowych związków mających zdolność hamowania ludzkich wirusów niedoboru immunologicznego, należy mieć na uwadze, że wyniki testów enzymatycznych mogą nie korelować z testami z wykorzystaniem kultur komórkowych.

55 W związku z tym, głównym narzędziem badań przesiewowych powinien być test oparty na komórkach. Badania przesiewowe dla inhibitorów polimerazy HCV. [0144] Kompozycje według wynalazku poddaje się badaniom przesiewowym pod kątem aktywności hamowania polimerazy HCV przy użyciu dowolnych tradycyjnych technik oceny aktywności enzymu. W kontekście wynalazku, zawyczaj kompozycje najpierw poddaje się skriningowi na hamowanie polimerazy HCV in vitro i kompozycje wykazujące aktywność inhibitującą są następnie poddawane badaniom przesiewowym pod kątem aktywności in vivo. Kompozycje mające Ki (stałe hamowania) in vitro poniżej około X -6 M, zazwyczaj poniżej około 1 X -7 M, a korzystnie poniżej około X -8 M, są preferowane do stosowania in vivo. [014] Odpowiednie badania przesiewowe in vitro zostały szczegółowo opisane i nie będą tutaj omawiane. Jednakże odpowiednie testy in vitro zostały opisane w przykładach. Preparaty farmaceutyczne [0146] Związki według wynalazku przygotowuje się w postaci preparatów z tradycyjnymi nośnikami isubstancjami pomocniczymi, wybieranymi zgodnie z przyjętymi zasadami. Tabletki zawierają substancje pomocnicze, substancje poślizgowe, wypełniacze, substancje wiążące i podobne. Preparaty wodne sporządza się w postaci jałowej i jeśli przeznaczone są do podawania drogą inną niż doustna, generalnie są izotoniczne. Wszystkie preparaty ewentualnie zawierają substancje pomocnicze, takie jak określone w "Handbook of Pirolidarmaceutical Excipients" (1986). Substancje pomocnicze obejmują kwas askorbinowy i inne przeciwutleniacze, środki chelatujące takie jak EDTA, węglowodany takie jak dekstran, hydroksyalkiloceluloza, hydroksyalkilometyloceluloza, kwas stearynowy i podobne. Odczyn ph preparatów mieści się w zakresie od około 3 do około 11, ale zazwyczaj wynosi około 7 do. [0147] Wprawdzie możliwe jest podawanie składników aktywnych samych, ale korzystne jest by występowały w postaci preparatów farmaceutycznych. Preparaty według wynalazku, zarówno do użytku weterynaryjnego jak i do podawania ludziom, zawierają przynajmniej jeden składnik aktywny określony powyżej, razem z jednym lub większą ilością dopuszczalnych nośników i ewentualnie innymi składnikami terapeutycznymi. Nośnik(-i) musi (muszą) być "dopuszczalny(-e)" w sensie zgodności z innymi składnikami preparatu i fizjologicznie nieszkodliwy(-e) dla odbiorcy. [0148] Preparaty obejmują te odpowiednie dla podanych powyżej dróg podawania. Dogodnie, preparaty mogą występować w jednostkowej postaci dawkowania i można je sporządzać dowolnymi metodami dobrze znanymi w dziedzinie farmacji. Techniki sporządzania i preparaty są generalnie opisane w Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Metody te obejmują etap doprowadzania do połączenia składnika aktywnego z nośnikiem, który stanowi jedyny składnik dodatkowy lub jeden z wielu

56 1 2 3 składników dodatkowych. Generalnie preparaty sporządza się doprowadzając w sposób jednolity i dokładny do połączenia składnika aktywnego z ciekłymi nośnikami lub rozdrobnionymi stałymi nośnikami bądź obydwoma, a następnie, jeśli istnieje konieczność, kształtując produkt. [0149] Preparaty według niniejszego wynalazku odpowiednie do podawania doustnie mogą występować w odrębnych jednostkach dawkowania, takich jak kapsułki, kaszetki lub tabletki, każda zawierająca uprzednio ustaloną ilość składnika aktywnego; w postaci proszku lub granulatu; jako roztwór lub zawiesina w wodnej lub niewodnej cieczy; lub jako emulsja typu olej w wodzie lub woda w oleju. Składnik aktywny może być również podawany jako bolus, roztarty z miodem bądź cukrem lub jako pasta. [0] Tabletkę otrzymuje się metodą kompresji lub formowania, ewentualnie z jednym lub większą ilością dodatkowych składników. Sprasowane tabletki można wytwarzać poddając kompresji w odpowiednim urządzeniu składnik aktywny w postaci łatwo płynącej, takiej jak proszek lub granulat, ewentualnie zmieszanej z substancją wiążącą, smarującą, obojętnym rozcieńczalnikiem, konserwantem, środkiem powierzchniowo czynnym lub dyspergującym. Tabletki formowane można otrzymać przez formowanie w odpowiednim urządzeniu mieszaniny sproszkowanego składnika aktywnego zwilżonego obojętnym ciekłym rozcieńczalnikiem. Tabletki mogą być ewentualnie powlekane lub podzielne i ewentualnie sporządzane w sposób zapewniający powolne lub kontrolowane uwalnianie składnika aktywnego. [011] W przypadku zakażeń oczu lub innych tkanek zewnętrznych, np. jamy ustnej i skóry, preparaty korzystnie podaje się w postaci maści lub kremu do stosowania miejscowego zawierającej składnik(-i) aktywny(-e) w ilości, na przykład, 0,07 do % wag./wag. (w tym składnik(-i) aktywny(-e) w zakresie 0,1% do % ze zmianą o 0,1 % wag./wag., jak 0,6% wag./wag., 0,7% wag./wag., itp.), korzystnie 0,2 do 1% wag./wag. i najkorzystniej 0, do % wag./wag. W przypadku maści, składnik aktywny można stosować z parafinowym lub mieszającym się z wodą podłożem maści. Alternatywnie, składniki aktywne można stosować w postaci kremu z podłożem typu olej w wodzie. [012] Jeśli istnieje potrzeba, faza wodna podłoża kremu moze zawierać, na przykład, co najmniej % wag./wag. alkoholu wielowodorotlenowego, tj. alkoholu mającego dwie lub więcej grup hydroksylowych, takiego jak glikol propylenowy, butano-1,3-diol, mannitol, sorbitol, glicerol i glikol polietylenowy (w tym PEG 400) i ich mieszaniny. Preparaty do podawania miejscowego powinny zawierać związek, który wzmacnia wchłanianie lub przenikanie składnika aktywnego przez skórę lub inne dotknięte chorobą miejsca. Przykłady takich substancji wzmacniających przenikanie przez skórę obejmują dimetylosulfotlenek i pokrewne analogi. [013] Fazę olejową emulsji według wynalazku można otrzymać ze znanych składników w znany sposób. Faza ta może zawierać wyłącznie emulgator (znany także jako emulsyfikator),

57 ale korzystnie zawiera także mieszaninę przynajmniej jednego emulgatora z tłuszczem lub olejem albo z tłuszczem i olejem. Korzystne jest wprowadzenie razem emulgatora hydrofilowego z emulgatorem lipofilowym, który działa jako stabilizator. Korzystne jest także wprowadzenie zarówno oleju jak i tłuszczu. Łącznie, emulgator(-y) ze stabilizatorem(-ami) lub bez stanowią tak zwany wosk emulgujący, a wosk razem z olejem itłuszczem składają się na tak zwane emulgujące podłoże maści, które tworzy olejową fazę rozproszoną preparatów w postaci kremu. [014] Emulsyfikatory i stabilizatory emulsji odpowiednie do stosowania w preparacie według wynalazku obejmują Tween 60, Span 80, alkohol cetostearylowy, alkohol benzylowy, alkohol miristylowy, monostearynian glicerolu i laurylosiarczan sodu. [01] Wybór odpowiednich olejów i tłuszczów do preparatu zależy od uzyskania żądanych właściwości kosmetycznych. Krem korzystnie powinien być nietłusty, niebrudzący izmywalny, o odpowiedniej konsystencji dla uniknięcia wycieku z tubek lub innych pojemników. Można stosować estry alkilowe kwasów jedno- lub dwuzasadowych, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, takie jak diizoadypinian, stearynian izocetylu, diester glikolu propylenowego z kwasami tłuszczowymi z oleju kokosowego, mirystynian izopropylu, oleinian decylu, palmitynian izopropylu, stearynian butylu, palmitynian 2-etyloheksylu lub mieszaniny estrów o rozgałęzionym łańcuchu znane jako Crodamol CAP, przy czym preferowane są ostatnie trzy z wymienionych estrów. Mogą one być stosowane same lub łącznie, zależnie od żądanych właściwości. Alternatywnie, stosuje się lipidy o wysokiej temperaturze topnienia, takie jak biała miękka parafina i/lub ciekła parafina lub inne oleje mineralne. [016] Preparaty farmaceutyczne według niniejszego wynalazku zawierają kombinację według wynalazku razem z jednym lub większą ilością farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub substancji pomocniczych i ewentualnie innymi środkami terapeutycznymi. Preparaty farmaceutyczne zawierające składnik aktywny mogą być w dowolnej postaci odpowiedniej do zamierzonego sposobu podawania. W przypadku podawania doustnego sporządza się, na przykład, tabletki, kołaczyki, pastylki, zawiesiny wodne lub olejowe, dyspergowalne proszki lub granulaty, emulsje, twarde lub miękkie kapsułki, syropy lub eliksiry. Kompozycje przeznaczone do podawania doustnego można sporządzać dowolnym sposobem znanym w dziedzinie produkcji kompozycji farmaceutycznych i kompozycje takie mogą zawierać jeden lub większą ilość środków obejmujących środki słodzące, substancje smakowe, barwiące i konserwujące, w celu zapewnienia smacznego preparatu. Akceptowalne są tabletki zawierająace składnik aktywny z domieszką nietoksycznej farmaceutycznie dopuszczalnej substancji pomocniczej, odpowiedniej do wytwarzania tabletek. Takie substancje pomocnicze mogą stanowić, na przykład, obojętne rozcieńczalniki, takie jak węglan wapnia lub sodu, laktoza, fosforan wapnia lub sodu, środki ułatwiające rozpad, takie jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy; substancje wiążące, takie jak skrobia, żelatyna lub guma arabska; oraz substancje smarujące, takie jak

58 stearynian magnezu, kwas stearynowy lub talk. Tabletki mogą być niepowlekane lub powlekane znanymi metodami, w tym techniką mikrokapsułkowania, w celu opóźnienia rozpadu i wchłaniania w układzie żołądkowo-jelitowym i w ten sposób zapewnienia działania utrzymującego się w dłuższym okresie czasu. Na przykład, może być stosowany materiał opóźniajacy, taki jak monostearynian glicerylu lub distearynian glycerylu sam lub z woskiem. [017] Preparaty do podawania doustnie mogą także występować w postaci twardych kapsułek żelatynowych, gdzie składnik aktywny jest zmieszany z obojętnym stałym rozcieńczalnikiem, na przykład fosforanem wapnia lub kaolinem, lub miękkich kapsułek żelatynowych, gdzie składnik aktywny miesza się z wodą lub medium olejowym, takim jak olej arachidowy, olej parafinowy lub oliwa z oliwekl. [018] Zawiesiny wodne według niniejszego wynalazku zawierają materiały aktywne z domieszką substancji pomocniczych odpowiednich do wytwarzania zawiesin wodnych. Takie substancje pomocnicze obejmują środek zawieszający, taki jak karboksymetyloceluloza sodowa, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, alginian sodu, poliwinylopirolidon, guma tragakanta i guma arabska, oraz środki dyspergujące lub zwilżające, takie jak naturalnie występujące fosfatydy (np. lecytyna), produkt kondensacji tlenku alkilenu z kwasem tłuszczowym (np. stearynian polioksyetylenu), produkt kondensacji tlenku etylenu z długołańcuchowym alkoholem alifatycznym (np. heptadekaetylenoeoksycetanol), produkt kondensacji tlenku etylenu z częściowym estrem pochodzącym od kwasu tłuszczowego i bezwodnika heksitolu (np. polioksyetylenowany monooleinian sorbitanu). Zawiesina wodna może również zawierać jeden lub więcej konserwantów, takich jak p-hydroksybenzoesan etylu lub n-propylu, jeden lub więcej środków barwiących, jeden lub więcej środków smakowych i jeden lub więcej środków słodzących, takich jak sacharoza lub sacharyna. [019] Zawiesiny olejowe można sporządzać zawieszając składnik aktywny w oleju roślinnym, takim jak olej arachidowy, oliwa, olej sezamowy lub olej kokosowy, lub w oleju mineralnym takim jak ciekła parafina. Zawiesiny do podawania doustnego mogą zawierać środek zagęszczający, taki jak wosk pszczeli, parafina twarda lub alkohol cetylowy. Dla zapewnienia dobrego smaku preparatów doustnych można dodawać środki słodzące, takie jak wymienione powyzej, oraz środki smakowe. Kompozycje takie można konserwować dodając przeciwutleniacz taki jak kwas askorbinowy. [0160] Dyspergowalne proszki i granulaty według wynalazku odpowiednie do wytwarzania zawiesin wodnych poprzez dodanie wody zapewniają składnik aktywny z domieszką środka dyspergującego lub zwilżającego, środka zawieszającego i jednego lub więcej konserwantów. Przykładami odpowiednich środków dyspergujących lub zwilżających są te ujawnione powyzej. Mogą też występować dodatkowe substancje pomocnicze, na przykład środki słodzące, smakowe i barwiące. [0161] Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą także występować w postaci emulsji typu olej w wodzie. Faza olejowa może być olejem roślinnym, takim jak oliwa lub olej

59 arachidowy, olejem mineralnym, takim jak ciekła parafina lub ich mieszaniną. Odpowiednie środki emulgujące obejmują naturalnie występujące gumy, takie jak guma arabska lub guma tragakanta, naturaknie występujące fosfatydy, takie jak lecytyna sojowa, estry lub częściowe estry kwasów tłuszczowych i bezwodnika heksitolu, takie jak monooleinian sorbitanu, produkty kondensacji tych częściowych estrów z tlenkiem etylenu, takie jak polioksyetylenowany monooleinian sorbutanu. Emulsja może również zawierać środki słodzące i środki smakowe. Syropy iieliksiry mogą być sporządzane ze środkami słodzącymi, takimi jak glicerol, sorbitol lub sacharoza. Preparaty takie mogą również zawierać środki łągodzące, konserwanty, środek smakowy lub barwiący. [0162] Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą występować w postaci jałowego preparatu do wstrzykiwań, takiego jak jałowa wodna lub oleista zawiesina do wstrzykiwań. Zawiesinę taką można sporządzić sposobem znanym w dziedzinie, z wykorzystaniem odpowiednich środków dyspergujących lub zwilżających i środków zawieszających, wymienionych powyżej. Jałowy preparat do wstrzykiwań może również stanowić jalowy roztwór lub zawiesinę do wstrzykiwań w nietoksycznym, dopuszczalnym dojelitowo, rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, taki jak roztwór w 1,3-butanodiolu lub sporządzany z liofilizowanego proszku. Wśród dopuszczalnych podłoży irozpuszczalników jakie można stosować jest woda, płyn Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Ponadto, w charakterze rozpuszczalnika lub medium do tworzenia zawiesiny można tradycyjnie stosować jałowe trwałe oleje. W tym celu użyć można dowolnego pozbawionego smaku trwałego oleju, w tym syntetycznych mono- lub diglicerydów. Ponadto, do sporządzania preparatów do wstrzykiwań mogą być stosowane kwasy tłuszczowe, takie jak kwas oleinowy i podobne. [0163] Ilość składnika aktywnego jaką można połączyć z nośnikiem w celu wytworzenia pojedynczej postaci dawkowania zależy od gospodarza poddawanego leczeniu i konkretnego sposobu podawania. Na przykład, preparat o kontrolowanym uwalnianiu przeznaczony do podawania doustnego ludziom może zawierać około 1 do 00 mg substancji aktywnej połączonej z odpowiednią i wygodną ilością nośnika, która może wynosić od około do około 9% całkowitej masy kompozycji (wag.:wag.). Kompozycję farmaceutyczną można sporządzić tak, by uzyskać łatwe do odmierzania dawki do podawania. Na przykład, wodny roztwór przeznaczony do podawania w postaci wlewów dożylnych moze zawierać od około 3 do 00 µg składnika aktywnego na mililitr roztworu w celu wlewu odpowiedniej objętości z szybkością około ml/h. [0164] Preparaty do podawania miejscowego do oczu obejmują krople do oczu, gdzie składnik aktywny jest rozpuszczony lub zawieszony w odpowiednim nośniku, szczególnie wodnym rozpuszczalniku dla składnika aktywnego. Składnik aktywny korzystnie występuje w takim preparacie w stężeniu od 0, to %, korzystnie od 0. do %, a szczególnie korzystnie około 1,% wag./wag.

60 [016] Preparaty odpowiednie do podawania miejscowego do jamy ustnej obejmują pastylki do ssania zawierające składnik aktywny w podłożu smakowym, zazwyczaj sacharozie ii gumie arabskiej lub tragakancie; pastylki zawierające składnik aktywny w obojętnym podłożu, takim jak żelatyna i gliceryna, lub sacharoza i guma arabska; oraz płyny do płukania jamy ustnej zawierająace składnik aktywny w odpowiednim ciekłym nośniku. [0166] Preparaty do podawania doodbytniczego mogą występować w postaci czopków w odpowiednim podłożu, zawierającym na przykład masło kakaowe lub salicylan. [0167] Preparaty odpowiednie do podawania do płuc lub do nosa mają wielkość cząstek na przykład w zakresie od 0,1 do 00 mikronów, taką jak 0,, 1,, 3 itp., i cząstki te są podawane przez szybkie wdychanie przez przewody nosowe lub przez wdychanie przez jamę ustną, tak by dotarły do pęcherzyków płucnych. Odpowiednie preparaty obejmują wodne lub olieste roztwory składnika aktywnego. Preparaty odpowiednie do podawania aerozolu lub suchego proszku można sporządzać tradycyjnymi metodami i dostarczać razem z innymi środkami leczniczymi, takimi jak związki używane dotychczas w leczeniu lub profilaktyce zakażeń HCV opisane poniżej. [0168] Preparaty odpowiednie do podawania dopochwowego mogą występować w postaci pesarium, tamponów, kremów, żeli, past, pianek lub sprajów, zawierających oprócz składnika aktywnego nośniki, o których wiadomo, że są do tego odpowiednie. [0169] Preparaty odpowiednie do podawania pozajelitowego obejmują wodne i niewodne jałowe roztwory do wstrzykiwań, które mogą zawierać przeciwutleniacze, bufory, substancje o działaniu bakteriostatycznym isubstancje rozpuszczone zapewniające izotoniczność preparatu z krwią zamierzonego odbiorcy; oraz wodne i niewodne jałowe zawiesiny, które mogą zawierać środki zawieszające i zagęszczające. [0170] Preparaty są umieszczane w pojemnikach jednodawkowych lub wielodawkowych, na przykład szczelnie zamkniętych ampułkach i fiolkach, i mogą być przechowywane w stanie liofilizowanym, wymagając jedynie dodatku jałowego ciekłego nośnika, na przykład wody do wstrzykiwań, bezpośrednio przed użyciem. Roztwory i zawiesiny do wstrzykiwań przeznaczone do sporządzania ex tempore, przygotowuje się z jałowych proszków, granulatów i tabletek w rodzaju wcześniej opisanych. Preferowane preparaty jednodawkowe stanowią te zawierające dawkę dzienną składnika aktywnego lub dawkę podprogową, jak wyszczególniono powyżej, lub jej odpowiednią część. [0171] Powinno być zrozumiałe, że oprócz szczegółowo opisanych wcześniej składników, preparaty według niniejszego wynalazku mogą zawierać inne środki tradycyjnie stosowane w dziedzinie, biorąc pod uwagę rodzaj rozwazanego preparatu, na przykład te odpowiednie do podawania doustnego mogą zawierać substancje smakowe. [0172] Wynalazek dostarcza ponadto kompozycje weterynaryjne zawierające przynajmniej jeden składnik aktywny opisany powyżej, w połączeniu z nośnikiem przeznaczonym do stosowania w weterynarii.

61 [0173] Nośniki przeznaczone do stosowania w weterynarii stanowią materiały użyteczne do celów podawania kompozycji, stałe, ciekłe lub gazowe, które są obojętne lub akceptowalne w dziedzinie weterynarii i wykazują zgodność ze składnikiem aktywnym. Kompozycje weterynaryjne mogą być podawane doustnie, pozajelitowo lub dowolną inną pożądaną drogą. [0174] Związki według wynalazku stosuje się do sporządzania preparatów farmaceutycznych zapewniających kontrolowane uwalnianie, zawierających jako składnik aktywny jeden lub większą ilość związków według wynalazku ("preparaty o kontrolowanym uwalnianiu"), w których uwalnianie składnika aktywnego jest kontrolowane i regulowane tak, by umożliwić mniejszą częstość dawkowania lub ulepszyć profil farmakokinetyczny lub charakterystykę toksyczności danego składnika aktywnego. [017] Skuteczna dawka składnika aktywnego zależy co najmniej od rodzaju stanu mającego podlegać leczeniu, toksyczności, tego, czy związek jest stosowany profilaktycznie (niższe dawki) czy przeciw aktywnemu zakażeniu wirusowemu, sposobu podawania i preparatu farmaceutycznego, i może być określona przez lekarza klinicystę w typowych badania stopniowego zwiększania dawki. Można oczekiwać, że będzie to dawka od około 0,0001 do około 0 mg/kg masy ciała dziennie; typowo od około 0,01 do około mg/kg masy ciała dziennie; bardziej typowo od około 0,01 do około mg/kg masy ciała dziennie; najbardziej typowo od około 0,0 do około 0, mg/kg masy ciała dziennie. Na przykład, dzienna dawka leku w fazie badań klinicznych dla dorosłego człowieka o masie ciała około 70 kg będzie mieściła się w przedziale od 1 mg do 00 mg, korzystnie między mg a 00 mg, i może przyjmować postać dawki pojedynczej lub dawek wielokrotnych. Drogi podawania [0176] Jeden lub większą ilość związków według wynalazku (określanych niniejszym jako składniki aktywne) podaje się dowolną drogą odpowiednią do stanu podlegającego leczeniu. Odpowiednie drogi obejmują podawanie doustne, doodbytnicze, donosowe, miejscowe (w tym dopoliczkowe i podjęzykowe), dopochwowe ipozajelitowe (w tym podskórne, domięśniowe, dożylne, śródskórne, dooponowe i nadtwardówkowe) i podobne. Powinno być zrozumiałe, że korzystna droga podawania może być różna w zależności, na przykład, od stanu zdrowia odbiorcy. Zaletą związków według wynalazku jest to, że są one dostępne biologicznie przy podawaniu doustnym i mogą być podawane tą drogą. Terapia skojarzona [0177] Kompozycje według wynalazku są również stosowane w skojarzeniu z inymi składnikami aktywnymi. Korzystnie, inne składniki lub środki terapeutycznie aktywne stanowią interferony, rybawiryna lub jej analogi, inhibitory proteazy HCV NS3, inhibitory alfaglukozydazy I, środki hepatoochronne, nukleozydowe lub nukleotydowe inhibitory polimerazy HCV NSB, nienukleozydowe inhibitory polimerazy HCV NSB, inhibitory HCV NSA, agoniści TLR-7, inhibitory cyklofiliny, inhibitory HCV IRES, substancje nasilające właściwości

62 farmakokinetyczne i inne leki do leczenia HCV lub ich mieszaniny. Kombinacje związków o wzorach I-III zazwyczaj wybiera się zależnie od stanu podlegającego leczeniu, reaktywności wzajemnych składników i wlaściwości farmakologicznych kombinacji. Na przykład, w przypadku leczenia zakażenia (np. HCV), kompozycje według wynalazku łączy się z innymi środkami aktywnymi terapeutycznie (takimi jak niniejszym opisane). [0178] Odpowiednie środki lub składniki aktywne terapeutycznie, które można łączyć ze związkami o wzorach I-III mogą obejmować interferony, np. pegylowany rifn-alfa 2b, pegylowany rifn-alfa 2a, rifn-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rifn-alfa 2a, Consensus IFNalfa, Infergen, Rebif, Locteron, AVI-00, PEG-Infergen, pegylowany IFN-beta, doustny interferon alfa, Feron, Reaferon, Intermax alfa, r-ifn-beta, Infergen + Actimmune, IFN-omega z DUROS i Albuferon; analogi rybawiryny, np. Rebetol, Copegus, VX-497 i wiramidyna (tarybawiryna); inhibitory NSa, np. A-831, A-689 i BMS-79002; inhibitory polimerazy NSb, np. NM-283, walopicytabina, R1626, PSI-61 (R166), PSI-781, PSI-7977, HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-7, R7128, VCH-79, PF-8684, GSK62433 i XTL-212; inhibitory proteazy NS3, np. SCH-034 (SCH-7), VX-90 (telaprewir), ITMN-191 i BILN- 6; inhibitory alfa-glukozydazy 1, np. MX-323 (celgosiwir) i UT-231B; środki hepatoochronne, np. IDN-66, ME 3738, MitoQ i LB-8441; nienukloezydowe inhibitory HCV, np. pochodne benzimidazolu, pochodne benzo-1,2,4-tiadiazyny i pochodne fenyloalaniny; oraz inne leki do leczenia HCV, np. zadaksyna, nitazoksanid (Alinia), BIVN- 401 (wirostat), DEBIO-02, VGX-4C, EMZ-702, AVI 406, bawituksymab, oglufanid, PYN- 17, KPE0002, Actilon (CPG-1), KRN-7000, Civacir, GI-00, ANA-97, XTL-686, ANA 971, NOV-, Tarvacin, EHC-18 i NIM811. [0179] W jeszcze innym wykonaniu, obecny wynalazek ujawnia kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, solwat, i/lub ester, w połączeniu z co najmniej jednym dodatkowym środkiem terapeutycznym, i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub substancję pomocniczą. [0180] Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, środek terapeutyczny stosowany w połączeniu ze związkiem według obecnego wynalazku może stanowić dowolny środek, który przy stosowaniu w połączeniu ze związkiem według obecnego wynalazku wykazuje efekt terapeutyczny. Na przykład, środki terapeutyczne stosowane w połączeniu ze związkiem według obecnego wynalazku obejmują interferony, rybawirynę lub jej analogi, inhibitory proteazy HCV NS3, inhibitory alfa-glukozydazy I, środki hepatoochronne, nukleozydowe lub nukleotydowe inhibitory polimerazy HCV NSB, nienukleozydowe inhibitory polimerazy HCV NSB, inhibitory HCV NSA, agonistów TLR-7, inhibitory cyklofiliny, inhibitory HCV IRES, substancje nasilające właściwości farmakokinetyczne i inne leki do leczenia HCV lub ich mieszaniny. [0181] W innym wykonaniu, obecny wynalazek dostarcza kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, solwat,

63 i/lub ester, w połączeniu z co najmniej jednym dodatkowym środkiem terapeutycznym wybranym z grupy obejmującej pegylowany rifn-alfa 2b, pegylowany rifn-alfa 2a, rifn-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rifn-alfa 2a, Consensus IFNalfa, Infergen, Rebif, Locteron, AVI-00, PEG-Infergen, pegylowany IFN-beta, doustny interferon alfa, Feron, Reaferon, Intermax alfa, r-ifn-beta, Infergen + Actimmune, IFN-omega z DUROS i Albuferon; analogi rybawiryny, np. Rebetol, Copegus, VX-497 i wiramidyna (tarybawiryna); inhibitory NSa, np. A-831, A-689 i BMS-79002; inhibitory polimerazy NSb, np. NM-283, walopicytabina, R1626, PSI-61 (R166), PSI-781, PSI-7977, HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-7, R7128, VCH-79, PF-8684, GSK62433 i XTL-212; inhibitory proteazy NS3, np. SCH-034 (SCH-7), VX- 90 (telaprewir), ITMN-191 i BILN-6; inhibitory alfa-glukozydazy 1, np. MX-323 (celgosiwir) i UT-231B; środki hepatoochronne, np. IDN-66, ME 3738, MitoQ i LB-8441; nienukloezydowe inhibitory HCV, np. pochodne benzimidazolu, pochodne benzo-1,2,4- tiadiazyny i pochodne fenyloalaniny; oraz inne leki do leczenia HCV, np. zadaksyna, nitazoksanid (Alinia), BIVN-401 (wirostat), DEBIO-02, VGX-4C, EMZ-702, AVI 406, bawituksymab, oglufanid, PYN-17, KPE0002, Actilon (CPG-1), KRN-7000, Civacir, GI-00, ANA-97, XTL-686, ANA 971, NOV-, Tarvacin, EHC-18 i NIM811. [0182] W jeszcze innym wykonaniu, wynalazek dostarcza skojarzony środek farmaceutyczny zawierający: a) pierwszą kompozycję farmaceutyczną zawierającą związek według wynalazku, jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, solwat lub ester; i b) drugą kompozycję farmaceutyczną zawierającą co najmniej jeden dodatkowy środek terapeutyczny wybrany z grupy składającej się ze związków hamujących proteazę HIV, nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy HIV, nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy HIV, inhibitorów integrazy HIV, inhibitorów gp41, inhibitorów CXCR4, inhibitorów gp1, inhibitorów CCR, interferonów, analogów rybawiryny, inhibitorów proteazy NS3, inhibitorów NSA, inhibitorów alfa-glukozydazy I, środków hepatoochronnych, nienukleozydowych inhibitorów HCV i innych leków do leczenia HCV lub ich mieszanin. [0183] Kombinacje związków o wzorach I-III idodatkowych środków aktywnych terapeutycznie można wybrać do leczenia chorych z HCV i innymi stanami, takimi jak zakażenia HIV. W związku z tym, związki o wzorach I-III można łączyć z jednym lub większą ilością związków użytecznych w leczeniu HIV, na przykład związków hamujących proteazę HIV, nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy HIV, nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy HIV, inhibitorów integrafy HIV, inhibitorów gp41, inhibitorów CXCR4, inhibitorów gp1, inhibitorów CCR, interferonów, analogów rybawiryny, inhibitorów proteazy NS3, inhibitorów NSa, inhibitorów alfa-glukozydazy 1, środków hepatoochronnych, nienukleozydowych inhibitorów HCV i innych leków do leczenia HCV.

64 [0184] Bardziej szczegółowo, jeden lub większą ilość związków według wynalazku można łączyć z jednym lub większą ilością związków wybranych z grupy składającej się z: 1) inhibitorów proteazy HIV, np. amprenawiru, atazanawiru, fosamprenawiru, indinawiru, lopinawiru, rytonawiru, lopinawiru + rytonawiru, nelfinawiru, sakinawiru, tipranawiru, brekanawiru, darunawiru, TMC-126, TMC-114, mozenawiru (DMP-40), JE-2147 (AG1776), AG189, DG3, L-76423, RO , KNI-272, DPC-681, DPC-684 i GW64038X, DG17, PPL-0, 2) nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy HIV, np. kaprawiryny, emiwiryny, delawiridyny, efawirenzu, newirapiny, (+) kalanolidu A, etrawiryny, GW634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV- i TMC-1, TMC-278 (rilpiwiryny), efawirenzu, BILR 3 BS, VRX , UK-43,061, RDEA806, 3) nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy HIV, np. zydowudyny, emtrycytabiny, dydanozyny, stawudyny, zalcytabiny, lamiwudyny, abakawiru, amdoksowiru, elwucytabiny, alowudyny, MIV-2, racywiru (±-FTC), D-d4FC, emtrycytabiny, fosfatydu, tidoksylu fozywudyny, tidoksylu fosalwudyny, apricitibiny (AVX74), amdoksowiru, KP-1461, abakawiru + lamiwudyny, abakawiru + lamiwudyny + zydowudyny, zydowudyny + lamiwudyny, 4) nukleotydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy HIV, np. tenofowiru, fumaranu diproksylu tenofowiru + emtrycytabiny, fumaranu diproksylu tenofowiru + emtrycytabiny + efawirenzu i adefowiru, ) inhibitorów integrazy HIV, np. kurkuminy, pochodnych kurkuminy, kwasu lukrecjowego, pochodnych kwasu lukrecjowego, kwasu 3,-dikofeilochinowego, pochodnych kwasu 3,- dikofeilochinowego, kwasu aurynotrikarboksylowego, pochodnych kwasu aurynotrikarboksylowego, estru fenetylowego kwasu kofeinowego, pochodnych estru fenetylowego kwasu kofeinowego, tyrfostyny, pochodnych tyrfostyny, kercetyny, pochodnych kercetyny, S-1360, zyntewiru (AR-177), L i L-8708, MK-018 (raltegrawiru), BMS , MK-48, BA-011, BMS-3818, GSK36473C, 6) inhibitorów gp41, np. enfuwirtydu, sifuwirtydu, FB006M, TRI-1144, SPC3, DES6, Locus gp41, CovX i REP 9, 7) inhibitorów CXCR4, np. AMD-070, 8) inhibitora wejścia, np. SPOIA, TNX-3, 9) inhibitora gp1, np. BMS i BlockAide/CR, ) inhibitora G6PD i oksydazy NADH, np. immunityny, ) inhibitora CCR, np. aplawiroku, wikrywiroku, INCB9471, PRO-140, INCB0, PF , CCRmAb004 i marawiroku, 11) interferonu, np. pegylowanego rifn-alfa 2b, pegylowanego rifn-alfa 2a, rifn-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rifn-alfa 2a, Consensus IFN-alfa, Infergenu, Rebifu, Locteronu, AVI-00, PEG-infergenu, pegylowanego IFN-beta, doustnego interferonu alfa, Feronu, Reaferonu, Intermax alfa, r-ifn-beta, Infergen + Actimmune, IFN-omega z DUROS i albuferonem, 12) analogów rybawiryny, np. Rebetolu, Copegus, VX-497 i wiramidyny (tarybawiryny) 13) inhibitorów NSa, np. A-831, A-689 i BMS , 14) inhibitorów polimerazy NSb, np. NM-283, walopicytabiny, R1626, PSI-61 (R166), PSI-781, PSI-7977, HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-7, R7128, VCH-79, PF-8684, GSK62433 i XTL-212, 1) inhibitorów proteazy NS3, np. SCH-034 (SCH- 7), VX-90 (Telaprewiru), ITMN-191 i BILN-6, 16) inhibitorów alfa-glukozydazy 1, np. MX-

65 (celgosiwiru) i UT-231B, 17) środków hepatoochronnych, np. IDN-66, ME 3738, MitoQ i LB-8441, 18) nienukleozydowych inhibitorów HCV, np. pochodnych benzimidazolu, pochodnych benzo-1,2,4-tiadiazyny i pochodnych fenyloalaniny, 19) innych leków do leczenia HCV, np. zadaksynu, nitazoksanidu (Alinia), BIVN-401 (wirostatu), DEBIO-02, VGX-4C, EMZ-702, AVI 406, bawituksymabu, oglufanidu, PYN-17, KPE0002, Actilonu (CPG-1), KRN-7000, ciwaciru, GI-00, ANA-97, XTL-686, ANA 971, NOV-, tarwacyny EHC-18 i NIM811, 19) substancji nasilających właściwości farmakokinetyczne, np. BAS-0 i SPI42, ) inhibitorów RNAazy H, np. ODN-93 i ODN- 112, 21) innych środków anty-hiv, np. VGV-1, PA-47 (bewirimat), Ampligenu, HRG214, Cytolinu, Polymunu, VGX-4, KD247, AMZ 0026, CYT 99007, dostarczane jednocześnie jako preparat złożony; (2) dostarczane naprzemiennie lub jednocześnie jako oddzielne preparaty; lub (3) zgodnie z innymi reżymami. W przypadku dostarczania zgodnie z reżymem terapii naprzemiennej można uzyskać efekt synergiczny jeśli związki są podawane lub dostarczane kolejno, np. w postaci oddzielnych tabletek, pigułek lub kapsułek, lub poprzez wstrzykiwanie z oddzielnych strzykawek. Generalnie, podczas terapii naprzemiennej, dawka skuteczna każdego składnika aktywnego podawana jest kolejno, tj. w serii, natomiast w terapii skojarzonej dawki skuteczne dwóch lub większej ilości składników aktywnych podawane są razem. Synergiczne działanie przeciwiwrusowe oznacza efekt przeciwwirusowy, który jest większy niż przewidywany czysto addytywny efekt pojedynczych związków z kombinacji. [018] W jeszcze innym wykonaniu, niniejszy wynalazek przewiduje zastosowanie związku według wynalazku w sposobie hamowania polimerazy HCV w komórce, obejmującym kontaktowanie komórki zakażonej HCV ze skuteczną ilością związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, solwatu i/lub estru, prowadząc w ten sposób do zahamowania polimerazy HCV. [0186] W jeszcze innym wykonaniu, niniejszy wynalazek przewiduje zastosowanie związku według wynalazku w sposobie hamowania polimerazy HCV w komórce, obejmującym kontaktowanie komórki zakażonej HCV ze skuteczną ilością związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, solwatu i/lub estru, oraz co najmniej jednego dodatkowego środka aktywnego terapeutycznie, prowadząc w ten sposób do zahamowania polimerazy HCV. [0187] W jeszcze innym wykonaniu, niniejszy wynalazek przewiduje zastosowanie związku według wynalazku w sposobie hamowania polimerazy HCV w komórce, obejmującym kontaktowanie komórki zakażonej HCV ze skuteczną ilością związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, solwatu i/lub estru, oraz co najmniej jednego dodatkowego środka aktywnego terapeutycznie wybranego z grupy składającej się z interferonów, rybawiryny lub jej analogów, inhibitorów proteazy HCV NS3, inhibitorów alfaglukozydazy I, środków hepatoochronnych, nukleozydowych lub nukleotydowych inhibitorów

66 polimerazy HCV NSB, nienukleozydowych inhibitorów polimerazy HCV NSB, inhibitorów HCV NSA, agonistów TLR-7, inhibitorów cyklofiliny, inhibitorów HCV IRES, substancji nasilających właściwości farmakokinetyczne i innych leków do leczenia HCV lub ich mieszanin. [0188] W jeszcze innym wykonaniu, niniejszy wynalazek przewiduje zastosowanie związku według wynalazku w sposobach leczenia HCV u chorych, obejmujących podawanie choremu terapeutycznie skutecznej ilości związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, solwatu i/lub estru. [0189] W jeszcze innym wykonaniu, niniejszy wynalazek przewiduje zastosowanie związku według wynalazku w sposobach leczenia HCV u chorych, obejmujących podawanie choremu terapeutycznie skutecznej ilości związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, solwatu i/lub estru, oraz co najmniej jednego dodatkowego środka aktywnego terapeutycznie, prowadząc w ten sposób do zahamowania polimerazy HCV. [0190] W jeszcze innym wykonaniu, niniejszy wynalazek przewiduje zastosowanie związku według wynalazku w sposobach leczenia HCV u chorych, obejmujących podawanie choremu terapeutycznie skutecznej ilości związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, solwatu i/lub estru, oraz co najmniej jednego dodatkowego środka aktywnego terapeutycznie wybranego z grupy składającej się z interferonów, rybawiryny lub jej analogów, inhibitorów proteazy HCV NS3, inhibitorów alfa-glukozydazy I, środków hepatoochronnych, nukleozydowych lub nukleotydowych inhibitorów polimerazy HCV NSB, nienukleozydowych inhibitorów polimerazy HCV NSB, inhibitorów HCV NSA, agonistów TLR-7, inhibitorów cyklofiliny, inhibitorów HCV IRES, substancji nasilających właściwości farmakokinetyczne i innych leków do leczenia HCV lub ich mieszanin. [0191] W jeszcze innym wykonaniu, niniejszy wynalazek przewiduje zastosowanie związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, solwatu i/lub estru do wytwarzania leku do leczenia zakażenia HCV u chorego. Metabolity związków według wynalazku [0192] W zakresie obecnego wynalazku mieszczą się także produkty metabolizmu związków opisanych niniejszym wytworzone w warunkach in vivo, w stopniu, w jakim produkty te są nowe i nieoczywiste w świetle stanu techniki. Produkty te mogą być wynikiem, na przykład, z utleniania, redukcji, hydrolizy, amidowania, estryfikacji i podobnych reakcji podawanego związku, przede wszystkim w wyniku procesów enzymatycznych. Zgodnie z tym, wynalazek obejmuje nowe i nieoczywiste związki wytwarzane w procesie obejmującym kontaktowanie związku według wynalazku ze ssakiem przez czas wystarczający do otrzymania produktu jego metabolizmu. Produkty te typowo identyfikuje się wytwarzając związek według wynalazku znakowany izotopowo (np. 14 C lub 3 H), podając go pozajelitowo w dającej się wykrywać ilości (na przykład większej od około 0, mg/kg) zwierzęciu takiemu jak szczur, mysz, świnka morska, małpa lub człowiekowi, czekając odpowiednio długo na zajście reakcji

67 66 1 metabolicznej (zazwyczaj od około sekund do godzin) i wyodrębniając produkty przekształcenia z moczu, krwi i innych próbek biologicznych. Produkty te łatwo dają się izolować, ponieważ są znakowane (inne oddziela się używając przeciwciał zdolnych do wiązania epitopów, które przetrwały w metabolicie). Struktury metabolitów określa się w typowy sposób, na przykład przy pomocy analizy MS lub NMR. Zasadniczo analizę metabolitów wykonuje się w ten sam sposób jak tradycyjne badania metabolizmu leków. Metoda jest dobrze znana osobom biegłym w dziedzinie. Produkty konwersji tak długo, jak nie pojawią się in vivo w inny sposób, są użyteczne w testach diagnostycznych podawania związków według wynalazku w dawkach terapeutycznych, mimo że same nie wykazują aktywności przeciwwirusowej. [0193] Przepisy i metody określania trwałości związków w zastępczych wydzielinach żołądkowo-jelitowych są znane. Związki uważa się za trwałe w układzie żołądkowo-jelitowym jeśli mniej niż około 0% mol. grup zabezpieczających zostanie usuniętych w zastępczym płynie jelitowym lub żołądkowym po inkubacji przez godzinę w temperaturze 37 C.. To, że związki są trwałe w przewodzie żołądkowo-jelitowym nie oznacza, że nie mogą ulegać hydrolizie in vivo. Proleki według wynalazku zazwyczaj będą trwałe w układzie trawiennym, ale mogą ulegać zasadniczej hydrolizie do leku macierzystego w świetle przewodu żołądkowo-jelitowego, wątrobie lub innym organie zachodzenia procesów metabolicznych lub generalnie w komórkach. Przykłady [0194] W opisie części doświadczalnej zastosowano pewne skróty i akronimy. Aczkolwiek większość z nich będzie zrozumiała dla przeciętnego znawcy, wykaz tych skrótów i akronimów zawarto w Tabeli 1. Tabela 1. Wykaz skrótów i akronimów. Skrót AIBN Bn BnBr BSA BzCl CDI DABCO DBN Ac 2 O Znaczenie 2,2'-Azo-bis(2-metylopropionitryl) Benzyl Bromek benzylu Bis(trimetylosililo)acetamid Chlorek benzoilu Karbonylodiimidazol 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan 1,-diazabicyklo[4.3.0]noneno- Bezwodnik octowy

68 67 Skrót DBU DCA DCC DCM DMAP DME DMTCl DMSO DMTr DMF EtOAc ESI HMDS HPLC LDA LRMS mcpba MeCN MeOH MMTC Znaczenie 1,-diazabicyklo[.4.0]undeceno- Dichloroacetamid Dicykloheksylokarbodiimid Dichlorometan 4-Dimetyloaminopirydyna 1,2-Dimetoksyetan Chlorek dimetoksytrytylu Dimetylosulfotlenek 4,4'-Dimetoksytrytyl Dimetyloformamid Octan etylu Jonizacja z rozpylaniem w polu elektrycznym Deksametylodisilazan Wysokosprawna chromatografia cieczowa Diizopropyloamidek litu Niskorozdzielcza spektroskopia masowa Kwas meta-chloronadbenzoesowy Acetonitryl Metanol Chlorek monometoksytrytylu m/z lub m/e Stosunek masy do ładunku MH + Masa plus 1 MH - Masa minus 1 MsOH MS lub ms NBS rt lub r.t. Kwas metanosulfonowy Widmo masowe N-Bromosukcynimid Temperatura pokojowa

69 68 Skrót TBAF TMSCl TMSBr TMSI TEA TBA TBAP TBSCl TEAB TFA TLC lub tlc Tr Tol δ Znaczenie Fluorek tetrabutyloamoniowy Chlorek trimetylosililu Bromek trimetylosililu Jodek trimetylosililu Trietyloamina Tributyloamina Pirofosforan tributyloamoniowy Chlorek t-butylodimetylosililu Wodorowęglan trietyloamonu Kwas trifluorooctowy Chromatografia cienkowarstwowa Trifenylometyl 4-metylobenzoil Częstości pola pochłanianego przez tetrametylosilan w częściach na milion Wytwarzanie związków Związek 1 [019] [0196] Do roztworu związku 1a (22,0 g, 4,9 mmol, wytwarzanego zgodnie z procedurą opisaną w J.O.C., 04, 627) w metanolu (0 ml) dodano kroplami chlorek acetylu (22 ml) przy użyciu wkraplacza w temperaturze 0 C w czasie minut, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 h. Mieszaninę zatężono, rozpuszczono ponownie w octanie etylu (400 ml), przemyto lodowatym 2 N NaOH, po czym zatężono do sucha, uzyskując surowy eter metylowy 1b w postaci oleju. MS = 437,2 (M+Na + ).

70 69 [0197] Do roztworu związku 1b (otrzymanego w poprzednim etapie) w metanolu (0 ml) dodano 0, M roztworu metanolanu sodowego w metanolu ( ml, mmol), po czym mieszano przez 16 h w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano za pomocą 4,0 N roztworu HCl w dioksanie (2, ml, mmol). Mieszaninę następnie zatężono, uzyskując surowy związek 1c. MS = 1,0 (M+Na + ). 1 [0198] Mieszaninę związku 1c (otrzymanego w poprzednim etapie), Tritron X-40 (70% w wodzie, 6,0 g), 0% KOH (w wodzie, 8 g) w toluenie (00 ml) ogrzewano do osiągnięcia temperatury wrzenia w aparacie Dean-Starka. Po 1 h odbierania -2 ml wody, dodano chlorek benzylu (33 g, 260 mmol) i kontynuowano ogrzewanie do temperatury wrzenia mieszając przez 16 h. Mieszaninę następnie ochłodzono i rozdzielono pomiędzy octan etylu (400 ml) i wodę (0 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (0 ml) i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (~% EtOAc/heksany) uzyskując eter metylowy 1d w postaci oleju (22,0 g, 89% w trzech etapach). 1 H NMR (0 MHz, CDCl 3 ): δ 7,3 (m, 1H), 4, - 4,9 (m, 7H), 4,37 (m, 1H), 3,87 (d, 1H), 3,6 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 1,40 (s, 3H).

71 70 [0199] Do roztworu związku 1d (22,0 g, 49,0 mmol) w kwasie octowym (1 ml) dodano 3 M kwasu siarkowego (otrzymanego przez zmieszanie 4,8 g stężonego kwasu siarkowego z 24 ml wody) i mieszano w temperaturze 70 C przez 8 h. Mieszaninę zatężono do objętości ~ ml, po czym rozdzielono pomiędzy octan etylu i lodowaty 2N NaOH. Warstwę octanu etylu zatężono i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (~3% EtOAc/heksany) uzyskując eter metylowy 1e w postaci oleju (17,0 g, 80%). MS = 47,2 (M + Na + ). 1 [00] Do roztworu związku 1e (21,0 g, 48,4 mmol), DMAP (790 mg, 4,84 mmol) i trietyloaminy (21,0 ml, 14 mmol) w dimetoksyetanie (0 ml) dodano bezwodnika octowego (6,8 ml, 72, mmol) w temperaturze 0 C. Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 h. Mieszaninę zatężono in vacuo i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (~% EtOAc/heksany) uzyskując 1f w postaci oleju (22,8 g, 99%). MS = 499,0 (M + Na + ) 2 [01] Do roztworu związku 1f (1,70 g, 3,7 mmol) i estru metylowego kwasu 4-(Nformyloamino)tiofeno-3-karboksylowego (2,64 g, 14,3 mmol) w bezwodnym nitrometanie (12 ml) dodano kompleks trifluorku boru i eteru dietylowego (1, ml,,4 mmol) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 h. Powstałą mieszaninę wylano do mieszaniny lód / nasycony wodorowęglan sodu. Dodano octan etylu. Dwufazowy roztwór mieszano do całkowitego roztopienia lodu. Warstwę octanu etylu zebrano i zatężono in vacuo. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (~40% EtOAc/heksany) uzyskując związek 1g w postaci oleju (0,39 g, 18%). MS = 600,2 (M -H + ).

72 71 [02] Do zawiesiny związku 1g (390 mg, 0,6 mmol) w metanolu (26 ml) dodano kroplami podczas mieszania stężony HCl (4, ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h. Powstały roztwór zatężono in vacuo i wysuszono. Pozostałość rozpuszczono w etanolu ( ml). Dodano octan formamidyny (680 mg, 6, mmol) i trietyloaminę (0,09 ml, 0,6 mmol), po czym mieszaninę mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 11 h. Po ochłodzeniu mieszaninę zatężono i rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę octanu etylu zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (~70% EtOAc/heksany), uzyskując związek 1h w postaci oleju (0,16 g, 43%). MS = 67,2 (M - H + ). 1 H NMR (0 MHz, CDCl 3 ): δ 8,21 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,81 (ABq, 2H), 4,6 (m, 4H), 4,39 (m, 1H), 3,93 (d, 1H), 3,77 (ABdq, 2H), 1, (s, 3H). 1 2 [03] Mieszaninę związku 1h (160 mg, 0,28 mmol) i P 2 S (137 mg, 0,31 mmol) w pirydynie (2 ml) ogrzewano do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez minut. Powstałą mieszaninę zatężono i poddano działaniu % wodorotlenku amonu (2 ml). Mieszaninę mieszano przez minut, po czym ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanu etylu zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (~40% EtOAc/heksany) uzyskując związek 1i w postaci oleju (0 mg, 61%). MS = 8,1 (M + H + ). 1 H NMR (0 MHz, CDCl 3 ): δ 8,40 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 1H),,99 (s, 1H), 4,82 (ABq, 2H), 4,66 (m, 4H), 4,40 (m, I H), 3,93 (d, 1H), 3,77 (ABdq, 2H), 1,08 (s, 3H).

73 72 [04] Do roztworu związku 1i (218 mg, 0,37 mmol) i diizopropyloetyloaminy (0,13 ml, 0,7 mmol) w dichlorometanie (3 ml) dodano jodek metylu (0,03 ml, 0,6 mmol), a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Mieszaninę zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (EtOAc / heksany), uzyskując związek 1j w postaci żółtego ciała stałego (221 mg, 99%). 1 H NMR (0 MHz, CDCl 3 ): δ 8,62 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,2-7, (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,92 (ABq, 2H), 4,70 (m, 4H), 4,4 (m, 1H), 3,98 (d, 1H), 3,83 (ABdq, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,06 (s, 3H). 1 [0] Mieszaninę związku 1j (89 mg, 0,1 mmol) i amoniaku w reaktorze mieszano w temperaturze 40 C przez 16 h. Po usunięciu amoniaku, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (EtOAc / heksany), uzyskując związek 1k w postaci jasnożółtego ciała stałego (4 mg, 66%). MS = 68,3 (M + H + ). 1 H NMR (0 MHz, CDCl 3 ): δ 8, (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 1H), 6,18 (s, 1H),, (brs, 2H), 4,86 (ABq, 2H), 4,64 (m, 4H), 4,43 (m, 1H), 3,98 (d, 1H), 3,83 (ABdq, 2H), 1,09 (s, 3H). Związek 1 2 [06] Do ochłodzonego (temperatura -78 C) roztworu 1k (179 mg, 0,31 mmol) w dichlorometanie (6 ml) dodano 1,0 M roztwór BCl 3 w dichlorometanie (6 ml) i mieszano w tej temperaturze przez 1 h. Następnie dodano mieszaninę pirydyny i metanolu (1:2, 9 ml) w celu

74 73 przerwania reakcji. Powstałą mieszaninę powoli ogrzano do temperatury pokojowej i zatężono. Pozostałość zawieszono w 27% wodorotlenku amonu ( ml) i zatężono. Proces powtórzono dwukrotnie. Pozostałość rozpuszczono ponownie w metanolu (60 ml) i zatężono. Proces powtórzono jeden raz. Pozostałość oczyszczono metodą RP-HPLC (acetonitryl / woda), uzyskując związek 1 (7 mg, 80%) w postaci ciała stałego w kolorze złamanej bieli. MS = 298,1 (M+ H + ). 1 H NMR (0 MHz, CD 3 OD): δ 8, (s, 1H), 8, (s, 1H),,48 (s, 1H), 3,8-4,1 (m, 4H), 0,96 (s, 3H). Związek 1m [07] [08] Do suchej, przedmuchanej argonem kolby okrągłodennej (0 ml) dodano bezwodny DMSO (6 ml) i bezwodny bezwodnik octowy (4 ml, 42,4 mmol). Następnie dodano związek 1 1e (1,0 g, 2,3 mmol) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono mieszając w temperaturze pokojowej aż do całkowitego zaniku materiałów wyjściowych. Po 17 godzinach kolbę umieszczono w łaźni z lodem i dodano nasycony roztwór NaHCO 3 (6 ml) w celu zobojętnienia mieszaniny reakcyjnej. Następnie materiał organiczny ekstrahowano przy użyciu EtOAc (3 x ml) i połączone warstwy organiczne wysuszono za pomocą MgSO 4. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy materiał oczyszczono metodą chromatografii flash na żelu krzemionkowym (heksany / EtOAc). Wyodrębniono 9 mg (96 %) pożądanego materiału 1m. LC/MS = 433,2 (M + H + ). 1 H NMR (0 MHz, CDCl 3 ): δ 7,33 (m, 1H), 4,80 (d, 1H), 4,64 (m, 6H), 4,06 (d, 1H), 3,79 (dd, 1H), 3,64 (dd, 1H), 1,4 (s, 3H). 2 Związek 28: 7-bromo-4-(metylotio)tieno[3,4-d]pirymidyna [09]

75 74 1 [02] Do suchej, przedmuchanej argonem kolby okrągłodennej ( ml) dodano 4- metylosulfanylo-tieno[3,4-d]pirymidynę (związek 27, otrzymany zgodnie z J. Heterocyclic Chem., 1993,, 09; 3,9 g, 21,4 mmol) i bezwodny DMF ( ml). Kolbę umieszczono w łaźni lód / solanka (temperatura - C) i pozostawiono z mieszaniem na 1 minut. Dodano porcjami 1,3-dibromo-,-dimetylohydantoinę (3,06 g,,7 mmol) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono mieszając aż do całkowitego zaniku materiału wyjściowego. Po 1, h, reakcję w kolbie przerwano za pomocą nasyconego roztworu wodnego Na 2 S 2 O 3 i materiał organiczny ekstrahowano octanem etylu (3 x ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono stosując MgSO 4. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy materiał oczyszczono metodą chromatografii flash (octan etylu). Wyodrębniono 2,8 g (0 %) pożądanego materiału 28. LC/MS = 260,9 (M + H + ). 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 9,02 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 2,47 (s, 3H). Związek In [0211] 2 [0212] Do suchej, przedmuchanej argonem kolby okrągłodennej dodano 7-bromo-4- metylosulfanylo-tieno[3,4-d]pirymidynę (związek 28 przedstawiony powyżej, 2,0 g, 7,66 mmol) i bezwodny THF ( ml). Kolbę następnie umieszczono w suchej łaźni lód / aceton (temperatura -78 C) i mieszając pozostawiono na 1 minut. Dodano kroplami roztwór BuLi (6,6 ml,, mmol, 1,6 M w heksanach). Po 1 min. dodano w temperaturze -78 C do kolby przez kaniulę roztwór 1m (3,02 g, 7,0 mmol) w THF ( ml). Po 2 h mieszania w temperaturze -78 C kolbę ogrzano do temperatury 0 C. W celu przerwania reakcji dodano nasycony NH 4 Cl (0 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 0 ml), następnie połączone warstwy organiczne wysuszono za pomocą MgSO 4. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii flash na żelu krzemionkowym (heksany / octan etylu). Wyodrębniono 2,0 g (47 %) pożądanego materiału 1n. LC/MS = 61,2 (M + H + ). 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8,1 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,29 (m, H), 7,13 (m, 3H), 6,97 (m, 2H), 4,82 (d, 1H), 4,71 (t, 2H), 4,8 (q, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,27 (d, 1H), 3,70 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,7 (s, 3H). Związek 1o

76 7 [0213] 1 [0214] Do suchej, przedmuchanej argonem kolby okrągłodennej dodano 3,4-bis-benzyloksy- -benzyloksymetylo-3-metylo-2-(4-metylosulfanylo-tieno[3,4-d]pirymidyn-7-ylo)-tetrahydrofuran-2-ol (1n, 1,80 g, 2,93 mmol) i 7 N NH 3 w metanolu (0 ml). Kolbę umieszczono następnie w zestawie aparatury do ogrzewania w 4 C i pozostawiono mieszając na 16 h. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym surowy materiał oczyszczono metodą chromatografii flash na żelu krzemionkowym (% metanol / octan etylu). Wyodrębniono 90 mg (6%) pożądanego materiału 1o. LC/MS = 84,2 (M + H + ). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8,19 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,1-7,4 (m, 1H),,62 (brs, 2H),,04 (d, 1H), 4,64 (ABq, 2H), 4,7 (ABq, 2H), 4,43 (m, 2H), 4,28 (d, 1H), 3,67 (d, 2H), 1,44 (s, 3H). Alternatywna synteza Związku 1k [021] 2 [0216] Do roztworu związku 1o (90 mg, 1,63 mmol) w dichlorometanie (13 ml) w temperaturze -78 C dodano BF 3 -OEt 2 (0,61 ml, 4,88 mmol) i Et 3 SiH (0,78 ml, 4,88 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 0 C i pozostawiono mieszając przez 1, h. Reakcję przerwano za pomocą nasyconego wodnego wodorowęglanu sodu w temperaturze 0 C, po czym rozcieńczono octanem etylu. Fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad Na 2 SO 4, przefiltrowano i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluowano octanem etylu (0 %) uzyskując 763 mg pożądanego związku 1k w postaci pojedynczego stereoizomeru (82 %). MS = 68,2 (M +

77 76 H + ). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8,28 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7, (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,91 (q, I H), 4,72 (m, H), 4,41 (m, 1H), 3,97 (d, 1H), 3,7 (dq, 2H), 1,08 (s, 3H). Związek 2 [0217] 1 [0218] Związek 1 (6 mg, 0,22 mmola) rozpuszczono w bezwodnej pirydynie (2 ml) i dodano chlorek trimetylosililu (0,17 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 h. Dodano dodatkowy chlorek trimetylosililu (0,1 ml) i mieszano przez 16 h. Następnie kolejno dodano chlorek 4,4'-dimetoksytrytylu (112 mg, 0,33 mmola) i DMAP (14 mg, 0,11 mmola). Mieszaninę mieszano przez noc. Dodano roztwór TBAF (1,0 M, 0,22 ml) w THF i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę octanu etylu zebrano i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (MeOH / dichlorometan ), uzyskując związek 2a w postaci jasnożółtego ciała stałego (39 mg, %). MS = 600,1 (M + H + ). 1 H NMR (0 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8,81 (s, 1H), 8,62 (s, 1H, NH), 7,76 (s, 1H), 7,1-7,4 (m, 9H), 6,83 (d, 4H),,3 (s, 1H),,02 (s, 1H, OH), 4,92 (d, 1H, OH), 4,81 (t, 1H, OH), 3,-3,8 (m, H), 0,80 (s, 3H). 2 [0219] Do roztworu 2a (32 mg, 0,03 mmol) i 1H-tetrazolu (7,4 mg, 0,11 mmol) w bezwodnym acetonitrylu ( ml) dodano roztwór bis(s-piwaloilo-2-tioetylo) N,Ndiizopropylofosforoamidanu (29 mg, 0,064 mmol, wytwarzanego zgodnie z procedurą opisaną w J. Med. Chem., 199, 3941) w acetonitrylu (0,2 ml) w temperaturze 0 C i pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej przez minut. Po mieszaniu przez 1, h, dodano dodatkową ilość 1H-tetrazolu (7 mg) i N,N-diizopropylofosforamidanu bis(spiwaloilo-2-tioetylu) (1 mg). Mieszaninę mieszano przez minut w tej temperaturze, a następnie przechowywano w zamrażarce (- C) przez noc. Mieszaninę ochłodzono do temperatury -40 C. Dodano roztwór MCPBA (18 mg, 0,11 mmol) w dichlorometanie (0,2 ml) i

78 77 pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej przez minut. Mieszając dodano wodny roztwór siarczynu sodu (%, ml) i dichlorometan (~ ml). Warstwę organiczną zatężono i pozostałość oczyszczono metodą RP-HPLC (acetonitryl / woda) uzyskując związek 2b w postaci oleju (32 mg, 62%). MS = 968,2 (M + H + ). [02] Związek 2b (32 mg, 0,033 mmol) rozpuszczono w kwasie octowym (1,6 ml) i wodzie (0,4 ml), po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze 3 C przez dodatkowe 4 godziny do zakończenia reakcji. Mieszaninę zatężono i oczyszczono metodą RP-HPLC (acetonitryl / woda), uzyskując związek 2 w postaci białego ciała stałego (18 mg, 82%). MS = 666,0 (M + H + ). 1 H NMR (0 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8,6 (brs, 2H), 8,8 (s, 1H), 8,17 (s, 1H),,8 (s, 1H),,34 (brs, 1H), 3,9-4,4 (m, 7H), 3,67 (t, I H), 3,11 (m, 4H), 1,16 (s, 9H), 1,1 (s, 9H), 0,82 (s, 3H). 1 Związek 3 [0221] 2 [0222] Do zawiesiny związku 1g (400 mg, 0,66 mmol) w metanolu (26 ml) mieszając dodano kroplami stężony HCl (4, ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h. Powstały roztwór zatężono in vacuo i wysuszono. Pozostałość następnie zmieszano z sulfonem metylowym (6 g) i chlorowodorkiem chloroamidyny (113 mg, 0,99 mmol) w próbówce do ultradźwięków, po czym ogrzewano w temperaturze C przez 1 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę energicznie mieszając potraktowano 1 N wodorotlenkiem amonu ( ml) i octanem etylu ( ml). Warstwę organiczną zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (EtOAc / heksany), uzyskując związek 3a w postaci oleju (0,0 g, 13%). MS = 84,0 (M +

79 78 H + ). 1 H NMR (0 MHz, CDCl 3 ): δ 8,09 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 1H),,33 (s, 1H), 4,4-4,8 (m, 7H), 3,96 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 1,16 (s, 3H). Związek 3 [0223] Związek 3 otrzymano w sposób podobny do opisanego dla związku 1, z tą różnicą, że stosowano wyjściowy związek 3a. MS = 313,9 (M + H + ). 1 H NMR (0 MHz, D 2 O): δ 8, (s, 1H),,24 (s, 1H), 3,7-3,9 (m, 4H), 0,88 (s, 3H). Związek 62 [0224] 1 2 [022] Związek 62 otrzymano w sposób podobny do opisanego dla związku 2, wychodząc ze związku 3. MS = 682,2 (M + H + ). 1 H NMR (0 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8,36 (s, 1H), 7,4 (brs, 2H),,26 (s, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,04 (m, 4H), 3,96 (m, 1H), 3,61 (d, 1H), 3,11 (t, 4H), 1,16 (s, 9H), 1,1 (s, 9H), 0,88 (s, 3H). 31 P NMR (121,4 MHz, DMSO-d 6 ): δ -1,8 (s). Ogólna procedura wytwarzania trifosforanu nukleozydu: [0226] W kolbie gruszkowej (-1 ml) umieszczano nukleozyd (~ mg). Dodawano fosforan trimetylu (0,-1,0 ml). Roztwór chłodzono w łaźni lód / woda. Dodawano POCl 3 (40-4 mg) i mieszano w temperaturze 0 C do zakończenia reakcji (1 do 4 h; postęp reakcji monitorowano metodą HPLC jonowymiennej; próbki analityczne przygotowywano przez pobieranie ~3 µl mieszaniny reakcyjnej i rozcieńczanie za pomocą 1,0 M Et 3 NH 2 CO 3 (-0 ul)). Następnie dodawano roztwór pirofosforan - Bu 3 N ( mg) i Bu 3 N (90- mg) w acetonitrylu lub DMF (1-1, ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0 C przez 0,3 do 2, h, po czym reakcję przerywano za pomocą 1,0 M Et 3 NH 2 CO 3 (~ml). Powstałą mieszaninę mieszano przez dodatkowe 0,-1 h do ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę zatężano do sucha, ponownie rozpuszczano w wodzie (4 ml), po czym oczyszczano metodą HPLC jonowymiennej. Frakcje zawierające pożądany produkt zatężano do sucha, rozpuszczano w wodzie (~ml), zatężano do sucha i ponownie rozpuszczano w wodzie

80 79 (~ml). Dodawano NaHCO 3 (-0 ml) i zatężano do sucha. Pozostałość rozpuszczano w wodzie, po czym ponownie zatężano do sucha. Ten proces powtarzano 2- razy. Pozostałość poddawano oczyszczaniu metodą C-18 HPLC, uzyskując pożądany produkt w postaci soli sodowych. Alternatywnie, surową mieszaninę reakcyjną oczyszczano najpierw metodą C-18 HPLC, a następnie metodą HPLC jonowymiennej. Związek 4 [0227] 1 [0228] Związek 4 wytworzono zgodnie z procedurą opisaną powyżej, wychodząc ze Związku 1. 1 H NMR (0 MHz, D 2 O): δ 8, (s, 1H), 7,92 (s, 1H),,69 (s, 1H), 4,00-4, (m, 4H), 0,83 (s, 3H). 31 P NMR (121,4 MHz, D 2 O): -,7 (d, J =,2 Hz), -,7 (d, J= 19,4 Hz), -21,6 (dd, J =,2, 19,4 Hz). Związek 63 [0229] 2 [02] Związek 63 wytworzono zgodnie z procedurą opisaną powyżej, wychodząc ze Związku 3 i wyodrębniono w postaci soli z trietyloaminą. MS = 1,9 (M- H + ). 1 H NMR (0 MHz, D 2 O): δ 8,03 (s, 1H), 4,99 (s, I H), 4,1-4,3 (m, 2H), 3,9 (brs, 1H), 3,8 (d, 1H), 3,04 (m, NCH 2, 1,12 (m, CH 2 CH 3, 0,87 (s, 3H). 31 P NMR (121,4 MHz, D 2 O): -,4 (d), -,7 (d), -22,9 (t). Związek [0231]

81 80 [0232] Mieszaninę około 0,0 mmola Związku 1 i około 0, ml trimetylofosforanu zamknięto w naczyniu. Mieszaninę ochłodzono do temperatury od około - do około C, po czym dodano około 0,07 mmola tlenochlorku fosforu. Po około 1 do około 24 godzin reakcję przerwano za pomocą około 0, ml 1M wodorowęglanu tetraetyloamonu i pożądane frakcje wyodrębniono metodą chromatografii anionowymiennej. Odpowiednie frakcje odsalano metodą chromatografii w układzie faz odwróconych uzyskując Związek. Związek 6 [0233] 1 [0234] Związek (około 1,19 mmola) suszy się nad pięciotlenkiem fosforu w próżni przez 1 noc. Wysuszony materiał zawiesza się w około 4 ml bezwodnego DMF i około 4,92 mmola DIPEA. Dodaje się około 7,34 mmola węglanu izo-propylowochlorometylowego (Antiviral Chemistry & Chemotherapy 8:7 (1997)) i mieszaninę ogrzewa się do temperatury od około 2 do około 60 C przez około min do około 24 godzin. Ogrzewania zaprzestaje się na około 1 do około 48 godzin i mieszaninę reakcyjną filtruje się. Przesącz rozcieńcza się wodą, Związek 6 rozdziela się do CH 2 Cl 2, roztwór organiczny suszy się i odparowuje, a pozostałość oczyszcza się metodą HPLC w układzie faz odwróconych w celu wyodrębnienia związku 6. Przykład 7 2 Proleki monofosforoamidanu [023] Niestanowiące ograniczenia przykłady proleków w postaci mono-fosforoamidanów objęte niniejszym wynalazkiem można wytwarzać zgodnie z ogólnym Schematem 1.

82 81 Schemat 1 1 [0236] Ogólna procedura obejmuje reakcję soli estru aminokwasu 7b, np. soli z HCl, z dichlorofosforanem arylu 7a w obecności około dwóch do dziesięciu równoważników odpowiedniej zasady do uzyskania fosforoamidanu 7c. Odpowiednie zasady obejmują, bez ograniczeń, imidazole, pirydyny takie jak lutydyna i DMAP, aminy trzeciorzędowe, takie jak trietyloamina i DABCO, oraz podstawione amidyny, jak DBN i DBU. Szczególnie korzystne zasady stanowią aminy trzeciorzędowe. Korzystnie produkt z każdego etapu bezpośrednio stosuje się w kolejnych etapach bez rekrystalizacji lub chromatografii. Konkretne, Niestanowiące ograniczenia, przykłady 7a, 7b i 7c można znaleźć w WO 06/1218, które jest niniejszym włączone przez odniesienie w całości. Zasady nukleozydowe 7d reagują z fosforoamidanem 7c w obecności odpowiedniej zasady. Odpowiednie zasady obejmują, bez ograniczeń, imidazole, pirydyny, takie jak lutydyna i DMAP, aminy trzeciorzędowe, jak trietyloamina i DABCO oraz podstawione amidyny, takie jak DBN i DBU. Produkt 7e można wyodrębniać poprzez rekrystalizację i/lub chromatografię.

83 82 Związek 8 [0237] [0238] Około 3,1 mmola chlorofosforanu fenylometoksyalaninylu (wytworzonego zgodnie z McGuigan i wsp., J. Med. Chem. 1993, 36, 48-2) w około 3 ml THF dodaje się do mieszaniny około 0, mmol Związku 3 i około 3,8 mmola N-metyloimidazolu w około 3 ml THF lub bezwodnym fosforanie trimetylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez około 24 godzin, po czym rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą HPLC w układzie faz odwróconych uzyskując związek 8. Związek 64 [0239] 1 2 [0240] Do suchej, przedmuchanej argonem kolby okrągłodennej (0 ml) dodano związek 1 ( mg, 0,84 mmol) i bezwodny fosforan trimetylu (1 ml). Następnie dodano N- metyloimidazol (0,3 ml, 6,7 mmola) i kolbę umieszczono w łaźni lodowej. Po mieszaniu przez 1 min wkroplono sam chlorofosforan fenylometoksyalaninylu (wytworzony zgodnie z McGuigan i wsp., J. Med. Chem. 1993, 36, 48-2; 1,6 g,,47 mmola). Łaźnię lodową usunięto i mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej, po czym pozostawiono mieszając aż do całkowitego zaniku materiału wyjściowego. Po 4 min dodano do kolby MeOH ( ml) i mieszaninę mieszano przez dodatkowe minut. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym surowy materiał oczyszczono metodą HPLC uzyskując 38 mg związku 64 (8%) w postaci mieszaniny dwóch diasteroizomerów. LC/MS = 1,2 (M + H + ). 31 P NMR (161,9 MHz, CDCl 3 ),0 Związek 9 [0241]

84 83 [0242] Około 3,1 mmola chlorofosforanu 4-chlorofenylo-2-propyloksyalaninylu (wytworzonego zgodnie z McGuigan i wsp., J. Med. Chem. 1993, 36, 48-2) w około 3 ml THF dodaje się do mieszaniny 0, mmola Związku 3 i około 3,8 mmola of N- metyloimidazolu w około 3 ml THF lub bezwodnym fosforanie trimetylu. Reakcje miesza się przez około 24 godzin i rozpuszczalnik usuwa pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą HPLC w układzie faz odwróconych uzyskując związek 9. Związek [0243] 1 [0244] Mieszaninę około 0,2 mmola związku 1 i około 12 ml suchego acetonu, około 0,7 ml 2,2,-dimetoksypropanu i około 1,28 mmola kwasu di-p-nitrofenylofosforowego miesza się przez około od 24 godzin do około 7 dni. Mieszaninę reakcyjną zobojętnia się za pomocą około ml 0,1 N NaHCO 3 i odparowuje aceton. Pożądany materiał rozdziela się do chloroformu, roztwór w chloroformie suszy się, a następnie odparowuje rozpuszczalnik. Związek oczyszcza się od pozostałości konwencjonalnymi sposobami. Związek 11 [024] 2 [0246] Roztwór około 0,3 mmola związku w około ml DMF poddaje się reakcji z około 1 ml 1 M roztworu chlorku t-butylomagnezu w THF. Po około min do około godzin

85 84 dodaje się roztwór około 0,6 mmola trans-4-[(s)-pirydyn-4-ylo]-2-(4-nitrofenoksy)-2-okso- 1,3,2-dioksafosforynanu (Reddy, Tetrahedron Letters 0, ) i mieszaninę reakcyjną miesza się przez około 1 do około 24 godzin. Roztwór zatęża się pod próżnią i pozostałość oczyszcza metodą chromatografii uzyskując związek 11. Związek 12 [0247] 1 [0248] Roztwór wodny około 70% kwasu trifluorooctowego chłodzi się do temperatury 0 C i traktuje około 0,32 mmola związku 11 przez około 1 do 24 godzin. Roztwór zatęża się i pozostałość oczyszcza metodą chromatografii uzyskując związek 12. Związek 13 [0249] [0] Roztwór około 1,6 mmola związku 12 w około 1 ml THF traktuje się około 4,32 mmola CDI. Po około 1 do około 24 godzin odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszcza metodą chromatografii uzyskując związek 13. Związek 14 [021] 2 [022] Około 3,1 mmola chlorofosforanu 4-chlorofenylo-2-etoksyalaninylu (wytworzonego zgodnie z McGuigan i wsp., J. Med. Chem. 1993, 36, 48-2) w około 3 ml THF dodaje się do mieszaniny około 0, mmola związku 3 i około 3,8 mmola N-metyloimidazolu w około

86 8 3 ml THF lub bezwodnym fosforanie trimetylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez około 24 godzin i rozpuszczalnik usuwa pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą HPLC w układzie faz odwróconych uzyskując związek 14. Związek 1 [023] [024] Roztwór związku 14 w DMSO poddaje się działaniu około 3 równoważników molowych t-butanolanu potasu przez około 1 min do 24 godzin. Reakcję przerywa się za pomocą 1N HCl i związek 1 wyodrębnia się metodą HPLC w układzie faz odwróconych. Związek 16 1 [02] [026] Związek 16 wytwarza się wytwarza się w ten sam sposób jak Związek, przy czym stosuje się związek 3 jako materiał wyjściowy. Związek 17 [027] 2 [028] Związek 17 wytwarza się traktując związek 16 około jednym do około pięciu równoważników DCC w pirydynie, następnie ogrzewając mieszaninę reakcyjną do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez około 1 do około 24 godzin. Związek 17 wyodrębnia się metodą konwencjonalnej chromatografii jonowymiennej i HPLC w układzie faz odwróconych.

87 86 Związek 18 [029] [0260] Roztwór około 0,4 mmola związku 17 w około ml DMF traktuje się około 0,8 mmola DIPEA i około 0,8 mmola węglanu izopropylowo-chlorometylowego (WO07/027248). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury od około 2 do około 80 C przez około 1 min do około 24 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią i pozostałość oczyszcza metodą HPLC uzyskując związek 18. Związek 19 [0261] 1 2 [0262] Roztwór około 0,8 mmol związku 3a w około ml acetonitrylu traktuje się około 1,7 mmola chlorku benzylotrietyloamoniowego i około 1,28 mmola N,N-dimetyloaniliny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury około 80 C i poddaje się działaniu,1 mmola tlenochlorku fosforu przez około min do około 24 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się, zadaje się zimną wodą i rozdziela do chloroformu. Ekstrakty suszy się, rozpuszczalnik odparowuje, a pozostałość oczyszcza metodą chromatografii uzyskując związek 19. Związek [0263]

88 87 [0264] Mieszaninę związku 19 i amoniaku w reaktorze miesza się w temperaturze około 40 C przez około 1 do 24 godzin. Po usunięciu amoniaku, pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii uzyskując związek. Związek 21 [026] 1 [0266] Roztwór około 0,31 mmola związku w około 6 ml dichlorometanu chłodzi się do temperatury około -78 C, po czym dodaje się około 6 ml 1,0 M roztworu BCl 3 w dichlorometanie. Po około 1 do około 24 godzinach dodaje się mieszaninę pirydyny i metanolu (1:2, 9 ml). Powstałą mieszaninę powoli ogrzewa się do temperatury pokojowej i zatęża. Pozostałość zawiesza się w 27% wodorotlenku amonu ( ml) i zatęża. Pozostałość rozpuszcza się ponownie w metanolu (60 ml) i zatęża. Pozostałość oczyszcza się metodą RP-HPLG do uzyskania związku 21. Związek 22 [0267] 2 [0268] Związek 21 (około 0,22 mmola) rozpuszcza się w bezwodnej pirydynie (około 2 ml) i dodaje się chlorek trimetylosililu (0,17 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze od około 0 do około 2 C przez około 1 do około 24 godzin. Dodaje się dodatkowy chlorek trimetylosililu (około 0,1 ml) i mieszaninę reakcyjną miesza się przez około 1 do około 24 godzin. Kolejno dodaje się chlorek 4,4'-dimetoksytrytylu (około 0,66 mmol) i DMAP (około 0,11 do około 0,22 mmola). Mieszaninę miesza się przez około 1 do około 24 godzin. Dodaje się roztwór TBAF (1,0 M, około 0,22 ml) w THF i mieszaninę reakcyjną miesza się przez około 1 do około 24 godzin. Mieszaninę rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę octanu etylu suszy i zatęża. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii uzyskując związek 22.

89 88 Związek 23 [0269] 1 [0270] Mieszaninę około 1,2 mmola związku 22 i około 1,9 mmola 2-(2,2-dimetylo-3- (trytyloksy)propanoylotio)etylofosfonianu trietyloamoniowego (WO ) rozpuszcza się w bezwodnej pirydynie (około 19 ml). Dodaje się kroplami chlorek piwaloilu (około 2, mmola) w temperaturze od około - do około 0 C i roztwór miesza się przez od około minut do około 24 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się chlorkiem metylenu i zobojętnia za pomocą wodnego roztworu chlorku amonu (około 0, M). Fazę chlorku metylenu odparowuje się i pozostałość suszy, a następnie oczyszcza metodą chromatografii uzyskując związek 23. Związek 24 [0271] 2 [0272] Do roztworu około 0,49 mmola związku 23 w bezwodnym tetrachlorku węgla (około ml) wkrapla się kroplami benzyloaminę (około 2,4 mmol). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez od około 1 do około 24 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się i pozostałość oczyszcza metodą chromatografii uzyskując związek 24. Związek 2 [0273]

90 89 [0274] Roztwór około 2 mmola związku 24 w chlorku metylenu (około ml) poddaje się działaniu wodnego roztworu kwasu trifluorooctowego (90%, około ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze od około 2 do około 60 C przez od około 1 do około 24 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się etanolem, składniki lotne odparowuje się i pozostałość oczyszcza metodą chromatografii uzyskując związek 2. Związek 26 [027] 1 Około 90 mm związku 3 w THF chłodzi się do temperatury około -78 C i dodaje się od około 2,2 do około 4,4 równoważników chlorku t-butylomagnezu (około 1 M w THF). Mieszaninę ogrzewa się do temperatury około 0 C przez około minut i ponownie ochładza do temperatury około -78 C. Dodaje się kroplami roztwór piwalonianu (2S)-2-{[chloro(1- fenoksy)fosforylo]amino}propylu (WO080808) (1 M w THF, około 2 równoważników). Usuwa się łaźnię chłodzącą i mieszaninę reakcyjną miesza się przez około 1 do około 24 godzin. Reakcję przerywa się dodając wody i mieszaninę ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakty suszy się i odparowuje, a pozostałość oczyszcza metodą chromatografii uzyskując związek 26.

91 90 Związek 29 [0276] 1 [0277] Do roztworu związku 1o (400 mg, 0,69 mmol) w dichlorometanie (3,0 ml) w temperaturze -1 C wkroplono TMSOTf (0,7 ml, 3,17 mmola). Następnie dodano kroplami TMSCN (0, ml, 4,11 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -1 C przez 1, h, po czym ogrzano do temperatury 0 C w ciągu dodatkowych h. Reakcję przerwano nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (7 ml) w temperaturze 0 C i rozcieńczono dichlorometanem ( ml). Fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką ( ml), wysuszono nad Na 2 SO 4, przefiltrowano i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując heksanami-octanem etylu (0 do 0%) uzyskując pożądany związek 29a w postaci pojedynczego stereoizomeru w ilości 1 mg (29%). MS = 93,2 (M + H + ). [0278] Do roztworu związku 29a (1 mg, 0, mmol) w dichlorometanie (12 ml) w temperaturze -78 C dodano BBr 3 ( ml, 1M w dichlorometanie). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78 C przez 1 h. Reakcję przerwano w temperaturze -78 C dodając do kolby metanol za pomocą wkraplacza (0 ml) w temperaturze 0 C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, odparowano, kilkakrotnie odparowano z metanolem. Pozostałość rozpuszczono w wodzie, przefiltrowano, zatężono i oczyszczono metodą HPLC uzyskując mg pożądanego związku 29 (8 %). LC/MS = 323,1 (M + H + ). 1 H NMR (400 MHz, D 2 O): δ 8,37 (s 1H), 8,07 (s, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,88 (m, 3H), 0,97 (s, 3H). Związek

92 91 [0279] 1 [0280] Związek a (wytworzony zgodnie z J. Org. Chem., 1961, 26, 460;,0 g, 23,8 mmola) rozpuszczono w bezwodnym DMSO ( ml) i umieszczono w atmosferze azotu. Dodano bezwodnik octowy ( ml), po czym mieszaninę mieszano przez 48 h w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu reakcji według LC/MS, mieszaninę reakcyjną wylano do 00 ml wody z lodem i mieszano przez minut. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (3 x 0 ml). Ekstrakty organiczne połączono i przemyto wodą (3 x 0 ml). Warstwy wodne odrzucono, warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym MgSO 4 i odparowano do sucha. Pozostałość przeniesiono do DCM i podano na kolumnę z żelem silikonowym. Końcowy produkt b oczyszczono eluując 2% EtOAc / heksanami; wydajność 96%. 1 H-NMR (CD 3 CN): δ 3,63-3,7 (m, 2H), 4,27 (d, 1H), 4,0-4,7 (m, 3H), 4,6 (s, 3H), 4,69-4,80 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,39 (m, 13H). [0281] Związek c można otrzymywać w ten sam sposób jak związek 1n podstawiając w reakcji Związek b zamiast Związku 1m. [0282] Związek d można otrzymywać w ten sam sposób jak związek 1o podstawiając w reakcji związek c zamiast związku In.

93 92 [0283] Związek można otrzymywać w ten sam sposób jak związek 1k podstawiając w reakcji związek d zamiast związku 1o. Związek 31 [0284] 1 [028] Zawiesinę 7-bromo-4-(metylotio)tieno[3,4-d]pirymidyny (28) ( około mmol) w THF ( około ml) chłodzi się do temperatury około -78 C i wkrapla roztwór BuLi (około 11 mmol) w heksanach. Mieszaninę miesza się w tej temperaturze przez około minut do około 4 h. Następnie dodaje się roztwór 31a (wytwarzany zgodnie z WO , około 12 mmoli) w THF (około ml) i mieszaninę reakcyjną miesza się przez od około 1 h do około 8 h w temperaturze około -78 C. W celu przerwania reakcji dodaje się nasycony roztwór chlorku amonu. Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu. Ekstrakt organiczny zatęża się in vacuo i pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii uzyskując związek 31b. [0286] Roztwór 31b (około 1,40 mmola) w dichlorometanie (około ml) poddaje się reakcji z eteratem trifluorku boru (około 2 ml) i trietylosilanem (około 2 ml), po czym miesza się około temperatury pokojowej przez od około 1 h do około 24 h. Można dodać dodatkowo

94 93 eterat trifluorku boru i trietylosilan w celu zakończenia redukcji. Mieszaninę rozcieńcza się dichlorometanem i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną przemywa się kolejno wodą, nasyconym roztworem chlorku amonu i solanką, po czym suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii do uzyskania 31c. 1 [0287] Związek 31c (około 1,12 mmola) umieszcza się w reaktorze ze stali nierdzewnej, w którym umieszcza się ciekły amoniak (~ml). Reaktor szczelnie zamyka się i mieszaninę miesza w temperaturze od około 23 do około 80 C przez od około 1 h do około 24 h. Amoniak odparowuje się i stałą pozostałość rozpuszcza się w THF (około ml) i w MeOH (około ml). Dodaje się etanolan sodu (około 2% wag., około 0,63 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze od około 23 do około 6 C przez około minut do około 6 h. Mieszaninę zobojętnia się za pomocą AcOH i zatęża. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii do uzyskania 31. Związek 32 [0288] 2 [0289] Roztwór związku 31b (około 0,1 mmola) i TMSCN (około 0, mmol) w acetonitrylu (około 2,0 ml) w temperaturze około od 0 do około 2 C poddaje się działaniu TMSOTf (około 0, mmola). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze zbliżonej do pokojowej przez 1 h, a następnie w temperaturze około 6 C przez około 3 dni. Reakcję przerywa się nasyconym NaHCO 3 i rozcieńcza CH 3 CO 2 Et. Fazę organiczną oddziela się, przemywa solanką, suszy nad Na 2 SO 4, filtruje i zatęża. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii uzyskując związek 32b.

95 94 [0290] Związek 32 wytwarza się ze związku 32b zgodnie z taką samą procedurą, którą stosuje się do przekształcania 31c do 31. Związek 33 [0291] 1 [0292] Związek 31b (około 0,04 mmola) i bezwodny MeOH (około ml) traktuje się kwasem octowym (około ml), po czym mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze zbliżonej do pokojowej. W celu zobojętnienia do mieszaniny reakcyjnej dodaje się nasycony NaHCO 3 i surowy materiał oczyszcza się metodą chromatografii uzyskując związek 33b. [0293] Związek 33 wytwarza się ze związku 33b zgodnie z taką samą procedurą, którą stosuje się do przekształcania 31c do 31.

96 9 Związek 34 [0294] 1 [029] Do suchej, przedmuchanej argonem kolby okrągłodennej (0 ml) dodaje się związek 31b (około 0,39 mmola) i bezwodny dichlorometan (około ml). Kolbę umieszcza się w suchej łaźni lód / aceton (~ -78 C) i roztwór miesza przez około minut. Wkrapla się BF 3 - Et 2 O (około 0, ml) i mieszaninę reakcyjną miesza przez około minut. Następnie dodaje się AlMe 3 (około 1,16 mmol, 2,0 M w toluenie). Po kilku minutach suchą łaźnię lód/aceton usuwa się i mieszaninę reakcyjną miesza w temperaturze od pokojowej do około 4 C przez około 4 h do około 4 dni. Dodaje się roztwór pirydyny (około 2 ml) w MeOH (około ml) i rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy materiał oczyszcza się metodą chromatografii uzyskując związek 34b. [0296] Związek 34 wytwarza się ze związku 33b zgodnie z taką samą procedurą, którą stosuje się do przekształcania 31c do 31. Związek 3 [0297] 2 [0298] Do zawiesiny wodorku sodu (około 60% zawiesina w oleju, około mmol) w DMF

97 96 (około ml) dodaje się kroplami roztwór 3a (wytwarzany zgodnie z J. Chem. Soc.. Perkin Trans 1, 1991, 490, około 2,2 g, mmoli) w DMF (około ml) w temperaturze około 0 C. Następnie mieszaninę miesza się w temperaturze zbliżonej do pokojowej aż do ustania wydzielania się gazu. Dodaje się bromek benzylu (około 1 równ.) i mieszaninę miesza się przez od około 1 to 16 h w temperaturze od około 0 to 0 C. Mieszaninę wylewa się do mieszaniny lód-woda (0 ml) i ekstrahuje octanem etylu. Organiczny ekstrakt można oczyszczać metodą chromatografii na żelu krzemionkowym uzyskując związek 3b. 1 [0299] Zawiesinę 7-bromo-4-(metylotio)tieno[3,4-d]pirymidyny (28) (około mmoli) w THF (około ml) chłodzi się do temperatury około -78 C i wkrapla się roztwór BuLi (około 11 mmol) w heksanach. Mieszaninę miesza się w tej temperaturze przez około minut do około 4 h. Następnie dodaje się roztwór 3b (około 12 mmol) w THF (około ml) i mieszaninę reakcyjną miesza się przez około 1 h do około 8 h w temperaturze około -78 C. W celu przerwania reakcji dodaje się nasycony roztwór chlorku amonu. Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu. Ekstrakt organiczny zatęża się in vacuo i pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii uzyskując związek 3. Związek 36 [00] 2 [01] Związek 36 można syntetyzować w ten sam sposób jak 3 podstawiając w reakcji związek 36a (Ogura, i wsp.. J. Org. Chem. 1972, 37, 72-7) zamiast 3b.

98 97 Związek 37 [02] [03] Związek 37 można syntetyzować w ten sam sposób jak 3 podstawiając w reakcji związek 37a (Ogura, i wsp..j. Org. Chem. 1972, 37, 72-7) zamiast związku 3b. Związek 38 [04] 1 [0] Związek 38 można syntetyzować w ten sam sposób jak związek 3 podstawiając w reakcji związek 38a (Camps, i wsp..; Tetrahedron 1982, 38, ) zamiast związku 3b. Związek 39 [06] [07] Związek 39 można syntetyzować w ten sam sposób jak związek 3 podstawiając w

99 98 reakcji związek 39a (Alessandrini, i wsp.; J. Carbohydrate Chem. 08, 27, ) zamiast związku 3b. Związek 40 [08] [09] Związek 40 można syntetyzować w ten sam sposób jak związek 3 podstawiając w reakcji związek 40a (Alessandrini, i wsp..; J. Carbohydrate Chem. 08, 27, ) zamiast 3b. Związek 41 [03] 1 [0311] Związek 41 można syntetyzować w ten sam sposób jak 3 podstawiając w reakcji związek 41a (Piccirilli, i wsp..; Helvetica Chimica Acta 1991, 74, ) zamiast związku 3b. Związek 42 [0312]

100 99 [0313] Związek 42 można syntetyzować w ten sam sposób jak związek 32b podstawiając w reakcji związek 3 zamiast związku 31b. Alternatywnie można zastosować procedurę syntetyzowania związku 29a ze związku 1o podstawiając związek 41 zamiast 1o. Związek 43 [0314] 1 [031] Związek 43 można syntetyzować w ten sam sposób jak związek 32b podstawiając w reakcji związek 36 zamiast związku 31b. Alternatywnie można zastosować procedurę syntetyzowania związku 29a ze związku 1o podstawiając związek 41 zamiast 1o. Związek 44 [0316] [0317] Związek 44 można syntetyzować w ten sam sposób jak związek 32b podstawiając w reakcji związek 37 zamiast 31b. Alternatywnie można zastosować procedurę syntetyzowania związku 29a ze związku 1o podstawiając związek 41 zamiast 1o. Związek 4 [0318]

101 0 [0319] Związek 4 można syntetyzować w ten sam sposób jak związek 32b podstawiając w reakcji związek 38 zamiast związku 31b. Alternatywnie można zastosować procedurę syntetyzowania związku 29a ze związku 1o podstawiając związek 38 zamiast 1o. Związek 46 [03] 1 [0321] Związek 46 można syntetyzować w ten sam sposób jak związek 32b podstawiając w reakcji związek 39 zamiast związku 31b. Alternatywnie można zastosować procedurę syntetyzowania związku 29a ze związku 1o podstawiając związek 39 zamiast 1o. Związek 47 [0322] [0323] Związek 47 można syntetyzować w ten sam sposób jak związek 32b podstawiając w reakcji związek 40 zamiast związku 31b. Alternatywnie można zastosować procedurę syntetyzowania związku 29a ze związku 1o podstawiając związek 40 zamiast 1o.

102 1 Związek 48 [0324] [032] Związek 48 można syntetyzować w ten sam sposób jak związek 32b podstawiając w reakcji związek 41 zamiast związku 31b. Alternatywnie można zastosować procedurę syntetyzowania związku 29a ze związku 1o podstawiając związek 41 zamiast 1o. Związek 0 [0326] 1 2 [0327] Mieszaninę związku 42 (około 0,1 mmola) i amoniaku w reaktorze miesza się w temperaturze około 40 C przez około 4 to 16 h. Po usunięciu amoniaku, pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii uzyskując związek 49. [0328] Roztwór związku 49 (około 0,31 mmola) w dichlorometanie (około 6 ml) chłodzi się do około -78 C i dodaje 1,0 M roztwór BCl 3 w dichlorometanie (około 4 ml). Mieszaninę miesza się w tej temperaturze przez około 1 h do około 24 h. W celu przerwania reakcji dodaje się mieszaninę pirydyny i metanolu (około 1:2, około 9 ml). Powstałą mieszaninę powoli ogrzewa się do temperatury pokojowej i zatęża. Pozostałość zawiesza się w 27% wodorotlenku amonu (około ml) i zatęża. Ten ostatni proces powtarza się kilka razy. Pozostałość oczyszcza się metodą RP-HPLC uzyskując związek 0. Związek 1 [0329]

103 2 [03] Roztwór związku (około 0,31 mmol) w dichlorometanie (około 6 ml) chłodzi się do temperatury około -78 C i dodaje 1,0 M roztwór BCl 3 w dichlorometanie (około 4 ml). Mieszaninę miesza się w tej temperaturze przez około 1 h do około 24 h. W celu przerwania reakcji dodaje się mieszaninę pirydyny i metanolu (około 1:2, około 9 ml). Powstałą mieszaninę powoli ogrzewa się do temperatury pokojowej i zatęża. Pozostałość zawiesza się w 27% wodorotlenku amonu (około ml) i zatęża. Ten ostatni proces powtarza się kilka razy. Pozostałość oczyszcza się metodą RP-HPLC uzyskując związek 1. Związek 3 [0331] 1 [0332] Mieszaninę związku 43 (około 0,1 mmola) i amoniaku w reaktorze ciśnieniowym miesza się w temperaturze około 40 C przez około 4 to 16 h. Po usunięciu amoniaku, pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii uzyskując związek 2. [0333] Mieszaninę związku 2 (około 0,1 mmola) i H 2 O (około 1 ml) traktuje się Dowex 0 W (postać H +, około 0,21 g, około równoważników) i mieszaninę miesza się w temperaturze od około 2 do około 80 C przez około minut do około 24 godzin. Mieszaninę reakcyjną filtruje się i zatęża. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii uzyskując związek 3. [0334] Alternatywna synteza Związku 3.

104 3 [033] Związek 4 wytwarza się w ten sam sposób jak związek 2 stosując związek 44 jako substrat. Roztwór związku 4 traktuje się Dowex 0 W (postać H + ), tak jak przy przekształceniu związku 2 do 3, uzyskując związek 3. Związek 6 [0336] 1 [0337] Do roztworu związku 46 (około 0,39 mmol) w THF (około 3 ml) dodaje się roztwór fluorku tetrabutyloamonu (1 M, około 0,39 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez minut do około 24 h. Roztwór zatęża się i wyodrębnia się związek metodą chromatografii. [0338] Mieszaninę związku (około 0,1 mmola) i metanolu z wodą (około 1 ml) poddaje się działaniu od 0,1 do około 1 N wodnego roztworu HCl (około ml) i mieszaninę miesza w temperaturze od około 2 do około 80 C przez około minut do około 24 godzin. Mieszaninę reakcyjną filtruje się i zatęża. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii uzyskując związek 6. Alternatywna synteza Związku 6 [0339]

105 4 [0340] Związki 47 i 48 można przekształcać do związku 6 stosując podobne warunki reakcji do tych opisanych dla przekształcenia związku 46 do 6. Związek 8 [0341] 1 [0342] Mieszaninę związku 36 (około 0,1 mmola) i amoniaku w reaktorze ciśnieniowym miesza się w temperaturze około 40 C przez około 4 to 16 h. Po usunięciu amoniaku, pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii uzyskując związek 7. [0343] Mieszaninę związku 7 (około 0,1 mmola) i H 2 O (około 1 ml) traktuje się Dowex 0 W (postać H +, około 0,21 g, około równoważników) i mieszaninę miesza się w temperaturze około 2 do około 80 C przez około minut do około 24 godzin. Mieszaninę reakcyjną filtruje się i zatęża. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii uzyskując związek 8. Związek 9 [0344] [034] Roztwór związku 31b (około 0,1 mmol) w pirydynie (około 1. ml) poddaje się

106 działaniu bezwodnika octowego (około 3,08 mmol) i miesza w temperaturze od około 2 do około 1 C przez około 1 h do około 24 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodaje się octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemywa rozcieńczonym HCl, a następnie nasyconym chlorkiem amonu, po czym suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii uzyskując dwa stereoizomery związku 9. Związek 61 [0346] 1 [0347] Związek 61 można otrzymywać w ten sam sposób co związek 28 podstawiając w reakcji związek 60 (otrzymywany z godnie z J. Heterocyclic Chem., 1993,, 09) zamiast związku 27. Alternatywna Synteza Związku 1o [0348] 2 Alternatywa 1 [0349] Do suchej, przedmuchanej argonem kolby okrągłodennej (0 ml) dodaje się związek 61 (około 1, mmol) i bezwodny THF (około 1, ml). Następnie dodaje się TMSCl (276 µl, około 2,2 mmola), po czym mieszaninę reakcyjną miesza się przez od około 1 do około 24 h. Kolbę umieszcza się w suchej łaźni lód/aceton (-78 C) i wkrapla się BuLi (około 4,0 mmol, 1,6 M w heksanach). Po około minach do około 2 h roztwór związku 1m (około 1,0 mmol) w THF chłodzi się do temperatury 0 C, po czym dodaje się kroplami do kolby reakcyjnej. Po około minutach do około 2 h mieszania w temperaturze około -78 C, kolbę ogrzewa się do temperatury około 0 C i w celu przerwania reakcji dodaje się nasycony roztwór NH 4 Cl (około ml). Substancje organiczne ekstrahuje się EtOAc (3 x ml) i połączone warstwy organiczne suszy. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy materiał oczyszcza metodą chromatografii uzyskując związek 1o.

107 Alternatywa 2 [0] Do suchej, przedmuchanej argonem kolby okrągłodennej dodaje się związek 61 (około 4 mmoli) i bezwodny THF (około 60 ml). Następnie dodaje się TMSCl (około 99 mmoli) i mieszaninę reakcyjną miesza się przez od około 1 to 24 h. Kolbę umieszcza się w suchej łaźni lód/aceton (-78 C) i wkrapla się BuLi (około 18 mmol, 1,6M w heksanach). Po około min. do około 2 h mieszaninę reakcyjną dodaje się przez kaniulę do roztworu związku 1m (około mmol) w THF w temperaturze około -78 C. Po około min. do około 2 h mieszania w temperaturze około -78 C kolbę ogrzewa się do temperatury około 0 C. W celu przerwania reakcji dodaje się nasycony NH 4 Cl (około ml). Substancje organiczne ekstrahuje się EtOAc (3 x 0 ml) i połączone warstwy organiczne suszy. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy materiał oczyszcza metodą chromatografii uzyskując związek 1o. Alternatywa 3 [031] Do zawiesiny związku 61 (około mmol) w około 0, M roztworze LiCl w bezwodnym THF (około ml) dodaje się TMSCl (około mmol) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze zbliżonej do pokojowej przez około 1 do około 24 h. Po ochłodzeniu do temperatury około - C wkrapla się podczas mieszania roztwór około 3,0 M chlorku metylomagnezu w eterze dietylowym (około 6,67 ml). Mieszaninę następnie pozostawia się przez około min. do około 4 h do ogrzania do temperatury pokojowej. Po ponownym ochłodzeniu do temperatury około - C dodaje się porcjami odczynnika Turbo-Grignarda (1,3 M w THF) do prawie całkowitego zakończenia wymiany magnez - brom (około 1, ml przez około min. do około 4 h). Następnie dodaje się roztwór związku 1m (około 12 mmoli). Powstałą mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej. Reakcję przerywa się za pomocą metanolu i związek 1o wyodrębnia się jak opisano powyżej. Alternatywa 4 [032] Do zawiesiny związku 61 (około 2,3 mmol) w THF (około 6, ml) dodaje się BuLi (1,6 M w heksanach, około 1,6 ml) w temperaturze około -78 C. Po około min. do około 2 h dodaje się roztwór 1,2-bis[(chlorodimetylo)silanylo]etanu (około 2,4 mmol) w THF (około 1,2 ml). Po około min. do około 2 h dodaje się BuLi (około 1,6 ml). Po dodatkowych około min. do około 2 h dodaje się BuLi (około 1, ml). Następnie po około min. do około 2 h wkrapla się roztwór 1m (około 1,64 mmol) w THF (około 2 ml). Powstałą mieszaninę miesza się w temperaturze około -78 C pod argonem przez około min. do około 2 h. Po czym w celu przerwania reakcji dodaje się kroplami kwas octowy (około 0,7 ml), a następnie nasycony roztwór chlorku amonu. Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu i ekstrakt organiczny zatęża się in vacuo. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii uzyskując związek 1o.

108 Aktywność przeciwwirusowa [033] Inny aspekt niniejszego wynalazku dotyczy sposobu hamowania zakażeń wirusowych, obejmującego etap traktowania próbki lub podmiotu po których można się spodziewać, że wymagają takiego hamowania, traktowaniu kompozycją według niniejszego wynalazku. [034] W kontekście niniejszego wynalazku próbki, w których spodziewana jest obecność wirusa obejmują materiały naturalne lub będące wytworem człowieka, takie jak żywe organizmy; tkanki i hodowle komórkowe; próbki biologiczne, takie jak próbki materiałów biologicznych (krew, surowica, mocz, płyn mózgowo-rdzeniowy, łzy, plwociny, ślina, tkanki i podobne); próbki laboratoryjne; próbki żywności, wody lub powietrza; próbki bioproduktów, takie jak ekstrakty komórkowe, w szczególności komórki rekombinowane syntetyzujące pożądaną glikoproteinę; i podobne. Zwykle można oczekiwać, że próbka zawiera organizm wywołujący zakażenie wirusowe, często organizm patogenny, taki jak wirus onkogenny. Próbki mogą być zawarte w dowolnym medium, włączając wodę i mieszaniny rozpuszczalnik organiczny/ woda. Próbki obejmują organizmy żywe, takie jak organizmy ludzkie oraz materiały będące wytworem człowieka, takie jak hodowle komórkowe. [03] Jeśli jest to pożądane, aktywność przeciwwirusową związku według wynalazku po aplikacji kompozycji można obserwować dowolną metodą włączając bezpośrednie i pośrednie metody wykrywania aktywności tego typu. Do określania tej aktywności rozważa się wszystkie metody ilościowe, jakościowe i półilościowe. Zazwyczaj stosuje się jedną z metod skriningowych opisanych powyżej, jakkolwiek można stosować także dowolne inne metody, takie jak obserwacja własności fizjologicznych żywych organizmów. [036] Aktywność przeciwwirusową związku według wynalazku można mierzyć stosując standardowe, znane protokoły skriningu. Przykładowo aktywność przeciwwirusową związku można mierzyć stosując następujący protokół ogólny. Test komórkowy immunodetekcji flawiwirusa [037] Komórki BHK21 lub A49 trypsynizuje się, zlicza i rozcieńcza do 2x komórek/ml w podłożu Hams F-12 (komórki A49) lub podłożu RPMI-1640 (komórki BHK21) wzbogaconym 2% surowicą płodową wołową (FBS) i 1% penicyliną/streptomycyną. Do przeźroczystych 96- dołkowych płytek do hodowli tkankowych rozdziela się 2x 4 komórek na dołek i płytki umieszcza na noc w temperaturze 37ºC, % CO 2. Następnego dnia komórki zakaża się wirusem przy wielokrotności infekcji (MOI) 0,3 w obecności różnych stężeń badanych związków przez 1 godzinę w temperaturze 37 C i % CO 2 na dalsze 48 godzin. Komórki przepłukuje się jednokrotnie PBS i utrwala w zimnym metanolu przez minut. Po przepłukaniu dwukrotnie PBS utrwalone komórki blokuje się PBS zawierającym 1% FBS i 0,0% Tween- na 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się roztwór pierwszorzędowego przeciwciała (4G2) w stężeniu 1: do 1:0 w PBS zawierającym 1% FBS i 0,0% Tween- na 3 godziny. Następnie komórki przepłukuje się trzykrotnie PBS, po

109 czym przez 1 godzinę inkubuje z anty-mysią IgG sprzężoną z peroksydazą chrzanową (HRP) (Sigma, rozcieńczenie 1:00). Po trzykrotnym przepłukaniu PBS, do każdego dołka na dwie minuty dodaje się 0 mikrolitrów roztworu substratu 3,3',,'-tetrametylobenzydyny (TMB) (Sigma). Reakcję przerywa się poprzez dodanie 0, M kwasu siarkowego. W celu oznaczenia poziomu wirusa odczytuje się absorbancję płytek przy 40 nm. Po pomiarach komórki przepłukuje się trzykrotnie PBS, a następnie inkubuje z jodkiem propidyny przez minut. Płytkę odczytuje się w czytniku Tecan Safire (wzbudzenie 37 nm, emisja 617 nm) w celu określenia ilości komórek. Krzywe odpowiedzi na dawkę wykreśla się jako zależność średniej absorbancji od log stężenia badanych związków. Wartości EC 0 oblicza się stosując metodę regresji nieliniowej. Można stosować kontrolę pozytywną, taką jak N-nonylodeoksynojirymycyna. Test komórkowy efektu cytopatycznego flawiwirusa [038] Do badań aktywności wobec wirusa gorączki Zachodniego Nilu lub wirusa Japońskiego zapalenia mózgu, komórki BHK21 trypsynizuje się i rozcieńcza do stężenia 4 x komórek/ml w podłożu RPMI-1640 wzbogaconym 2% FBS i 1% penicyliną/streptomycyną. Do badań aktywności wobec wirusa denga komórki Huh7 trypsynizuje się i rozcieńcza do stężenia 4 x komórek/ml w podłożu DMEM wzbogaconym % FBS i 1% penicyliną/streptomycyną. Zawiesinę komórek 0 mikrolitrów (2 x 4 komórek) rozdziela się do każdego dołka 96-dołkowych płytek z dnem optycznym wykonanym z polimeru PIT (Nunc). Komórki pozostawia się do wzrostu przez noc w podłożu hodowlanym w temperaturze 37 C, % CO 2, a następnie infekuje się wirusem Zachodniego Nilu (np. szczepem B96) lub wirusem Japońskiego zapalenia mózgu (np. szczepem Nakayama) przy MOI = 0,3, lub wirusem denga (np. szczepem DEN-2 NGC) przy MOI = I, w obecności różnych stężeń badanych związków. Płytki zawierające wirusy i badane związki inkubuje się w temperaturze 37 C, % CO 2 przez 72 godziny. Pod koniec inkubacji do każdego dołka dodaje się 0 mikrolitrów odczynnika GellTiter-Glo. Zawartość miesza się przez 2 minuty na wytrząsarce obrotowej do indukowania lizy komórek. Płytki inkubuje się w temperaturze pokojowej przez minut w celu stabilizacji sygnału luminescencji. Odczyty luminescencji zapisuje się przy użyciu czytnika płytek. Można stosować kontrolę pozytywną, taką jak N-nonylo-deoksynojirymycyna. Aktywność przeciwwirusowa w modelu mysim zakażenia wirusem Denga [039] Związki bada się in vivo w mysim modelu zakażenia wirusem Denga (Schul i wsp.. J. Infectious Dis. 07; 19:66-74). Myszy AG129 (B&K Universal Ltd, Hll, UK) w wieku sześciu do dziesięciu tygodni trzyma się w osobno wentylowanych klatkach. Myszom wstrzykuje się dootrzewnowo 0,4 ml zawiesiny wirusa Denga 2 szczepu TSV01. Próbki krwi pobiera się poprzez nakłucie splotu zagałkowego przy znieczuleniu izofluranem. Próbki krwi zbiera się do próbówek zawierających cytrynian sodu do końcowego stężenia 0,4%, po czym bezzwłocznie odwirowuje przez 3 minuty przy obciążeniu 6000g uzyskując osocze. Osocze

110 ( mikrolitrów) rozcieńcza się w 780 mikrolitrach podłoża RPMI-1640 i szybko zamraża się w ciekłym azocie do analizy testu łysinkowego. Pozostałe osocze zachowuje się do celu określenia stężeń cytokin i białka NS1. Rozwój wiremii denga u myszy przebiega kilka dni, osiągając poziom maksymalny w 3. dniu po zakażeniu. [0360] Do badania aktywności przeciwwirusowej związek według wynalazku rozpuszcza się w płynnym nośniku, np. % etanolu, % PEG 0 i 60% DW (% dekstroza a wodzie); lub 6N HCl (1, równ.): 1N NaOH (ph doprowadzone do 3,): 0 mm buforu cytrynianowego ph 3, (0,9% obj./obj.: 2,% obj./obj.: 96,6% obj./obj.). Trzydzieści sześć myszy AG129 w wieku 6- tygodni dzieli się na sześć grup po sześć myszy każda. Wszystkie myszy zakaża się wirusem Denga jak opisano powyżej (dzień 0). Grupę 1 poddaje się podawaniu drogą doustną przez zgłębnik 0 ml/mysz dawkę 0,2 mg/kg związku według wynalazku dwa razy dziennie (jeden raz wcześnie rano i jeden raz późno po południu) przez trzy kolejne dni zaczynając od dnia 0 (pierwsza dawka zaraz po zakażeniu wirusem denga). Grupy 2, 3 i 4 poddawane są, odpowiednio, takiemu samemu podawaniu związku w dawkach 1 mg/kg, mg/kg i 2 mg/kg. Można stosować kontrolę pozytywna, taką jak (2R,3R,4R,R)-2-(2-amino-6-hydroksy-puryn-9-ylo)--hydroksymetylo-3-metylotetrahydro-furan-3,4-diol dawkowany drogą doustną przez zgłębnik 0 mikrolitrów / mysz, tak samo jak poprzednie grupy. Kolejną grupę poddaje się działaniu jedynie płynnego nośnika. [0361] W dniu 3 po zakażeniu około 0 mikrolitrowe próbki krwi (antykoagulowane cytrynianem sodu) pobiera się od myszy poprzez poprzez nakłucie splotu zagałkowego przy znieczuleniu izofluranem. Osocze do testu łysinkowego otrzymuje się poprzez odwirowanie każdej próbki krwi i szybkie zamrożenie w ciekłym azocie. Zebrane próbki osocza analizuje się w teście łysinkowym zgodnie z opisem Schula i wsp.. Analizuje się również cytokiny w sposób opisany przez z Schula. Poziomy białka NS1 analizuje się stosując zestaw Platelia (BioRad Laboratories). Działanie przeciwwirusowe wykazuje zmniejszenie poziomów cytokin/ i/lub poziomów białka NS1. [0362] Przy podawaniu związków według wynalazku w dawkach -0 mg/kg dwa razy dziennie uzyskuje się typowo zmniejszenie wiremii około -0 krotne, bardziej typowo - 60 krotne, najbardziej typowo - krotne. Oznaczenie IC 0 przeciwko HCV [0363] Protokól testu: W tym teście stosuje się zmutowany enzym polimerazy dzikiego typu lub S282T (Migliaccio, i wsp., J. Biol. Chem. 03, ; Klumpp, i wsp., J. Biol. Chem. 06, ). Test z polimerazą NSb (40 µl) polega na dodaniu 28 µl mieszaniny polimerazy (końcowe stężenie: 0 mm Tris-HCl przy ph 7,, mm KCL, mm MgCl 2, 1 mm DTT, mm EDTA, 4 ng/µl matrycy RNA i 7 nm polimerazy HCV Δ21 NSb) do płytek testowych, a następnie dodanie 4 µl rozcieńczonego związku. Polimerazę i związek wstępnie inkubuje się w temperaturze 3 C przez minut, a następnie dodaje się 8 µl

111 1 substratu mieszaniny nukleotydu (kompetycyjny 33P-α znakowany nukleotyd przy K M i 0, mm pozostałych trzech nukleotydów). Płytki testowe pokrywa się i inkubuje w temperaturze 3 C przez 90 minuty. Mieszaniny reakcyjne następnie przesącza się przez 96-dołkowe filtry płytkowe DEAE-81 pod próżnią. Filtry płytkowe następnie przemywa się pod próżnią wielokrotnymi objętościami 0,12 M NaHPO 4, wody i etanolu w celu usunięcia niezwiązanego znacznika. Następnie płytki zlicza się stosując TopCount w celu oceny produktu syntezy w porównaniu do tła kontroli. Wartość IC0 określa się stosując oprogramowanie do dopasowania Prism. [0364] Korzystnie, związki opisane niniejszym hamowały polimerazę NSb w stężeniu IC 0 poniżej 00 µm, bardziej korzystnie poniżej 0 µm, i najbardziej korzystnie poniżej 0 µm. Reprezentatywne przykłady aktywności związków według wynalazku przedstawiono poniżej w Tabeli. Tabela. Reprezentatywne wartości IC 0 dla przykładowych związków według wynalazku Związek Nr IC 0, µm 4 0, , Oznaczanie EC 0 przeciwko HCV [036] Komórki replikonu wysiewano w 96-dołkowych płytkach w gęstości 8 x 3 komórek na dołek w 0 µl w podłożu hodowlanym, wyłączając Geneticin. Związek rozcieńczano seryjnie w 0% DMSO, po czym dodawano do komórek w rozcieńczeniu 1:0, osiągając końcowe stężenie 0,% DMSO i całkowitą objętość 0 µl. Płytki inkubowano w temperaturze 37 C przez 3 dni, po których usuwano podłoże hodowlane i komórki poddawano lizie w buforze do lizy dostarczonym przez Promega w teście z lucyferazą. Zgodnie z instrukcją producenta dodawano 0 µl substratu lucyferazy do komórek poddawanych lizie i mierzono aktywność stosując luminometr TopCount. Korzystnie, związki opisane niniejszym wykazują wartości EC0 poniżej 00 µm, bardziej korzystnie poniżej 0 µm, i najbardziej korzystnie poniżej µm. Reprezentatywne przykłady aktywności związków według wynalazku przedstawiono poniżej w Tabeli 31. Tabela 31. Reprezentatywne wartości EC 0 dla przykładowych związków według wynalazku Związek Nr EC 0, µm ,

112 111 Związek Nr EC 0, µm 64 2, [0366] Cytotoksyczność związków według wynalazku można określać stosując następujący protokół ogólny Test cytotoksyczności w hodowli komórkowej (oznaczanie CC0): [0367] Test ten opiera się na ocenie ilościowej działania cytotoksycznego badanych związków z wykorzystaniem substratu metabolicznego Protokół testu do oznaczania CC0: [0368] 1. Utrzymywać komórki MT-2 w podłożu RPMI-1640 wzbogaconym % bydlęcą surowicą płodową i antybiotykami. 2. Rozdzielić komórki do 96-dołkowej płytki (,000 komórek w 0 µl podłoża na dołek) i dodać różne stężenia badanych związków powtarzając każde trzykrotnie (0 µl/dołek). Włączyć nie poddane działaniu komórki kontrolne. 3. Inkubować komórki przez dni w temperaturze 37 C. 4. Sporządzić roztwór XTT (6 ml na płytkę testową) w ciemności, w stężeniu 2 mg/ml w roztworze soli fizjologicznej buforowanym fosforanami o ph 7,4. Ogrzewać roztwór w łaźni wodnej w temperaturze C przez minut. Dodać 0 µl metylosiarczanu N- metylofenazyny ( µg/ml) na 6 ml roztworu XTT.. Usunąć 0 µl podłoża z każdego dołka na płytce testowej i dodać 0 µl na dołek roztworu substratu XTT. Inkubować w temperaturze 37 C przez 4 do 60 min w inkubatorze CO Dodać µl 2% Triton X-0 na dołek w celu zatrzymania konwersji metabolicznej XTT. 7. Odczytać absorbancję przy 40 nm odejmując absorbancję tła przy 60 nm. 8. Wykreślić procentową różnicę absorbancji w stosunku do nie poddanej działaniu kontroli i oszacować wartość CC0 jako stężenie leku wywołujące 0% hamowanie wzrostu komórek. Założyć, że absorbancja jest wprost proporcjonalna do wzrostu komórek. [0369] Wszystkie publikacje, patenty i dokumenty patentowe cytowane w niniejszym opisie są włączone przez odniesienie, tak jak byłyby włączone każdy oddzielnie. [0370] Wynalazek opisano w odniesieniu do różnych konkretnych i korzystnych wykonań i metod. Gilead Sciences, Inc, USA Pełnomocnik

113 112 EP B1 Z-1176/14 1. Związek o wzorze III: Zastrzeżenia patentowe 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester; gdzie: R 2 oznacza OH; R 4 oznacza OH; R oznacza H; R 6 oznacza H lub CN; R 7 oznacza H lub jest wybrany spośród