(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 13/ EP B1 (13) (1) T3 Int.Cl. C07D 471/04 (06.01) A61K 31/437 (06.01) A61P 19/02 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Nowe związki użyteczne do leczenia chorób degeneracyjnych i zapalnych () Pierwszeństwo: US US 268 (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 11/ (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 13/08 (73) Uprawniony z patentu: Galapagos N.V., Mechelen, BE (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 CHRISTEL JEANNE MARIE MENET, Mechelen, BE JAVIER BLANC, Mechelen, BE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Katarzyna Rudnicka SULIMA-GRABOWSKA-SIERZPUTOWSKA BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH SP.J. skr. poczt Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 SGS-348/VAL EP B1 Opis DZIEDZINA WYNALAZKU [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy związków będących inhibitorami JAK, rodziny kinaz tyrozynowych, które są powiązane z modulacją degradacji chrząstki, zwyrodnieniem stawów i chorobami powiązanymi z taką degradacją i/lub zapaleniem. Niniejszy wynalazek dostarcza także sposoby wytwarzania tych związków, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki, sposoby zapobiegania i/lub leczenia chorób powiązanych z degradacją chrząstki, degradacją kości i/lub stawów, stanów powiązanych z zapaleniem lub odpowiedziami immunologicznymi, stanów chorobowych powodowanych przez endotoksyny, chorób powiązanych z osłabieniem obrotów chrząstki (np. chorób powiązanych z anaboliczną stymulację chondrocytów), wrodzonych wad rozwojowych chrząstek, chorób związanych z nadmiernym wydzielaniem IL6, chorób proliferacyjnych i odrzucenia przeszczepu (np. odrzucenia przeszczepionego narządu), i/lub sposoby zapobiegania i/lub leczenia chorób powiązanych z degradacją chrząstki, degradacją stawu i/lub zapalenia, przez podawanie związku według wynalazku. [0002] Kinazy Janusowe (JAK) są cytoplazmatycznymi kinazami tyrozynowymi, które biorą udział w przekaźnictwie sygnalizacji cytokinowej od receptorów błonowych do czynników transkrypcyjnych STAT. Opisano czterech członków rodziny JAK, JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2. Po związaniu cytokiny z jej receptorem, członkowie rodziny JAK biorą udział w auto- i/lub transfosforylacji pomiędzy sobą, po czym następuje fosforylacja STAT, które następnie migrują do jądra w celu modulowania transkrypcji. Wewnątrzkomórkowe przekaźnictwo sygnału JAK-STAT służy interferonom, najczęściej interleukinom, jak również rozmaitym cytokinom i czynnikom hormonalnych, takim jak EPO, TPO, GH, OSM, LIF, CNTF, GM-CSF, PRL Vainchenker W. i in. (08 ). [0003] Połączenie badań nad modelami genetycznymi i małymi cząsteczkami inhibitora JAK ujawniło potencjał terapeutyczny kilku JAK. Badania nad genetyką myszy i ludzi potwierdziły JAK3 jako cel immunosupresji (O Shea J. i in. (04)). Inhibitory JAK3 z powodzeniem ujęto w badaniach klinicznych, początkowo dla odrzucenia przeszczepionego narządu, ale później również dla innych wskazań immunozapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), łuszczyca i choroba Crohna ( [0004] TYK2 stanowi potencjalny cel dla chorób immunozapalnych, co zostało potwierdzone przez badania dotyczące genetyki ludzi i myszy knock-out (Levy D. i Loomis C. (07)). [000] JAK1 stanowi nowy cel dla obszaru chorób immunozapalnych. JAK1 podlega heterodimeryzacji z innymi JAK prowadząc do przekaźnictwa sygnalizacji prozapalnej powodowanej przez cytokiny. Tak więc oczekuje się, że hamowanie JAK1 i/lub innych JAK będzie korzystne terapeutycznie dla szeregu stanów zapalnych, a także dla innych chorób powodowanych przez przekaźnictwo sygnalizacji pośredniczonej przez JAK. TŁO WYNALAZKU [0006] Chrząstka jest beznaczyniową tkanką, której głównym składnikiem komórkowym są chondrocyty. Chondrocyty w normalnej chrząstce stawowej zajmują około % objętości tkanki, a macierz zewnątrzkomórkowa stanowi pozostałe 9% tkanki. Chondrocyty wydzielają składniki matrycy, głównie proteoglikany i kolageny, co z kolei powoduje powstanie środowiska odpowiedniego dla przeżycia chondrocytów w warunkach stresu mechanicznego. W chrząstce, kolagen typu II, wraz z białkowym kolagenem typu IX, jest umieszczony w stałych włókienkowo-podobnych strukturach, które zapewniają chrząstce dużą wytrzymałość mechaniczną. Proteoglikany mogą wchłonąć wodę i są odpowiedzialne za elastyczność i właściwości absorbowania wstrząsów przez chrząstkę. [0007] Jednym z zadań funkcjonalnych chrząstki w stawie jest umożliwienie gładkiego

3 przegubowego wzajemnego połączenia kości. Tak więc utrata chrząstki stawowej, powoduje, że kości ocierają się o siebie, co prowadzi do bólu i utraty mobilności. Degradacja chrząstki może mieć różne przyczyny. W zapaleniach stawów spowodowanych zapaleniem, takich jak na przykład reumatoidalne zapalenie stawów, degradacja chrząstki jest spowodowana przez wydzielanie proteaz (np. kolagenaz) przez będące w stanie zapalnym tkanki (na przykład będącej w stanie zapalnym błony maziówkowej). Degradacja chrząstki może być również rezultatem uszkodzenia chrząstki, w wyniku wypadku lub operacji chirurgicznej lub nadmiernego przeciążenia lub zużycia. Zdolność do regeneracji tkanki chrząstki po takich urazach jest ograniczona. Chondrocyty w uszkodzonej chrząstce często wykazują zmniejszoną aktywność (anaboliczną) syntetyzowania chrząstki i/lub zwiększoną aktywność (kataboliczną) degradacji chrząstki. [0008] Zwyrodnienie chrząstki jest cechą różnych chorób, wśród których najistotniejszymi są reumatoidalne zapalenie stawów oraz zapalenie kości i stawów. Reumatoidalne zapalenie stawów (RA) jest przewlekłą chorobą zwyrodnieniową stawów, charakteryzującą się zapaleniem i zniszczeniem struktury stawów. Gdy choroba nie jest powstrzymana, prowadzi to do znaczącej niepełnosprawności i bólu z powodu utraty funkcjonalności stawów, a nawet przedwczesnej śmierci. Tak więc celem terapii RZS jest nie tylko spowolnienie choroby, ale osiągnięcie remisji, aby zatrzymać zniszczenie stawów. Oprócz ciężkości skutków choroby, wysoki wskaźnik występowania RZS (na świecie dotkniętych nią jest ~ 0,8% dorosłych) oznacza wysoki wpływ na czynnik społeczno-gospodarczy. (W celu zapoznania się z RZS, odsyłamy do Smolen i Steiner (03); Lee i Weinblatt (01); Choy i Panayi (01); O Dell (04) i Firestein (03)). [0009] Zapalenie kości i stawów (określane również jako OA lub zapalenie stawów w wyniku zużycia) jest najczęściej występującą formą zapalenia stawów i charakteryzuje się utratą chrząstki stawowej, często związanym z przerostem kości i bólem. Choroba dotyka głównie ręce i obciążone wagą stawy, takie jak kolana, biodra i kręgosłup. Proces ten ścienia chrząstkę. Gdy strefa powierzchniowa zanika z powodu ścienienia, następuje zapalenie kości i stawów I stopnia, gdy zanika styczna strefa powierzchniowa następuje zapalenie kości i stawów II stopnia. Istnieją dalsze poziomy degeneracji i zniszczenia, które dotykają głębokie i zwapniałe warstwy chrząstki, które graniczą z podchrząstkową kością. W celu dokładnego przeglądu na temat zapalenia kości i stawów twórcy odsyłają do Wieland i in. 0. [00] Objawami klinicznymi rozwoju stanu zapalenia kości i stawów są: zwiększona objętość stawu, ból, trzeszczenie i funkcjonalna niepełnosprawność, które prowadzą do bólu i ograniczonej ruchomości stawów. W miarę rozwoju choroby pojawia się ból podczas spoczynku. Jeśli ten stan utrzymuje się bez poprawy i/lub terapii, staw ulega zniszczeniu prowadząc do niepełnosprawności. Wymagana jest wówczas operacja wymiany z wstawieniem pełnej protezy. [0011] Opracowane zostały metody terapeutyczne dla poprawy uszkodzeń chrząstki stawowej, które pojawiają się podczas choroby zapalenia kości i stawów, ale do tej pory żadna z nich nie była w stanie pośredniczyć w regeneracji chrząstki stawowej in situ oraz in vivo. [0012] Zapalenie kości i stawów jest trudne do leczenia. Obecnie nie ma dostępnej kuracji i leczenie koncentruje się na łagodzeniu bólu i zapobieganiu zdeformowaniu dotkniętego stawu. Typowe leczenie obejmuje stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Chociaż suplementy diety, takie jak siarczan chondroityny i glukozaminy zalecano jako bezpieczne i skuteczne opcje leczenia zapalenie kości i stawów, niedawne badanie kliniczne wykazało, że obie terapie nie zmniejszają bólu związanego z zapaleniem kości i stawów. (Clegg i in. 06). Reasumując, nie są dostępne leki modyfikujące chorobę jaką jest zapalenie kości i stawów. [0013] W ciężkich przypadkach konieczna może być wymiana stawu. Jest to szczególnie istotne w odniesieniu do bioder i kolan. Jeśli staw jest bardzo bolesny i nie może być wy-

4 mieniony, może być zespolony. Ta procedura zatrzymuje ból, ale jej wynikiem jest trwała utraty funkcji stawu, co utrudnia chodzenie i zginanie. [0014] Innym możliwym sposobem leczenia jest transplantacja wyhodowanych autologicznych chondrocytów. W tym przypadku chrzęstny materiał komórkowy jest pobierany od pacjenta, wysyłany do laboratorium, gdzie powoduje się jego rozrost. Następnie ten materiał jest wszczepiany do uszkodzonych tkanek w celu przykrycia ubytków tkanek. [00] Innym sposób leczenia obejmuje śródstawowe wkroplenie Hylan G-F (np. Synvisc, Hyalgan, Artz ), substancji, która tymczasowo poprawia reologię mazi stawowej, powodując niemal natychmiastowe uczucie swobodnego ruchu i znacznej redukcji bólu. [0016] Inne opisane sposoby obejmują stosowanie przeszczepów ścięgien, okostnej, powięzi, mięśni lub ochrzęstnej; wszczepianie włókien lub wyhodowanych chondrocytów; wszczepianie syntetycznych matryc, takich jak kolagen, włókno węglowe; stosowanie pola elektromagnetycznego. Po zastosowaniu ich wszystkich odnotowano minimalne i niepełne efekty skutkujące niską jakością tkanki, która ani nie może podtrzymywać obciążającej ją masy ani nie pozwala na przywrócenie funkcji stawowej w zakresie normalnego ruchu. [0017] Stymulacja procesów anabolicznych, blokujące procesy kataboliczne lub połączenie ich obu może spowodować stabilizację chrząstki, a być może nawet odwrócenie uszkodzenia, a zatem zapobiec dalszemu postępowi choroby. Różne czynniki wyzwalające mogą pobudzać stymulację anaboliczną chondrocytów. Insulinopodobny czynnik wzrostu I (IGF-I) jest głównym anabolicznym czynnikiem wzrostu w mazi stawowej i stymuluje syntezę zarówno proteoglikanów jak i kolagenu. Wykazano również, że członkowie należący do rodziny białka morfogenetycznego kości (BMP), zwłaszcza BMP2, BMP4, BMP6 i BMP7 i członkowie rodziny ludzkiego transformującego czynnika wzrostu β (TGF-β) mogą wywołać stymulację anaboliczną chondrocytów (Chubinskaya i Kuettner, 03). Ostatnio zidentyfikowano związek wywołujący stymulację anaboliczną chondrocytów (US ; EP ). Jednakże większość z tych związków wykazuje poważne działania uboczne i w konsekwencji istnieje silne zapotrzebowanie na związki, które stymulują różnicowanie chondrocytów bez tych działań ubocznych. [0018] Vandeghinste i in. (WO 0/124342) ustalił JAK1 jako cel, którego hamowanie może mieć znaczenie terapeutyczne dla wielu chorób, w tym OA. JAK1 należy do rodziny kinaz Janusowych (JAK) cytoplazmatycznych kinaz tyrozynowych biorących udział w wewnątrzkomórkowej transdukcji sygnału pośredniczonej receptorem cytokin. Rodzina JAK składa się z 4 członków: JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2. JAK są rekrutowane do receptorów cytokin, podczas wiązania cytokiny, po czym następuje heterodimeryzacja receptora cytokin i wspólnej podjednostki receptora (wspólny łańcuch gamma-c, gp1). Następnie JAK są aktywowane przez auto- i/lub trans-fosforylację innym JAK, w wyniku czego następuje fosforylacja receptorów oraz rekrutacja i fosforylacja członków przekaźnika sygnałów i aktywatora transkrypcji (STAT). Fosforylowane STAT ulegają dimeryzacji i translokacji do jądra, gdzie wiążą się z rejonami wzmacniającymi genów reaktywnych względem cytokin. Wyłączenie genu JAK1 u myszy wykazało, że JAK1 odgrywa istotne i niezbędne role podczas rozwoju: JAK1-/- myszy padły w ciągu 24 godzin po porodzie, a rozwój limfocytów został poważnie osłabiony. Ponadto JAK1 -/- komórki nie były lub były mniej reaktywne względem cytokin, które wykorzystują receptory cytokin II klasy, receptorów cytokin, które wykorzystują podjednostkę gamma-c do sygnalizacji i rodziny receptorów cytokin, które wykorzystują podjednostkę gp1 do sygnalizacji (Rodig i in., 1998). [0019] Różne grupy wykazywały sygnalizację JAK-STAT w biologii chondrocytów. Li i in. (01) wykazali, że Onkostatyna M indukuje ekspresję genów MMP i TIMP3 w pierwotnych chondrocytach przez aktywację szlaków sygnalizacji JAK/STAT i MAPK. Osaki i in. (03) wykazali, że pośredniczone interferonem-gamma hamowanie kolagenu II w chondrocytach jest powiązane z sygnalizacją JAK-STAT. IL1-beta indukuje katabolizm chrząstki poprzez redukowanie ekspresji składników matrycy oraz poprzez indukowanie

5 ekspresji kolagenaz i indukowalnej syntazy tlenku azotu (NOS2), która pośredniczy w wytwarzaniu tlenku azotu (NO). Otero i in., (0) wykazali, że leptyna i IL1-beta synergistycznie indukowały wytwarzanie NO lub ekspresję NOS2 mrna w chondrocytach, oraz że było to blokowane przez inhibitor JAK. Legendre i in (03) wykazali, że IL6/receptor IL6 indukował rozregulowanie specyficznych dla chrząstki matrycy genów kolagenu II, rdzenia agrekanu i połączenia białka w bydlęcych chondrocytach stawowych oraz że było to pośredniczone przez sygnalizację JAK/STAT. Tak więc, obserwacje te wskazują na rolę aktywności kinazy JAK w homeostazie chrząstki i możliwości terapeutyczne inhibitorów kinazy JAK. [00] Członków rodziny JAK powiązano z dodatkowymi stanami, w tym zaburzeniami mieloproliferacyjnymi (O Sullivan i in., 07, Mol Immunol. 44(): ), gdzie zidentyfikowano mutacje w JAK2. To wskazuje, że inhibitory JAK, w szczególności JAK2 mogą być również użyteczne w leczeniu zaburzeń mieloproliferacyjnych. Ponadto rodzinę JAK, w szczególności JAK1, JAK2 i JAK3, wiązano z nowotworami, w szczególności z białaczkami np. ostrą białaczką szpikową (O Sullivan i in, 07, Mol Immunol. 44(): ; Xiang i in., 08, Identification of somatic JAK1 mutations in patients with acute myeloid leukemia Blood First Edition Paper, pierwotnie opublikowane online 26 grudnia, 07; DOI.1182/blood ) i ostrą białaczką limfoblastyczną (Mullighan i in., 09) lub guzami litymi np. gładkokomórkowym mięśniakomięsakiem macicy (Constantinescu i in., 07, Trends in Biochemical Sciences 33(3): ), rakiem gruczołu krokowego (Tam i in., 07, British Journal of Cancer, 97, ). Te wyniki wskazują, że inhibitory JAK, w szczególności JAK1 i/lub JAK2, mogą być również użyteczne w leczeniu nowotworów (białaczek i guzów litych np. gładkokomórkowego mięśniakomięsaka macicy, raka gruczołu krokowego). [0021] Ponadto choroba Castlemana, szpiczak mnogi, rozplemowe mezangialne zapalenie kłębuszków nerkowych, łuszczyca, i mięsak Kaposiego są prawdopodobnie spowodowane nadmiernym wydzielaniem cytokiny IL-6, której działanie biologiczne jest pośredniczone przez wewnątrzkomórkową sygnalizację JAK-STAT (Tetsuji Naka, Norihiro Nishimoto i Tadamitsu Kishimoto, Arthritis Res 02, 4 (suppl 3): S233-S242). Ten wynik pokazuje, że inhibitor JAK może również znaleźć zastosowanie w leczeniu tych chorób. [0022] Ustalono związek JAK3 i Tyk2 z chorobami autoimmunologicznymi. Mutacje w JAK3, jak również w górnej części składników sygnalizacyjnych łańcucha gamma-c i receptora IL7 występują w sumie w ~ 70% przypadków ludzkiego ciężkiego złożonego niedoboru odpornościowego ( OShea i in., 04). Należy zauważyć, że JAK1 współpracuje z JAK3 w przekazywaniu sygnałów z łańcucha receptora gamma-c. Polimorfizm Tyk2 jest widoczny w przypadku układowego tocznia rumieniowatego (SLE) (O Sullivana i in., 07, Mol Immunol. 44(): ). Dlatego też obranie jako cel rodziny JAK może zapewnić możliwość terapeutyczną w obszarze immuno-zapalnym. [0023] Obecne terapie nie są zadowalające, a zatem istnieje zapotrzebowanie na zidentyfikowanie dalszych związków, które mogą być użyteczne w leczeniu chorób powiązanych z degradacją chrząstki, degradacją kości i/lub stawów, na przykład zapalenia kości i stawów, i/lub stanów powiązanych z zapaleniem lub odpowiedziami immunologicznymi, takich jak choroba Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca, alergiczne choroby dróg oddechowych (np. astma, nieżyt nosa), młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, zapalenie okrężnicy, choroba zapalna jelita, stanów chorobowych powodowanych endotoksynami (np. powikłania po operacji wprowadzenia przepływu omijającego lub przewlekłe stany endotoksynowe przyczyniające się do np. przewlekłej niewydolności serca), chorób powiązanych z osłabieniem obrotów chrząstki (np. choroby powiązane z anaboliczną stymulacją chondrocytów), wrodzonych wad rozwojowych chrząstki, chorób związanych z nadmiernym wydzielaniem IL6 i odrzucenia przeszczepu (np. odrzucenia przeszczepionego narządu). Inhibitory JAK mogą również znaleźć zastosowanie w leczeniu chorób proliferacyjnych. W szczególności inhibitory JAK znajdują zastosowanie w leczeniu nowotworów,

6 2 zwłaszcza białaczek i guzów litych (np. gładkokomórkowego mięśniakomięsaka macicy, raka gruczołu krokowego). Tak więc niniejszy wynalazek dostarcza związki, sposoby ich wytwarzania i kompozycje zawierające związek według wynalazku razem z odpowiednim farmaceutycznym nośnikiem. Niniejszy wynalazek dostarcza również zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia chorób degeneracyjnych stawów. [0024] W WO 08/02821 ujawniono podstawione [1,2,4]triazolo[1,-a]pirydyny jako inhibitory kinazy białkowej do leczenia zaburzeń immunologicznych, zapalnych, alergicznych lub innych. [002] W WO 07/ ujawniono podstawione pirazolo[1,-a]pirymidyny jako inhibitory kinazy białkowej. [0026] W US 0/ ujawniono podstawione pirazolo[1,-a]pirymidyny jako inhibitory kinazy białkowej. STRESZCZENIE WYNALAZKU [0027] Niniejszy wynalazek opiera się na ujawnieniu, że inhibitory JAK są użyteczne w leczeniu chorób powiązanych z degradacją chrząstki, degradacją kości i/lub stawów, na przykład zapalenia kości i stawów, i/lub stanów powiązanych z zapaleniem lub odpowiedziami immunologicznymi, takich jak choroba Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca, alergiczne choroby dróg oddechowych (np. astma, nieżyt nosa), młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, zapalenie okrężnicy, choroba zapalna jelita, stanów chorobowych powodowanych endotoksynami (np. powikłania po operacji wprowadzenia przepływu omijającego lub przewlekłe stany endotoksynowe przyczyniające się do np. przewlekłej niewydolności serca), chorób powiązanych z osłabieniem obrotów chrząstki (np. choroby powiązane z anaboliczną stymulacją chondrocytów), wrodzonych wad rozwojowych chrząstki, chorób związanych z nadmiernym wydzielaniem IL6 i odrzucenia przeszczepu (np. odrzucenia przeszczepionego narządu). Inhibitory JAK mogą również znaleźć zastosowanie w leczeniu chorób proliferacyjnych. W szczególności inhibitory JAK znajdują zastosowanie w leczeniu nowotworów, zwłaszcza białaczek i guzów litych (np. gładkokomórkowego mięśniakomięsaka macicy, raka gruczołu krokowego). Niniejszy wynalazek dostarcza również sposób wytwarzania tych związków, farmaceutyczne kompozycje zawierające te związki i sposoby leczenia chorób powiązanych z degradacją chrząstki, degradacją i/lub zapaleniem stawów, polegające na podawaniu związku według wynalazku. [0028] Inhibitory JAK obejmują związki 1,2,4-triazolo[1,-a]pirydynowe o Wzorze (I): 3 4 [0029] w których [00] Cy1 jest wybrany spośród arylu i heteroarylu; [0031] L1 jest wybrany spośród pojedynczego wiązania, -O-, -C(O)-, -C[=N(R 4a )]-, -N(R 4a )-, -CON(R 4a )-, -SO 2 N(R 4a )-, -S(O) 2 -, - N(R 4a )CO- lub -N(R 4a )SO 2 -; [0032] każdy R 1 jest niezależnie wybrany spośród C 1 -C 6 alkilu, podstawionego C 1 -C 6 alkilu, acylu, podstawionego acylu, podstawionej lub niepodstawionej grupy acyloaminowej, podstawionego lub niepodstawionego C 1 -C 6 alkoksylu, podstawionej lub niepodstawionej grupy amidowej, podstawionej lub niepodstawionej grupy aminowej, podstawionego sulfinylu, podstawionego sulfonylu, podstawionego lub niepodstawionego aminosulfonylu, ugrupowania kwasu sulfonowego, estru kwasu sulfonowego, karboksylu, grupy cyjanowej, podstawionego lub niepodstawionego C 3 -C 7 cykloalkilu, podstawionego lub niepodstawionego 4-7 członowego heterocykloalkilu, atomu fluorowca i hydroksylu; [0033] każdy R 3a jest niezależnie wybrany spośród C 1 -C 6 alkilu, podstawionego C 1 -C 6 alkilu, acylu, podstawionego acylu, podstawionej lub niepodstawionej grupy acyloaminowej,

7 6 2 podstawionego lub niepodstawionego C 1 -C 6 alkoksylu, podstawionej lub niepodstawionej grupy amidowej, alkoksykarbonylu, podstawionego alkoksykarbonylu, aryloalkiloksylu, podstawionego aryloalkiloksylu, podstawionej lub niepodstawionej grupy aminowej, arylu, podstawionego arylu, aryloalkilu, podstawionego sulfanylu, podstawionego sulfinylu, podstawionego sulfonylu, podstawionego lub niepodstawionego aminosulfonylu, ugrupowania kwasu sulfonowego, estru kwasu sulfonowego, grupy azydowej, karboksylu, grupy cyjanowej, podstawionego lub niepodstawionego C 3 -C 7 cykloalkilu, podstawionego lub niepodstawionego 4-7 członowego heterocykloalkilu, atomu fluorowca, podstawionego lub niepodstawionego heteroarylu, hydroksylu, grupy nitrowej i tiolu; [0034] R 2a jest wybrany spośród podstawionego lub niepodstawionego C 1 -C 6 alkilu albo podstawionego lub niepodstawionego C 3 -C 7 cykloalkilu; [003] R 3b jest niezależnie wybrany spośród podstawionego lub niepodstawionego arylu, podstawionego lub niepodstawionego C 3 -C 7 cykloalkilu, podstawionego lub niepodstawionego 4-7 członowego heterocykloalkilu, podstawionego lub niepodstawionego -- członowego heteroarylu; albo R 3b jest niezależnie wybrany spośród O-R 3c, CO-R 3c i CON(R 4a )-R 3c ; a R 3c jest niezależnie wybrany spośród podstawionego lub niepodstawionego arylu, podstawionego lub niepodstawionego C 3 -C 7 cykloalkilu, podstawionego lub niepodstawionego 4-7-członowego heterocykloalkilu, podstawionego lub niepodstawionego --członowego heteroarylu; [0036] każdy R 4a, R 4b i R 4c jest niezależnie wybrany spośród H, C 1 -C 6 alkilu, podstawionego C 1 -C 6 alkilu, C 3 -C 7 cykloalkilu lub podstawionego C 3 -C 7 cykloalkilu; [0037] m1 oznacza 0, 1 lub 2; m2 oznacza 0, 1, 2 lub 3; a n1 oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4; [0038] z tym, że [0039] gdy L1 oznacza -O-, -N(R 4a )-, -CON(R 4a )- lub -SO 2 N(R 4a )-, i R 3b nie oznacza cykloalkilu, arylu lub --członowego heteroarylu, to wówczas n1 oznacza 1, 2, 3 lub 4; [00] lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty albo solwaty farmaceutycznie dopuszczalnych soli. [0041] Zgodnie z wynalazkiem dostarcza się związek o Wzorze VIa: 3 albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat albo solwat farmaceutycznie dopuszczalnej soli. [0042] Zgodnie z kolejnym aspektem niniejszy wynalazek dostarcza kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku i farmaceutyczny nośnik, zaróbkę lub rozcieńczalnik. Zgodnie z tym aspektem wynalazku, ta kompozycja farmaceutyczna może zawierać jeden lub większą liczbę związków opisanych w niniejszym opisie. Ponadto, wszystkie związki według niniejszego wynalazku użyteczne w kompozycjach farmaceutycznych i sposobach leczenia ujawnionych w niniejszym opisie są farmaceutycznie dopuszczalne w postaci, w której je wytworzono i zastosowano. [0043] Związki według wynalazku są użyteczne w sposobie leczenia ssaka podatnego lub dotkniętego stanem spośród wymienionych w niniejszym opisie, w szczególności, takim stanem, który może być związany z nieprawidłową aktywnością JAK, na przykład chorób powiązanych z degradacją chrząstki, degradacją kości i/lub stawów, na przykład zapalenia

8 kości i stawów, i/lub stanów powiązanych z zapaleniem lub odpowiedziami immunologicznymi, takich jak choroba Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca, alergiczne choroby dróg oddechowych (np. astma, nieżyt nosa), młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, zapalenie okrężnicy, choroba zapalna jelita, stanów chorobowych powodowanych endotoksynami (np. powikłania po operacji wprowadzenia przepływu omijającego lub przewlekłe stany endotoksynowe przyczyniające się do np. przewlekłej niewydolności serca), chorób powiązanych z osłabieniem obrotów chrząstki (np. choroby powiązane z anaboliczną stymulacją chondrocytów), wrodzonych wad rozwojowych chrząstki, chorób związanych z nadmiernym wydzielaniem IL6 i odrzucenia przeszczepu (np. odrzucenia przeszczepionego narządu). Inhibitory JAK mogą również znaleźć zastosowanie w leczeniu chorób proliferacyjnych. W szczególności inhibitory JAK znajdują zastosowanie w leczeniu nowotworów, zwłaszcza białaczek i guzów litych (np. gładkokomórkowego mięśniakomięsaka macicy, raka gruczołu krokowego). W szczególności związki według wynalazku są użyteczne w sposobie leczenia stanów wybranych spośród zapalenia, takiego jak reumatoidalne zapalenie stawów, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, łuszczyca, choroba alergiczna dróg oddechowych (np. astma, nieżyt nosa), choroby zapalne jelita (np. choroba Crohna, zapalenie okrężnicy), stanów chorobowych powodowanych endotoksynami (np. powikłania po operacji wprowadzenia przepływu omijającego lub przewlekłe stany endotoksynowe przyczyniające się do np. przewlekłej niewydolności serca), i odrzucenia przeszczepionego narządu; oraz degradacji lub zwyrodnienia chrząstki, kości i/lub stawów, takich jak zapalenie kości i stawów, który to sposób polega na podawaniu skutecznej ilości jednej lub większej liczby kompozycji farmaceutycznych albo związków opisanych w niniejszym opisie. [0044] Związki według wynalazku są użyteczne w sposobie leczenia ssaka podatnego na lub dotkniętego zaburzeniami proliferacyjnymi, w szczególności rakiem, (np. guzami litymi), białaczkami, szpiczakiem mnogim lub łuszczycą, który to sposób polega na podawaniu skutecznej ilości jednej lub większej liczby kompozycji farmaceutycznych albo związków opisanych w niniejszym opisie. [004] Zgodnie z kolejnym aspektem, niniejszy wynalazek dostarcza związek o Wzorze VIa albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat, albo solwat jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do stosowania w leczeniu lub profilaktyce stanu wybranego spośród wymienionych w niniejszym opisie, w szczególności takich stanów, które mogą być związane z nieprawidłową aktywnością JAK, takich jak choroby powiązane z degradacją chrząstki, degradacją kości i/lub stawów, na przykład zapalenie kości i stawów, i/lub stanów powiązanych z zapaleniem lub odpowiedziami immunologicznymi, takich jak choroba Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca, alergiczne choroby dróg oddechowych (np. astma, nieżyt nosa), młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, zapalenie okrężnicy, choroba zapalna jelita, stanów chorobowych powodowanych endotoksynami (np. powikłania po operacji wprowadzenia przepływu omijającego lub przewlekłe stany endotoksynowe przyczyniające się do np. przewlekłej niewydolności serca), chorób powiązanych z osłabieniem obrotów chrząstki (np. choroby powiązane z anaboliczną stymulacją chondrocytów), wrodzonych wad rozwojowych chrząstki, chorób związanych z nadmiernym wydzielaniem IL6 i odrzucenia przeszczepu (np. odrzucenia przeszczepionego narządu). Inhibitory JAK mogą również znaleźć zastosowanie w leczeniu chorób proliferacyjnych. W szczególności inhibitory JAK znajdują zastosowanie w leczeniu nowotworów, zwłaszcza białaczek i guzów litych (np. gładkokomórkowego mięśniakomięsaka macicy, raka gruczołu krokowego). W konkretnej postaci stan jest wybrany spośród zapalenia, takiego jak reumatoidalne zapalenie stawów, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, łuszczyca, choroba alergiczna dróg oddechowych (np. astma, nieżyt nosa), choroby zapalne jelita (np. choroba Crohna, zapalenie okrężnicy), stanów chorobowych powodowanych endotoksynami (np. powikłania po operacji wprowadzenia przepływu omijającego lub przewlekłe stany endotoksynowe przyczyniające się do np. przewlekłej niewydolności ser-

9 ca), i odrzucenia przeszczepionego narządu; oraz degradacji lub zwyrodnienia chrząstki, kości i/lub stawów, takich jak zapalenie kości i stawów. [0046] Zgodnie z kolejnym aspektem niniejszy wynalazek dostarcza związek o Wzorze VIa albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat albo solwat jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń proliferacyjnych, w szczególności nowotworu (np. guzów litych), białaczek, szpiczaka mnogiego lub łuszczycy. [0047] Zgodnie z jeszcze innym aspektem sposobu leczenia ujawnia się sposób leczenia ssaka podatnego na lub dotkniętego stanem, który jest przyczynowo związany z nieprawidłowym działaniem JAK jak ujawniono w niniejszym opisie, i polega na podawaniu skutecznej ilości leczącej stan lub zapobiegającej stanowi jednej lub większej liczby kompozycji farmaceutycznych lub związków opisanych w niniejszym opisie. [0048] Zgodnie z kolejnym aspektem, niniejszy wynalazek dostarcza związek o Wzorze VIa albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat albo solwat jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do stosowania w leczeniu lub profilaktyce stanu, który jest przyczynowo związany z nieprawidłowym działaniem JAK. [0049] Zgodnie z dodatkowymi aspektami wynalazek ten dostarcza sposoby syntetyzowania związku o Wzorze VIa albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu, albo solwatu jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, zgodnie z reprezentatywnym protokołem syntezy i ścieżkami ujawnionymi dalej w niniejszym opisie. [000] Zgodnie z powyższym, głównym celem tego wynalazku jest dostarczenie nowych związków, które mogą modyfikować działanie JAK i w ten sposób zapobiegać lub leczyć wszystkie choroby, które mogą być z nim przyczynowo związane. [001] Kolejnym celem tego wynalazku jest dostarczenie związków, które mogą leczyć lub łagodzić choroby albo również objawy, takie jak degradacja chrząstki i/lub kości i związane z tym zapalenie, oraz choroby stawów, które mogą być przyczynowo związane z działaniem JAK. [002] Jeszcze kolejnym celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie kompozycji farmaceutycznych, które mogą być stosowane w leczeniu lub profilaktyce różnorodnych stanów chorobowych, w tym chorób związanych z aktywnością JAK, takich jak choroby powiązane z degradacją chrząstki, degradacją kości i/lub stawów, na przykład zapalenia kości i stawów, i/lub stanów powiązanych z zapaleniem lub odpowiedziami immunologicznymi, takich jak choroba Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca, alergiczne choroby dróg oddechowych (np. astma, nieżyt nosa), młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, zapalenie okrężnicy, choroba zapalna jelita, stanów chorobowych powodowanych endotoksynami (np. powikłania po operacji wprowadzenia przepływu omijającego lub przewlekłe stany endotoksynowe przyczyniające się do np. przewlekłej niewydolności serca), chorób powiązanych z osłabieniem obrotów chrząstki (np. choroby powiązane z anaboliczną stymulacją chondrocytów), wrodzonych wad rozwojowych chrząstki, chorób związanych z nadmiernym wydzielaniem IL6 i odrzucenia przeszczepu (np. odrzucenia przeszczepionego narządu). Inhibitory JAK mogą również znaleźć zastosowanie w leczeniu chorób proliferacyjnych. W szczególności inhibitory JAK znajdują zastosowanie w leczeniu nowotworów, zwłaszcza białaczek i guzów litych (np. gładkokomórkowego mięśniakomięsaka macicy, raka gruczołu krokowego). W konkretnej postaci stan jest wybrany spośród zapalenia, takiego jak choroba Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca, choroba alergiczna dróg oddechowych (np. astma, nieżyt nosa), młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, zapalenie okrężnicy, choroby zapalne jelita, stanów chorobowych powodowanych endotoksynami (np. powikłania po operacji wprowadzenia przepływu omijającego lub przewlekłe stany endotoksynowe przyczyniające się do np. przewlekłej niewydolności serca), i odrzucenia przeszczepionego narządu; oraz degradacji lub zwyrodnienia chrząstki, kości i/lub stawów, takich jak zapalenie kości i stawów albo nowotworów (np. guzy lite lub białaczki).

10 [003] Inne cele i zalety staną się dla specjalistów w dziedzinie jasne po zapoznaniu się z poniższym szczegółowym opisem. SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU Definicje [004] Poniższe określenia w zamierzeniu mają znaczenia podane poniżej w niniejszym opisie i są pomocne w zrozumieniu opisu i zamierzonego zakresu niniejszego wynalazku. [00] O ile nie wskazano inaczej, podczas opisywania niniejszego wynalazku, który może obejmować związki, kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki i sposoby zastosowania takich związków i kompozycji, poniższe określenia, jeśli występują, mają następujące znaczenie. W niniejszym opisie odniesienia do liczby pojedynczej mogą być stosowane w celu odwołania do jednego lub do większej niż jeden liczby obiektów gramatycznych (tj. co najmniej jeden), których dane określenie dotyczy. Określenie analog oznacza jeden analog lub większą niż jeden liczbę analogów. [006] Acyl odnosi się do rodnika -C(O)R, w którym R oznacza atom wodoru, C 1 -C 8 alkil, C 3 -C cykloalkil, C 3 -C cykloalkilometyl, 4--członowy heterocykloalkil, aryl, aryloalkil, --członowy heteroaryl lub heteroaryloalkil jak zdefiniowano w niniejszym opisie. Reprezentatywne przykłady obejmują, ale bez ograniczenia do wymienionych, formyl, acetyl, cykloheksylokarbonyl, cykloheksylometylokarbonyl, benzoil i benzylokarbonyl. Przykładowymi grupami acylowymi są -C(O)H, -C(O)-C 1 -C 8 alkil, -C(O)- (CH 2 ) t (C 6 -C aryl), -C(O)-(CH 2 ) t (--członowy heteroaryl), -C(O)-(CH 2 ) t (C 3 -C cykloalkil) i -C(O)-(CH 2 ) t (4--członowy heterocykloalkil), w których t oznacza liczbę całkowitą od 0 do 4. Alkoksykarbonyl odnosi się do rodnika -C(O)-OR 27, w którym R 27 oznacza C 1 -C 8 alkil, C 3 -C cykloalkil, C 3 -C cykloalkiloalkil, 4--członowy heterocykloalkiloalkil, aralkil lub --członowy heteroaryloalkil jak zdefiniowano w niniejszym opisie. Przykładowymi grupami alkoksykarbonylowymi są C(O)O-C 1 -C 8 alkil, -C(O)O- (CH 2 ) t (C 6 -C aryl), -C(O)O-(CH 2 ) t (--członowy heteroaryl), -C(O)O-(CH 2 ) t (C 3 - C cykloalkil) i -C(O)O-(CH 2 ) t (4--członowy heterocykloalkil), w których t oznacza liczbę całkowitą od 0 do 4. [007] Alkil oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alifatyczny węglowodór mający 1 do atomów węgla. Korzystny alkil ma 1 do 12 atomów węgla. Korzystniejszy jest niższy alkil, który ma 1 do 6 atomów węgla. Jeszcze korzystniejsza grupa ma 1 do 4 atomów węgla. Przykładowe prostołańcuchowe grupy obejmują metyl, etyl, n-propyl i n- butyl. Rozgałęziony oznacza, że jedna lub większa liczba niższych grup alkilowych, takich jak metyl, etyl, propyl lub butyl jest przyłączona do liniowego łańcucha alkilowego, przy czym przykładowe rozgałęzione grupy obejmują izopropyl, izo-butyl, t-butyl i izoamyl. [008] Amino odnosi się do rodnika -NH 2. [009] Aryloalkil odnosi się do grupy alkilowej, jak zdefiniowano powyżej, podstawionej jedną lub większą liczbą grup arylowych, jak zdefiniowano powyżej. Szczególnymi grupami aralkilowymi lub aryloalkilowymi są grupy alkilowe podstawione jedną grupą arylową. [0060] Aryl odnosi się do jednowartościowej aromatycznej grupy węglowodorowej powstałej przez oderwanie jednego atomu wodoru od pojedynczego atomu węgla macierzystego aromatycznego układu pierścieniowego. W szczególności aryl odnosi się do aromatycznej struktury pierścieniowej, mono-cyklicznej lub poli-cyklicznej, która zawiera od do 12 członów pierścienia, częściej 6 do. Gdy ta grupa arylowa oznacza monocykliczny układ pierścieniowy, korzystnie zawiera ona 6 atomów węgla. Typowe grupy arylowe obejmują, ale bez ograniczenia do wymienionych, grupy pochodzące od aceantrylenu, acenaftylenu, acefenantrylenu, antracenu, azulenu, benzenu, chryzenu, koronenu, fluorantenu, fluorenu, heksacenu, heksafenu, heksalenu, as-indacenu, s-indacenu, indanu, indenu, naftalenu, oktacenu, oktafenu, oktalenu, owalenu, penta-2,4-dienu, pentacenu, pentalenu, pentafenu, perylenu, fenalenu, fenantrenu, picenu, plejadenu, pirenu, pirantrenu, rubicenu, trifenylenu i trinaftalenu. Konkretne grupy arylowe obejmują fenyl, naftyl, indenyl i tetrahy-

11 dronaftyl. [0061] Podstawiony aryl odnosi się do grupy arylowej podstawionej jedną lub większą liczbą tych grup, które wymieniono w niniejszym opisie w definicji podstawiony, a w szczególności odnosi się do grupy arylowej, która może ewentualnie być podstawiona 1 lub większą liczbą podstawników, na przykład od 1 do podstawnikami, szczególnie 1 do 3 podstawnikami, zwłaszcza 1 podstawnikiem. W szczególności podstawiony aryl odnosi się do grupy arylowej podstawionej jedną lub większą liczbą grup wybranych spośród atomu fluorowca, C 1 -C 8 alkilu, C 1 -C 8 fluorowcoalkilu, C 1 -C 8 fluorowcoalkoksylu, grupy cyjanowej, hydroksylu, C 1 -C 8 alkoksylu i grupy aminowej. [0062] Przykłady reprezentatywnych podstawionych aryli obejmują poniższe i [0063] W tych wzorach jeden z R 49 i R 0 może oznaczać atom wodoru, a co najmniej jeden z R 49 i R 0 jest, każdy niezależnie, wybrany spośród C 1 -C 8 alkilu, 4--członowego heterocykloalkilu, alkanoilu, C 1 -C 8 alkoksylu, hetero-o-arylu, grupy alkiloaminowej, grupy aryloaminowej, grupy heteroaryloaminowej, NR 1 COR 2, NR 1 SOR 2, NR 1 SO 2 R 2, COOalkilu, COOarylu, CONR 1 R 2, CONR 1 OR 2, NR 1 R 2, SO 2 NR 1 R 2, S-alkilu, SOalkilu, SO 2 alkilu, Sarylu, SOarylu, SO 2 arylu; lub R 49 i R 0 mogą być połączone i tworzyć pierścień cykliczny (nasycony lub nienasycony) o od do 8 atomach, ewentualnie zawierający jeden lub większą liczbę heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O lub S. R 1 i R 2 oznaczają niezależnie atom wodoru, C 1 -C 8 alkil, C 1 -C 4 fluorowcoalkil, C 3 -C cykloalkil, 4--członowy heterocykloalkil, C 6 -C aryl, podstawiony aryl, --członowy heteroaryl. [0064] Cykloalkil odnosi się do cyklicznych niearomatycznych grup hydrokarbylowych mających od 3 do atomów węgla. Takie grupy cykloalkilowe obejmują, przykładowo, pojedyncze struktury pierścieniowe, takie jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl i cyklooktyl. [006] Grupa cyjanowa odnosi się do rodnika -CN. [0066] Fluorowco lub atom fluorowca odnosi się do atomu fluoru (F), atomu chloru (Cl), atomu bromu (Br) i atomu jodu (I). Szczególnymi grupami fluorowcowymi są albo atom fluoru albo atom chloru. [0067] Hetero, gdy jest stosowane do opisu związku lub grupy obecnej w związku, oznacza, że jeden lub większa liczba atomów węgla w tym związku lub grupie została zastąpiona heteroatomem stanowiącym atom azotu, atom tlenu lub atom siarki. Określenie hetero może być dodane do jakiejkolwiek spośród grup hydrokarbylowych opisanych powyżej, takich jak grupa alkilowa, np. heteroalkilowa, grupa cykloalkilowa, np. heterocykloalkilowa, grupa arylowa, np. heteroarylowa, grupa cykloalkenylowa, np. cykloheteroalkenylowa i podobne, mające od 1 do, a szczególnie od 1 do 3 heteroatomów. [0068] Heteroaryl oznacza aromatyczną strukturę pierścieniową, mono-cykliczną lub policykliczną, która zawiera jeden lub większą liczbę heteroatomów i do 12 członów pierścienia, częściej do członów pierścienia. Ta grupa heteroarylowa może stanowić, na przykład, pięcioczłonowy lub sześcioczłonowy pierścień monocykliczny lub strukturę bicykliczną utworzoną ze skondensowanych pierścieni pięcioczłonowego i sześcioczłonowego lub dwóch skondensowanych pierścieni sześcioczłonowych lub, jako kolejny przykład, dwóch skondensowanych pierścieni pięcioczłonowych. Każdy pierścień może zawierać do czterech heteroatomów typowo wybranych spośród atomu azotu, atomu siarki i atomu tlenu. Typowo pierścień heteroarylowy będzie zawierał do 4 heteroatomów, bardziej typowo do 3 heteroatomów, częściej do 2, na przykład pojedynczy heteroatom. W jednej postaci pierścień heteroarylowy zawiera co najmniej jeden atom azotu pierścienia. Te atomy azotu w pierścieniu heteroarylowym mogą być zasadowe, tak jak w przypadku

12 11 2 atomu azotu imidazolu lub pirydyny, albo zasadniczo niezasadowe, tak jak w przypadku atomu azotu indolu lub pirolu. Na ogół liczba zasadowych atomów azotu obecnych w grupie heteroarylowej, włącznie z dowolnymi podstawnikami grupy aminowej, będzie mniejsza niż pięć. Przykłady pięcioczłonowych monocyklicznych grup heteroarylowych obejmują, ale bez ograniczenia do wymienionych, ugrupowanie pirolu, furanu, tiofenu, imidazolu, furazanu, oksazolu, oksadiazolu, oksatriazolu, izoksazolu, tiazolu, izotiazolu, pirazolu, triazolu i tetrazolu. Przykłady sześcioczłonowych monocyklicznych grup heteroarylowych obejmują, ale bez ograniczenia do wymienionych, ugrupowanie pirydyny, pirazyny, pirydazyny, pirymidyny i triazyny. Konkretne przykłady bicyklicznych grup heteroarylowych zawierających pierścień pięcioczłonowy skondensowany z innym pierścieniem pięcioczłonowym obejmują, ale bez ograniczenia do wymienionych, ugrupowanie imidazotiazolu i imidazoimidazolu. Konkretne przykłady bicyklicznych grup heteroarylowych zawierających pierścień sześcioczłonowy skondensowany z pierścieniem pięcioczłonowym obejmują, ale bez ograniczenia do wymienionych, ugrupowanie benzfuranu, benztiofenu, benzimidazolu, benzoksazolu, izobenzoksazolu, benzizooksazolu, benzotiazolu, benzizotiazolu, izobenzofuranu, indolu, izoindolu, izoindolonu, indolizyny, indoliny, izoindoliny, puryny (np., adeniny, guaniny), indazolu, pirazolopirymidyny, triazolopirymidyny, benzodioksolu i pirazolopirydyny. Konkretne przykłady bicyklicznych grup heteroarylowych zawierających dwa skondensowane sześcioczłonowe pierścienie obejmują, ale bez ograniczenia do wymienionych, ugrupowanie chinoliny, izochinoliny, chromanu, tiochromanu, chromenu, izochromenu, chromanu, izochromanu, benzodioksanu, chinolizyny, benzoksazyny, benzodiazyny, pirydopirydyny, chinoksaliny, chinazoliny, cinnoliny, ftalazyny, naftyrydyny i pterydyny. Szczególnymi grupami heteroarylowymi są te pochodzące od tiofenu, pirolu, benzotiofenu, benzofuranu, indolu, pirydyny, chinoliny, imidazolu, oksazolu i pirazyny. [0069] Przykłady reprezentatywnych aryli mających heteroatomy zawierające podstawniki obejmują następujące: i w których każdy W jest wybrany spośród C(R 4 ) 2, NR 4, O i S; a każdy Y jest wybrany spośród karbonylu, NR 4, O i S; a R 4 oznacza niezależnie atom wodoru, C 1 -C 8 alkil, C 3 - C cykloalkil, 4--członowy heterocykloalkil, C 6 -C aryl i --członowy heteroaryl. [0070] Przykłady reprezentatywnych heteroaryli obejmują następujące: 3 w których każdy Y jest wybrany spośród karbonylu, N, NR, O i S; a R oznacza niezależnie atom wodoru, C 1 -C 8 alkil, C 3 -C cykloalkil, 4--członowy heterocykloalkil, C 6 - C aryl i --członowy heteroaryl. [0071] W znaczeniu użytym w niniejszym opisie, określenie heterocykloalkil odnosi się do 4--członowego, trwałego heterocyklicznego niearomatycznego pierścienia i/lub zawierającego skondensowane z nim pierścienie zawierające jeden lub większą liczbę hete-

13 12 roatomów niezależnie wybranych spośród N, O i S. Skondensowany heterocykliczny układ pierścieniowy może zawierać pierścienie karbocykliczne i musi zawierać jedynie jeden pierścień heterocykliczny. Przykłady pierścieni heterocyklicznych obejmują, ale bez ograniczenia do wymienionych, ugrupowanie morfoliny, piperydyny (np. 1-piperydynylu, 2- piperydynylu, 3-piperydynylu i 4-piperydynylu), pirolidyny (np. 1-pirolidynylu, 2- pirolidynylu i 3-pirolidynylu), pirolidonu, piranu (2H-piranu lub 4H-piranu), dihydrotiofenu, dihydropiranu, dihydrofuranu, dihydrotiazolu, tetrahydrofuranu, tetrahydrotiofenu, dioksanu, tetrahydropiranu (np. 4-tetrahydropiranylu), imidazoliny, imidazolidynonu, oksazoliny, tiazoliny, 2-pirazoliny, pirazolidyny, piperazyny, i N-alkilopiperazyn, takich jak N-metylopiperazyna. Kolejne przykłady obejmują ugrupowanie tiomorfoliny i jej S-tlenku i S,S-ditlenku (zwłaszcza tiomorfoliny). Jeszcze kolejne przykłady obejmują ugrupowanie azetydyny, piperydonu, piperazonu, i N-alkilopiperydyn, takich jak N-metylopiperydyna. Konkretne przykłady grup heterocykloalkilowych przedstawiono w poniższych ilustrujących je przykładach: 2 3 w których każdy W jest wybrany spośród CR 6, C(R 6 ) 2, NR 6, O i S; a każdy Y jest wybrany spośród NR 6, O i S; a R 6 oznacza niezależnie atom wodoru, C 1 -C 8 alkil, C 3 -C cykloalkil, 4--członowy heterocykloalkil, C 6 -C aryl, --członowy heteroaryl. Te pierścienie heterocykloalkilowe mogą być ewentualnie podstawione jedną lub większą liczbą grup wybranych spośród grupy obejmującej acyl, grupę acyloaminową, acyloksyl (-O-acyl lub -OC(O)R ), alkoksyl, alkoksykarbonyl, grupę alkoksykarbonyloaminową, (-NR - alkoksykarbonyl lub -NH-C(O)-OR 27 ), grupę aminową, podstawioną grupę aminową, aminokarbonyl (grupę amidową lub -C(O)-NR 2), grupę aminokarbonyloaminową (-NR - C(O)-NR 2), aminokarbonyloksyl (-O-C(O)-NR 2), aminosulfonyl, grupę sulfonyloaminową, aryl, -O-aryl, grupę azydo, karboksyl, grupę cyjanową, cykloalkil, atom fluorowca, hydroksyl, grupę nitrową, grupę tiolową, -S-alkil, -S-aryl, -S(O)-alkil, -S(O)-aryl, -S(O) 2 - alkil i -S(O) 2 -aryl. Grupy stanowiące podstawniki obejmują karbonyl lub tiokarbonyl, które dostarczają, na przykład, pochodne laktamowe i mocznikowe. [0072] Dla osoby mającej powszechną wiedzę w dziedzinie syntezy organicznej będzie oczywiste, że maksymalna liczba heteroatomów w trwałym, chemicznie możliwym pierścieniu heterocyklicznym, zarówno aromatycznym jak i niearomatycznym, jest określona przez rozmiar tego pierścienia, stopień nienasycenia i wartościowość tych heteroatomów. Na ogół pierścień heterocykliczny może mieć jeden do czterech heteroatomów tak długo, jak ten pierścień heteroaromatyczny jest chemicznie możliwy i trwały. [0073] Farmaceutycznie dopuszczalny oznacza zatwierdzony lub możliwy do zatwierdzenia przez agencję regulacyjną rządu federalnego lub stanowego albo odpowiednią agencję w krajach innych niż Stany Zjednoczone Ameryki lub taki, który jest wymieniony w U.S. Pharmacopoeia albo inną ogólnie rozpoznawalną farmakopeę do stosowania u istot żywych, a w szczególności u ludzi. [0074] Farmaceutycznie dopuszczalna sól oznacza sól związku według wynalazku, która jest farmaceutycznie dopuszczalna i która ma pożądane działanie farmakologiczne macie-

14 rzystego związku. W szczególności, takie sole są nietoksyczne i mogą być nieorganicznymi lub organicznymi solami addycyjnymi z kwasami lub solami addycyjnymi z zasadami. W szczególności takie sole obejmują: (1) sole addycyjne z kwasami, utworzone z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy itp.; lub utworzone z kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas heksanowy, kwas cyklopentanopropionowy, kwas glikolowy, kwas pirogronowy, kwas mlekowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas jabłkowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas 3-(4-hydroksybenzoilo)benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas 1,2-etanodisulfonowy, kwas 2- hydroksyetanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas 4-chlorobenzenosulfono-wy, kwas 2-naftalenosulfonowy, kwas 4-toluenosulfonowy, kwas kamforosulfonowy, kwas 4- metylobicyklo[2.2.2]okt-2-eno-1-karboksylowy, kwas glukoheptonowy, kwas 3-fenylopropionowy, kwas trimetylooctowy, kwas tert-butylooctowy, kwas laurylosiarkowy, kwas glukonowy, kwas glutaminowy, kwas hydroksynaftoesowy, kwas salicylowy, kwas stearynowy, kwas mukonowy i tym podobne; lub (2) sole utworzone w przypadku, gdy kwasowy proton obecny w związku macierzystym jest zastąpiony jonem metalu, np. jonem metalu alkalicznego, jonem metalu ziem alkalicznych lub jonem glinowym; albo jest skoordynowany z zasadą organiczną, taką jak etanoloamina, dietanoloamina, trietanoloamina, N- metyloglukamina i tym podobne. Sole ponadto obejmują, jedynie przykładowo, sole sodowe, potasowe, wapniowe, magnezowe, amonowe, tetraalkiloamoniowe, i tym podobne; oraz gdy związek zawiera zasadową grupę funkcyjną, sole z nietoksycznymi organicznymi lub nieorganicznymi kwasami, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, winian, mesylan, octan, maleinian, szczawian, i tym podobne. Określenie farmaceutycznie dopuszczalny kation odnosi się do dopuszczalnego kationowego przeciwjonu kwasowej grupy funkcyjnej. Takimi przykładowymi kationami są kationy sodu, potasu, wapnia, magnezu, amonu, tetraalkilamoniowe, i tym podobne. [007] Farmaceutycznie dopuszczalne podłoże odnosi się do rozcieńczalnika, środka wspomagającego, zaróbki lub nośnika, które są podawane ze związkiem według wynalazku. [0076] Proleki odnoszą się do związków, w tym pochodnych związków według wynalazku, które mają możliwe do odszczepienia grupy i które drogą solwolizy lub w warunkach fizjologicznych stają się związkami według wynalazku, które są farmaceutycznie aktywne in vivo. Takie przykłady obejmują, ale bez ograniczenia do wymienionych, estrowe pochodne choliny i tym podobne, estry N-alkilomorfoliny i tym podobne. [0077] Solwat odnosi się do postaci związku, które wiążą się z rozpuszczalnikiem, zwykle drogą reakcji solwolizy. To fizyczne powiązanie obejmuje wiązanie wodorowe. Tradycyjne rozpuszczalniki obejmują wodę, etanol, kwas octowy i tym podobne. Związki według wynalazku można wytwarzać np. w postaci krystalicznej i mogą być zsolwatowane lub hydratowane. Odpowiednie solwaty obejmują farmaceutycznie dopuszczalne solwaty, takie jak hydraty, a ponadto obejmują zarówno solwaty stechiometryczne jak i solwaty niestechiometryczne. W pewnych przypadkach solwat będzie możliwy do wyodrębniania, na przykład gdy jedna lub większa liczba cząsteczek rozpuszczalnika jest wprowadzona w sieć krystaliczną krystalicznej substancji stałej. Solwat obejmuje zarówno solwaty w fazie roztworu jak i solwaty możliwe do wyodrębnienia. Reprezentatywne solwaty obejmują hydraty, etanolaty i metanolaty. [0078] Osobnik obejmuje ludzi. Określenia człowiek, pacjent i osobnik są w niniejszym opisie używane zamiennie. [0079] Terapeutycznie skuteczna ilość oznacza ilość związku, która po podaniu pacjentowi w celu leczenia choroby jest wystarczająca do spowodowania takiego leczenia tej choroby. Terapeutycznie skuteczna ilość może zmieniać się w zależności od związku, choroby i jej ostrości oraz wieku, masy, itp., pacjenta poddawanego leczeniu.