(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2017/43 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. C07D 413/14 ( ) C07D 401/04 ( ) C07D 403/04 ( ) C07D 409/14 ( ) C07D 413/04 ( ) C07D 417/04 ( ) C07D 471/04 ( ) A61K 38/04 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Bicyklicznie podstawione uracyle i ich zastosowanie (30) Pierwszeństwo: EP (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2016/29 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2018/03 (73) Uprawniony z patentu: Bayer Pharma Aktiengesellschaft, Berlin, DE (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 CHANTAL FÜRSTNER, Mülheim/Ruhr, DE JENS ACKERSTAFF, Düsseldorf, DE ALEXANDER STRAUB, Wuppertal, DE HEINRICH MEIER, Wuppertal, DE HANNA TINEL, Wuppertal, DE KATJA ZIMMERMANN, Düsseldorf, DE ADRIAN TERSTEEGEN, Wuppertal, DE DMITRY ZUBOV, Remscheid, DE REIMUND KAST, Wuppertal, DE JENS SCHAMBERGER, Velbert - Langenberg, DE MARTINA SCHÄFER, Berlin, DE KIRSTEN BÖRNGEN, Köln, DE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Mirosława Ważyńska JWP RZECZNICY PATENTOWI DOROTA RZĄŻEWSKA SP. J. ul. Żelazna 28/30 Sienna Center Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 33453/17/ZWA/MW EP Opis Bicyklicznie podstawione uracyle i ich zastosowanie [0001] Zgłoszenie dotyczy nowych bicyklicznie podstawionych pochodnych uracylowych, ich zastosowania osobno lub w kombinacji do leczenia i/lub profilaktyki zaburzeń krążenia obwodowego, jak i ich zastosowania do wytwarzania środków leczniczych do leczenia i/lub profilaktyki zaburzeń krążenia obwodowego. [0002] Chymaza jest proteazą serynową podobną do chymotrypsyny, która jest magazynowana jako kompleks z proteoglikanami heparynowymi w pęcherzykach wydzielniczych komórek tucznych. Po aktywacji komórek tucznych chymaza jest uwalniana do macierzy zewnątrzkomówkowej i aktywowana. [0003] Aktywowane komórki tuczne odgrywają ważną rolę w gojeniu się ran i stanach zapalnych, jak np. włóknienie ran, angiogeneza i remodeling sercowy (Miyazaki et al., Pharmacol. Ther. 112 (2006), ; Shiota et al., J. Hypertens. 21 (2003), ). Podwyższenie liczby komórek tucznych zostało zaobserowowane przy niewydolności serca, zawale mięśnia sercowego i niedokrwieniu, w ludzkich płytkach miażdżycowych, jak i w tętniaku aorty brzusznej (Kovanen et al., Circulation 92 (1995), ; Libby and Shi, Circulation 115 (2007), ; Bacani and Frishman, Cardiol. Rev. 14 (4) (2006), ). Chymazo-dodatnie komórki tuczne mogą również odgrywać ważną rolę w remodelingu naczyniowym dróg oddechowych w astmie i przewlekłych obturacyjnych chorobach płuc. Podwyższona liczba komórek tucznych została stwierdzona w biopsjach wewnątrzoskrzelowych pacjentów z astmą (Zanini et al., J. Allergy Clin. Immunol. 120 (2007), ). Poza tym podejrzewa się, że chymaza jest współodpowiedzialna za powstawanie wielu schorzeń nerek, takich jak nefropatia cukrzycowa i wielotorbielowatość nerek (Huang et al., J. Am. Soc. Nephrol. 14 (7) (2003), ; McPherson et al., J. Am. Soc. Nephrol. 15 (2) (2004), ). [0004] Chymaza bierze udział przeważająco w produkcji angiotensyny II w sercu, w ścianie tętnic, jak i w płucu, natomiast enzym przekształcający angiotensynę jest odpowiedzialny za powstawanie peptydu w układzie krążenia (Fleming I., Circ. Res. 98 (2006), ). Ponadto chymaza rozszczepia szereg innych substratów o znaczeniu patologicznym. Chymaza prowadzi do rozkładu białek macierzy zewnątrzkomórkowej, takich jak fibronektyna, prokolagen i witronektyna i do zniszczenia zrostów ogniskowych. Powoduje ona aktywację i uwalnianie TGFβ ze swojej postaci latentnej, która odgrywa ważną rolę w powstawaniu przerostu serca i zwłóknienia serca. Enzym działa aterogennie, ponieważ rozkłada apolipoproteiny i zapobiega wchłanianiu cholesterolu przez HDL. Działanie chymazy prowadzi do uwalniania i aktywacji cytokiny interleukiny 1 o swoich właściwościach prozapalnych. Ponadto doprowadza ona do wytwarzania endoteliny 1 (Bacani and Frishman, Cardiol. Rev. 14 (4) (2006), ). Nagromadzenie chymazo-dodatnich komórek tucznych stwierdzono w biopsjach pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, chorobą Crohna, przewlekłym zapaleniem wątroby i marskością wątroby, jak i idiopatycznym

3 -2- śródmiąższowym zapaleniem płuc (Dogrell S. A., Expert Opin. Ther. Patents 18 (2008), ). [0005] Możliwość zastosowania inhibitorów chymazy do terapii różnych chorób została udowodniona w licznych badaniach doświadczalnych na zwierzętach.. Pochodne pirolidyny jako inhibitory chymazy ujawniono w US 2004/ do zmniejszania przepuszczalności naczyń w schorzeniach zapalnych. Inhibicja chymazy może być użyteczna w leczeniu zawału mięśnia sercowego. Jin et al. (Pharmacol. Exp. Ther. 309 (2004), ) wykazali, że podwiązanie tętnic wieńcowych u psa prowadziło do arytmii komorowych, jak i do podwyższonego wytwarzania angiotensyny II i aktywności chymazy w sercu. Dożylne podanie inhibitora chymazy TY zmniejszało aktywność chymazy, jak i stężenie angiotensyny II w osoczu i tłumiło występowanie arytmii. Pozytywne działanie inhibicji chymazy zostało wykazane na modelu in vivo zawału mięśnia sercowego u chomika. Leczenie zwierząt inhibitorem chymazy BCEAB zmniejszało aktywność chymazy, poprawiało hemodynamikę i zmniejszało śmiertelność (Jin et al., Life Sci. 71 (2002), ). U chomików syryjskich z kardiomiopatią, u których liczba komórek tucznych w sercu jest podwyższona, leczenie doustne zwierząt inhibitorem chymazy zmniejszyło zwłóknienie serca o 50% (Takai et al., Jpn. J. Pharmacol. 86 (2001), ). W modelu niewydolności serca wywoływanym tachykardią u psa inhibicja chymazy za pomocą SUN-C82257 prowadziła do redukcji liczby komórek tucznych i zwłóknienia w sercu. Ponadto funkcja rozkurczowa serca poprawiała się po leczeniu (Matsumoto et al., Circulation 107 (2003), ). [0006] Inhibicja chymazy stanowi zatem skuteczną podstawę w leczeniu schorzeń sercowokrążeniowych, zapalnych i alergicznych, jak i różnych schorzeń zwłóknieniowych. [0007] W WO 2007/ i WO 2009/ ujawnia się sposób wytwarzania pirymidynotrionów z podstawnikami glicynowymi. WO 2008/ ujawnia triazynodiony jako modulatory receptora GABA-B do leczenia schorzeń OUN. W WO 2008/ są ujawnione różne heterocykle azotu do leczenia nowotworu. WO 2009/ ujawnia pochodne uracylu do tłumienia lub zmniejszania tworzenia oporności przy leczeniu cytostatykami. [0008] Zadaniem wynalazku jest dostarczenie nowych substancji, które działają jako inhibitory chymazy i jako takie nadają się do leczenia i/lub profilaktyki schorzeń, zwłaszcza schorzeń sercowo-naczyniowych. [0009] Wynalazek dotyczy związków o wzorze ogólnym (I) w którym

4 -3- R 1 R 2 oznacza wodór lub (C1-C4)-alkil, oznacza grupę o wzorze przy czym * oznacza miejsce przyłączenia na uracylowym atomie azotu, A oznacza -CH2- lub tlen, m oznacza liczbę 0, 1 lub 2, R 4 oznacza halogen, difluorometyl, trifluorometyl, (C1-C4)-alkil, difluorometoksy, trifluorometoksy lub (C1-C4)-alkoksy, R 5A oznacza wodór lub deuter, R 5B oznacza wodór, deuter lub (C1-C4)-alkil, R 6 oznacza wodór lub fluor; R 7 oznacza wodór lub fluor; R 8 oznacza halogen, difluorometyl, trifluorometyl, (C1-C4)-alkil lub nitro, R 9 oznacza wodór, halogen, difluorometyl, trifluorometyl, (C1-C4)-alkil, nitro lub (C1- C4)-alkilotio, R 3 oznacza grupę o wzorze przy czym # oznacza miejsce przyłączenia na uracylowym atomie azotu, pierścień Q oznacza 5- do 7-członowy heterocyklil lub 5- do 6-członowy heteroaryl, w którym 5- do 7-członowy heterocyklil lub 5- do 6-członowy heteroaryl mogą być podstawione 1 do 4 podstawnikami, wybranymi niezależnie od siebie z grupy halogen, difluorometyl, trifluorometyl, trideuterometyl, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cykloalkil, okso, hydroksy, (C1-C4)-alkilokarbonyl, (C1-C4)-alkilokarbonyl, aminokarbonyl i (C1-C4)- alkilosulfonyl,

5 -4- w którym (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cykloalkil mogą być po swojej stronie podstawione 1 do 3 podstawnikami, wybranymi niezależnie od siebie z grupy halogen, cyjano, trifluorometyl, (C3-C7)-cykloalkil, hydroksy, (C1-C4)-alkoksy i 4- do 7-członowy heterocyklil, i w którym dwie reszty (C1-C6)-alkilowe związane na atomie węgla 5- do 6-członowego heterocyklil i 5- do 6-członowego heteroarylu mogą tworzyć wraz z atomem węgla, z którym są związane 3- do 6-członowy karbocykl, R 24 oznacza halogen, (C1-C4)-alkil lub (C1-C4)-alkoksy, n oznacza liczbę 0, 1, 2 lub 3, jak i ich sole, solwaty i solwaty soli do zastosowania w sposobie leczenia i/lub profilaktyki zaburzeń krążenia obwodowego [0010] Wynalazek dotyczy związków o wzorze ogólnym (I) w którym R 1 R 2 oznacza wodór lub (C1-C4)-alkil, oznacza grupę o wzorze przy czym * oznacza miejsce przyłączenia na uracylowym atomie azotu, A oznacza -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-## lub tlen, w którym ## miejsce przyłączenia na pierścieniu fenylowym, m oznacza liczbę 0, 1 lub 2, R 4 oznacza halogen, difluorometyl, trifluorometyl, (C1-C4)-alkil, difluorometoksy, trifluorometoksy lub (C1-C4)-alkoksy, R 5A oznacza wodór lub deuter,

6 -5- R 5B oznacza wodór, deuter lub (C1-C4)-alkil, R 6 oznacza wodór lub fluor; R 7 oznacza wodór lub fluor; R 8 oznacza halogen, difluorometyl, trifluorometyl, (C1-C4)-alkil lub nitro, R 9 oznacza wodór, halogen, difluorometyl, trifluorometyl, (C1-C4)-alkil, nitro lub (C1- C4)-alkilotio, R 3 oznacza grupę o wzorze R 24 przy czym # oznacza miejsce przyłączenia na uracylowym atomie azotu, pierścień Q oznacza 5- do 7-członowy heterocyklil lub 5- do 6-członowy heteroaryl, w którym 5- do 7- członowy heterocyklil lub 5- do 6-członowy heteroaryl mogą być podstawione 1 do 4 podstawnikami, wybranymi niezależnie od siebie z grupy halogen, difluorometyl, trifluorometyl, trideuterometyl, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cykloalkil, okso, hydroksy, (C1- C4)-alkilokarbonyl, (C1-C4)-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl i (C1-C4)-alkilosulfonyl, w którym (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cykloalkil mogą być po swojej stronie podstawione 1 do 3 podstawnikami, wybranymi niezależnie od siebie z grupy halogen, cyjano, trifluorometyl, (C3-C7)-cykloalkil, hydroksy, (C1-C4)-alkoksy i 4- do 7-członowy heterocyklil, i w którym dwie reszty (C1-C6)-alkilowe związane na atomie węgla 5- do 6-członowego heterocyklil i 5- do 6-członowego heteroarylu mogą tworzyć wraz z atomem węgla, z którym są związane 3- do 6-członowy karbocykl, oznacza halogen, (C1-C4)-alkil lub (C1-C4)-alkoksy, n oznacza liczbę 0, 1, 2 lub 3 jak i ich sole, solwaty i solwaty soli do zastosowania w sposobie leczenia i/lub profilaktyki zaburzeń krążenia obwodowego. [0011] Związkami według wynalazku są związki o wzorze (I) i ich sole, solwaty i sole solwatów, objęte wzorem (I) związki o następująco wymienionych wzorach i ich sole, solwaty i sole solwatów jak i objęte wzorem (I), następująco wymienione jako przykłady wykonania wymienionych związków i ich soli, solwatów i solwatów soli, o ile przy objętych wzorem (I) wymienionych następująco związków nie chodzi się już o sole, solwaty i solwaty soli.jako sole w ramach wynalazku korzystne są fizjologicznie bezpieczne sole związków

7 -6- według wynalazku. Objęte są również sole, które same nie nadają się do zastosowania farmaceutycznego, jednak przykładowo mogą zostać zastosowane do izolacji, oczyszczania lub składowania związków według wynalazku. [0012] Fizjologicznie dopuszczalne sole związków według wynalazku obejmują addycyjne sole kwasów kwasów minaralnych, kwasów karboksysolwych i kwasów sulfonowych, np. sole kwasu chlorowodorowego, kwasu bromowodorowego, kwasu siarkowego, kwasu fosforowego kwasu metanosulfonowego, kwasu etanosulfonowego, kwasu toluenosulfonowego, kwasu benzenosulfonowego, kwasu naftalenodisulfonowego, kwasu octowego, kwasu trifluorooctowego, kwasu propionowego, kwasu mlekowego, kwasu winowego, kwasu jabłkowego, kwasu cytrynowego, kwasu fumarowego, kwasu maleinowego i kwasu benzoesowego. [0013] Fizjologicznie dopuszczalne sole związków według wynalazku obejmują również sole zwykłych zasad, jak przykładowo i korzystnie sole metali alkalicznych (np. sole sodu i potasu), sole ziem metali alkalicznych (np. sole wapnia i magnezu) i sole amonowe, pochodzące z amoniaku lub amin organicznych z 1 do 16 atomami C, jak przykładowo i korzystnie etyloamina, dietyloamina, trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina, monoetanoloamina, dietanoloamina, trietanoloamina, dimetyloaminoetanol, dietyloaminoetanol, prokaina, dicykloheksyloamina, dibenzyloamina, N-metylopiperydyna, N-metylomorfolina, arginina, lizyna, cholina i 1,2-etylenodiamina. [0014] Jako solwaty określane są w ramach wynalazku takie postaci związków według wynalazku, które tworzą kompleks w stałym lub ciekłym stanie przez koordynację z cząsteczkami rozpuszczalnika. Hydraty są specjalną postacią solwatów, w których następuje koordynacja z wodą. Jako solwaty w ramach przedstawionego wynalazku korzystne są hydraty. [0015] Związki według wynalazku mogą występować w zależności od swojej struktury w różnych postaciach stereoizomerycznych, tzn. w postaci izomerów konfiguracyjnych lub opcjonalnie również izomerów konformacyjnych (enancjomery i/lub diastereomery, włączając te przy atropoizomerach). Dlatego wynalazek obejmuje enancjomery i diastereomery i ich każdorazowe mieszaniny. Z takich mieszanin enancjomerów i/lub diastereomerów dają się izolować w znany sposób stereoizomeryczne jednostkowe części składowe; korzystnie stosuje się tu sposoby chromatograficzne, zwłaszcza chromatografię HPLC w fazie achiralnej lub chiralnej. [0016] O ile związki według wynalazku mogą występować w formach tautomerycznych wynalazek obejmuje wszystkie formy tautomeryczne. [0017] Wynalazek obejmuje ponadto również wszystkie odpowiednie warianty izotopowe związków według wynalazku. Przez izotopowy wariant związku według wynalazku rozumie się przy tym związek, w którym co najmniej jeden atom w obrębie związku według wynalazku jest wymieniany na inny atom o równej liczbie porządkowej, jednak o innej masie atomowej niż konwencjonalna lub przeważająca w naturze masa atomowa. Przykładami izotopów, które mogą być włączane do związku według wynalazku są takie jak wodór,

8 -7- węgiel, azot, tlen, fosfor, siarka, fluor, chlor, brom i jod, jak 2 H (deuter), 3 H (tryt), 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I i 131 I. Pewne izotopowe warianty związku według wynalazku, jak zwłaszcza takie, w których włączonych jest jeden lub wiele izotopów radioaktywnych mogą być użyteczne, przykładowo do badania mechanizmu działania lub dystrybucji substancji czynnej w organizmie; na podstawie porównywalnie łatwej wytwarzalności i wykrywalności odpowiednie do tego są zwłaszcza związki znakowane izotopami 3 H lub 14 C. Ponadto wbudowanie izotopów, jak przykładowo deuteru, prowadzi do określonych korzyści terapeutycznych jako skutku większej stabilności metabolizmu związku, jak przykładowo wydłużenie czasu półtrwania w organizmie lub zmniejszenie wymaganej skutecznej dawki; takie modyfikacje związków według wynalazku mogą zatem również stanowić korzystny przykład wykonania wynalazku. Izotopowe warianty związków według wynalazku mogą być wytwarzane według sposobu znanego specjaliście, zatem przykładowo według opisanych poniżej sposobów i przepisów podanych w przykładach wykonania, przez zastosowanie odpowiednich modyfikacji izotopowych każdorazowych odczynników i/lub związków wyjściowych. [0018] Poza tym przedstawiony wynalazek obejmuje również proleki związków według wynalazku. Termin proleki oznacza przy tym związki, które mogą być same biologicznie czynne lub nieczynne, jednak podczas obecności w organizmie są przekształcanie przykładowo na drodze metabolicznej lub hydrolitycznej do związków według wynalazku. [0019] W ramach przedstawionego wynalazku, dopóki nie jest wskazane inaczej, podstawniki mają następujące znaczenie: Alkil oznacza w ramach wynalazku liniową lub rozgałęzioną resztę alkilową każdorazowo z podaną liczbą atomów węgla. Przykładowo i korzystnie wymienia się: metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izo-butyl, 1-metylopropyl, tert.-butyl, n- pentyl, izo-pentyl, 1-etylopropyl, 1-metylobutyl, 2-metylobutyl, 3-metylobutyl, n- heksyl, 1-metylopentyl, 2-metylopentyl, 3-metylopentyl, 4-metylopentyl, 3,3- dimetylobutyl, 1-etylobutyl, 2-etylobutyl, 1,4-dimetylopentyl, 4,4-dimetylopentyl i 1,4,4-trimetylopentyl. [0020] Cykloalkil oznacza w ramach wynalazku monocykliczną, nasyconą resztę alkilową z 3 do 7 atomami węgla. Przykładowo i korzystnie podaje się: cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl i cykloheptyl. [0021] Alkilokarbonyl oznacza w ramach wynalazku liniową lub rozgałęzioną resztę alkilową z 1 do 4 atomami węgla i grupą karbonylową związaną w pozycji 1. Przykładowo i korzystnie wymienione zostają: metylokarbonyl, etylokarbonyl, n-propylokarbonyl, izopropylokarbonyl, n-butylokarbonyl, izo-butylokarbonyl i tert.-butylokarbonyl. [0022] Alkoksy oznacza w ramach wynalazku liniową lub rozgałęzioną resztę alkoksylową z 1 do 4 atomami węgla. Przykładowo i korzystnie wymienione zostają: metoksy, etoksy, n- propoksy, izopropoksy, n-butoksy i tert.-butoksy. [0023] Alkoksykarbonyl oznacza w ramach wynalazku liniową lub rozgałęzioną resztę alkoksylową z 1 do 4 atomami węgla i grupą karbonylową związaną z tlenem. Przykładowo

9 -8- i korzystnie wymienione zostają: metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n-propoksykarbonyl, izopropoksykarbony i tert.-butoksykarbony. [0024] Alkilotio oznacza w ramach wynalazku liniową lub rozgałęzioną resztę alkilową z 1 do 4 atomami węgla, która jest związana prze atom siarki. Przykładowo i korzystnie wymienione zostają: metylotio, etylotio, n-propylotio, izo-propylotio, 1-metylopropylotio, n- butylotio, izo-butylotio i tert.-butylotio. [0025] Alkilosulfonyl oznacza w ramach wynalazku liniową lub rozgałęzioną resztę alkilową z 1 do 4 atomami węgla, która jest związana prze grupę sulfonylową. Przykładowo i korzystnie wymienione zostają: metylosulfonyl, etylosulfonyl, n-propylosulfonyl, izopropylosulfonyl, n-butylosulfonyl i tert.-butylosulfonyl. [0026] 4- do 7-członowy heterocyklil oznacza w ramach wynalazku monocykliczy, nasycony heterocykl z łącznie 4 do 7 atomami pierścienia, która zawiera jeden lub dwa heteroatomy pierścienia z rzędu N, O, S, SO i/lub SO2, i jest przyłączony przez pierścieniowy atom węgla lub opcjonalnie przez pierścieniowy atom azotu. Przykładowo wymienia się: azetydynyl, oksetanyl, pirolidynyl, pirazolidynyl, tetrahydrofuranyl, piperydynyl, piperazynyl, tetrahydropiranyl, morfolinyl, tiomorfolinyl. Korzystne są: azetydynyl, oksetanyl, pirolidynyl, tetrahydrofuranyl, piperydynyl, piperazynyl, tetrahydropiranyl i morfolinyl. [0027] 5- do 7-członowy heterocyklil oznacza w ramach wynalazku częściowo nienasycony heterocykl z łącznie 5 do 7 atomami pierścienia, która zawiera 1 do 3 heteroatomów pierścienia z rzędu N, O, S i/lub SO2 i jest przyłączony przy pierścieniu fenylowym z R 3. Przykładowo wymienia się: dihydropirolil, dihydroimidazolil, dihydrotiazolditlenek, dihydrooksazolil, dihydropirydyl, tetrahydropirazynyl i dihydrooksazynyl. [0028] Heteroaryl oznacza w ramach wynalazku monocykliczny aromatyczny heterocykl (heteroaromat) o łącznie 5 lub 6 atomach pierścienia, który zawiera do trzech jednakowych lub różnych heteroatomów pierścienia z rzędu N, O i/lub S i jest przyłączony przy pierścieniu fenylowym z R 3. Przykładowo wymienione zostają: furyl, pirolil, tienyl, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, pirydyl, pirymidynyl, pirydazynyl, pirazynyl i triazynyl. Korzystne są pirazolil, imidazolil, tiazolil i triazolil. [0029] Halogen obejmuje w ramach wynalazku fluor, chlor, brom i jod. Korzystne są chlor lub fluor. [0030] Grupa okso oznacza w ramach wynalazku atom tlenu, który jest związany przez wiązanie podwójne z atomem węgla lub siarki. [0031] We wzorach grupy, które mogą oznaczać R 2 i R 3, punkt końcowy linii, na której występuje znak * lub # lub ##, nie oznacza atomu węgla, lub grupy CH2-, lecz jest częścią składową wiązania każdorazowo oznaczonego atomu, z którym są związane R 2 lub R 3. [0032] Jeżeli w związku według wynalazku reszty są podstawione, to tak długo jak nie jest określone inaczej, są one podstawione jedno- lub wielokrotnie. W ramach przedstawionego wynalazku dla wszystkich reszt, które występują wielokrotnie, obowiązuje to, że ich

10 -9- znaczenie jest niezależne od siebie. Korzystne jest podstawienie jednym lub dwoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami. Szczególnie bardzo korzystne jest podstawienie jednym podstawnikiem. [0033] W kontekście przedstawionego wynalazku termin leczenie lub leczyć oznacza hamowanie, opóźnianie, powstrzymanie, łagodzenie, osłabianie, ograniczanie, zmniejszanie, tłumienie, poskramianie lub wyleczenie choroby, cierpienia, schorzenia, urazu lub zaburzenia zdrowotnego, rozwoju, przebiegu lub postępowania takich stanów i/lub objawów takich stanów. Termin terapia jest przy tym rozumiany jako synonim terminu leczenie. [0034] Terminy przeciwdziałanie, profilaktyka lub zapobieganie są stosowane synonimicznie w ramach przedstawionego wynalazku i oznaczają unikanie lub zmniejszanie ryzyka zapadnięcia na, doświadczenia, cierpienia na lub posiadania choroby, cierpienia, schorzenia, urazu lub zaburzenia zdrowotnego, rozwoju lub postępowania takich stanów i/lub objawów takich stanów. [0035] Leczenie lub zapobieganie choroby, cierpienia, schorzenia, urazu lub zaburzenia zdrowotnego mogą następować częściowo lub całkowicie. [0036] Korzystne w ramach wynalazku są związki o wzorze (I), w których R 1 R 2 oznacza wodór, metyl lub etyl, oznacza grupę o wzorze przy czym * oznacza miejsce przyłączenia na uracylowym atomie azotu, A oznacza -CH2- lub tlen, R 4A oznacza wodór, fluor, chlor, trifluorometyl lub metyl, R 4B oznacza wodór, fluor, chlor, trifluorometyl lub metyl, pod warunkiem, że co najmniej jedna z reszt R 4A i R 4B jest różna od wodoru, R 5A oznacza wodór, R 5B oznacza wodór, R 6 oznacza wodór, R 7 oznacza wodór, R 8 oznacza fluor, chlor, difluorometyl, trifluorometyl lub metyl,

11 -10- R 9 oznacza fluor, chlor, difluorometyl, trifluorometyl lub metyl, R 3 oznacza grupę o wzorze przy czym # oznacza miejsce przyłączenia na uracylowym atomie azotu, E 1 oznacza CR 11 lub N, w którym R 11 oznacza wodór, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cykloalkil lub aminokarbonyl, E 2 oznacza CR 12 lub N, w którym R 12 oznacza wodór, (C1-C4)-alkil lub (C3-C7)-cykloalkil, E 3 oznacza NR 14 lub S, w którym R 14 oznacza wodór, (C1-C4)-alkil lub (C3-C7)-cykloalkil, G 1 oznacza C=O lub SO2, G 2 oznacza CR 16A R 16B, NR 17, O lub S, w którym R 16A oznacza wodór, fluor, (C1-C4)-alkil lub hydroksy, R 16B oznacza wodór, fluor, chlor, (C1-C4)-alkil lub trifluorometyl, lub

12 -11- R 16A i R 16B tworzą wraz z atomem węgla, z którym są związane, 3- do 6-członowy karbocykl, R 17 oznacza wodór, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cykloalkil lub (C1-C4)-alkoksykarbonyl, w którym (C1-C6)-alkil może być podstawiony 1 do 3 podstawnikami, wybranymi niezależnie od siebie z grupy fluor, trifluorometyl, cyjano, (C3-C7)-cykloalkil, hydroksy, trifluorometoksy, (C1-C4)-alkoksy, azetydynyl, oksetanyl, tetrahydrofuranyl i pirolidynyl, G 3 oznacza CR 18A R 18B, NR 19, O lub S, w którym R 18A oznacza wodór, fluor, (C1-C4)-alkil lub hydroksy, R 18B oznacza wodór, fluor, chlor, (C1-C4)-alkil lub trifluorometyl, lub R 18A i R 18B tworzą wraz z atomem węgla, z którym są związane 3- do 6-członowy karbocykl, R 19 oznacza wodór, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cykloalkil lub (C1-C4)-alkoksykarbonyl, w którym (C1-C6)-alkil może być podstawiony 1 do 3 podstawnikami, wybranymi niezależnie od siebie z grupy fluor, trifluorometyl, cyjano, (C3-C7)-cykloalkil, hydroksy, trifluorometoksy, (C1-C4)-alkoksy, azetydynyl, oksetanyl, tetrahydrofuranyl i pirolidynyl, G 4 oznacza CH2, C=O lub SO2, K 1 oznacza CH2 lub O, K 2 oznacza CH2 lub O, pod warunkiem, że tylko jedna grupa K1 lub K2 oznacza O, D 1, D 2, D 3 i D 4 oznaczają niezależnie od siebie CR 23 lub N, w którym R 23 oznacza wodór, halogen, (C1-C6)-alkil lub (C3-C7)-cykloalkil, pod warunkiem, że maksymalnie 2 z grup D 1, D 2, D 3 i D 4 oznaczają N, R 24 oznacza fluor lub metyl, n oznacza liczbę 0 lub 1, R 10 oznacza (C1-C4)-alkil lub (C3-C7)-cykloalkil, w którym (C1-C4)-alkil może być podstawiony 1 lub 2 podstawnikami, wybranymi niezależnie od siebie z grupy fluor, trifluorometyl, cyklopropyl, cyklobutyl, hydroksy, metoksy, etoksy, azetydynyl, oksetanyl, tetrahydrofuranyl i pirolidynyl, R 13 oznacza wodór, (C1-C4)-alkil lub (C3-C7)-cykloalkil,

13 -12- R 15 oznacza wodór, (C1-C6)-alkil lub (C3-C7)-cykloalkil, w którym (C1-C6)-alkil może być podstawiony 1 lub 2 podstawnikami, wybranymi niezależnie od siebie z grupy fluor, trifluorometyl, cyklopropyl, cyklobutyl, hydroksy, metoksy, etoksy, azetydynyl, oksetanyl, tetrahydrofuranyl i pirolidynyl, R 20 oznacza wodór, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cykloalkil lub (C1-C4)-alkilokarbonyl, w którym (C1-C6)-alkil może być podstawiony 1 lub 2 podstawnikami, wybranymi niezależnie od siebie z grupy fluor, trifluorometyl, cyklopropyl, cyklobutyl, hydroksy, metoksy, etoksy, azetydynyl, oksetanyl, tetrahydrofuranyl i pirolidynyl, R 21 oznacza wodór, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cykloalkil lub (C1-C4)-alkilosulfonyl, R 22A oznacza wodór lub (C1-C4)-alkil, R 22B oznacza wodór lub (C1-C4)-alkil, lub R 22A i R 22B tworzą wraz z atomem węgla, z którym są związane grupę karbonylową, jak i ich sole, solwaty i solwaty soli do zastosowania w sposobie leczenia i/lub profilaktyki zaburzeń krążenia obwodowego. [0037] Korzystne w ramach wynalazku są związki o wzorze (I), w których R 1 R 2 oznacza wodór, metyl lub etyl, oznacza grupę o wzorze przy czym * oznacza miejsce przyłączenia na uracylowym atomie azotu, A oznacza -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-## lub tlen, w którym ## miejsce przyłączenia na pierścieniu fenylowym, R 4A oznacza wodór, fluor, chlor, trifluorometyl lub metyl, R 4B oznacza wodór, fluor, chlor, trifluorometyl lub metyl, pod warunkiem, że co najmniej jedna z reszt R 4A i R 4B jest różna od wodoru, R 5A oznacza wodór,

14 -13- R 5B oznacza wodór, R 6 oznacza wodór, R 7 oznacza wodór, R 8 oznacza fluor, chlor, difluorometyl, trifluorometyl lub metyl, R 9 oznacza fluor, chlor, difluorometyl, trifluorometyl lub metyl, R 3 oznacza grupę o wzorze przy czym # oznacza miejsce przyłączenia na uracylowym atomie azotu, E 1 oznacza CR 11 lub N, w którym R 11 oznacza wodór, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cykloalkil lub aminokarbonyl, E 2 oznacza CR 12 lub N, w którym R 12 oznacza wodór, (C1-C4)-alkil lub (C3-C7)-cykloalkil, E 3 oznacza NR 14 lub S, w którym R 14 oznacza wodór, (C1-C4)-alkil lub (C3-C7)-cykloalkil, G 1 oznacza C=O lub SO2, G 2 oznacza CR 16A R 16B, NR 17, O lub S, w którym R 16A oznacza wodór, fluor, (C1-C4)-alkil lub hydroksy,

15 -14- R 16B oznacza wodór, fluor, chlor, (C1-C4)-alkil lub trifluorometyl, lub R 16A i R 16B tworzą wraz z atomem węgla, z którym są związane, 3- do 6-członowy karbocykl, R 17 oznacza wodór, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cykloalkil lub (C1-C4)-alkoksykarbonyl, w którym (C1-C6)-alkil może być podstawiony 1 do 3 podstawnikami, wybranymi niezależnie od siebie z grupy fluor, trifluorometyl, cyjano, (C3-C7)-cykloalkil, hydroksy, trifluorometoksy, (C1-C4)-alkoksy, azetydynyl, oksetanyl, tetrahydrofuranyl i pirolidynyl, G 3 oznacza CR 18A R 18B, NR 19, O lub S, w którym R 18A oznacza wodór, fluor, (C1-C4)-alkil lub hydroksy, R 18B oznacza wodór, fluor, chlor, (C1-C4)-alkil lub trifluorometyl, lub R 18A i R 18B tworzą wraz z atomem węgla, z którym są związane 3- do 6-członowy karbocykl, R 19 oznacza wodór, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cykloalkil lub (C1-C4)-alkoksykarbonyl, w którym (C1-C6)-alkil może być podstawiony 1 do 3 podstawnikami, wybranymi niezależnie od siebie z grupy fluor, trifluorometyl, cyjano, (C3-C7)-cykloalkil, hydroksy, trifluorometoksy, (C1-C4)-alkoksy, azetydynyl, oksetanyl, tetrahydrofuranyl i pirolidynyl, G 4 oznacza CH2, C=O lub SO2, K 1 oznacza CH2 lub O, K 2 oznacza CH2 lub O, pod warunkiem, że tylko jedna grupa K 1 lub K 2 oznacza O, D 1, D 2, D 3 i D 4 oznaczają niezależnie od siebie CR 23 lub N, w którym R 23 oznacza wodór, halogen, (C1-C6)-alkil lub (C3-C7)-cykloalkil, pod warunkiem, że maksymalnie 2 z grup D 1, D 2, D 3 i D 4 oznaczają N, R 24 oznacza fluor lub metyl, n oznacza liczbę 0 lub 1, R 10 oznacza (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cykloalkil, w którym (C1-C4)-alkil może być podstawiony 1 lub 2 podstawnikami, wybranymi niezależnie od siebie z grupy fluor, trifluorometyl, cyklopropyl, cyklobutyl, hydroksy, metoksy, etoksy, azetydynyl, oksetanyl, tetrahydrofuranyl i pirolidynyl, R 13 oznacza wodór, (C1-C4)-alkil lub (C3-C7)-cykloalkil,

16 -15- R 22A i R 22B R 15 oznacza wodór, (C1-C4)-alkil lub (C3-C7)-cykloalkil, w którym (C1-C6)-alkil może być podstawiony 1 lub 2 podstawnikami, wybranymi niezależnie od siebie z grupy fluor, trifluorometyl, cyklopropyl, cyklobutyl, hydroksy, metoksy, etoksy, azetydynyl, oksetanyl, tetrahydrofuranyl i pirolidynyl, R 20 oznacza wodór, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cykloalkil lub (C1-C4)-alkilokarbonyl, w którym (C1-C6)-alkil może być podstawiony 1 lub 2 podstawnikami, wybranymi niezależnie od siebie z grupy fluor, trifluorometyl, cyklopropyl, cyklobutyl, hydroksy, metoksy, etoksy, azetydynyl, oksetanyl, tetrahydrofuranyl i pirolidynyl, R 21 oznacza wodór, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cykloalkil lub (C1-C4)-alkilosulfonyl, R 22A oznacza wodór lub (C1-C4)-alkil, R 22B oznacza wodór lub (C1-C4)-alkil, lub tworzą wraz z atomem węgla, z którym są związane grupę karbonylową, jak i ich sole, solwaty i solwaty soli do zastosowania w sposobie leczenia i/lub profilaktyki zaburzeń krążenia obwodowego. [0038] Szczególnie korzystne w ramach wynalazku są związki o wzorze (I), w których R 1 R 2 oznacza wodór, oznacza grupę o wzorze przy czym * oznacza miejsce przyłączenia na uracylowym atomie azotu, A oznacza -CH2-, R 4A oznacza chlor lub trifluorometyl, R 4B oznacza wodór, R 3 oznacza grupę o wzorze

17 -16- R 24 R 10 R 15 przy czym # oznacza miejsce przyłączenia na uracylowym atomie azotu, E 1 oznacza CR 11, w którym R 11 oznacza wodór, E 2 oznacza N, G 1 oznacza C=O, G 2 oznacza CR 16A R 16B, NR 17, O lub S, w którym R 16A oznacza wodór, fluor, metyl lub hydroksy, R 16B oznacza wodór, fluor, metyl lub trifluorometyl, lub R 16A i R 16B tworzą wraz z atomem węgla, z którym są związane pierścień cyklopropylowy, R 17 oznacza wodór, (C1-C4)-alkil lub (C3-C5)-cykloalkil, w którym (C1-C6)-alkil może być podstawiony 1 do 3 podstawnikami, wybranymi niezależnie od siebie z grupy fluor, trifluorometyl, cyjano, cyklopropyl, cyklobutyl, hydroksy, trifluorometoksy, metoksy, etoksy, azetydynyl, oksetanyl, tetrahydrofuranyl i pirolidynyl, oznacza wodór lub fluor; oznacza (C1-C4)-alkil, oznacza wodór, metyl lub etyl, w którym metyl i etyl może być podstawiony 1 podstawnikiem, wybranym z grupy fluor, trifluorometyl i cyklopropyl, jak i ich sole, solwaty i solwaty soli do zastosowania w sposobie leczenia i/lub profilaktyki zaburzeń krążenia obwodowego. [0039] Korzystne w ramach wynalazku są również związki o wzorze (I), w którym R 1 R 2 oznacza wodór, oznacza grupę o wzorze przy czym * oznacza miejsce przyłączenia na uracylowym atomie azotu,

18 -17- R 5A oznacza wodór, R 5B oznacza wodór, R 6 oznacza wodór, R 7 oznacza wodór, R 8 oznacza fluor, chlor lub trifluorometyl, R 9 oznacza fluor, chlor, trifluorometyl lub metyl, R 3 oznacza grupę o wzorze przy czym # oznacza miejsce przyłączenia na uracylowym atomie azotu, E 1 oznacza CR 11, w którym R 11 oznacza wodór, E 2 oznacza N, G 1 oznacza C=O, G 2 oznacza CR 16A R 16B, NR 17, O lub S, w którym R 16A oznacza wodór, fluor, metyl lub hydroksy, R 16B oznacza wodór, fluor, metyl lub trifluorometyl, lub R 16A i R 16B tworzą wraz z atomem węgla, z którym są związane pierścień cyklopropylowy, R 17 oznacza wodór, (C1-C4)-alkil lub (C3-C5)-cykloalkil, w którym (C1-C6)-alkil może być podstawiony 1 do 3 podstawnikami, wybranymi niezależnie od siebie z grupy fluor, trifluorometyl, cyjano, cyklopropyl, cyklobutyl, hydroksy, trifluorometoksy, metoksy, etoksy, azetydynyl, oksetanyl, tetrahydrofuranyl i pirolidynyl, R 24 oznacza wodór lub fluor; R 10 oznacza (C1-C4)-alkil, R 15 oznacza wodór, metyl lub etyl,

19 -18- w którym metyl i etyl może być podstawiony 1 podstawnikiem, wybranym z grupy fluor, trifluorometyl i cyklopropyl, jak i ich sole, solwaty i solwaty soli do zastosowania w sposobie leczenia i/lub profilaktyki zaburzeń krążenia obwodowego. [0040] Korzystne w ramach przedstawionego wynalazku są również związki o wzorze (I), w którym R 1 R 2 oznacza wodór, metyl lub etyl, oznacza grupę o wzorze przy czym * oznacza miejsce przyłączenia na uracylowym atomie azotu, A oznacza -CH2-, R 4A oznacza chlor lub trifluorometyl, R 4B oznacza wodór, jak i ich sole, solwaty i solwaty soli do zastosowania w sposobie leczenia i/lub profilaktyki zaburzeń krążenia obwodowego. [0041] Korzystne w ramach wynalazku są również związki o wzorze (I), w którym R 3 oznacza grupę o wzorze lub przy czym

20 -19- # oznacza miejsce przyłączenia na uracylowym atomie azotu, E 1 oznacza CR 11 lub N, w którym R 11 oznacza wodór, metyl, etyl lub aminokarbonyl, E 2 oznacza CR 12 lub N, w którym R 12 oznacza wodór, G 1 oznacza C=O lub SO2, G 2 oznacza CR 16A R 16B, NR 17, O lub S, w którym R 16A oznacza wodór, fluor, metyl lub hydroksy, R 16B oznacza wodór, fluor, chlor, metyl lub trifluorometyl, lub R 16A i R 16B tworzą wraz z atomem węgla, z którym są związane pierścień cyklopropylowy, R 17 oznacza wodór, (C1-C4)-alkil, cyklopropyl lub cyklobutyl, w którym (C1-C4)-alkil może być podstawiony 1 lub 2 podstawnikami, wybranymi niezależnie od siebie z grupy fluor, trifluorometyl, cyklopropyl, cyklobutyl, hydroksy, azetydynyl i oksetanyl, G 3 oznacza CR 18A R 18B, G 4 w którym R 18A oznacza wodór, fluor, metyl lub hydroksy, R 18B oznacza wodór, fluor, metyl lub trifluorometyl, oznacza C=O, K1 oznacza CH2 lub O, K2 R 24 R 10 R 15 R 20 R 21 R 22A i R 22B oznacza CH2, oznacza wodór, fluor lub metyl, oznacza metyl lub etyl, oznacza metyl lub etyl, oznacza wodór, metyl, etyl lub metylokarbonyl, oznacza metyl lub etyl, tworzą wraz z atomem węgla, z którym są związane grupę karbonylową, jak i ich sole, solwaty i solwaty soli do zastosowania w sposobie leczenia i/lub profilaktyki zaburzeń krążenia obwodowego.

21 -20- [0042] Korzystne w ramach wynalazku są również związki o wzorze (I), w którym R 2 oznacza grupę o wzorze przy czym * oznacza miejsce przyłączenia na uracylowym atomie azotu, A oznacza -CH2-, R 4A oznacza chlor lub trifluorometyl, R 4B oznacza wodór, a atom węgla, z którym jest związany uracylowy atom azotu ma konfigurację R, jak i ich sole, solwaty i solwaty soli do zastosowania w sposobie leczenia i/lub profilaktyki zaburzeń krążenia obwodowego. [0043] Korzystne w ramach wynalazku są również związki o wzorze (I), w którym R 2 oznacza grupę o wzorze przy czym * oznacza miejsce przyłączenia na uracylowym atomie azotu, A oznacza -CH2-, R 4A oznacza wodór, fluor, chlor, trifluorometyl lub metyl, R 4B oznacza wodór, fluor, chlor, trifluorometyl lub metyl, pod warunkiem, że co najmniej jedna z reszt R 4A i R 4B jest różna od wodoru, i atom węgla, z którym jest związany uracylowy atom azotu ma konfigurację R, jak i ich sole, solwaty i solwaty soli do zastosowania w sposobie leczenia i/lub profilaktyki zaburzeń krążenie. [0044] Podane w odpowiednich połączeniach lub korzystnych połączeniach reszt w poszczególnie podanych definicjach reszt zastępowane są dowolnie niezależnie od odpowiednich podanych połączeń reszt również przez definicje reszt innych połączeń.

22 -21- [0045] Szczególnie korzystne są połączenia dwóch lub więcej z wyżej wymienionych korzystnych dziedzin. [0046] Ponadto ujawniono sposób wytwarzania związków według wynalazku o wzorze (I) do zastosowania w sposobie leczenia i/lub profilaktyki zaburzeń krążenia obwodowego, cechujący się tym, że [A] związek o wzorze (II) w którym R 1A T 1 T 2 oznacza (C1-C4)-alkil, oznacza (C1-C4)-alkil, oznacza (C1-C4)-alkil, poddaje się reakcji w rozpuszczalniku obojętnym opcjonalnie w obecności odpowiedniej zasady ze związkiem o wzorze (III) H2N-R 3 w którym R 3 ma znaczenie podane powyżej, do związku o wzorze (IV) (III), w którym R 1A i R 3 mają każdorazowo podane wcześniej znaczenia, a te następnie poddaje się reakcji w rozpuszczalniku obojętnym opcjonalnie w obecności odpowiedniej zasady ze związkiem o wzorze (V) X 1 -R 2 w którym R 2 ma znaczenie podane powyżej, i X 1 oznacza hydroksy lub grupę opuszczającą, zwłaszcza chlor, brom lub jod, do związku o wzorze (I-1), (V),

23 -22- w którym R 1A, R 2 i R 3 mają każdorazowo podane wyżej znaczenia. lub [B] związek o wzorze (VI) w którym R 1A i T 1 mają każdorazowo podane wyżej znaczenia i T 3 oznacza (C1-C4)-alkil, poddaje się reakcji w rozpuszczalniku obojętnym lub również bez rozpuszczalnika ze związkiem o wzorze (III) do związku o wzorze (VII), w którym R 1A, R 3 i T 3 mają każdorazowo podane wcześniej znaczenia, a te następnie poddaje się reakcji w rozpuszczalniku obojętnym z izocyjanianem chlorosulfonylu do związku o wzorze (IV), a ten następnie przeprowadza się analogicznie do sposobu [A] w związek o wzorze (I-1), lub [C] związek o wzorze (VIII) w którym R 2 ma podane wyżej znaczenie, poddaje się reakcji w rozpuszczalniku obojętnym ze związkiem o wzorze (IX)

24 -23- w którym R 1A i T 1 mają każdorazowo podane wyżej znaczenia, i T 5 oznacza (C1-C4)-alkil, i cyklizuje się w obecności odpowiedniej zasady ze związkiem o wzorze (X) w którym R 1A i R 2 mają każdorazowo podane wyżej znaczenia, a te następnie poddaje się reakcji w rozpuszczalniku obojętnym w obecności odpowiedniego katalizatora i odpowiedniej zasady ze związkiem o wzorze (XI) w którym R 3 ma znaczenie podane powyżej, T 6 oznacza wodór, (C1-C4)-alkil lub obie reszty T 6 tworzą razem mostek -C(CH3)2- C(CH3)2-, do związku o wzorze (I-1), lub [D] związek o wzorze (I-1) zmydla się w rozpuszczalniku obojętnym w obecności odpowiedniego kwasu lub zasady do związku o wzorze (I-2) w którym R 2 i R 3 mają każdorazowo podane wyżej znaczenia i R 1B oznacza wodór,

25 -24- odszczepia się opcjonalnie zawarte grupy ochronne i/lub związki o wzorze (I-1) i (I-2) przekształca się opcjonalnie odpowiednimi (i) rozpuszczalnikami i/lub (ii) zasadami lub kwasami w ich solwaty, sole i/lub solwaty soli. [0047] Związki o wzorach (I-1) i (I-2) tworzą wspólnie grupę związków według wynalazku o wzorze (I). [0048] Obojętnymi rozpuszczalnikami dla etapów (II) + (III) (IV), (VI) + (III) (VII) i (VIII) + (IX) (X) są przykładowo etery, takie jak eter dietylowy, dioksan, tetrahydrofuran, eter dimetylowy glikolu lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego, węglowodory jak benzen, toluen, ksylen, heksan, cykloheksan lub frakcje ropy naftowej, halogenowęglowodory jak dichlorometan, 1,2-dichloroetan, trichloroetylen lub chlorobenzen, alkohole, takie jak metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol lub n-butanol lub inne rozpuszczalniki, takie jak dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, N,N -dimetylopropylenomoczmik (DMPU), N- metylopirolidon (NMP), pirydyna, aceton, 2-butanon lub acetonitryl. Tak samo możliwe jest stosowanie mieszanin wymienionych rozpuszczalników. Korzystnie stosuje się etanol. [0049] Jako zasada dla etapów (II) + (III) (IV) i (VIII) + (IX) (X) nadają się alkoholany alkaliczne, takie jak etanolan sodu lub potasu, metanolan sodu lub potasu lub tert.-butanolan sodu lub potasu, wodorki alkaliczne, takie jak wodorek sodu lub potasu, amidy, takie jak amid sodu, bis(trimetylosililo)amid litu lub potasu lub diizopropyloamid litu lub zasady organiczne, takie jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8- diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU) lub 1,4-diazabicyklo[2.2.2]-oktan (DABCO ) lub zasady fosfazenowe, jak np. 1-[N-tert.-butylo-P,P-di(pirolidyn-1-ylo)fosforoimidoilo]- pirolidyna lub triamid kwasu N -tert.-butylo-n,n,n',n'-tetrametylo-n - [tris(dimetyloamino)-lambda 5 -fosfanylideno]fosforoimidowego. Korzystne są metanolan sodu i tert.-butanolan potasu. [0050] Zasadę stosuje się przy tym zazwyczaj w ilości od 1 do 5 moli, korzystnie w ilości od 1,2 do 3 moli, w odniesieniu do związku o wzorze (II) lub (IX). [0051] Reakcje (II) + (III) (IV), (VI) + (III) (VII) i (VIII) + (IX) (X) następują zazwyczaj w zakresie temperatur od 0 C do +150 C, korzystnie od +20 C do +120 C, opcjonalnie w mikrofalówce. Reakcja może być przeprowadzana przy normalnym, podwyższonym lub obniżonym ciśnieniu (np. od 0,5 do 5 barów). Zazwyczaj pracuje się przy ciśnieniu normalnym. [0052] W przypadku X 1 = OH następuje reakcja (IV) + (V) (I-1) w warunkach Mitsunobu [patrz: a) Hughes, D. L. The Mitsunobu Reaction Organic Reactions; John Wiley & Sons, Ltd, 1992, tom. 42, str b) Hughes, D. L. Org. Prep. Proceed. Int. 1996, 28, 127]. Reakcja Mitsunobu następuje z zastosowaniem trifenylofosfiny lub tri-n-butylofosfiny, 1,2- bis(difenylofosfino)etanu (DPPE), difenylo(2-pirydylo)-fosfiny (Ph2P-Py), (pdimetyloaminofenylo)difenylofosfiny (DAP-DP), tris(4-dimetyloaminofenylo)-fosfiny (tris- DAP) i odpowiedniego dikarboksylanu dialkiloazowego, jak przykładowo azodikarboksylan dietylowy (DEAD), azodikarboksylan diizopropylowy (DIAD), azodikarboksylan di-tertbutylowy, azodikarboksyamid N,N,N'N'-tetrametylowy (TMAD), 1,1'-(azodikarbonylo)-

26 -25- dipiperydyna (ADDP) lub 4,7-dimetylo-3,5,7-heksahydro-1,2,4,7-tetrazocyno-3,8-dion (DHTD). Korzystnie stosuje się trifenylofosfinę i azodikarboksylan diizopropylowy (DIAD). [0053] Obojętnymi rozpuszczalnikami dla reakcji Mitsunobu (IV) + (V) (I-1) są przykładowo etery, takie jak tetrahydrofuran, eter dietylowy, węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen, halogenowęglowodory, takie jak dichlorometan, dichloroetan lub inne rozpuszczalniki, takie jak acetonitryl lub dimetyloformamid (DMF). Tak samo możliwe jest stosowanie mieszanin wymienionych rozpuszczalników. Korzystnie stosuje się THF lub mieszaninę THF i DMF. [0054] Reakcja Mitsunobu (IV) + (V) (I-1) następuje zazwyczaj w zakresie temperatur od -78 C do +180 C, korzystnie od +0 C do +50 C, opcjonalnie w mikrofalówce. Reakcje mogą być przeprowadzane przy normalnym, podwyższonym lub obniżonym ciśnieniu (np. od 0,5 do 5 barów). [0055] W przypadku, gdy X 1 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą następuje reakcja (IV) + (V) (I-1) w warunkach substytucji nukleofilowej. Obojętnymi rozpuszczalnikami dla etapów (IV) + (V) (I-1) są wówczas przykładowo etery, takie jak eter dietylowy, dioksan, tetrahydrofuran, eter dimetylowy glikolu lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego, węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen, heksan, cykloheksan lub frakcje ropy naftowej, halogenowęglowodory, takie jak dichlorometan, trichlorometan, 1,2-dichloroetan, trichloroetylen lub chlorobenzen lub inne rozpuszczalniki, takie jak dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, N,N -dimetylopropylenomoczmik (DMPU), N-metylopirolidon (NMP), pirydyna, aceton, 2-butanon lub acetonitryl. Tak samo możliwe jest stosowanie mieszanin wymienionych rozpuszczalników. Korzystnie stosuje się acetonitryl, DMF lub acetonitryl w mieszaninie z dimetyloformamidem. [0056] Jako zasada dla etapu (IV) + (V) (I-1) nadają się konwencjonalne zasady nieorganiczne. Należą do nich zwłaszcza węglany alkaliczne lub ziem alkalicznych, takie jak węglan litu, sodu, potasu, wapnia lub cezu, opcjonalnie z dodatkiem jodku alkalicznego, jak przykładowo jodek potasu, alkoholany alkaliczne, takie jak metanolan sodu lub potasu, etanolan sodu lub potasu lub tert.-butanolan sodu lub potasu, wodorki alkaliczne, takie jak wodorek sodu lub potasu, amidy, takie jak amid sodu, bis(trimetylosililo)amid litu lub potasu lub dizopropyloamid litu. Korzystnie stosuje się węglan potasu z jodkiem potasu lub wodorkiem sodu. [0057] Zasada będzie przy tym stosowana zazwyczaj w ilości od 1 do 5 moli, korzystnie w ilości od 1,2 do 3 moli, w odniesieniu do związku o wzorze (IV). [0058] Reakcja (IV) + (V) (I-1) następuje zazwyczaj w zakresie temperatur od 0 C do +100 C, korzystnie od +20 C do +80 C, opcjonalnie w mikrofalówce. Reakcja może być przeprowadzana przy normalnym, podwyższonym lub obniżonym ciśnieniu (np. od 0,5 do 5 barów). Zazwyczaj pracuje się przy ciśnieniu normalnym. [0059] Obojętnymi rozpuszczalnikami dla etapu (VII) (IV) są przykładowo etery, takie jak eter dietylowy, dioksan, tetrahydrofuran, eter dimetylowi glikolu lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego, węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen, heksan, cykloheksan lub

27 -26- frakcje ropy naftowej, lub inne rozpuszczalniki, takie jak węglowodory, takie jak chlorobenzen, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, N,N -dimetylopropylenomoczmik (DMPU), N-metylopirolidon (NMP), pirydyna, aceton, 2-butanon lub acetonitryl. Tak samo możliwe jest stosowanie mieszanin wymienionych rozpuszczalników. Korzystnie stosuje się toluen. [0060] Reakcja (VII) (IV) następuje zazwyczaj w zakresie temperatur od 0 C do +150 C, korzystnie od +20 C do +120 C, opcjonalnie w mikrofalówce. Reakcja może być przeprowadzana przy normalnym, podwyższonym lub obniżonym ciśnieniu (np. od 0,5 do 5 barów). Zazwyczaj pracuje się przy ciśnieniu normalnym. [0061] Etap (X) + (XI) (I-1) przypomina reakcję nazwaną w piśmiennictwoe sprzężeniem Chan-Lama. Obojętnymi rozpuszczalnikami dla etapu (X) + (XI) (I-1) są etery, takie jak 1,4-dioksan lub tetrahydrofuran, halogenowęglowodory, takie jak dichlorometan, trichlorometan, 1,2-dichloroetan lub inne rozpuszczalniki, takie jak dimetyloformamid (DMF), N-metylopirolidon (NMP), acetonitryl lub dimetylosulfotlenek (DMSO). Tak samo możliwe jest stosowanie mieszanin wymienionych rozpuszczalników. Korzystna jest mieszanina acetonitrylu i DMSO, gdy (XI) odpowiada estrowi kwasu boronowego lub soli trójfluoroboranu, lub dichlorometan, gdy (XI) oznacza kwas boronowy. W niektórych przypadkach korzystne jest dodanie sita molekularnego. [0062] Jako zasady dla etapu (X) + (XI) (I-1) nadają się pirydyna, pochodne pirydyny, takie jak np. DMAP lub organiczne trzeciorzędowe aminy, takie jak np. diizopropyloetyloamina lub trietyloamina. Korzystna jest trietyloamina, gdy (XI) odpowiada estrowi kwasu boronowego lub soli trifluoroboranowej lub pirydyna, gdy (XI) oznacza kwas boronowy. [0063] Jako katalizator dla etapu (X) + (XI) (I-1) nadają się sole miedzi (II), jak na przykład octan miedzi (II) lub triflat miedzi (II), korzystny jest octan miedzi (II). [0064] Etap (X) + (XI) (I-1) jest przeprowadzany na powietrzu lub w atmosferze zawierającej tlen. [0065] Reakcję (X) + (XI) (I-1) przeprowadza się zazwyczaj w zakresie temperatur od 0 C do +150 C, korzystnie przy +20 C do +80 C. [0066] Hydroliza grupy estrowej R 1A związku (I-1) do związku o wzorze (I-2) następuje przez obróbkę estrów kwasami lub zasadami w rozpuszczalniku obojętnym, przy czym odnośnie tych ostatnich te następnie powstające sole są przekształcane w wolne kwasy karboksylowe przez obróbkę kwasem. Zazwyczaj hydroliza estrów następuje korzystnie kwasami. [0067] Jako obojętne rozpuszczalniki dla tych reakcji nadają się woda, eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan lub eter dimetylowy glikolu lub inne rozpuszczalniki, takie jak acetonitryl, kwas octowy, dimetyloformamid lub dimetylosulfotlenek. Tak samo możliwe jest stosowanie mieszanin wymienionych rozpuszczalników. W przypadku zasadowej hydrolizy estrów stosuje się korzystnie mieszaniny wody z dioksanem, tetrahydrofuranem lub acetonitrylem. Przy hydrolizie estrów tert-butylowych w przypadku reakcji z kwasem

28 -27- trifluorooctowym jako rozpuszczalniki stosuje się korzystnie dichlorometan, a w przypadku reakcji z chlorowodorem korzystnie tetrahydrofuran, eter dietylowy lub dioksan. Przy hydrolizie innych estrów w kwaśnych warunkach korzystny jest kwas octowy lub mieszanina kwasu octowego i wody. [0068] Jako zasady są odpowiednie wodorowęglany alkaliczne lub ziem alkalicznych, takie jak wodorowęglany sodu lub potasu. Korzystny jest wodorowęglan sodu. [0069] Jako kwasy do rozszczepiania estrów nadają się zazwyczaj kwas siarkowy, chlorowodór/kwas solny, bromowodór/kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy lub kwas trifluorometanosulfonowy lub ich mieszaniny, opcjonalnie z dodatkiem wody. Korzystne są chlorowodór lub kwas trifluorooctowy w przypadku estrów tert-butylowych i kwasu solnego w mieszaninie z kwasem octowym, jak i kwas siarkowy w mieszaninie z kwasem octowym i wodą, w przypadku estrów metylowych i estrów etylowych. [0070] Rozszczepianie estrów następuje zazwyczaj w zakresie temperatur od 0 C do 180 C, korzystnie przy +20 C do 120 C. [0071] Podane reakcje mogą być przeprowadzane przy normalnym, podwyższonym lub obniżonym ciśnieniu (np. od 0,5 do 5 barów). Zazwyczaj pracuje się każdorazowo przy ciśnieniu normalnym. [0072] Wytwarzanie związków według wynalazku może zostać przykładowo objaśnione przez poniższe schematy syntezy (schematy 1 do 3): [a): 1. trietyloamina, etanol, 80 C; 2. tert.-butanolan potasu, 0 C-80 C; b): K2CO3, KI, DMF; c): kwas octowy/kwas solny (2:1), 120 C].

29 -28- [a): Trifenylofosfina, DIAD, THF / DMF 1:1, 0 C-RT; b): kwas octowy / kwas solny (2:1), 120 C].

30 -29- [a): i) 140 C, ii) metanolan sodu, etanol, 80 C; b): Cu(OAc)2, NEt3, CH3CN, DMSO. sito molekularne, 80 C; c): kwas octowy / kwas solny (2:1), 120 C]. [0073] Związki o wzorach (II), (III), (V), (VI), (VIII), (IX) i (XI) są dostępne w sprzedaży, znane z piśmiennictwa lub mogą być wytwarzane analogicznie do znanych z piśmiennictwa sposobów. [0074] Kolejne związki według wynalazku mogą być opcjonalnie również wytwarzane przez przekształcenia grup funkcyjnych poszczególnych podstawników, zwłaszcza wymienionych pod R 3, wychodząc od otrzymanych według powyższego sposobu związków o wzorze (I). Te przekształcenia są przeprowadzane tak, jak opisano w przedstawionej części doświadczalnej, według zwyczajnych, znanych znawcy sposobów i obejmują przykładowo reakcje takie, jak nukleofilowe lub elektrofilowe substytucje, utlenienia, redukcje, uwodornienie, katalizowane metalami przejściowymi reakcje sprzęgania, eliminacje, alkilowanie, aminowanie, estryfikację, rozszczepianie estrów, eteryfikację, rozszczepianie eterów, tworzenie karbonamidów, jak i wprowadzanie i usuwanie tymczasowych grup ochronnych. Przekształcanie grup funkcyjnych może być przykładowo objaśnione przez poniższy schemat syntezy (schemat 4):