RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2367796 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 1.12.09 09793472.3 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 24..12 Europejski Biuletyn Patentowy 12/43 EP 2367796 B1 (13) (1) T3 Int.Cl. C07D 21/26 (06.01) A61K 31/4704 (06.01) A61P 11/00 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Mesylan -(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy)heksylo]amino}-1-hydroksyetylo)-8-hydroksychinolino- 2(1H)-onu jako agonista receptora β2-adrenergicznego () Pierwszeństwo: 22.12.08 EP 083882 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 28.09.11 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 11/39 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 28.02.13 Wiadomości Urzędu Patentowego 13/02 (73) Uprawniony z patentu: Almirall, S.A., Barcelona, ES (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP 2367796 T3 FRANCESC CARRERA CARRERA, Sant Feliu de Llobregat, ES CARLOS PUIG DURAN, Sant Feliu de Llobregat, ES IOLANDA MARCHUETA HEREU, Sant Feliu de Llobregat, ES ENRIQUE MOYES VALLS, Sant Feliu de Llobregat, ES (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Anna Grzelak WTS RZECZNICY PATENTOWI WITEK, ŚNIEŻKO I PARTNERZY ul. R. Weigla 12 3-114 Wrocław Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
OPIS DZIEDZINA WYNALAZKU [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy nowych, rozpuszczalnych w wodzie soli kwasu metanosulfonowego (mesylanów) -(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy)heksylo]amino}-1-hydroksyetylo)-8-hydroksychinolino- 2(1H)-onu, oraz ich enancjomerów i solwatów. Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznych obejmujących sole, metod wykorzystywania tych soli w leczeniu chorób układu oddechowego wrażliwych na działanie receptora β2-adrenergicznego oraz sposobów otrzymywania i związków pośrednich użytecznych do otrzymywania tych soli. TŁO WYNALAZKU 1 2 [0002] Agoniści receptorów β2-adrenergicznych są podawani bezpośrednio do dróg oddechowych na drodze inhalacji, w leczenia chorób dróg oddechowych lub płuc. Dotychczas opracowano kilka rodzajów urządzeń inhalacyjnych przeznaczonych do podawania środków terapeutycznych przez drogi oddechowe, są to min. inhalatory suchego proszku (DPI), inhalatory ciśnieniowe z dozownikiem (MDI) czy inhalatory do nebulizacji. [0003] Podawanie preparatów ciekłych, a w szczególności preparatów wodnych nie stanowi problemu, ponieważ są one wdychane przez ustnik lub maskę twarzową podczas normalnego oddychania. Są one odpowiednie zarówno dla pacjentów młodych, jak i w podeszłym wieku, którzy najczęściej potrzebują takiej terapii i doświadczają trudności podczas stosowania innych urządzeń. [0004] - (2-{[6- (2,2-difluoro-2-fenyloetoksy)heksylo]amino}-1-hydroksyetylo)-8-hydroksychinolino-2(1H)- on został zastrzeżony i opisany w opublikowanym zgłoszeniu patentowym nr WO 06 /122788 A1. Jego sole napadisylanu ujawniono w zgłoszeniu patentowym nr WO 06/0970. [000] Chociaż -(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy)heksylo]amino}-1-hydroksyetylo)-8- hydroksychinolino-2(1h)-on wykazywał odpowiedni charakter farmakologiczny, to okazał się trudny do uzyskania w postaci soli rozpuszczalnej w wodzie soli, a zwłaszcza bardzo stabilnej w roztworach wodnych. 3 [0006] Dotychczas nie odnotowano doniesień o rozpuszczalnej w wodzie soli -(2-{[6-(2,2-difluoro-2- fenyloetoksy)heksylo]amino}-1-hydroksyetylo)-8-hydroksychinolino-2(1h)-onu o pożądanych właściwościach. [0007] W związku z powyższym, istnieje potrzeba uzyskani rozpuszczalnej w wodzie i stabilnej soli tego związku, którą będzie można użyć do otrzymywania roztworów wodnych, odpowiednich do stosowania u pacjentów takich jak dzieci i osoby w podeszłym wieku. STRESZCZENIE WYNALAZKU [0008] Obecnie stwierdzono, że sole kwasu metanosulfonowego -(2-{[6-(2,2-difluoro-2- fenyloetoksy)heksylo]amino}-1-hydroksyetylo)-8-hydroksychinolino-2(1h)-onu można otrzymać w postaci 2
proszku, który jest bardzo dobrze rozpuszczalny w wodzie i ma bardzo wysoką stabilność w roztworze wodnym, a tym samym zapewnia odpowiedni okres trwałości konieczny do dystrybucji i magazynowania. [0009] Przedmiotem wynalazku jest mesylan - (2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy)heksylo]amino}-1- hydroksyetylo)-8-hydroksychinolino-2(1h)-onu i jego farmaceutycznie dopuszczalne solwaty. [00] Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna obejmująca sól według niniejszego wynalazku i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Wynalazek dotyczy ponadto kombinacji obejmujących sól według niniejszego wynalazku oraz jeden lub więcej innych środków terapeutycznych oraz kompozycje farmaceutyczne obejmujące takie kombinacje. [0011] Wynalazek dostarcza ponadto sposobów otrzymywania oraz półprodukty, opisane w niniejszym wynalazku, które są użyteczne do otrzymywania soli według niniejszego wynalazku. 1 [0012] Wynalazek dostarcza kompozycji farmaceutycznej lub kombinacji soli według wynalazku, jak opisano w niniejszym wynalazku, do zastosowania w leczeniu chorób lub stanów chorobowych płuc wrażliwych na działanie receptora β2-adrenergicznego, takich jak astma czy przewlekła obturacyjna choroba płuc u ssaków. Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie kompozycji farmaceutycznej lub kombinacji soli według wynalazku do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia tych chorób. SKRÓCONY OPIS FIGUR [0013] Fig. 1 przedstawia krzywą DSC dla -(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy)heksylo]amino}-1- hydroksyetylo)-8-hydroksychinolino-2(1h)-onu. SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU 2 [0014] Podczas opisywania soli, kompozycji i sposobów ich otrzymywania według niniejszego wynalazku, użyte terminy mają następujące znaczenia, o ile nie wskazano inaczej. [001] Określenie "terapeutycznie skuteczna ilość" odnosi się do ilości odpowiedniej do przeprowadzenia skutecznego leczenia, którą podaje się potrzebującemu leczenia pacjentowi. [0016] Stosowany w niniejszym opisie termin leczenie odnosi się do leczenia choroby lub stanu chorobowego występującego u pacjenta będącego człowiekiem i obejmuje: (a) zapobieganie chorobie lub stan chorobowego, tj. leczenie profilaktyczne pacjenta; (b) poprawę w przebiegu choroby lub stanu chorobowego, tj. powodowanie ustępowania choroby lub stanu chorobowego występującego u pacjenta; (c) tłumienie choroby lub stanu chorobowego, tj. spowolnienie rozwoju choroby lub stanu chorobowego występującego u pacjenta, lub 3 (d) łagodzenie objawów choroby lub stanu chorobowego. [0017] Termin "choroba lub stan chorobowy płuc związany z aktywności receptora β2-adrenergicznego " obejmuje wszystkie choroby lub/i stany chorobowe płuc, które są uznane obecnie lub które zostaną 3
1 określone się w przyszłości, związane się z aktywnością receptora β2-adrenergicznego. Takie stany chorobowe obejmują, ale nie są ograniczone do, astmę i przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (w tym przewlekłe zapalenie oskrzeli i rozedmę płuc). [0018] Termin "solwat" oznacza kompleks lub agregat utworzony przez połączenie jednej lub więcej cząsteczek substancji rozpuszczonej, tj. soli według niniejszego wynalazku lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz jednej lub więcej cząsteczek rozpuszczalnika. Takie solwaty są zazwyczaj krystalicznymi ciałami stałymi o zasadniczo ustalonym stosunku molowym substancji rozpuszczonej i rozpuszczalnika. Reprezentatywne rozpuszczalniki obejmują na przykład wodę, etanol, izopropanol itp. Jeśli rozpuszczalnikiem jest woda, powstały solwat jest hydratem. [0019] Należy zauważyć, że określenie "lub solwat lub jego stereoizomer" obejmuje wszystkie permutacje solwatów i stereoizomerów, jak na przykład solwat stereoizomeru soli o wzorze (I). [00] Sole otrzymywane sposobem opisanym według wynalazku zawierają centrum chiralne. W związku z powyższym, wynalazek obejmuje mieszaniny racemiczne, enancjomery i ich mieszaniny, wzbogacone w jeden z enancjomerów. Zakres wynalazku, jak opisano i zastrzeżono obejmuje racemiczne formy soli, jak również poszczególne enancjomery i mieszaniny wzbogacone enancjomerycznie. [0021] Szczególnym obiektem zainteresowania są następujące sole: (R,S) -(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy) heksylo]amino}-1-hydroksyetylo) -8 - hydroksychinolino-2 (1H)-on, mesylan -(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy) heksylo] amino}-1 (R)- hydroksyetylo) -8- -hydroksychinolino-2(1h)-on, mesylan 2 i ich farmaceutycznie dopuszczalne solwaty. [0022] Szczególnie korzystną solą jest mesylan -(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy)heksylo]amino}-1- (R)- hydroksyetylo)-8- hydroksychinolino-2(1h)-onu o wzorze (I) i jego farmaceutycznie dopuszczalne solwaty. [0023] Wynalazek obejmuje również kompozycje farmaceutyczne zawierające terapeutycznie skuteczną ilość soli, jak zdefiniowano powyżej, i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. 4
[0024] W przykładzie wykonania niniejszego wynalazku, kompozycja farmaceutyczna zawiera również terapeutycznie skuteczną ilość jednego lub więcej środków leczniczych. [002] Ponadto w przykładzie wykonania niniejszego wynalazku kompozycję farmaceutyczną opracowano dla potrzeb podawania doustnego lub dożylnego. 1 2 [0026] Sole według niniejszego wynalazku, jak określono powyżej, mogą być połączone z jednym lub kilkoma innymi środkami terapeutycznymi, w szczególności jednym lub więcej leków wybranych z grupy składającej się z kortykosteroidów, środków przeciwcholinergicznych i inhibitorów PDE4. Wynalazek dotyczy również kombinacji zawierającej sól według niniejszego wynalazku z jednym lub więcej innych środków terapeutycznych, w szczególności jednym lub więcej leków wybranych z grupy składającej się z kortykosteroidów, środków przeciwcholinergicznych i inhibitorów PDE4. [0027] Wynalazek dotyczy również soli o wzorze (I) przeznaczonej do stosowania w leczeniu chorób płuc, podatnych na działanie receptorów β2-adrenergicznych, takich jak astma czy przewlekła obturacyjna choroba płuc. [0028] Wynalazek dotyczy również sposobu leczenia choroby lub stanu chorobowego u ssaków, podatnych na działanie receptorów β2-adrenergicznych, który to sposób obejmuje podawanie ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości kompozycji farmaceutycznej zawierającej agonistę receptora β2- adrenergicznego według niniejszego wynalazku. Jest to szczególnie ważne w odniesieniu do metody leczenia choroby lub stanu chorobowego, a zwłaszcza astmy lub przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. [0029] Wynalazek dotyczy również zastosowania soli o wzorze (I) do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia choroby lub stanu chorobowego u ssaków. Korzystnie, gdy ssakiem jest człowiek. Szczególnie istotne choroby płuc lub stany chorobowe to astma lub przewlekła obstrukcyjna choroba płuc. Ogólne procedury syntetyczne 3 [00] Sole otrzymane sposobem opisanym według niniejszego wynalazku mogą być przygotowane przy użyciu opisanych tu metod i procedur, lub za pomocą podobnych metod i procedur. Należy zauważyć, że jeśli podano typowe lub korzystne warunki reakcji (tj. temperatury reakcji, czasy, stosunki molowe reagentów, rozpuszczalniki, ciśnienia itp.), inne warunki procesu mogą być również stosowane, chyba że zaznaczono inaczej. Optymalne warunki reakcji mogą się zmieniać w przypadku poszczególnych reagentów lub rozpuszczalników, ale takie warunki może określić specjalista w tej dziedzinie przy wykorzystaniu rutynowych procedur optymalizacyjnych. [0031] Sposoby otrzymywania soli według niniejszego wynalazku zostały dostarczone jako dalsze przykłady wykonania niniejszego wynalazku i przedstawione za pomocą poniższych procedur. [0032] Sole wytwarzane sposobem według niniejszego wynalazku mogą być otrzymywane z -(2-{[6-(2,2- difluoro-2-fenyloetoksy) heksylo]amino}-1-hydroksyetylo)-8-hydroksychinolino-2(1h)-onu oraz z kwasu metanosulfonowego, który jest dostępny handlowo, np. w ofercie firmy Aldrich.
[0033] Odpowiednie rozpuszczalniki obojętne w środowisku reakcji obejmują, ale nie są ograniczone do, aceton, octan etylu, dimetyloformamid, chloroform, metanol, etanol, izopropanol, 2-butanol, jak i ich mieszaniny, ewentualnie zawierające wodę. Na przykład, wolna zasada może mieć styczność z kwasem metanosulfonowym, rozpuszczonym w 2-butanolu. [0034] Po zakończeniu każdej z powyższych reakcji, sole mogą być wy izolowane z mieszaniny reakcyjnej w dowolny konwencjonalny sposób, tj. poprzez strącanie, zatężanie, odwirowanie itp. [003] Należy zauważyć, że gdy podane są specyficzne warunki procesu (tj. temperatury reakcji, czasy, stosunki molowe reagentów, rozpuszczalniki, ciśnienia itp.), inne warunki procesu również mogą być stosowane, o ile nie zaznaczono inaczej. 1 2 [0036] Rozpuszczalna w wodzie sól mesylanowa otrzymana według niniejszego wynalazku zawiera zazwyczaj od około 0,8 do 1,1 równoważnika molowego kwasu metanosulfonowego przypadającego na równoważnik molowy wolnej zasady, zwykle około 1 równoważnik molowy kwasu metanosulfonowego na równoważnik molowy wolnej zasady. [0037] Stosunki molowe opisane w metodach według niniejszego wynalazku mogą być łatwo określone za pomocą różnych dostępnych sposobów przez specjalistów w tej dziedzinie techniki. Na przykład, stosunki molowe mogą być łatwo określone za pomocą spektroskopii 1 H NMR. Alternatywnie, stosunki molowe można określić z udziałem analizy elementarnej i HPLC. [0038] Aby przygotować sól mesylanową opisaną według niniejszego wynalazku, wolną zasadę rozpuszcza się zazwyczaj w rozpuszczalniku, takim jak octan etylu, aceton, chloroform, dimetyloformamid, metanol, etanol, izopropanol,2-butanol czy ich mieszanie, w szczególności w 2- butanolu, otrzymując 0,-0,2 M roztwór, który następnie ogrzewa się do temperatury około 60-70 C. Następnie 0,4-0,0 M roztwór kwasu metanosulfonowego w odpowiednim rozpuszczalniku dodaje się kroplami do podgrzanego roztworu. Otrzymaną mieszaninę miesza się przez 60 minut w temperaturze 70-7 C, po czym chłodzi do temperatury -2 C i miesza przez noc. Wytrącony osad odsącza się, przemywa odpowiednim rozpuszczalnikiem i suszy np. przy zastosowaniu próżni w temperaturze 0 C. PRZYKŁADY [0039] Informacje ogólne. Odczynniki, substancje wyjściowe i rozpuszczalniki zostały nabyte od dostawców komercyjnych i stosowane w otrzymanej postaci. 3 40 [0040] Szczególnie dobrym rozpuszczalnikiem stosowanym do otrzymywania mesylanu -(2-{[6-(2,2- difluoro-2-fenyloetoksy) heksylo]amino}-1(r)-hydroksyetylo)-8-hydroksychinolino-2(1h)-onu okazał się być 2-butanol. Reakcja obejmowała rozpuszczenie 11,4 g (24,8 mmola) wolnej zasady w 4 ml 2- butanolu z wytworzeniem 0,24 M roztworu, który ogrzewano do temperatury około 7 C. Następnie roztwór 2,37 g 1 (24,6 mmola) kwasu metylosulfonowego w 2 ml 2-butanolu dodano w ciągu minut, wkraplając, do podgrzanego roztworu. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 70-7 C, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej i mieszano łagodnie przez noc w tej temperaturze. Wytrącony osad odsączono, przemyto 2-butanolem (1 ml) i wysuszono 6
1 pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 0 C. Otrzymano,93 g (wydajność 79%) białej substancji stałej z 97,% czystością określoną wg. metody HPLC. [0041] Różnicową kalorymetrie skaningową (DSC) wykonano przy użyciu mikrokalorymetru skaningowego firmy Mettler Toledo, typu DSC 821 o numerze seryjnym 117423874. Próbki zważono z zastosowaniem aluminiowej formy, pokrywkę aluminiową umieszczono na górze próbki i sprasowano z drutem wykonanym z mosiądzu. Próbki równoważono w temperaturze C i ogrzewano z tempem grzania C/min do 0 C. Aparat kalibrowano przy użyciu indu i cynku jako standardów. [0042] Rys. 1 przedstawia krzywą DSC uzyskaną dla mesylanu -(-2- (6-(2,2-difluoro-2- fenyloetoksy)heksyloamino)-1(r)-hydroksyetylo)-8-hydroksychinolino- (1H)-onu. Próbka wykazuje małą i szeroką endotermę pojawiającą się w około 62 C oraz charakterystyczną wysoką endotermę pojawiającą się w 183,04 C, która odpowiada temperaturze topnienia lub rozkładu soli. Oznacza to, że próbka nie przekształca się w inne polimorfy i nie ulega rozkładowi, potwierdzając tym samym wysoką stabilność. Badanie rozpuszczalności w wodzie: [0043] Rozpuszczalność różnych soli -(-2-(6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy)heksyloamino)-1(R)- hydroksyetylo)-8-hydroksychinolino-2(1h)-onu w wodzie w temperaturze pokojowej określono razem z rozpuszczalnością fumaranu formoterolu i ksynafonianu salmeterolu. Wyniki przedstawiono w tabeli 1, zamieszczonej poniżej. Produkt Rozpuszczalność w wodzie w temperaturze 2 C. (mg/ml jako zasada) Fumaran formoterolu 1,81 Ksynafonian salmeterolu 0,032 napadisylan -(-2-(6-(2,2-difluoro-2-0,018 fenyloetoksy) heksyloamino)-1(r)- hydroksyetylo)-8-hydroksychinolino-2(1h)-onu wodorosiarczan -(-2-(6-(2,2-difluoro-2-1,19 fenyloetoksy) heksyloamino)-1(r)- hydroksyetylo)-8-hydroksychinolino-2(1h)-onu mesylan -(-2-(6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy) 16,3 heksyloamino)-1(r)-hydroksyetylo)-8- hydroksychinolino-2(1h)-onu 2 [0044] Na podstawie danych zawartych w tabeli można zauważyć, że sól mesylanowa otrzymana według niniejszego wynalazku charakteryzuje się wyższą rozpuszczalnością w porównaniu z analogiczną solą wodorosiarczanową czy solą napadisylanową.ponadto sól mesylanowa otrzymana według niniejszego wynalazku wykazuje wyższą rozpuszczalność w porównaniu z fumaranem formoterolu i ksynafonianem salmeterolu, związków dostępnych handlowo będących β2-agonistami o przedłużonym działaniu. 7
Badanie stabilności: [004] Stabilność soli mesylanowej według niniejszego wynalazku oceniano w przyspieszonych warunkach. Około mg mesylanu otrzymanego według niniejszego wynalazku umieszczono w ml fiolkach ze szkła bursztynowego. Fiolki przechowywano odpowiednio w temperaturze 40 C w czasie dni oraz w temperaturze 80 C przez 1 do dni. Po wymuszeniu warunków obciążeniowych (stresowych), próbki rozpuszczono w ml odpowiedniego rozpuszczalnika. Zwiększanie się zanieczyszczeń oznaczono za pomocą analizy HPLC oraz obliczano powierzchnie względne. Uzyskane wyniki przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2: Dane Zanieczyszczenia wg HPLC (% powierzchni) Stabilność przy 80 C 1 dni 3,% Stabilność przy 80 C dni 3,8% Stabilność przy 40 C dni 2,4% 1 [0046] 1-dniowa stabilność w temperaturze 80 C jest równoważna z ponad 1 rokiem w temperaturze C. 3-dniowa stabilność w temperaturze 80 C jest równoważna z ponad 1 rokiem w temperaturze 40 C. Procentowa zawartość wszystkich zanieczyszczeń występujących w wymuszonych warunkach nie przekroczyła %, co wskazuje, że nie doszło do żadnego istotnego rozkładu soli. Kompozycje farmaceutyczne 2 3 [0047] Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku obejmują terapeutycznie skuteczną ilość mesylanu -(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy)heksylo]amino}-1-hydroksyetylo)-8- hydroksychinolino-2(1h)-onu lub jego enancjomer albo jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. [0048] Preparaty farmaceutyczne mogą być dogodnie przedstawione w jednostkowej postaci dawki i mogą być wytwarzane dowolnymi metodami znanymi w dziedzinie farmacji. Wszystkie sposoby obejmują etap doprowadzenia do połączenia aktywnego składnika(ów) z nośnikiem. Na ogół preparaty wytwarza się przez jednorodne i dokładne połączenie składnika aktywnego z nośnikami ciekłymi lub dobrze rozdrobnionymi nośnikami stałymi, lub obydwoma, a następnie, w razie potrzeby, ukształtowanie produktu w żądany preparat. [0049] Suche kompozycje proszkowe przeznaczone do podawania miejscowego do płuc przez drogi oddechowe mogą, na przykład, występować w postaci kapsułek i kartridżów na przykład z żelatyny lub blistrów z na przykład laminowanej folii aluminiowej, do stosowania w inhalatorze lub insuflatorze. Preparaty zawierają na ogół mieszankę proszku soli do inhalacji otrzymanej według wynalazku i odpowiednią bazę proszkową (substancja będąca nośnikiem) taką jak laktoza czy skrobia. Korzystne jest zastosowanie laktozy. Baza proszkowa może zawierać dodatkowe składniki, takie jak środki konserwujące, środki stabilizujące, środki zwiększające wchłanianie czy modyfikator aerodynamiczny. 8
1 2 3 40 [000] Każda kapsułka lub kartridż może na ogół zawierać od 0,1 μg do μg każdego składnika aktywnego terapeutycznie. Alternatywnie, składnik(i) aktywny(e) może być obecny bez substancji pomocniczych. [001] Opakowanie preparatu może być odpowiednie do podawania pojedynczej dawki lub podawania wielodawkowego. W przypadku dostarczania wielodawkowego, preparat może być odmierzany wstępnie albo odmierzany podczas stosowania. Inhalatory suchego proszku dzieli się na trzy grupy: (a) jednodawkowe (b) o dawkach wielojednostkowych i (c) wielodawkowe. [002] W przypadku inhalatorów pierwszego rodzaju pojedyncze dawki są odważane przez producenta do małych pojemników, którymi są przeważnie kapsułki z twardej żelatyny. Kapsułkę taką trzeba wyjąć z oddzielnego pudełka lub pojemnika i włożyć w obszar przyjmujący inhalatora. Następnie kapsułkę trzeba otworzyć lub przebić szpilką, lub ostrzem tnącym, aby część strumienia wdychanego powietrza mogła przepływać przez kapsułkę, by porywać proszek lub wyprowadzać go z kapsułki poprzez wymienione perforacje za pomocą siły odśrodkowej podczas inhalacji. Po inhalacji opróżnioną kapsułkę trzeba znów usunąć z inhalatora. Przeważnie trzeba rozmontować inhalator, by włożyć lub wyjąć kapsułkę, co jest dla niektórych pacjentów trudne i uciążliwe. [003] Innymi wadami związanymi ze stosowaniem kapsułek z twardej żelatyny do inhalacji proszków są: (a) słaba ochrona przed dostawaniem się wilgoci z powietrza z otoczenia, (b) problemy z otwieraniem lub perforowaniem po uprzednim narażeniu kapsułki na bardzo dużą wilgotność względną, co powoduje fragmentację lub wgniatanie oraz (c) ewentualne wdychanie fragmentów kapsułki. Ponadto w odniesieniu do wielu inhalatorów kapsułek zauważono niecałkowite wypieranie (np. Nielsen i inni, 1997). [004] Niektóre inhalatory kapsułkowe mają pojemnik, z którego oddzielne kapsułki można przenosić do komory przyjmującej, w której przeprowadza się perforowanie i opróżnianie, jak opisano w publikacji WO 92/0317. Inne inhalatory kapsułkowe mają obrotowe magazynki z komorami na kapsułki, które można ustawić w jednej linii z przewodem powietrznym, by wyprowadzać dawkę (np. WO91/028, GB 2242134). Obejmują one rodzaj inhalatorów dawek wielojednostkowych wraz z inhalatorami blistrowymi, które mają ograniczoną liczbę dawek jednostkowych w zapasie na tarczy lub na pasku. [00] Inhalatory blistrowe zapewniają lepszą ochronę leku przed wilgocią niż inhalatory kapsułkowe. Dostęp do proszku uzyskuje się przez perforowanie pokrywy jak również folii blistra albo przez odwarstwienie folii blistra. Kiedy zamiast tarczy stosowany jest pasek blistrowy, liczbę dawek można zwiększyć, ale dla pacjenta niewygodne jest wymienianie pustego paska. Dlatego takie urządzenia są często jednorazowego użytku ze scalonym systemem dawkowania, łącznie ze sposobem transportowania paska i otwierania wnęk blistra. [006] Inhalatory wielodawkowe nie zawierają z góry odmierzonych ilości preparatu proszkowego. Złożone są one ze stosunkowo dużego pojemnika i z zasady odmierzania dawki, którą musi posługiwać się pacjent. Pojemnik zawiera wiele dawek, które są oddzielane od masy proszku przez wypieranie objętościowe. Istnieją różne zasady odmierzania dawki, obejmujące obrotowe membrany (np. EP006971) albo tarcze (np. GB 41763; EP 0424790; DE 4239402 i EP 067433), obrotowe cylindry (np. EP 0166294; GB 21619 i WO 92/09322) i obrotowe stożki ścięte (np. WO 92/00771), a zawsze 9
1 2 przewidziane są wnęki, które mają być wypełnione proszkiem z pojemnika. Inne urządzenia wielodawkowe mają suwaki odmierzające) lub tłoczki odmierzające z lokalnym lub obwodowym wgłębieniem do przemieszczania pewnej objętości proszku z pojemnika do komory doprowadzającej lub przewodu powietrza (np. EP 00321, DE 4027391 i WO 92/04928) lub slajdy pomiarowe jak np. w przypadku inhalatora Genuair (znanego dawniej jako Novolizer SD2FL) opisanego w następujących wnioskach patentowych: WO 97/000703, WO 03/00032 i WO 03/061742. [007] Korzystnym przykładem wykonania niniejszego wynalazku jest zastosowanie kompozycji zawierającej ciekłą sól otrzymaną według niniejszego wynalazku w urządzeniach lub systemach odpowiednich do podawania aerozoli, takich jak nebulizatory i inhalatory ciśnieniowe (MDI). Aerozole mogą być generowane przez propelenty, napędzane silnikiem wirnika lub za pomocą rozpylaczy, czyli przez rozpylanie farmakologicznie aktywnych substancji pod ciśnieniem tak, że powstaje mgiełka cząstek do inhalacji. Odpowiednim rozpylaczem może być np. Respimat, który opisano, na przykład, w zgłoszeniach nr W0 91/14468 i nr WO 97/12687. W przypadku z rozpylaczy, mogą być używane specjalne dysze, takie jak opisane, na przykład, w WO 94/07607. Rozpylacze zazwyczaj korzystają ze sprężonego powietrza, fal ultradźwiękowych lub siatki wibracyjnej w celu utworzenia mgiełki kropelek oraz mogą również posiadać przegrodę do usuwania większych kropelek przez ubijanie. używane Do tego celu może być wykorzystywanych wiele rodzajów rozpylaczy, takich jak, rozpylacze ultradźwiękowe, rozpylacze dyszowe i rozpylacze uruchamianych oddechem. [008] Kompozycje według wynalazku mogą ewentualnie zawierać terapeutycznie skuteczną ilość jednego lub więcej innych środków terapeutycznych, które są znane jako użyteczne w leczeniu chorób dróg oddechowych, takich jak kortykosteroidy, inhibitory PDE4 i / lub przeciwcholinergiczne. [009] Ilość każdej substancji aktywnej, które jest wymagana do osiągnięcia efektu terapeutycznego będzie oczywiście zmieniać się w zależności od rodzaju substancji aktywnej, drogi podawania, przedmiotu, leczenia, a zwłaszcza od rodzaju leczonego zaburzenia lub choroby. 3 40 [0060] Substancje czynne można podawać od 1 do 6 razy dziennie, aby wykazywały pożądaną aktywność. Korzystnie, składniki aktywne podaje się raz lub dwa razy dziennie, a najbardziej korzystnie raz dziennie. [0061] Przykładami odpowiednich inhibitorów PDE4, które mogą być połączone z β2-agonistami są: dimalenian benafentryna, etazolan, denbufylina, rolipram, cypamfylina, zardaweryna, arofylina, filaminast, tipelukast, tofimilast, piklamilast, tolafentrina, mezopram, chlorowodorek drotaweryny, lirimilast, roflumilast, cilomilast, oglemilast, apremilast, tetomilast, filaminast, (R)-(+)-4-[2-(3-cyklopentyloksy-4 - metoksyfenylo)-2-fenyloetylo] pirydyna (CDP-840), N-(3,-dichloro-4-pirydylo) -2-[1-(4-fluorobenzylo)-- hydroksy-1h-indol-3-ylo]-2-oksoacetamid (GSK-842470), 9-(2-fluorobenzylo)-N6-metylo-2- (trifluorometylo)adenina (NCS-613), N-(3,-dichloro-4-pirydynylo)-8-metoksychinolino--karboksyamid (D- 4418), chlorowodorek 3-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksybenzylo]-6-(etyloamino)-8-izopropylo-3H-puryny (V-11294A), 6-[3-(N,N-dimetylokarbamoilo)fenylosulfonylo]-4-(3-metoksyfenyloamino)-8-metylochinolino- 3-karboksyamid (GSK-26066), 4-[6,7-dietoksy-2, 3-2, bis (hydroksymetylo) naftalen-1-ylo]-1-(2- metoksyetylo) pirydyno-2 (1H)-on (T-440), (-)-trans-2-[3'-[3 - (N-cyklopropylocarbamoilo)-4-okso-1,4- dihydro-1,8-naftyrydyn-1-ylo]-3-fluorobifenyl-4-ylo]-cyklopropanokarboksylowy (MK-0873), CDC-801, PL-
1 2 3 40 4 00001, BLX-914, 2-karbometoksy-4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-difluroromethoxyphenyl) cyclohexan1 jeden cis [4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4- difluoromethoxyphenyl) cykloheksan-1- ol, CDC-801, (S)-[3-(cyklopentyloksy)-4- metoksyfenylo] -3 (S) - (3-metylobenzylo) piperydyn-2-on (IPL- 4903), ONO-6126 (Eur Respir J 03, 22 (Suppl. 4): Abst 27) i ich sole w PCT twierdził patentowe numer W003/097613, W004/08729, WO 0/04981, WO 0/123693 i WO 0/123692. [0062] Przykładami odpowiednich kortykosteroidów i glikokortykosteroidów, które mogą być połączone z β2-agonistami są: prednizolon, metyloprednizolon, deksametazon, deksametazon cipecilat, naflokort, deflazakort, octan halopredonu, budezonid, dipropionian beklometazonu, hydrokortyzon, acetonid triamcynolonu, acetonid fluocinolonu, fluocinonid, piwalinian klokortonu, aceponian metyloprednizolonu, palmitynian deksametazonu, tipredan, aceponian hydrokortyzonu, prednikarbaminian, alklometazon dipropionianu, halometazon, metyloprednizolon suleptanianu, furoinian mometazonu, rimeksolon, prednizolon farnesylatu, cyklezonid, propionian butiksokortu, RPR-641, propionian deprodonu, propionian flutykazonu, furoinian flutykazonu, propionian halobetasolu, etabonian loteprednolu, propionian maślan betametazonu, flunizolid, prednizon, deksametazon fosforan sodu, triamcynolon, 17- walerianian betametazonu, betametazonu, dipropionian betametazonu, 21-chloro-11beta-hydroksy- 17alfa-[2-(metylosulfanylo)acetoksy]-4-pregnene -3,-dion, Desisobutyrylciclesonide, octan hydrokortyzonu, bursztynian sodowy hydrokortyzonu, NS-126, fosforan sodowy prednizolonu, probutatu hydrokortyzonu, prednizolonu metasulfobenzoesanu sodu i propionian klobetazolu. [0063] Przykładami odpowiednich M3 antagonistów (antycholinergicznych), które mogą być połączone z β2-agonistami są: sole tiotropium, sole oksytropium flutropium sole, sole, ipratropium, glycopyrronium, sole trospium, zamifenacin, revatropate, espatropate, NPC-1469, BEA-28, 3 - [2-hydroksy-2,2-bis-(2- tienylo) acetoksy] -1 - (3-fenoksypropylo) -1 - azoniabicyklo [2.2.2] oktan, sole (w szczególności sole aclidinium, korzystniej aclidinium bromek), 1 - (2-fenyloetylo) -3 - (9H-ksanten-9-ylcarbonyloxy)-1- azoniabicyklo [2.2.2] oktan, sole 2-okso-1,2,3,4-3-tetrahydroquinazoline kwas karboksylowy-endo-8- metylo-8-2 azabicyklo [3.2.1] okt-3-ylo (sole estrów DAU-884), 3 - (4-1-Benzylpiperazin-ylo)-1- cyklobutylo-1-hydroksy -1-phenylpropan-2-on (NPC-1469), N-[1 - (6-aminopirydyn-2-ylometylo) piperydyn-4-ylo]-2-(r) - [3,3-difluoro-1 (R)-cyklopentylo]-2-hydroksy-2-fenyloacetamidu (J-413), 2 (R) - cyklopentylo-2-hydroksy-n-[1 - [4 (S)-metyloheksylo] piperydyno-4-ylo]-2 -fenyloacetamidu (J-6366), 2 (R)-2-cyklopentylo-hydroksy-N-[1 - (4-metylo-3-pentenylo)-4-piperydynylo] -2 - fenyloacetamidu (J- 4129), 1 - [4 - (2-aminoetylo)-piperydyn-1-ylo] -2 (R) - [3,3 - difluorocyclopent-1 (R)-ylo]-2-hydroksy-2- phenylethan-1-on (Banyu-280634), N-[N-[2 - [N-[1 - (cykloheksylometylo)-piperydyn-3 (R) -metylo]- karbamoilo]-etylo]-karbamoilometylo] -3,3,3 - triphenylpropionamide (Banyu CPTP), 2 (R)-2-cyklopentylo- 2-hydroksy-fenylooctowy 4 - (3-azabicyklo [3.1,0]-heks- 3-ylo)-2-butynylo estru (Ranbaxy 36407), 3 (R) - [4,4-bis (4 fluorofenylo)-2-oxoimidazolidin-1-ylo]-1-metylo-1 - [2 - okso-2-(3-tienylo) etylo]-pirolidonu jodek N-[1 - (3-hydroksybenzylo)-1-metylopiperydyniowa-3 (S)-ylo]-N-[N-[4 - (izopropoksykarbonylo)- fenylo]-karbamoilo]-l-tyrosinamide trifluorooctan UCB-1333, Merck OrM3, endo-7-(2-hydroksy-2,2- diphenylacetoxy) -9,9-dimetylo-3-oksa-9-azoniatricyclo [3.3.1.0 (2,4)] nonanu sole, 3 (R) - [4,4-bis (4- fiuorophenyl)-2-1-oxoimidazolidin -ylo]-1-metylo-1-(2-fenyloetylo) jodku pirolidonu, trans-4-[2 - [hydroksy-2, 2 - (dithien-2-ylo) acetoksy]-1-metylo-1-(2-fenoksyetylo) piperidinium bromku od Novartis (412682), 7 - (2,2-diphenylpropionyloxy) -7,9,9-trimetylo-3-oksa-9 -azoniatricyclo [3.3.1.0] * 2,4 * sole nonanu, 7-hydroksy-7,9,9-trimetylo-3-oksa-9-azoniatricyclo [3.3.1.0 * 2,4 *] nonan-9-metylo 9H - fluoren- 11
1 2 3 40 9-karboksylowego, sole estrów kwasu wszystkie z nich, ewentualnie w postaci ich racematów, ich enancjomery i ich mieszaniny diastereoizomerów, oraz ewentualnie w postaci ich farmaceutycznie zgodnych soli addycyjnych z kwasami. Wśród soli korzystne są chlorki, bromki, jodki i metanosulfoniany. [0064] Szczególnie korzystne kompozycje farmaceutyczne według wynalazku obejmują sole o wzorze (I), i terapeutycznie skuteczną ilość jednego lub więcej dodatkowych środków terapeutycznych wybranych z grupy składającej się z pirośluzanu mometazonu, cyklezonid, budezonidu, propionianu flutikazonu, mometazonu flutikazonu, soli tiotropium, soli glikopironianu, 3-[2-hydroksy-2,2-bis-(2-tienylo) acetoksy]-1- (3-fenoksypropylo) -1- azoniabicyklo [2.2.2] oktanu (sole, w szczególności, korzystnie soli aclidinium aclidinium bromu), 1- (2-fenyloetylo)-3- (9H-ksanten-9-ylkarbonyloksy)-1-azoniabicyklo [2.2.2] oktan, sole rolipramu, roflumilast, cilomilast i związki twierdził w zgłoszeniach patentowych PCT numer W003/097613, W004/08729, WO 0 / 04981, WO 0/123693 i WO 0/123692. [006] Szczególnie korzystna kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera sól o wzorze (I), i terapeutycznie skuteczną ilość jednego lub więcej dodatkowych środków terapeutycznych wybranych z grupy składającej się z pirośluzanu mometazonu, cyklezonidu, budezonidu, propionian flutikazonu, mometazonu flutikazonu, tiotropium, sole glycopyrronium, 3 - [2-hydroksy-2,2-bis-(2-tienylo) acetoksy] - 1 - (3-fenoksypropylo) -1 - azoniabicyklo [2.2.2] oktan, sole (w szczególności sole aclidinium, korzystnie aclidinium bromek), 1 - (2-fenyloetylo) -3 - (9H-ksanten-9-ylcarbonyloxy)-1-azoniabicyklo [2.2.2] oktan, sole rolipram roflumilastu i cilomilast. [0066] Tak więc, w jednym z aspektów wynalazku, kompozycja obejmuje sól o wzorze (I) i kortykosteroidy. Szczególnie korzystne są związki wybrane kortykosteroidy z grupy składającej się z pirośluzanu mometazonu, cyklezonidu, budezonidu, flutykazon furoinianu i propionianu flutykazonu. [0067] W innym aspekcie wynalazku, kompozycja zawiera sól o wzorze (I) i środek antycholinergiczny. Szczególnie korzystne są środki przeciwcholinergiczne wybrany z grupy składającej się z soli, sole tiotropium glycopirronium, 3 - [2-hydroksy-2,2-bis-(2 - tienylo) acetoksy] -1 - (3-fenoksypropylo)-1- azoniabicyklo [ 2.2.2] oktan i soli 1 - (2 - fenyloetylo) -3 - (9H-ksanten-9-ylcarbonyloxy) -1-azoniabicyklo [2.2.2] oktan, sole. Kompozycja może również zawierać wybrany z kortykosteroidów grupy składającej się z, cyklezonidu pirośluzanu mometazonu, budezonidu, flutikazonu propionian flutikazonu i mometazonu. [0068] W jeszcze innym aspekcie niniejszego wynalazku, kompozycja zawiera sól o wzorze (I) oraz inhibitor PDE4. Szczególnie korzystne inhibitory PDE4 są wybrane z grupy składającej się z: rolipramu roflumilastu, cilomilastu i związki twierdził w zgłoszeniach patentowych PCT numer W003/097613, W004/08729, WO 0/04981, WO 0/123693 i WO 0/123692. Kompozycja może również zawierać wybrany z kortykosteroidów grupy składającej się z, cyklezonidu pirośluzanu mometazonu, budezonidu, flutikazonu mometazonu i propionianu flutikazonu. Oprócz soli wynalazku i inhibitor PDE4, kompozycja może ponadto zawierać antycholinergiczne środek wybrany z grupy składającej się z soli, sole tiotropium glycopirronium, 3 - [2-hydroksy-2,2-bis-(2-tienylo) acetoksy] -1 - (3-fenoksypropylo)-1- azoniabicyklo [2.2.2] oktan soli i 1 - (2-fenyloetylo) -3 - (9H-ksanten-9-ylcarbonyloxy)-1-azoniabicyklo [2.2.2] oktan, sole. 12
[0069] W szczególnie korzystnej postaci wykonania niniejszego wynalazku, kompozycja zawiera sól o wzorze (I) i terapeutycznie skuteczne ilości 3-[2-hydroksy-2,2-bis-(2-tienylo) acetoksy]-1-(3- fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo [2.2.2] oktan, sole. Ewentualnie, kompozycja zawiera ponadto kortykosteroidy i / lub inhibitor PDE4. [0070] W innym szczególnie korzystnym wykonaniu niniejszego wynalazku, kompozycja zawiera sól o wzorze (I) i terapeutycznie skuteczną ilość pirośluzanu mometazonu. Ewentualnie, kompozycja zawiera ponadto środki antycholinergiczne i/lub inhibitor PDE4. [0071] W jeszcze innym przykładzie wykonania wynalazku, kompozycja zawiera sól o wzorze (I) wraz z kortykosteroidami, środkiem antycholinergicznym i inhibitorem PDE4. 1 2 3 40 [0072] Sole o wzorze (I) i kombinacje według wynalazku mogą być stosowane w leczeniu chorób dróg oddechowych, gdzie stosowane środki rozszerzające oskrzela mają korzystny wpływ na leczenie astmy, ostre lub przewlekłe zapalenie oskrzeli, rozedmy płuc lub przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP). [0073] Substancje czynne i ich sole będące w kombinacji, tj. β2-agonista wynalazku i inhibitory PDE4, kortykosteroidy lub glikokortykosteroidy i/lub środki antycholinergiczne można podawać razem w tej samej kompozycji farmaceutycznej albo w różnych kompozycjach przeznaczonych do jednoczesnego, oddzielnego, równoczesnego lub kolejnego podawania tą samą lub inną drogą. [0074] Uważa się, że wszystkie substancje czynne będą podawać w tym samym czasie, lub bardzo blisko w czasie. Alternatywnie, jedna lub dwie substancje czynne mogą być brane ranoa inny (-e), w ciągu dnia. Lub w innym scenariuszu, jeden lub dwie substancje aktywne można dwa razy dziennie, a druga (y) raz dziennie, albo w tym samym czasie co jeden z dawkowania dwa razy na dobę miejsce, lub oddzielnie. Korzystnie, co najmniej dwa, a korzystnie wszystkie, z substancji czynnych będą łącznie w tym samym czasie. Korzystnie, co najmniej dwa, a korzystnie wszystkie aktywne będzie podawany w mieszaninie. [007] Kompozycje substancji czynnych według wynalazku są korzystnie podawane w postaci kompozycji do inhalacji dostarczane pomocą inhalatorów, zwłaszcza i rozpylaczy inhalatorów, ale inne formy stosowania miejscowego, pozajelitowego lub doustnego jest to możliwe. Tu zastosowanie kompozycji wziewnych reprezentuje preferowany formularz, zwłaszcza w terapii obturacyjnych chorób płuc, lub w leczeniu astmy. [0076] Preparaty substancji czynnych (ej) zawierają zwykle odpowiedni nośnik, który może być albo propelent do podawania wody lub MDI do podawania za pomocą rozpylacza. Preparat może zawierać dodatkowe składniki, takie jak środki konserwujące (na przykład, chlorek benzalkonium, sorbinian potasu, alkohol benzylowy), stabilizatory (powrotem przykład ph, środki kwasowe, środki alkaliczne, układy buforowe), stabilizatory (np. izotoniczne, chlorek sodu); środki powierzchniowo czynne i środki zwilżające (na przykład polisorbaty, estry sorbitanu); i lub środki zwiększające absorpcję (np. chitozan, kwas hialuronowy, środki powierzchniowo czynne). Preparat może również zawierać dodatki poprawiające rozpuszczalność innych związków aktywnych, w mieszaninie z soli według wynalazku. Wzmacniacze rozpuszczalności mogą zawierać składniki, takie jak cyklodekstryny, liposomów lub współrozpuszczalniki, takie jak etanol, glikol propylenowy i glicerol. 13
1 [0077] Dodatkowe odpowiednie nośniki dla preparatów soli aktywnych według wynalazku można znaleźć w Remington: The Science and Practice of Pharmacy, wydanie th, Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia, PA, 00. Następujące nieograniczające przykłady ilustrują reprezentatywne kompozycje farmaceutyczne według wynalazku. [0078] Wynalazek dotyczy sposobu leczenia chorób lub stanów chorobowych płuc, takich jak astma czy przewlekła obturacyjna choroba płuc u ssaków związanych z aktywności receptora β2-adrenergicznego, przy czym sposób obejmuje podawanie ssakowi, w terapeutycznie skutecznej ilości kompozycji farmaceutycznej opisanej powyżej. Korzystnie, gdy ssakiem jest człowiek. [0079] W szczególności sposób leczenia choroby lub stanu chorobowego płuc obejmuje podawanie ssakowi, korzystnie człowiekowi, terapeutycznie skuteczną ilość mesylanu, związku o wzorze (I) i terapeutycznie skutecznych ilość jednego lub więcej innych środków terapeutycznych, takich jak kortykosteroidy, środki przeciw-cholinergiczne, lub inhibitory PDE4. Przykład preparatu 1 (kompozycja do rozpylacza). [0080] Ilość 0,0 ng / ml (co odpowiada 1 na dawkę) q.s. do ml [0081] Ilość μg/ml (co odpowiada 0 μg na dawkę) q.s. do ml Przykład wytwarzania 3 (kompozycja do MDI).[0082] Składnik - (2 - {[6 - (2,2-difluoro-2-fenyloetoksy) heksylo]-amino}-1 (R) - hydroksy-etylo)-8- hydroksychinolina, 2 (1H)-on, mesylan (mikronizowany ) chlorku sodu (9 mg / ml) Przykład preparatu 2 (kompozycja do rozpylacza). Składnik -(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy)heksylo]- amino}-1(r)-hydroksyetylo)-8-hydroksychinolino- 2(1H)-on, mesylan (mikronizowany) chlorku sodu (9 mg / ml) Składnik -(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy)heksylo]- amino}-1(r)-hydroksyetylo)-8-hydroksychinolino- 2(1H)-on, mesylan (mikronizowany) 1,1,1,2-tetrafluoroetan Ilość 0,12 mg (co odpowiada 1 μg na dawkę) q.s. ml 14
Przykład preparatu 4 (kompozycja do MDI). [0083] Składnik -(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy)heksylo]- amino}-1(r)-hydroksyetylo)-8-hydroksychinolino- 2(1H)-on, mesylan (mikronizowany) 1,1,1,2-tetrafluoroetan Ilość 60 μg (co odpowiada 0, μg na dawkę) q.s. do ml 1
ZASTRZEŻENIA 1. Mesylan -(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy)heksylo]amino}-1-hydroksyetylo)-8- hydroksychinolino-2(1h)-onu i jego farmaceutycznie dopuszczalne solwaty. 2. Sól według zastrz. 1 wybrana z grupy składającej się z: (R, S)--(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy)heksylo]amino}-1-hydroksyetylo)-8-hydroksychinolino-2 (1H)-on, mesylan -(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy) heksylo] amino} 1(R)-hydroksyetylo)-8- hydroksychinolino-2(1h)-on, mesylan oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne solwaty. 3. Kompozycja farmaceutyczna obejmująca terapeutycznie skuteczną ilość soli według zastrz. 1 albo 2 oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. 1 4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 3, znamienna tym, że kompozycja została opracowana do podawania na drodze inhalacji.. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 3, lub 4, znamienna tym, że kompozycja zawiera terapeutycznie skuteczną ilość jednego lub więcej innych środków terapeutycznych. 6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz., znamienna tym, że innym czynnikiem terapeutycznym jest kortykosteroid, środek antycholinergiczny i/lub inhibitor PDE4. 7. Kompozycja według zastrz. albo 6, znamienna tym, że innym środkiem terapeutycznym jest 2 3 kortykosteroid wybrany z grupy składającej się z prednizolonu, metyloprednizolonu, deksametazonu, cypecylanu deksametazonu, naflokortu, deflazakortu, octanu halopredonu, budezonidu, dipropionian beklometazonu, hydrokortyzonu, acetonidu triamcynolonu, acetonidu fluocinolonu, fluocinonidu, klokortolonu piwalinianu, aceponianu metyloprednizolonu, deksametazonu palmitynianu, tipredanu, aceponianu hydrokortyzonu, prednikarbanianu, alklometazonu dipropionianu, halometazonu, metyloprednizolonu suleptanatu, mometazonu furoinianu, rimeksolonu, prednizolonu famesylatu, cyklezonidu, butiksokortu propionianu, RPR-641, deprodonu propionianu, flutykazonu propionianu, flutikazonu mometazonu, halobetasolu propionian, etabonianu loteprednolu, propionianu, maślanu betametazonu, flunizolidu, prednizonu, fosforanu sodu deksametazonu, triamkinolonu, 17- walerianianu betametazonu, betametazonu, dipropionianu betametazonu, 21-chloro-hydroksy-11beta 17alpha-[2-(metylosulfanylo)acetoksy]-4-pregnene-3,-dionu, desisobutyrylciclezonidu, desisobutyrylciclezonidu, octanu hydrokortyzonu, bursztynianu sodowego hydrokortyzonu, NS-126, fosforanu sodowego prednizolonu, probutatu hydrokortyzonu, prednizolonu metasulfobenzoesanu sodu i propionianu klobetazolu. 8. Kompozycja według zastrz. albo 6, w której innym środkiem terapeutycznym jest środek antycholinergiczny wybrany z grupy składającej się z soli tiotropium, soli oksytropium, soli flutropium, 16
1 2 3 40 soli glikopironium, soli ipratropium, soli zamifenacinu, trospium, rewatropatu, espatropatu, NPC- 1469, BEA-28, soli 3-[2-hydroksy-2,2-bis-(2-tienylo)acetoksy]-1-(3-fenoksypropylo)-1- azoniabicyklo[2.2.2]oktanu, soli 1-(2-fenyloetylo)-3-(9H-ksanteno-9-ylokarbonyloksy)-1-azoniabicyklo [2.2.2]oktanu, soli 2-okso-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-3-karboksylowych, endo-8-metylo-8- azabicyklo [3.2.1]okta-3-ylo (soli estrów DAU-884), 3-(4-benzylpiperazin-1-ylo)-1-cyklobutylo-1- hydroksy-1-phenylpropan-2-onu (NPC-1469), N-[1-(6-aminopirydyn-2-ylometylo) piperydyn-4-ylo]- 2(R)-[3,3-difluoro-1(R)-cyklopentylo]-2-hydroksy-2-fenyloacetamidu (J-413), 2(R)-cyklopentylo-2- hydroksy-n-[1-[4(s)- metyloheksylo] piperydyn-4-ylo]-2-fenyloacetamidu (J-6366), 2 (R)- cyklopentylo-2-hydroksy-n-[1-(4-metylo-3-pentenylo)-4-piperydynylo]-2-fenyloacetamidu (J-4129), 1-[4-(2-aminoetylo)piperydyn-1-ylo]-2(R)-[3,3-difluorocyklopent-1(R)-ylo]-2-hydroksy-2-fenyloetan-1- onu (Banyu-280634), N-[N-(2-[N-[1-(cykloheksylometylo)-piperydyn-3(R)-metylo]-karbamoilo]-etylo]- karbamoilometylo]-3,3,3-trifenylpropionamidu (Banyu CPTP), 2(R)-2-cyklopentylo-2-hydroksyfenylooctowy 4-(3-azabicyklo [3.1,0]-heks-3-ylo)-2-butynylo estru (Ranbaxy 36407), jodku 3(R)-[4,4- bis(4-fluorofenylo)-2-oxoimidazolidin-1-ylo]-1-metylo-1-[2-okso-2-(3-tienylo)etylo]-pirolidonu, N-[1-(3- hydroksybenzylo) -1-metylopiperydyniowa-3 (S)-ylo]-N-[N-[4-(izopropoksykarbonylo)-fenylo]- karbamoilo]-l-tyrozynoamidu trifluorooctanu UCB-1333, Merck OrM3, endo-7-(2-hydroksy-2,- difenylacetoksy) -9,9-dimetylo-3-oksa-9-azoniatricyclo [3.3.1.0 (2,4)] nonanu sole, jodku 3(R)-[4,4-bis (4-fluorofenylo)-2-oxoimidazolidyn-1-ylo]-1-metylo-1-(2-fenyloetylo) pirolidyny, bromku trans-4-[2- [hydroksy-2, 2-(dithien-2-ylo) acetoksy ]-1-metylo-1- (2-fenoksyetylo) piperidyny od Novartis (412.682), soli 7- (2,2-difenylpropionyloksy)-7,9,9-trimetylo-3-oksa-9-azoniatricyclo [3.3.1.0*2.4 *] nonanu, soli 7- hydroksy-7,9,9-trimetylo-3-3-oksa-9 azoniatricyclo [3.3.1.0 * 2,4 *] nonan-9-metylo-9h-fluoreno 9- karboksylowych, wszystkie z nich, ewentualnie w postaci ich racematów, ich enancjomerów, ich diastereoizomerów oraz ich mieszanin, ewentualnie w postaci ich farmaceutycznie zgodnych soli addycyjnych z kwasami. 9. Kompozycja według zastrz. albo 6, znamienna tym, że kolejnym środkiem terapeutycznym jest inhibitor PDE4 wybrany z grupy składającą się z dimaleinianu benafentryny, etazolatu, denbufyliny, rolipramu, cipamfyliny, zardaweryny, arofyliny, filaminastu, tipelukastu, tofimilastu, tolafentryny, piklamilastu, mezopramu, chlorowodorku drotaweryny, lirimilastu, roflumilastu, cilomilastu, oglemilastu, apremilastu, tetomilastu, filaminastu, (R)-(+)-4-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2- fenyloetylo]pirydyny (CDP-840), N-(3,-dichloro-4-pirydylo)-2-[1-(4-fluorobenzylo)--hydroksy-1 H- indol-3-ylo]-2-oksoacetamidu (GSK-842470), 9-(2-fluorobenzylo)-N6-metylo-2-(trifluorometylo)adeniny (NCS-613), N-(3,-dichloro-4-pirydynylo)-8-metoksychinolino--karboksyamidu (D-4418), N-[9-metylo- 4-okso-1-fenylo-[3,4,6,7-tetrahydropirolo 3,2, 1-jk] [1,4] benzodiazepin-3(r)-ylo]-pirydyno-4- karboksyamidu, chlorowodorku 3-[3- (cyklopentyloksy)-4-metoksybenzylo]-6-(etyloamino)-8- izopropylo-3h-puryny (V-11294A), 6-[3- (N, N-dimetylokarbamoilo)fenylosulfonylo]-4-(3- metoksyfenyloamino)-8-metylochinolino-3-karboksyamidu (GSK-26066), 4- [6,7-dietoksy-2, 3- bis(hydroksymetylo)naftalen-1-ylo]-1-(2-metoksyetylo) pirydyno-2(1h)-onu (T-440), kwasu (-)-trans-2- [3'-[3 - (N-cyklopropylkarbamoilo)-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyn-1-ylo]-3-fluorobiphenyl-4-ylo] 17
1 cyklopropanokarboksylowego (MK- 0873), CDC-801, PL-00001, BLX-914, 2-karbometoksy-4-cyjano- 4-(3-cyklopropylometoksy-4-difIuroromethoxyphenylo)-cykloheksan-1-olu, cis[4-cyjano-4-(3- cyklopropylometoksy-4-difluoromethoxyphenyl)-cykloheksan-1-olu, CDC-801, (S) -[3- (cyklopentyloksy)-4-metoksy-fenylo] -3(S)-(3- metylobenzylo)-piperydyn-2-onu (IPL-4903) i ONO- 6126 (Eur Respir J 03, 22 (suppl. 4) Abst 27).. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z zastrz. do 9, znamienna tym, że inny środek terapeutyczny jest wybrany z grupy składającej się z furoinianu monetazonu, cyklezonidu, budezonidu, propionianu flutikazonu, furoinianu flutikazonu, soli tiotropium, soli glikopirolium, soli 3-[2-hydroksy-2,2-bis-(2-tienylo) acetoksy]-1-(3-fenoksypropylo) -1-azoniabicyklo [2.2.2] oktanu, soli 1-(2-fenyloetylo)-3- (9H-ksanteno-9-ylokarbonyloksylo)-1-azoniabicyklo [2.2.2] oktanu, soli rolipramu, roflumilastu i cilomilastu. 11. Kombinacja obejmująca sól, jak określono w którymkolwiek z zastrz. 1 lub 2, oraz jeden lub więcej innych środków terapeutycznych, jak określono w którymkolwiek z zastrzeżeń do. 12. Sól według któregokolwiek z zastrz. 1 lub 2, kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z zastrzeżeń od 3 do lub kombinacja według zastrz. 11, do stosowania w leczeniu stanu patologicznego lub choroby związanej z aktywności receptora β2-adrenergicznego. 13. Sól według zastrz. 12, znamienna tym, że stanem patologicznym lub chorobą jest astma lub przewlekła obturacyjna choroba płuc. 2 14. Zastosowanie soli, jak określono w którymkolwiek z zastrz. 1 albo 2, kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 3 do lub kombinacja według zastrz. 11, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia choroby lub stanu chorobowego jak określono w zastrz. 12 lub 13. 18
Figura 1 19
ODSYŁACZE CYTOWANE W OPISIE PATENTOWYM Poniższa lista odsyłaczy cytowanych przez zgłaszającego, załączona jest tylko dla wygody czytelnika. Lista ta nie stanowi części europejskiego dokumentu patentowego. Chociaż bardzo uważnie zestawiano odsyłacze, nie można wykluczyć błędów lub opuszczeń i pod tym względem EPO zrzeka się wszelkiej odpowiedzialności. Dokumenty patentowe cytowane w niniejszym opisie WO 06122788 A1 [0004] WO 080970 A [0004] WO 9317 A [004] WO 928 A [004] GB 2242134 A [004] EP 006971 A [006] GB 41763 A [006] EP 0424790 A [006] DE 4239402 [006] EP 067433 A [006] EP 0166294 A [006] GB 21619 A [006] WO 99322 A [006] WO 90771 A [006] EP 00321 A [006] WO 94068 A [006] WO 94928 A [006] WO 97000703 A [006] WO 00032 A [006] WO 061742 A [006] WO 9114468 A [007] WO 9712687 A [007] WO 9407607 A [007] WO 097613 A [0061] [0064] [0068] WO 0408729 A [0061] [0064] [0068] WO 004981 A [0061] [0064] [0068] WO 0123693 A [0061] [0064] [0068] WO 0123692 A [0061] [0064] [0068] Literatura niepatentowa cytowana w opisie Eur Respir J, 03, vol. 22 (4 [0061] Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Lippincott Williams & Wilkins, 00 [0077]