(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 09/46 EP B1 (4) Tytuł wynalazku: Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy () Pierwszeństwo: (13) T3 (1) Int. Cl. C07C23/38 C07C23/78 C07C311/46 C07C317/32 C07C317/44 C07C323/49 A61K31/167 C07C323/62 C07C317/40 C07C2/4 C07C2/7 C07C311/08 C07D7/32 A61P31/18 C07C311/1 (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) US P US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 07/03 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono:.04. Wiadomości Urzędu Patentowego 04/ (73) Uprawniony z patentu: F.HOFFMANN-LA ROCHE AG, Basel, CH (72) Twórca (y) wynalazku: PL/EP T3 DUNN James Patrick, Los Altos, US HIRSCHFELD Donald Roy, Mountain View, US SILVA Tania, Sunnyvale, US VORA Harit, Fort Collins, US (74) Pełnomocnik: Sulima Grabowska i Sierzputowska Biuro Patentów i Znaków Towarowych sp.j. rzecz. pat. Sulima Zofia Warszawa skr. poczt. 6 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 SGS-789/VAL EP B1 Opis 1 2 [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy dziedziny terapii antywirusowej, a w szczególności nienukleozydowych związków, które hamują odwrotną transkryptazę HIV i są uŝyteczne w leczeniu chorób pośredniczonych przez ludzkiego wirusa zespołu nabytego niedoboru odporności (HIV). Wynalazek dostarcza nowe związki N-fenylofenyloacetamidowe o wzorze I, do leczenia lub profilaktyki chorób pośredniczonych przez HIV, AIDS lub ARC, z wykorzystaniem wymienionych związków w monoterapii lub terapii złoŝonej. [0002] Ludzki wirus zespołu nabytego niedoboru odporności HIV jest czynnikiem sprawczym zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS), choroby charakteryzującej się zniszczeniem systemu odpornościowego, szczególnie CD4 + komórki limfocytowej T, z towarzyszącą podatnością na infekcje oportunistyczne. Infekcja HIV jest takŝe powiązana z prekursorowym zespołem związanym z AIDS (ARC), charakteryzującym się objawami takimi jak powiększenie węzłów chłonnych, gorączka i spadek wagi. [0003] Podobnie jak inne retrowirusy, genom HIV koduje prekursory białka, znane jako gag i gag-pol, które są przetwarzane przez proteazę wirusową w celu wytworzenia protezy, odwrotnej transkryptazy (RT), endonukleazy/integrazy i dojrzałych białek strukturalnych rdzenia wirusa. Przerwanie tego przetwarzania przeciwdziała wytwarzaniu zaraźliwego zwykle wirusa. Skierowano znaczące wysiłki w celu zwalczania HIV drogą hamowania enzymów kodowanych przez wirusa. [0004] Dostępna aktualnie chemioterapia celuje w dwa najbardziej istotne enzymy wirusa: proteazę HIV i odwrotną transkryptazę HIV. (J. S. G. Montaner i in., Antiretroviral therapy: 'the state of the art', Biomed & Farmakother :63-72; R. W. Shafer i D. A. Vuitton, Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type, Biomed. & Farmakother :73-86; E. De Clercq, New Developments in Anty-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem. 01 8: ). Zidentyfikowano dwie ogólne klasy inhibitorów RTI: nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. [000] Inhibitorami NRTI są zwykle analogi 2,3 -dideoksynukleozydu (ddn), które przed oddziaływaniem z wirusową RT muszą być fosforylowane. Odpowiednie trójfosforany działają jako inhibitory konkurencyjne lub podłoŝa alternatywne dla wirusowej RT. Po włączeniu do kwasów nukleinowych analogi nukleozydów kończą proces wydłuŝania łańcucha. Odwrotna transkryptaza HIV ma zdolności edycji DNA, które umoŝliwiają odpornym szczepom na obejście blokady przez odszczepienie analogu nukleozydu i kontynu-

3 owanie wydłuŝania. Obecnie stosowane klinicznie inhibitory NRTI obejmują zydowudynę (AZT), didanozynę (ddi), zalcytabinę (ddc), stawudynę (d4t), lamiwudynę (3TC) i tenofovir (PMPA). [0006] Inhibitory NNRTI odkryto po raz pierwszy w NNRTI są inhibitorami allosterycznymi, które wiąŝą się odwracalnie z miejscami przyłączania odwrotnej transkryptazy HIV połoŝonymi poza substratem, zmieniając w ten sposób kształt miejsca aktywnego lub blokując aktywność polimerazy (R. W. Buckheit, Jr., Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin. Investig. Drugs 01 (8): ; E. De Clercq, The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection, Antiviral Res :13-179; E. De Clercq New Developments in Anty-HIV Chemotherapy, Current Medicinal Chem. 01 8(13): ; G. Moyle, The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs (1):19-26). Pomimo, Ŝe laboratoryjnie zidentyfikowano ponad trzydzieści klas strukturalnych inhibitorów NNRTI, jedynie trzy związki zostały zatwierdzone dla terapii HIV: efavirenz, nevirapina i delavirdyna. [0007] Podczas badań in vitro i in vivo szybko stwierdzono, Ŝe inhibitory NNRTI, początkowo uwaŝane za obiecującą klasę związków, stanowią słabą barierę przy pojawieniu się lekoopornych szczepów HIV i swoistej toksyczności klasy. Oporność lekowa często powstaje juŝ w wyniku mutacji punktowej w RT. ChociaŜ skojarzona terapia przy uŝyciu inhibitorów NRTI, PI i NNRTI w wielu przypadkach drastycznie obniŝała ładunki wirusowe i spowolniała postęp choroby, to znaczące problemy terapeutyczne pozostają. (R M. Gulick, Eur. Soc. Clin. Microbiol. and Inf. Dis. 03 9(3): ) Mieszaniny nie są skuteczne dla wszystkich pacjentów, często występują potencjalnie powaŝne reakcje niepoŝądane, a szybko reprodukujący się wirus HIV ma udowodnioną zdolność tworzenia lekoopornych zmutowanych odmian dzikiej proteazy i odwrotnej transkryptazy. Pozostaje zapotrzebowanie na bezpieczniejsze leki aktywne w stosunku do dzikich i powszechnie powstających, opornych szczepów HIV. [0008] Stwierdzono, Ŝe pewne związki N-fenylofenyloacetamidowe mają róŝnorodne właściwości farmakologiczne. [0009] Zgłoszenie patentowe US (H. Miyachi i in.) ujawnia związki N- fenylofenyloacetamidowe, które są ligandami receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów (PPARα). [00] Zgłoszenie patentowe US (D. Defoe-Jones i in.) ujawnia zastosowanie związków N-fenylofenyloacetamidowych do wytwarzania koniugatów białek za pomo-

4 3 1 cą transferazy prenylo-białkowej, które są rozszczepiane przez specyficzny antygen prostaty i są uŝyteczne w leczeniu raka. WO (J. S. Desolms i in.) opisuje transferazy prenylo-białkowe, które zawierają N-fenylofenyloacetamidy. [0011] W WO01/2196 (A. A. Mortlock i in.) ujawniono związki N-(podstawione)fenylo- 3-fenoksyfenyloacetamidowe jako inhibitory kinazy aurora 2, które są potencjalnie uŝyteczne do leczenia chorób proliferacyjnych. [0012] W WO00099 ujawniono związki N-fenylo-3-(podstawione)fenoksyfenyloacetamidowe jako inhibitory transferazy prenylo-białkowej. [0013] W US03/ (K. Tani i in.) ujawniono związki N-(podstawione)fenylo-3- fenoksyfenyloacetamidowe jako antagoniści receptora EP4, które są potencjalnie uŝyteczne dla tłumienia wytwarzania TNF-α i pobudzenia wytwarzania IL-. [0014] W WO (Y. Ohtake i in.) ujawniono związki benzanilidowe jako antagoniści wazopresyny. [001] W WO (T. Oe i in.) ujawniono związki N-fenylo-fenyloacetamidowe 1, w których R 1 moŝe oznaczać podstawiony aryl, X moŝe oznaczać O, n moŝe oznaczać 0, R 4 i R mogą oznaczać atomy wodoru, jako inhibitory O-acylotransferazy acetylo-coa cholesterolu uŝyteczne do obniŝania poziomów lipidów we krwi i do leczenia miaŝdŝycy. 2 [0016] N-Fenylofenyloacetamidy stosowano równieŝ jako syntetyczne związki pośrednie do wytwarzania związków farmakologicznie czynnych. Ujawniono N-(2-karboalkoksylo- -chlorofenylo)fenyloacetamidy (A. Kreimeyer i in., J. Med. Chem : ; J. J. Kulagowski i in., J. Med. Chem : K. Ackermann i in., WO 97/26244), N-(2-cyjano--chlorofenylo)fenyloacetamidy (M. Rowley i in., J. Med. Chem : ; R. W. Carling i in., J. Med. Chem., :74-76) i N-(2- nitrofenylo)fenyloacetamidy (J. F. W. Keana i in., WO 96/22990) i zastosowano je jako związki pośrednie do syntezy ligandów dla miejsc glicynowych receptora N-metylo-Dasparginowego (NMDA). Badano ligandy NMDA do leczenia zaburzeń CUN, uwaŝane za powiązane ze śmiercią neuronów spowodowaną przez nadmierne pobudzanie receptorów postsynaptycznych wraŝliwych na kwas N-metylo-D-asparginowy. Takie zaburzenia obejmują chorobę Alzheimera, epilepsję i niedokrwienie mózgu. Wymienione związki i wskazania nie mają związku z niniejszym wynalazkiem.

5 4 [0017] Wykazano, Ŝe 2-benzoilofenylo-N-[fenylo]acetamidy, związki 2a i 2b, hamują odwrotną transkryptazę HIV-1 (P. G. Wyatt i in., J. Med. Chem (): ). Ponadto zidentyfikowano przesiewowo związki pokrewne, np. 2-benzoilofenyloksy-N- [fenylo]acetamid, 3a, i pochodną sulfonoamidową 3b, które takŝe hamowały odwrotną transkryptazę (J. H. Chan i in., J. Med Chem (): ; C. L. Webster i in., WO01/17982). [0018] Pochodne α-anilinofenyloacetamidu i α-anilinofenylotioacetamidu oraz ich zastosowanie w leczeniu HIV, AIDS i zespołu związanego z AIDS (ARC) ujawniono w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO92/0092. [0019] Jednym przedmiotem niniejszego wynalazku jest: (i) Zastosowanie związków o wzorze I 1 w którym X 1 R 1 i R 2 R 3 i R 4 jest wybrany z grupy obejmującej -O-, -S -, -CH 2 -, -C(O)-; są, niezaleŝnie od siebie, wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 alkil, C 1-6 fluorowcoalkil, C 3-8 cykloalkil, C 1-6 alkoksyl, grupę C 1-6 alkilotio, C 1-6 alkilosulfinyl, C 1-6 sulfonyl, C 1-6 fluorowcoalkoksyl, grupę C 1-6 fluorowcoalkilotio, atom fluorowca, grupę aminową, grupę alkiloaminową, grupę dialkiloaminową, grupę acyloaminową, grupę nitrową i grupę cyjanową; albo R 1 i R 2 razem oznaczają -O-CH=CH- lub -O-CH 2 CH 2 -; są niezaleŝnie od siebie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 alkil, C 1-6 fluorowcoalkil, C 1-6 alkoksyl, C 1-6 fluorowcoalkoksyl, grupę C 1-6 alkilotio, grupę C 1-6 fluorowcoalkilotio, atom fluorowca, grupę aminową, grupę nitrową i grupę cyjanową;

6 1 2 3 R Ar R 8 i R 9 jest wybrany z grupy obejmującej C 1-6 alkil, C 1-6 fluorowcoalkil, C 3-8 cykloalkil, aryl lub heteroaryl wybrany z grupy obejmującej pirydynyl, N- hydroksypirydynę, pirymidynyl, indol, pirazynyl i pirolil; przy czym wymieniony aryl i wymieniony heteroaryl są ewentualnie podstawione jednym do trzema podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, C 1-6 fluorowcoalkil, C 3-8 cykloalkil, C 1-6 alkoksyl, grupę C 1-6 alkilotio, C 1-6 alkilosulfinyl, C 1-6 sulfonyl, C 1-6 fluorowcoalkoksyl, grupę C 1-6 fluorowcoalkilotio, hydroksyl, atom fluorowca, grupę aminową, grupę C 1-6 alkiloaminową, grupę C 1-6 dialkiloaminową, grupę acyloaminową, acyl, C 1-6 alkoksykarbonyl, karbamoil, C 1-6 N-alkilokarbamoil, C 1-6 N,N-dialkilokarbamoil, alkinol, -C CCH 2 OH, -C CCH 2 N(CH 3 ) 2, grupę nitrową i grupę cyjanową, przy czym wymieniony alkil i wymieniony cykloalkil są ewentualnie podstawione jednym lub dwoma podstawnikami niezaleŝnie wybranymi z grupy obejmującej alkil, hydroksyl, alkoksyl, grupę tiolową, grupę alkilotio, atom fluorowca, grupę aminową, grupę alkiloaminową, aminoalkil, alkiloaminoalkil, i grupę dialkiloaminową; oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 do 3 podstawnikami w kaŝdym przypadku niezaleŝnie wybranymi z grupy obejmującej C 1-6 alkil, C 3-8 cykloalkil, C 1-3 fluorowcoalkil, C 1-6 alkoksyl, C 1-6 fluorowcoalkoksyl, atom fluorowca, grupę cyjanową, grupę C 1-6 alkilotio, C 1-6 alkilosulfinyl, C 1-6 sulfonyl, amino C 1-6 alkilosulfonyl, C 1-6 fluorowcoalkoksyl, grupę C 1-6 fluorowcoalkilotio, C 1-6 acyl, grupę nitrową, C 1-6 heteroalkil, C 1-6 heteroalkoksyl, hydroksyl, -X 2 (CH 2 ) p S(O) n NR 8 R 9 ; -(CH 2 ) p COOR 11 ; -X 2 (CH 2 ) p NHC(O)NHR 8 R 9, X 2 (CH 2 ) p CONR 8 R 9,-SO 2 R 13, -NR 8a R 9a, X 2 (CH 2 ) p NR 11 S(O) 2 NR 8 R 9, -X 2 (CH 2 ) p NHCOOR, -X 6 (CH 2 ) p COOR, -X 2 (CH 2 ) p CN, -OR 1 i C(=O)CH 2 N[(CH 2 ) 2 ] 2 X 4 ; albo, pierścień heteroarylowy wybrany z grupy obejmującej pirydynyl, pirazolil i triazolil, przy czym wymieniony pierścień heteroarylowy jest ewentualnie podstawiony jednym do trzema podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C 1-6 alkil, C 1-6 alkoksyl, grupę C 1-6 alkilotio, atom fluorowca, grupę C 1-6 aminoacylocyjanową i NR 8b R 9b ; gdy są rozpatrywane niezaleŝnie, wówczas jeden z R 8 i R 9 oznacza atom wodoru lub C 1-6 alkil, a drugi z R 8 i R 9 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, -C(=O)R 14,-C(=O)CHR 12 NH 2, -(CH 2 ) 2 N[(CH 2 ) 2 ] 2 O, COCO 2 Me, C 3-8 cykloalkil, przy czym wymieniony cykloalkil jest ewentualnie podstawiony jed-

7 nym lub dwoma podstawnikami hydroksylowymi, piranyl, C 1-6 alkil i aryl, przy czym wymienione grupy alkilowa i arylowa są ewentualnie podstawione jednym lub dwoma podstawnikami niezaleŝnie wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, C 1-6 alkoksyl, grupę tiolową, grupę C 1-6 alkilotio, C 1-6 alkilosulfinyl, C 1-6 sulfonyl, i atom fluorowca; lub, (ii) R 8 i R 9 razem oznaczają (CH 2 ) 2 -X - (CH 2 ) 2 lub -(CH 2 ) o - ewentualnie podstawione jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, hydroksyl i NR 11a R 11b ; R 8a i R 9a gdy są rozpatrywane niezaleŝnie, wówczas są wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, C 1-6 alkil, C(=O)CO 2 R 11 i SO 2 R, lub(ii) rozpatrywane razem oznaczają (CH 2 ) r SO 2, (CH 2 ) 2 S(O) p (CH 2 ) 2 ; R R 11 oznacza C 1-6 alkil; oznacza atom wodoru lub C 1-6 alkil; R 11a R 11b i R 11c oznaczają niezaleŝnie R 11 ; R 12 R 13 oznacza łańcuch boczny α-aminokwasu występującego w przyrodzie; oznacza C 1-6 alkil; -(CH 2 ) s CO 2 R 11, -(CH 2 ) 2 CN, -(CH 2 ) 2 NH 2, -(CH 2 ) u OH; R 14 oznacza C 1-6 alkil, -(CH 2 ) s NHR 11a R 11b, (CH 2 ) s OR1 11, -CH 2 CH(OH)CH 3, CH 2 N[(CH 2 ) 2 ] 2 O, -(CH 2 ) 2 CO 2 R 11, ewentualnie podstawiony fenyl lub pirydynyl; R 1 X 2 X 4 oznacza C 1-6 alkil ewentualnie podstawiony jedną do trzema grupami hydroksylowymi; oznacza -O- lub wiązanie; oznacza -O- lub -NMe-; X oznacza -O-, -S(O) n - lub NR 11 ; X 6 oznacza O- lub -S(O) n -; n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2; o oznacza liczbę całkowitą od 4 do 6; p oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6; r oznacza liczbę całkowitą od 3 do 4; s oznacza liczbę całkowitą od 1 do 2; u oznacza liczbę całkowitą od 2 do 3; oraz, ich hydratów, solwatów i soli; do wytwarzania leku do leczenia zakaŝenia HIV, lub zapobiegania zakaŝeniu HIV, lub leczenia AIDS lub ARC. [00] Kolejnymi przedmiotami niniejszego wynalazku są: (ii) Zastosowanie związków o wzorze I według (i) gdzie

8 1 2 3 X 1 R 1 i R 2 R 3 i R 4 R Ar 7 jest wybrany z grupy obejmującej -O-, -S -, -CH 2 -, -C(O)-; są niezaleŝnie od siebie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 alkil, C 1-6 fluorowcoalkil, C 3-8 cykloalkil, C 1-6 alkoksyl, grupę C 1-6 alkilotio, C 1-6 alkilosulfinyl, C 1-6 sulfonyl, C 1-6 fluorowcoalkoksyl, grupę C 1-6 fluorowcoalkilotio, atom fluorowca, grupę aminową, grupę alkiloaminową, grupę dialkiloaminową, grupę acyloaminową, grupę nitrową i grupę cyjanową; albo R 1 i R 2 razem oznaczają -O-CH=CH- lub -O-CH 2 CH 2 -; są niezaleŝnie od siebie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 alkil, C 1-6 fluorowcoalkil, C 1-6 alkoksyl, C 1-6 fluorowcoalkoksyl, grupę C 1-6 alkilotio, grupę C 1-6 fluorowcoalkilotio, atom fluorowca, grupę aminową, grupę nitrową i grupę cyjanową; jest wybrany z grupy obejmującej C 1-6 alkil, C 1-6 fluorowcoalkil, C 3-8 cykloalkil, aryl lub heteroaryl wybrany z grupy obejmującej pirydynyl, N-hydroksypirydynę, pirymidynyl, indol, pirazynyl i pirolil; przy czym wymieniony aryl i wymieniony heteroaryl są ewentualnie podstawione jednym do trzema podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkinyl, C 1-6 fluorowcoalkil, C 3-8 cykloalkil, C 1-6 alkoksyl, grupę C 1-6 alkilotio, C 1-6 alkilosulfinyl, C 1-6 sulfonyl, C 1-6 fluorowcoalkoksyl, grupę C 1-6 fluorowcoalkilotio, hydroksyl, atom fluorowca, grupę aminową, grupę C 1-6 alkiloaminową, grupę C 1-6 dialkiloaminową, grupę acyloaminową, acyl, C 1-6 alkoksykarbonyl, karbamoil, C 1-6 N-alkilokarbamoil, C 1-6 N,N-dialkilokarbamoil, grupę nitrową i grupę cyjanową, przy czym wymieniony alkil i wymieniony cykloalkil są ewentualnie podstawione jednym lub dwoma podstawnikami niezaleŝnie wybranymi z grupy obejmującej alkil, hydroksyl, alkoksyl, grupę tiolową, grupę alkilotio, atom fluorowca, grupę aminową, grupę alkiloaminową, aminoalkil, alkiloaminoalkil, i grupę dialkiloaminową; oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 do 3 podstawnikami niezaleŝnie wybranymi, w kaŝdym przypadku ich występowania, z grupy obejmującej C 1-6 alkil, C 3-8 cykloalkil, C 1-3 fluorowcoalkil, C 1-6 alkoksyl, C 1-6 fluorowcoalkoksyl, atom fluorowca, grupę cyjanową, grupę C 1-6 alkilotio, C 1-6 alkilosulfinyl, C 1-6 sulfonyl, amino C 1-6 alkilosulfonyl, C 1-6 fluorowcoalkoksyl, grupę C 1-6 fluorowcoalkilotio, C 1-6 acyl, grupę nitrową, C 1-6 heteroalkil, C 1-6 heteroalkoksyl, hydroksyl, -X 2 (CH 2 ) p S(O) n NR 8 R 9 ; -(CH 2 ) p COOR 11 ; -X 2 (CH 2 ) p NHC(O)NHR 8 R 9, X 2 (CH 2 ) p CONR 8 R 9,-SO 2 R 13, -NR 8a R 9a, X 2 (CH 2 ) p NR 11 S(O) 2 NR 8 R 9,-X 2 (CH 2 ) p NHCOOR, -X 6 (CH 2 ) p COOR,

9 R 8 i R 9 8 -X 2 (CH 2 ) p CN, -OR 1 i C(=O)CH 2 N[(CH 2 ) 2 ] 2 X 4 ; albo, pierścień heteroarylowy wybrany z grupy obejmującej pirydynyl, pirazolil i triazolil, przy czym wymieniony pierścień heteroarylowy jest ewentualnie podstawiony jednym do trzema podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C 1-6 alkil, C 1-6 alkoksyl, grupę C 1-6 alkilotio, atom fluorowca, grupę C 1-6 aminoacylocyjanową i NR 8b R 9b ; gdy są rozpatrywane niezaleŝnie, wówczas jeden z R 8 i R 9 oznacza atom wodoru lub C 1-6 alkil, a drugi z R 8 i R 9 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, -C(=O)R 14,-C(=O)CHR 12 NH 2, -(CH 2 ) 2 N[(CH 2 ) 2 ] 2 O, COCO 2 Me, C 3-8 cykloalkil, przy czym wymieniony cykloalkil jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami hydroksylowymi, piranyl, C 1-6 alkil i aryl, przy czym wymienione grupy alkilowa i arylowa są ewentualnie podstawione jednym lub dwoma podstawnikami niezaleŝnie wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, C 1-6 alkoksyl, grupę tiolową, grupę C 1-6 alkilotio, C 1-6 alkilosulfinyl, C 1-6 sulfonyl, i atom fluorowca; lub, (ii) R 8 i R 9 razem oznaczają (CH 2 ) 2 - X -(CH 2 ) 2 lub -(CH 2 ) o - ewentualnie podstawione jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, hydroksyl i NR 11a R 11b ; R 8a i R 9a gdy są rozpatrywane niezaleŝnie, wówczas są wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, C 1-6 alkil, C(=O)CO 2 R 11 i SO 2 R, lub (ii) rozpatrywane razem oznaczają (CH 2 ) r SO 2, (CH 2 ) 2 S(O) p (CH 2 ) 2 ; R R 11 oznacza C 1-6 alkil; oznacza atom wodoru lub C 1-6 alkil; R 11a R 11b i R 11c oznaczają niezaleŝnie R 11 ; R 12 R 13 oznacza łańcuch boczny α-aminokwasu występującego w przyrodzie; oznacza C 1-6 alkil; -(CH 2 ) s C0O 2 R 11, -(CH 2 ) 2 CN, -(CH 2 ) 2 NH 2, -(CH 2 ) u OH; R 14 oznacza C 1-6 alkil, -(CH 2 ) s NHR 11a R 11b, (CH 2 ) s OR 11, -CH 2 CH(OH)CH 3, CH 2 N[(CH 2 ) 2 ] 2 O, -(CH 2 ) 2 CO 2 R 11, ewentualnie podstawiony fenyl lub pirydynyl; R 1 X 2 X 4 oznacza C 1-6 alkil ewentualnie podstawiony jedną do trzema grupami hydroksylowymi; oznacza -O- lub wiązanie; oznacza -O- lub -NMe-; X oznacza -O-, -S(O) n - lub NR 11 ; X 6 oznacza O- lub -S(O) n -;

10 n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2; o oznacza liczbę całkowitą od 4 do 6; p oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6; r oznacza liczbę całkowitą od 3 do 4; s oznacza liczbę całkowitą od 1 do 2; u oznacza liczbę całkowitą od 2 do 3; oraz, ich hydratów, solwatów i soli; do wytwarzania leku do leczenia zakaŝenia HIV, lub zapobiegania zakaŝeniu HIV, lub leczenia AIDS lub ARC. [0021] (iii) Zastosowanie związków o wzorze I według (i) lub (ii), gdzie X 1 R 1 i R 2 R 3 i R 4 jest wybrany z grupy obejmującej -O-, -S -, -CH 2 -, -C(O)-; są niezaleŝnie od siebie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 alkil, C 1-6 alkoksyl i atom fluorowca; albo R 1 i R 2 razem oznaczają -O-CH=CH- lub -O-CH 2 CH 2 -; są niezaleŝnie od siebie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru lub atom fluorowca; R oznacza aryl lub heteroaryl wybrany z grupy obejmującej pirydynyl, N- hydroksypirydynę, pirymidynyl, indol, pirazynyl i pirolil; przy czym wymieniony aryl i wymieniony heteroaryl są niepodstawione lub podstawione jednym do trzema podstawnikami niezaleŝnie wybranymi z grupy obejmującej C 1-6 alkil, C 1-6 fluorowcoalkil, C 1-6 fluorowcoalkoksyl, C CCH 2 OH, -C CCH 2 N(CH 3 ) 2 i grupę cyjanową; Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 do 3 podstawnikami niezaleŝnie wybranymi z grupy obejmującej C 1-6 alkil, C 3-8 cykloalkil, C 1-3 fluorowcoalkil, C 1-6 alkoksyl, atom fluorowca, grupę cyjanową, C 1-6 alkilosulfinyl, C 1-6 sulfonyl, amino C 1-6 alkilosulfonyl, C 1-6 fluorowcoalkoksyl, grupę C 1-6 fluorowcoalkilotio, C 1-6 acyl, grupę nitrową, C 1-6 heteroalkil, C 1-6 heteroalkoksyl, hydroksyl, -X 2 (CH 2 ) p S(O) n NR 8 R 9 ; -(CH 2 ) p COOR 11, -X 2 (CH 2 ) p NHC(O)NHR 8 R 9, X 2 (CH 2 )pconr 8 R 9,-SO 2 R 13, -NR 8a R 9a, X 2 (CH 2 ) p NR 11 S(O) 2 NR 8 R 9, -X 2 (CH 2 ) p NHCOOR, -X 6 (CH 2 ) p COOR, -X 2 (CH 2 ) p CN, -OR 1 i C(=O)CH 2 N[(CH 2 ) 2 ] 2 X 4 ; albo, pierścień heteroarylowy wybrany z grupy obejmującej pirydynyl, pirazolil i triazolil, przy czym wymieniony pierścień heteroarylowy jest ewentualnie podstawiony jednym do trzema podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C 1-6 alkil, C 1-6 alkoksyl, grupę C 1-6 alkilotio, atom fluorowca, grupę C 1-6 amino-

11 1 2 3 acylocyjanową i NR 8b R 9b ; R 8 i R 9 gdy są rozpatrywane niezaleŝnie, wówczas jeden z R 8 i R 9 oznacza atom wodoru lub C 1-6 alkil, a drugi z R 8 i R 9 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, -C(=O)R 14,-C(=O)CHR 12 NH 2, -(CH 2 ) 2 N[(CH 2 ) 2 ] 2 O, COCO 2 Me, C 3-8 cykloalkil, przy czym wymieniony cykloalkil jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami hydroksylowymi, piranyl, C 1-6 alkil i aryl, przy czym wymienione grupy alkilowa i arylowa są ewentualnie podstawione jednym lub dwoma podstawnikami niezaleŝnie wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, C 1-6 alkoksyl, grupę tiolową, grupę C 1-6 alkilotio, C 1-6 alkilosulfinyl, C 1-6 sulfonyl, i atom fluorowca; albo, (ii) R 8 i R 9 razem oznaczają (CH 2 ) 2 -X - (CH 2 ) 2 lub -(CH 2 ) o - ewentualnie podstawione jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, hydroksyl i NR 11a R 11b ; R 8a i R 9a gdy są rozpatrywane niezaleŝnie, wówczas są wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, C 1-6 alkil, C(=O)CO 2 R 11 i SO 2 R, (ii) rozpatrywane razem oznaczają (CH 2 ) r SO 2, (CH 2 ) 2 S(O) p (CH 2 ) 2 ; R R 11 oznacza C 1-6 alkil; oznacza atom wodoru lub C 1-6 alkil; R 11a R 11b i R 11c oznaczają niezaleŝnie R 11 ; R 12 R 13 oznacza łańcuch boczny α-aminokwasu występującego w przyrodzie; oznacza C 1-6 alkil; -(CH 2 ) s CO 2 R 11, -(CH 2 ) 2 CN, -(CH 2 ) 2 NH 2, -(CH 2 ) u OH; R 14 oznacza C 1-6 alkil, -(CH 2 ) s NHR 11a R 11b, (CH 2 ) s OR 11, -CH 2 CH(OH)CH 3, CH 2 N[(CH 2 ) 2 ] 2 O, -(CH 2 ) 2 CO 2 R 11, ewentualnie podstawiony fenyl lub pirydynyl; R 1 X 2 X 4 oznacza C 1-6 alkil ewentualnie podstawiony jedną do trzema grupami hydroksylowymi; oznacza -O- lub wiązanie; oznacza -O- lub -NMe-; X oznacza -O-, -S(O) n - lub NR 11 ; X 6 oznacza O- lub -S(O) n -; n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2; o oznacza liczbę całkowitą od 4 do 6; p oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6; r oznacza liczbę całkowitą od 3 do 4; u oznacza liczbę całkowitą od 2 do 3; oraz, ich hydratów, solwatów i soli.

12 11 1 [0022] (iv) Zastosowanie związków o wzorze I według (iii), gdzie X 1 R 1 i R 2 R 3 i R 4 R Ar jest wybrany z grupy obejmującej -O-, -S -, -CH 2 -, -C(O)-; są niezaleŝnie od siebie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, etyl, i-propyl, metoksyl, atom chloru lub atom bromu; albo R 1 i R 2 razem oznaczają -O-CH=CH- lub -O-CH 2 CH 2 -; są niezaleŝnie od siebie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru lub atom fluoru; oznacza fenyl, przy czym wymieniony fenyl jest niepodstawiony lub podstawiony jednym do trzema podstawnikami niezaleŝnie wybranymi z grupy obejmującej metyl, etyl, CHF 2, CF 3, -CF 2 CH 3, -OCHF 2, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, -C CCH 2 OH, -C CCH 2 N(CH 3 ) 2 i grupę cyjanową. albo pirydynyl, przy czym wymieniony pirydynyl jest niepodstawiony lub podstawiony jednym do trzema podstawnikami niezaleŝnie wybranymi z grupy obejmującej metyl i grupę cyjanową. oznacza fenyl, przy czym wymieniony fenyl jest niepodstawiony lub podstawiony 1 do 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej metyl, etyl, i- propyl, -CF 3, metoksyl, atom chloru, atom fluoru, grupę cyjanową, hydroksyl, -SCH 3, -SO 2 NH 2, -SO 2 NHCH 3, -SO 2 NCH 3 CH 2 CH 2 OH, -SO 2 NHCH 2 CHCH 3 OH, -SO 2 NHCH 2 CH 2 CH 2 OH, -SO 2 NHCH 2 CH 2 -SO 2 2 -SO 2 N(CH 3 ) 2, -SO 2 -SO 2

13 12 -SO 2 -SO 2 NH -SO 2 -SO 2 -SO 2 NHCOCH 2 CH 3, -SO 2 NHCOCH 2 CH 2 CH 3, -SO 2 NHCOCH(NH 2 )CH(CH 3 ) 2, -SO 2 NHCOCH 2 1 -SO 2 NCH 3 COCH 2 CH 2 CH 3, -SO 2 NHCOCH 2 CH 2 CH 2 CH 3, -SO 2 NHCOCH 2 CH(CH 3 ) 2, -SO 2 NHCOCH 2 CH(CH 2 CH 3 ) 2, -SO 2 NHCOCH 2 CH 2 CH(CH 3 ) 2, -SO 2 NHCOCH 2 CH 2 NH 2, -SO 2 NCH 3 COCH 2 CH 2 NH 2, -SO 2 NHCOCH 2 OCH 3, -SO 2 NHCO -SO 2 NH 2 -SO 2 NHCOCH(i-propyl)NH 2, -SO 2 NHCH 2 CH 2 SCH 3, -SO 2 NCH 3 COCH 2 CH 3, -SO 2 NCH 3 COCH 2 OCH 3, -SO 2 NCH 3 COCH 2 CH 2 OCH 3, -SO 2 NCH 3 COCH 2 CH 3, -SO 2 NCH 3 COCH 2 OCH 3, -SO 2 NCH 3 COCH 2 CH 2 OCH 3, -SO 2 NHCOCH 2 OCH 3, -SO 2 NHCOCH 2 OH, -SO 2 NHCOCH 2 CH 2 COOH, -SO 2 CH 2 CH 2 NH 2, -SO 2 CH 2 COOH, -SO 2 CH 2 CH 2 COOH, -SO 2 CH 3, -SO 2 CH 2 CH 2 CN, -SO 2 CH 2 CH 2 CH 2 OH, -O(CH 2 ) 3 SO 2 NH 2, -OCH 2 COOH, -OCH 2 COOCH 3, -OCH 2 CN, -OCH 2 CHOHCH 2 OH, -OCH 2 CH 2 CHOHCH 2 OH, -SCH 2 COOCH 3, -COOCH 3, -COOH, -COCH 2

14 13 -COCH R 11c -CH 2 COOCH 3, -CH 2 COOH, -CH 2 CH 2 COOCH 3, CH 2 CH 2 CH 2 COOCH 3, -N(CH 3 ) 2, -NHCOCOOCH 2 CH 3, -NHSO 2 CH 3 i -NCH 3 SO 2 CH 3 ; lub pierścień heteroarylowy wybrany z grupy obejmującej pirydynyl, pirazolil i triazolil, przy czym wymieniony heteroaryl jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej metyl, metoksyl, -SCH 3, i -NHCOOCH 3 ; oznacza atom wodoru lub metyl; oraz ich hydratów, solwatów i soli. [0023] (v) Zastosowanie związku o wzorze I według (i), którym to związkiem jest: 2-[4-Chloro-3-(3-chloro--cyjanofenoksy)-2-fluorofenylo]-N-(2-chloro-4-sulfamoilofenylo) 2-[4-chloro-3-(3-chloro--cyjanofenoksy)-2-fluorofenylo]-N-(2-chloro-4-propionylosulfamoilofenylo) sól sodowa; 2-[3-(3-chloro--cyjanofenoksy)-2-fluoro-4-metylofenylo]-N-(2-chloro-4-sulfamoilofenylo) 2-[4-bromo-3-(3-chloro--cyjanofenoksy)-2-fluorofenylo]-N-(2-chloro-4-sulfamoilofenylo) 2-[4-bromo-3-(3-chloro--cyjanofenoksy)-2-fluorofenylo]-N-(2-chloro-4-propionylosulfamoilofenylo) sól sodowa; N-(4-butyrylosulfamoilo-2-chlorofenylo)-2-[4-chloro-3-(3-chloro--cyjanofenoksy)-2- fluorofenylo] sól sodowa; N-[4-((S)-2-amino-3-metylobutyrylosulfamoilo)-2-chlorofenylo]-2-[4-chloro-3-(3-chloro- -cyjanofenoksy)-2-fluorofenylo] sól sodowa; N-(2-chloro-4-sulfamoilofenylo)-2-[3-(3-cyjano--difluorometylofenoksy)-4-etylo-2- fluorofenylo] 2-[3-(3-cyjano--difluorometylofenoksy)-4-etylo-2-fluorofenylo]-N-(2-metylo-4-sulfamoilofenylo) 2-[4-bromo-3-(3-chloro--cyjanofenoksy)-2-fluorofenylo]-N-(2-metylo-4-sulfamoilofenylo)

15 [4-bromo-3-(3-cyjano--difluorometylofenoksy)-2-fluorofenylo]-N-(2-metylo-4- sulfamoilofenylo) 2-[4-bromo-3-(3-cyjano--difluorometylofenoksy)-2-fluorofenylo]-N-(2-chloro-4- sulfamoilofenylo) 2-[4-chloro-3-(3-cyjano--difluorometylofenoksy)-2-fluorofenylo]-N-(2-metylo-4- sulfamoilofenylo) 2-[3-(3-chloro--cyjanofenoksy)-2-fluoro-4-metoksyfenylo]-N-(2-chloro-4-sulfamoilofenylo) 2-[3-(3-chloro--cyjanofenoksy)-2-fluoro-4-metoksyfenylo]-N-(2-metylo-4-sulfamoilofenylo) i 2-[3-(3-chloro--cyjanofenoksy)-2-fluoro-4-metylofenylo]-N-(2-chloro-4-propionylosulfamoilofenylo) sól sodowa; przy czym w kaŝdym przypadku związek moŝe występować albo w postaci soli albo w jego postaci obojętnej. [0024] (vi) Związek o wzorze Ia 2 w którym X 1 R 1 i R 2 R 3 i R 4 R oznacza -O-; są niezaleŝnie od siebie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 alkil, C 1-6 fluorowcoalkil, C 3-8 cykloalkil, C 1-6 alkoksyl, grupę C 1-6 alkilotio, C 1-6 alkilosulfinyl, C 1-6 sulfonyl, C 1-6 fluorowcoalkoksyl, grupę C 1-6 fluorowcoalkilotio, atom fluorowca, grupę aminową, grupę alkiloaminową, grupę dialkiloaminową, aminoacyl, grupę nitrową i grupę cyjanową; albo, (ii) R 1 i R 2 razem oznaczają - O-CH=CH- lub -O-CH 2 CH 2 - pod warunkiem, Ŝe R 1 nie oznacza atomu wodoru; są niezaleŝnie od siebie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 alkil, C 1-6 fluorowcoalkil, C 1-6 alkoksyl, C 1-6 fluorowcoalkoksyl, grupę C 1-6 alkilotio, grupę C 1-6 fluorowcoalkilotio, atom fluorowca, grupę, aminową, grupę nitrową i grupę cyjanową; oznacza aryl podstawiony jednym do trzema podstawnikami niezaleŝnie wybranymi z grupy obejmującej C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, C 1-6 alkinyl, -C CCH 2 OH, -C CCH 2 NMe 2, C 1-6 fluorowcoalkil, C 3-8 cykloalkil, C 1-6 alkok-

16 Ar 1 syl, grupę C 1-6 alkilotio, C 1-6 alkilosulfinyl, C 1-6 sulfonyl, C 1-6 fluorowcoalkoksyl, grupę C 1-6 fluorowcoalkilotio, hydroksyl, atom fluorowca, grupę nitrową i grupę cyjanową, przy czym wymieniony alkil i wymieniony cykloalkil są ewentualnie podstawione jednym lub dwoma podstawnikami, niezaleŝnie wybranymi z grupy obejmującej alkil, hydroksyl, alkoksyl, grupę tiolową, grupę alkilotio, atom fluorowca, grupę aminową, grupę alkiloaminową, aminoalkil, alkiloaminoalkil, i grupę dialkiloaminową; oznacza podstawiony pierścień fenylowy według wzoru IIa, pod warunkiem, Ŝe R 7a i R 7c nie oznaczają jednocześnie atomu wodoru, albo jeŝeli R 7c oznacza atom wodoru, to wówczas R 7a oznacza atom chloru: 1 2 R 7a R 7b jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 alkil, C 1-3 fluorowcoalkil, C 1-6 alkoksyl, C 1-6 fluorowcoalkoksyl, atom fluorowca i grupę cyjanową; jest niezaleŝnie wybrany z grupy obejmującej C 1-6 fluorowcoalkil, C 1-6 alkoksyl, grupę C 1-6 alkilotio, C 1-6 alkilosulfinyl, C 1-6 sulfonyl, amino C 1-6 alkilosulfonyl, SO 2 NR 11a R 11b, C 1-6 fluorowcoalkoksyl, grupę C 1-6 fluorowcoalkilotio, hydroksyl, grupę aminową, grupę C 1-6 alkiloaminową, grupę C 1-6 dialkiloaminową, aminoacyl, acyl, CONR 8 R 9, grupę nitrową, grupę cyjanową, C 1-6 heteroalkoksyl, -X 2 (CH 2 ) p S(O) 2 NR 8 R 9, -X 2 (CH 2 ) p NHC(O)NHR 8 R 9, -X 2 (CH 2 ) p NHS(O) 2 NR 8 R 9 i -X 2 (CH 2 ) p NHCOOR ; R 7c jest wybrany z grupy obejmującej C 1-6 heteroalkoksyl, -S(O) 2 NR 8 R 9, -X 2 CH 2 (CH 2 ) p S(O) 2 NR 8 R 9 ; -X 2 (CH 2 ) p NHC(O)NHR 8 R 9, X 6 (CH 2 ) v CONR 8 R 9, -SO 2 R 13, -NR 8 R 9, X 2 (CH 2 ) p NR 11 (O) 2 NR 8 R 9, -X 2 (CH 2 )pnhcoor, -X 6 (CH 2 ) v COOR, -X 6 (CH 2 ) v CN, -OR 1 i C(=O)CH 2 N(CH 2 ) 2 ] 2 X 4 R 8 i R 9 gdy są rozpatrywane niezaleŝnie, wówczas jeden z R 8 i R 9 oznacza atom wodoru lub C 1-6 alkil, a drugi z R 8 i R 9 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, -C(=O)R 14, -C(=O)CR 12 NH 2, -(CH 2 ) 2 N[(CH 2 ) 2 ] 2 O, COCO 2 Me, C 3-8 cykloalkil, przy czym wymieniony cykloalkil jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami hydroksylowymi, piranyl, C 1-6 alkil i aryl, przy czym wymienione grupy alkilowa i arylowa są ewentualnie podstawione jed-

17 16 nym lub dwoma podstawnikami niezaleŝnie wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, C 1-6 alkoksyl, grupę tiolową, grupę C 1-6 alkilotio, C 1-6 alkilosulfinyl, C 1-6 sulfonyl, i atom fluorowca; albo, R R 11 rozpatrywane razem oznaczają (CH 2 ) 2 -X -(CH 2 ) 2, -(CH 2 ) o - lub (CH 2 ) r S(O) n ewentualnie podstawione jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, hydroksyl i NR 11a R 11b ; oznacza C 1-6 alkil; oznacza atom wodoru lub C 1-6 alkil; R 11a i R 11b oznaczają niezaleŝnie R 11 ; R 12 R 13 oznacza łańcuch boczny α-aminokwasu występującego w przyrodzie oznacza C 1-6 alkil; -(CH 2 ) s CO 2 R 11, -(CH 2 ) 2 CN, -(CH 2 ) 2 NH 2, -(CH 2 ) u OH; R 14 oznacza C 1- alkil, -(CH 2 ) s NHR 11a R 11b, -(CH 2 ) s OR 11, -CH 2 CH(OH)CH 3, -CH 2 N[(CH 2 ) 2 ] 2 O, -(CH 2 ) 2 CO 2 R 11, ewentualnie podstawiony fenyl lub pirydynyl; R 1 X 2 X 4 oznacza C 1-6 alkil ewentualnie podstawiony jedną do trzema grupami hydroksylowymi; oznacza -O- lub wiązanie; oznacza -O- lub -NMe-; X oznacza -O-, -S(O) n - lub NR 11 ; X 6 oznacza O- lub -S(O) n -; m oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2; n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2; o oznacza liczbę całkowitą od 4 do 6; p oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6; r oznacza liczbę całkowitą od 3 do 4; s oznacza liczbę całkowitą od 1 do 2; u oznacza liczbę całkowitą od 2 do 3; v oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6 oraz jego hydraty, solwaty i sole addycyjne z kwasami lub sole ich sprzęŝonych zasad. [002] (vii) Związek o wzorze Ia według (vi), gdzie X 1 R 1 i R 2 R 3 i R 4 oznacza -O-; są niezaleŝnie od siebie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 alkil, C 1-6 alkoksyl i atom fluorowca; albo R 1 i R 2 razem oznaczają -O-CH=CH-, pod warunkiem, Ŝe R 1 nie oznacza atomu wodoru; są niezaleŝnie od siebie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i atom flu-

18 17 R Ar orowca; oznacza aryl podstawiony jednym do trzema podstawnikami niezaleŝnie wybranymi z grupy obejmującej C 1-6 alkil, -C CCH 2 OH, -C CCH 2 NMe 2, C 1-6 fluorowcoalkil, C 1-6 fluorowcoalkoksyl, grupę cyjanową i atom fluorowca; oznacza podstawiony pierścień fenylowy według wzoru IIa, pod warunkiem, Ŝe R 7a i R 7c nie oznaczają jednocześnie atomu wodoru albo jeŝeli R 7c oznacza atom wodoru, to wówczas R 7a oznacza atom chloru: 1 2 R 7a R 7b jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C 1-6 alkil, C 1-3 fluorowcoalkil, C 1-6 alkoksyl, C 1-6 fluorowcoalkoksyl, atom fluorowca i grupę cyjanową; jest niezaleŝnie wybrany z grupy obejmującej C 1-6 fluorowcoalkil, C 1-6 alkoksyl, grupę C 1-6 alkilotio, C 1-6 alkilosulfinyl, C 1-6 sulfonyl, amino C 1-6 alkilosulfonyl, SO 2 NR 11a R 11b, C 1-6 fluorowcoalkoksyl, grupę C 1-6 fluorowcoalkilotio, hydroksyl, grupę aminową, grupę C 1-6 alkiloaminową, grupę C 1-6 dialkiloaminową, aminoacyl, acyl, CONR 8 R 9, grupę nitrową, grupę cyjanową, C 1-6 heteroalkoksyl, -X 2 (CH 2 ) p S(O) 2 NR 8 R 9, -X 2 (CH 2 ) p NHC(O)NHR 8 R 9, -X 2 (CH 2 ) p NHS(O) 2 NR 8 R 9 i -X 2 (CH 2 ) p NHCOOR ; R 7c jest wybrany z grupy obejmującej C 1-6 heteroalkoksyl, -S(O) 2 NR 8 R 9, -X 2 CH 2 (CH 2 ) p S(O) 2 NR 8 R 9 ; -X 2 (CH 2 ) p NHC(O)NHR 8 R 9, X 6 (CH 2 ) v CONR 8 R 9, -SO 2 R 13, -NR 8 R 9, X 2 (CH 2 ) p NR 11 S(O) 2 NR 8 R 9, -X 2 (CH 2 ) p NHCOOR, -X 6 (CH 2 ) v COOR, -X 6 (CH 2 ) v CN, -OR 1 i C(=O)CH 2 N[(CH 2 ) 2 ] 2 X 4 ; R 8 i R 9 gdy są rozpatrywane niezaleŝnie, wówczas jeden z R 8 i R 9 oznacza atom wodoru lub C 1-6 alkil, a drugi z R 8 i R 9 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, -C(=O)R 14, -C(=O)CR 12 NH 2, -(CH 2 ) 2 N[(CH 2 ) 2 ] 2 O, COCO 2 Me, C 3-8 cykloalkil, przy czym wymieniony cykloalkil jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami hydroksylowymi, piranyl, C 1-6 alkil i aryl, przy czym wymienione grupy alkilowa i arylowa są ewentualnie podstawione jednym lub dwoma podstawnikami niezaleŝnie wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, C 1-6 alkoksyl, grupę tiolową, grupę C 1-6 alkilotio, C 1-6 alkilosulfinyl, C 1-6 sulfonyl i atom fluorowca; albo,

19 R R 11 rozpatrywane razem oznaczają (CH 2 ) 2 -X -(CH 2 ) 2, -(CH 2 ) o - lub (CH 2 ) r S(O) n ewentualnie podstawione jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, hydroksyl i NR 11a R 11b ; oznacza C 1-6 alkil; oznacza atom wodoru lub C 1-6 alkil; R 11a i R 11b oznaczają niezaleŝnie R 11 ; R 12 R 13 oznacza łańcuch boczny α-aminokwasu występującego w przyrodzie oznacza C 1-6 alkil; -(CH 2 ) s CO 2 R 11, -(CH 2 ) 2 CN, -(CH 2 ) 2 NH 2, -(CH 2 ) u OH; R 14 oznacza C 1- alkil, -(CH 2 ) s NHR 11a R 11b, -(CH 2 ) s OR 11, -CH 2 CH(OH)CH 3, -CH 2 N[(CH 2 ) 2 ] 2 O, -(CH 2 ) 2 CO 2 R 11, ewentualnie podstawiony fenyl lub pirydynyl; R 1 X 2 X 4 oznacza C 1-6 alkil ewentualnie podstawiony jedną do trzema grupami hydroksylowymi; oznacza -O- lub wiązanie; oznacza -O- lub -NMe-; X oznacza -O-, -S(O) n - lub NR 11 ; X 6 oznacza O- lub -S(O) n -; m oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2; n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 2; o oznacza liczbę całkowitą od 4 do 6; p oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6; r oznacza liczbę całkowitą od 3 do 4; s oznacza liczbę całkowitą od 1 do 2; u oznacza liczbę całkowitą od 2 do 3; v oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6; oraz, jego hydraty, solwaty i sole addycyjne z kwasami lub sole ich sprzęŝonych zasad. [0026] (viii) Związek o wzorze Ia według (vi), gdzie X 1 R 1 i R 2 R 3 i R 4 R oznacza -O-; są, niezaleŝnie od siebie, wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, etyl, i-propyl, metoksyl, atom chloru i atom bromu; albo R 1 i R 2 razem oznaczają -O-CH=CH-; są niezaleŝnie od siebie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i atom fluoru; oznacza fenyl, przy czym wymieniony fenyl jest niepodstawiony lub podstawiony jednym do trzema podstawnikami niezaleŝnie wybranymi z grupy obej-

20 19 Ar mującej metyl, etyl, -CHF 2, -CF 3, -CF 2 CH 3, -OCHF 2, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, -C CCH 2 OH, -C CCH 2 N(CH 3 ) 2 i grupę cyjanową. oznacza fenyl, przy czym wymieniony fenyl jest niepodstawiony lub podstawiony 1 do 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej metyl, -SO 2 NH 2, -SO 2 NHCH 3, -SO 2 NCH 3 CH 2 CH 2 OH, -SO 2 NHCH 2 CHCH 3 OH, -SO 2 NHCH 2 CH 2 -SO 2 NHCH 2 CH 2 CH 2 OH, -SO 2 -SO 2 -SO 2 -SO 2 NH 1 -SO 2 -SO 2 NHCOCH 2 CH 3, -SO 2 NHCOCH 2 CH 2 CH 3, -SO 2 NHCOCH(NH 2 )CH(CH 3 ) 2, -SO 2 NCH 3 COCH 2 CH 2 CH 3, -SO 2 NHCOCH 2 CH 2 CH 2 CH 3, -SO 2 NHCOCH 2 CH(CH 3 ) 2, -SO 2 NHCOCH 2 CH(CH 2 CH 3 ) 2, -SO 2 NHCOCH 2 CH 2 CH(CH 3 ) 2, -SO 2 NHCOCH 2 CH 2 NH 2, -SO 2 NCH 3 COCH 2 CH 2 NH 2, -SO 2 NHCOCH 2 OCH 3, -SO 2 NHCO

21 -SO 2 NH -SO 2 NHCOCH(i-propyl)NH 2, -SO 2 NHCH 2 CH 2 SCH 3, -SO 2 NCH 3 COCH 2 CH 3, -SO 2 NCH 3 COCH 2 OCH 3, -SO 2 NCH 3 COCH 2 CH 2 OCH 3, -SO 2 NHCOCH 2 OH, -SO 2 NHCOCH 2 CH 2 COOH, -SO 2 CH 2 COOH, -SO 2 CH 2 CH 2 COOH, -SO 2 CH 3, -SO 2 CH 2 CH 2 NH 2, -SO 2 CH 2 CH 2 CN, -SO 2 CH 2 CH 2 CH 2 OH, -O(CH 2 ) 3 SO 2 NH 2, -OCH 2 CN, -OCH 2 CHOHCH 2 OH, -OCH 2 CH 2 CHOHCH 2 OH, -COOCH 3, -COOH, -COCH 2 -COCH R 11 -N(CH 3 ) 2, i -NHCOCOOCH 2 CH 3 ; oznacza atom wodoru lub metyl; oraz jego hydraty, solwaty i sole addycyjne z kwasami lub sole ich sprzęŝonych zasad. [0027] (xi) Związek o wzorze Ia według (vi), którym jest 2-[4-Chloro-3-(3-chloro--cyjanofenoksy)-2-fluorofenylo]-N-(2-chloro-4-sulfamoilofenylo) 2-[4-Chloro-3-(3-chloro--cyjanofenoksy)-2-fluorofenylo]-N-(2-chloro-4-propionylosulfamoilofenylo) sól sodowa; 2-[3-(3-Chloro--cyjanofenoksy)-2-fluoro-4-metylofenylo]-N-(2-chloro-4-sulfamoilofenylo) 2-[4-Bromo-3-(3-chloro--cyjanofenoksy)-2-fluorofenylo]-N-(2-chloro-4-sulfamoilofenylo) 2-[4-Bromo-3-(3-chloro--cyjanofenoksy)-2-fluorofenylo]-N-(2-chloro-4-propionylosulfamoilofenylo) sól sodowa; N-(4-Butyrylsulfamoilo-2-chlorofenylo)-2-[4-chloro-3-(3-chloro--cyjanofenoksy)-2- fluorofenylo] sól sodowa; N-[4-((S)-2-Amino-3-metylobutyrylosulfamoilo)-2-chlorofenylo]-2-[4-chloro-3-(3-chloro- -cyjanofenoksy)-2-fluorofenylo] sól sodowa;

22 N-(2-Chloro-4-sulfamoilofenylo)-2-[3-(3-cyjano--difluorometylofenoksy)-4-etylo-2- fluorofenylo] 2-[3-(3-Cyjano--difluorometylofenoksy)-4-etylo-2-fluorofenylo]-N-(2-metylo-4-sulfamoilofenylo) 2-[4-Bromo-3-(3-chloro--cyjanofenoksy)-2-fluorofenylo]-N-(2-metylo-4-sulfamoilofenylo) 2-[4-Bromo-3-(3-cyjano--difluorometylofenoksy)-2-fluorofenylo]-N-(2-metylo-4-sulfamoilofenylo) 2-[4-Bromo-3-(3-cyjano--difluorometylofenoksy)-2-fluorofenylo]-N-(2-chloro-4-sulfamoilofenylo) 2-[4-Chloro-3-(3-cyjano--difluorometylofenoksy)-2-fluorofenylo]-N-(2-metylo-4-sulfamoilofenylo) 2-[3-(3-Chloro--cyjanofenoksy)-2-fluoro-4-metoksyfenylo]-N-(2-chloro-4-sulfamoilofenylo) 2-[3-(3-Chloro--cyjanofenoksy)-2-fluoro-4-metoksyfenylo]-N-(2-metylo-4-sulfamoilofenylo) lub, 2-[3-(3-Chloro--cyjanofenoksy)-2-fluoro-4-metylofenylo]-N-(2-chloro-4-propionylosulfamoilofenylo) sól sodowa. [0028] (x) Związek o wzorze Ia według któregokolwiek z zastrzeŝeń (vi) do (ix) do stosowania jako lek. [0029] (xi) Zastosowanie związku o wzorze Ia według któregokolwiek z zastrzeŝeń (vi) do (ix) do wytwarzania leku do leczenia chorób pośredniczonych przez ludzki wirus zespołu nabytego niedoboru odporności(hiv). [00] (xii) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie skuteczną ilość związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jak zdefiniowano w którymkolwiek z (i) do (xi) oraz farmaceutycznie obojętny nośnik. [0031] (xiiii) Kompozycja farmaceutyczna według (xii) do stosowania w leczeniu chorób pośredniczonych przez ludzki wirus zespołu nabytego niedoboru odporności (HIV). [0032] UŜyte w niniejszym opisie wyraŝenie w liczbie pojedynczej dotyczy jednego lub większej liczby podmiotów; przykładowo określenie związek dotyczy jednego lub większej liczby związków lub co najmniej jednego związku. Jako takie, określenia uŝyte w liczbie pojedynczej, jeden lub większa liczba, oraz co najmniej jeden mogą być w niniejszym opisie uŝywane zamiennie. [0033] WyraŜenie jak zdefiniowano tutaj powyŝej dotyczy pierwszego określenia podanego w Streszczeniu Wynalazku.

23 [0034] Określenie ewentualny lub ewentualnie w uŝytym tutaj znaczeniu oznacza, Ŝe opisane następnie zdarzenie lub warunek mogły, ale nie musiały, wystąpić, oraz Ŝe opis obejmuje przypadki, w których zdarzenie lub warunek występują oraz przypadki, w których zdarzenie lub warunek nie występują. Przykładowo ewentualnie podstawiony oznacza, Ŝe ugrupowanie moŝe oznaczać atom wodoru lub podstawnik. [003] Stosowane w niniejszym opisie określenie C 1-6 alkil oznacza nasycone jednowartościowe ugrupowanie węglowodorowe o nierozgałęzionym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym od 1 do 6 atomów węgla. Przykłady grup alkilowych obejmują, ale nie są do nich ograniczone, niŝsze grupy alkilowe obejmujące metyl, etyl, propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl lub pentyl, izopentyl, neopentyl, heksyl. [0036] Stosowane w niniejszym opisie określenie fluorowcoalkil oznacza grupy alkilowe o nierozgałęzionym lub rozgałęzionym łańcuchu jak zdefiniowano wyŝej, w którym 1, 2, 3 lub większą liczbę atomów wodoru zastąpiono atomem fluorowca. Przykładami są 1- fluorometyl, 1-chlorometyl, 1-bromometyl, 1-jodometyl, trifluorometyl, trichlorometyl, tribromometyl, trijodometyl, 1-fluoroetyl, 1-chloroetyl, 1-bromoetyl, 1-jodoetyl, 2-fluoroetyl, 2-chloroetyl, 2-bromoetyl, 2-jodoetyl, 2,2-dichloroetyl, 3-bromopropyl lub 2,2,2- trifluoroetyl. [0037] Stosowane w niniejszym opisie określenie C 3-8 cykloalkil oznacza nasycony pierścień karbocykliczny zawierający 3 do 8 atomów węgla, to jest cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl lub cyklooktyl. [0038] Stosowane w niniejszym opisie określenie aryl oznacza monocykliczną lub policykliczną grupę aromatyczną zawierającą atomy węgla i wodoru. Przykłady odpowiednich grup arylowych obejmują, ale nie są do nich ograniczone, fenyl, tolil, indenyl i 1- lub 2- naftyl, a takŝe ugrupowania karbocykliczne zawierające skondensowane pierścienie benzenowe takie jak,6,7,8-tetrahydronaftyl. Grupa arylowa moŝe być niepodstawiona lub podstawiona jednym lub większą liczbą odpowiednich podstawników, które to podstawniki obejmują C 1-6 alkil, C 1-6 fluorowcoalkil, C 3-8 cykloalkil, C 1-6 alkoksyl, grupę C 1-6 alkilotio, C 1-6 alkilosulfinyl, C 1-6 sulfonyl, C 1-6 fluorowcoalkoksyl, grupę C 1-6 fluorowcoalkilotio, atom fluorowca, grupę aminową, grupę alkiloaminową, grupę dialkiloaminową, aminoacyl, acyl, alkoksylkarbonyl, karbamoil, N-alkilokarbamoil, N,N-dialkilokarbamoil, grupę nitrową i grupę cyjanową. [0039] Stosowane w niniejszym opisie określenie grupa heteroarylowa lub heteroaromatyczna oznacza monocykliczny lub policykliczny pierścień aromatyczny zawierający do 1 atomów węgla, atomy wodoru i jeden lub większą liczbę heteroatomów, korzystnie 1 do 3 heteroatomów, niezaleŝnie wybranych spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu

24 siarki. Jak to jest dobrze wiadome fachowcom, pierścienie heteroarylowe mają mniej aromatyczny charakter niŝ ich odpowiedniki zawierające tylko atomy węgla. Tak więc dla celów wynalazku grupa heteroarylowa musi wykazywać charakter aromatyczny jedynie w pewnym stopniu. Przykłady ilustrujące grupy heteroarylowe obejmują, ale nie są do nich ograniczone, pirydynyl, N-tlenek pirydyny, pirydazynyl, pirymidyl, pirazyl, triazynyl, pirolil, pirazolil, imidazolil, (1,2,3,)- i (1,2,4)-triazolil, pirazynyl, pirymidynyl, tetrazolil, furyl, tienyl, izoksazolil, tiazolil, tienyl, izoksazolil, indol, N-tlenek indolu, chinolinę, N- tlenek chinoliny i oksazolil. Grupy heteroarylowe mogą być niepodstawione lub podstawione jednym lub większą liczbą odpowiednich podstawników wybranych spośród hydroksylu, grupy okso, grupy cyjanowej, alkilu, alkoksylu, fluorowcoalkoksylu, grupy alkilotio, atomu fluorowca, fluorowcoalkilu, grupy nitrowej, alkoksylokarbonylu, grupy aminowej, grupy alkiloaminowej, grupy dialkiloaminowej, aminoacylu, alkilosulfonylu, arylosulfinylu, alkoksylokarbonylu, karbamoilu, N-alkilokarbamoilu, N,N-dialkilokarbamoilu, acylu, jeŝeli nie wskazano inaczej. [0040] Określenie heterocyklil oznacza jednowartościowy nasycony rodnik cykliczny, składający się z jednego lub większej liczby pierścieni, korzystnie z jednego do dwóch pierścieni, zawierających trzy do ośmiu atomów w pierścieniu, zawierających jeden lub większą liczbę heteroatomów w pierścieniu (wybranych spośród N, O lub S(O) 0-2 ), i które mogą być ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą, korzystnie jednym do trzema, podstawnikami wybranymi spośród hydroksylu, grupy okso, grupy cyjanowej, alkilu, alkoksylu, fluorowcoalkoksylu, grupy alkilotio, atomu fluorowca, fluorowcoalkilu, grupy nitrowej, alkoksylokarbonylu, grupy aminowej, grupy alkiloaminowej, grupy dialkiloaminowej, aminoacylu, alkilosulfonylu, arylosulfinylu, alkoksylokarbonylu, karbamoilu, N-alkilokarbamoilu, N,N-dialkilokarbamoilu, acylu, jeŝeli nie wskazano inaczej. Przykłady rodników heterocyklicznych obejmują, ale nie są do nich ograniczone, furanyl, tetrahydropiranyl, tetrahydrotiofenyl i podobne. Atom azotu w pierścieniu heteroarylowym moŝe ewentualnie być w postaci N-tlenku. [0041] Stosowane w niniejszym opisie określenie grupa alkoksylowa oznacza grupę -Oalkil, w której alkil ma wyŝej zdefiniowane znaczenie, taką jak metoksyl, etoksyl, n- propyloksyl, i-propyloksyl, n-butyloksyl, i-butyloksyl, t-butyloksyl, pentyloksyl, heksyloksyl, heptyloksyl, włącznie z ich izomerami. [0042] Stosowane w niniejszym opisie określenie grupa alkilotio oznacza grupę -Salkilową, w której alkil ma wyŝej zdefiniowane znaczenie, taką jak grupa metylotio, etylotio, n-propylotio, i-propylotio, n-butylotio, i-butylotio, t-butylotio, pentylotio, włącznie z ich izomerami.

25 [0043] Stosowane w niniejszym opisie określenie grupa fluorowcoalkoksylowa oznacza grupę -O-fluorowcoalkilową, w której fluorowcoalkil ma wyŝej zdefiniowane znaczenie. Przykłady grup fluorowcoalkoksylowych obejmują, ale nie są do nich ograniczone, 2,2,2- trifluoroetoksyl, difluorometoksyl i 1,1,1,3,3,3-heksafluoro-izo-propoksyl. [0044] Stosowane w niniejszym opisie określenie grupa fluorowcoalkotio oznacza grupę -S-fluorowcoalkilową, w której fluorowcoalkil ma wyŝej zdefiniowane znaczenie. Przykłady grupy fluorowcoalkotio obejmują 2,2,2-trifluoroetantiol, ale bez ograniczania do wymienionego. [004] Stosowane w niniejszym opisie określenie grupa aryloksy oznacza grupę O- arylową, w której aryl ma wyŝej zdefiniowane znaczenie. Grupa aryloksy moŝe być niepodstawiona lub podstawiona jednym lub większą liczbą odpowiednich podstawników. Korzystnie pierścień arylowy grupy aryloksy, powoływanej tutaj jako (C 6 ) aryloksy, oznacza pierścień monocykliczny, przy czym pierścień ten zawiera 6 atomów węgla. Określenie ewentualnie podstawiona aryloksy oznacza aryl lub grupa moŝe być podstawiona jedną do trzema grupami wybranymi spośród grupy obejmującej C 1-6 alkil, C 1-6 fluorowcoalkil, C 3-8 cykloalkil, C 1-6 alkoksyl, grupę C 1-6 alkilotio, C 1-6 alkilosulfinyl, C 1-6 sulfonyl, C 1-6 fluorowcoalkoksyl, grupę C 1-6 fluorowcoalkilotio, atom fluorowca, grupę aminową, grupę alkiloaminową, grupę dialkiloaminową, aminoacyl, acyl, alkoksylkarbonyl, karbamoil, N-alkilokarbamoil, N,N-diakylokarbamoil, grupę nitrową i grupę cyjanową. [0046] Stosowane w niniejszym opisie określenie grupa heteroaryloksy oznacza grupę O-heteroarylową, w której heteroaryl ma wyŝej zdefiniowane znaczenie. Pierścień heteroarylowy grupy heteroaryloksy moŝe być niepodstawiony lub podstawiony jednym lub większą liczbą odpowiednich podstawników. Przykłady grup heteroarylowych obejmują, ale nie są do nich ograniczone, grupę 2-pirydyloksy, 3-piroliloksy, 3-pirazoliloksy, 2- imidazoliloksy, 3-pirazynyloksy, i 4-pirymidyloksy. [0047] Stosowane w niniejszym opisie określenie acyl lub alkilokarbonyl oznacza rodnik o wzorze C(=O)R, w którym R oznacza atom wodoru, nierozgałęziony lub rozgałęziony alkil zawierający 1 do 6 atomów węgla lub grupę fenylową. [0048] Stosowane w niniejszym opisie określenie alkoksykarbonyl oznacza rodnik o wzorze C(=O)OR, w którym R oznacza nierozgałęziony lub rozgałęziony alkil jak zdefiniowano powyŝej. [0049] Stosowane w niniejszym opisie określenie acyloamino oznacza rodnik o wzorze -NH-(acyl), w którym acyl ma wyŝej zdefiniowane znaczenie. [000] Stosowane w niniejszym opisie określenie kwas aryloboronowy oznacza rodnik o wzorze ArB(OH) 2, w którym Ar oznacza ewentualnie podstawioną grupę arylową jak opi-