RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2314575 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 14.07.2009 09797897.7 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 19.06.2013 Europejski Biuletyn Patentowy 2013/25 EP 2314575 B1 (13) (51) T3 Int.Cl. C07D 209/42 (2006.01) A61K 31/404 (2006.01) A61K 31/4439 (2006.01) A61K 31/506 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) C07D 403/12 (2006.01) C07D 405/04 (2006.01) (54) Tytuł wynalazku: Nowa pochodna indolu zawierająca grupę karbamoilową, grupę ureidową oraz podstawioną grupę oksy (30) Pierwszeństwo: 14.07.2008 JP 2008182147 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 27.04.2011 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2011/17 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 31.12.2013 Wiadomości Urzędu Patentowego 2013/12 (73) Uprawniony z patentu: Santen Pharmaceutical Co., Ltd, Osaka, JP (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP 2314575 T3 KENJI KAWASHIMA, Ikoma, JP HIROSHI ENOMOTO, Ikoma, JP MINORU YAMAMOTO, Ikoma, JP MASAAKI MURAI, Ikoma, JP (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Danuta Wydrzyńska PATPOL KANCELARIA PATENTOWA SP. Z O.O. ul. Nowoursynowska 162 J 02-776 Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
Opis [0001] Obecny wynalazek dotyczy nowej pochodnej indolu zawierającej grupę karbamoilową, grupę ureidową oraz podstawioną grupę oksy, lub jej soli, która jest użyteczna jako środek farmaceutyczny. Pochodna ta lub jej sól ma aktywność hamującą wobec IKKβ, a zatem jest przydatna jako środek zapobiegawczy i/lub terapeutyczny w chorobach, które uważa się za związane z IKKβ. Podstawa wynalazku [0002] Czynnik jądrowy κb (określany w dalszej części jako NF-κ ), związany z sygnalizacją zewnątrzkomórkową do wnętrza jądra, jest czynnikiem transkrypcyjnym związanym z ekspresją wielu genów indukowaną w reakcjach immunologicznych/zapalnych. NF-κB, który jest czynnikiem transkrypcyjnym, tworzy kompleks z białkiem kontrolnym zwanym IκB i w nieaktywnej postaci jest zlokalizowany w cytoplazmie. Gdy w kompleksie tym IκB jest fosforylowany przez enzym zwany IKKβ, wówczas następuje degradacja IκB. NFκB, który uwalnia się na skutek degradacji IκB, staje się aktywny i przemieszcza się z cytoplazmy do jądra, aktywują transkrypcję docelowego genu i zwiększając w ten sposób produkcję cytokin, takich jak czynnik martwicy nowotworu (określany w dalszej części jako TNF ), interleukina-1 (określana w dalszej części jako IL-1 ) oraz interleukina-6 (określana w dalszej części jako IL-6 ) lub proliferację komórek. [0003] A zatem, hamowanie aktywacji NF-κB jest możliwe przez kontrolowanie IKKβ, co umożliwia również hamowanie produkcji cytokin, takich jak TNF, IL-1, IL-6 itp., lub proliferacji komórek, i tym samym zapobiegania i/lub leczenie chorób związanych z tymi czynnikami. [0004] Jak wiadomo, za choroby związane z IKKβ uważa się różne choroby, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, astma, cukrzyca i rak (Journal of Molecular Medicine, 82, 434-448 (2004), WO 06/036031). [0005] Jako związki o aktywności hamującej IKKβ znane są skondensowane pochodne furanu ujawnione w WO 06/036031, pochodne aromatycznych heterocyklicznych karboksamidów o 5-członowym pierścieniu, ujawnione w WO 01/58890, podstawione pochodne tiofenokarboksamidów ujawnione w WO 04/009582, pochodne indolu ujawnione w WO2005/067923, itp. [0006] Związki zawierające strukturę mocznika w pozycji 2 pierścienia indolowego ujawniono w Gazzete Chimica Italiana 48, II, 151-182 (1918), a związki zawierające strukturę amidową w pozycji 3 pierścienia indolowego ujawniono w WO 96/020191. Jednakże, w publikacjach tych brak jest konkretnego ujawnienia lub sugestii odnoszących się do związków zawierających grupę ureidową w pozycji 2 i grupę karbamoilową w pozycji 3 pierścienia indolowego, oraz zawierających podstawioną grupę oksy w części pierścienia benzenowego w pierścieniu indolowym. Ponadto, nie wspomina się również w ogóle o działaniu hamującym IKKβ tych związków. [0007] Interesującym przedmiotem badań były prace nad syntezą nowej pochodnej indolu zawierającej grupę karbamoilową, grupę ureidową oraz podstawioną grupę oksy, albo jej soli, oraz potwierdzenie farmakologicznej aktywności tej pochodnej lub jej soli. Środki do rozwiązania problemu [0008] Twórcy wynalazku przeprowadzili syntezę nowych pochodnych indolu, zawierających grupę karbamoilową, grupę ureidową i podstawioną grupę oksy, lub ich soli, i udało im się wytworzyć wiele nowych związków. 1
[0009] W wyniku badaniach farmakologicznego działania pochodnej lub jej soli, twórcy wynalazku stwierdzili, że pochodna ta, lub jej sól, ma aktywność hamującą IKKβ i jest użyteczna jako środek farmaceutycznych, i tym samym dokonali obecnego wynalazku. [0010] Bardziej konkretnie, wynalazek obecny dotyczy związku przedstawionego następującym ogólnym wzorem (1), lub jego soli (określanego dalej jako "obecny związek ") oraz kompozycji farmaceutycznej zawierającej co najmniej jeden związek z obecnego wynalazku. Również, w korzystnej realizacji wynalazek dotyczy zastosowania medycznego jako inhibitora IKKβ, a przykłady docelowej choroby dla inhibitora IKKβ obejmują choroby, które uważa się za związane z IKKβ, takie jak choroba zapalna, choroba autoimmunizacyjna, choroba alergiczna, choroba zakaźna, choroba degeneracyjna, choroba naczyniowa, choroba nerwu/narządu czuciowego, choroba endokrynna/metaboliczna, choroba nowotworowa, choroba wrodzona, choroba pourazowa oraz niepożądana reakcja po przeszczepie narządu, a bardziej konkretne przykłady takich chorób obejmują zapalenie rogówki, zapalenie spojówek, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie kostno-stawowe, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, zapalenie wątroby, zapalenie trzustki, zapalenie nerek, sepsę, zespół układowej odpowiedzi zapalnej, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycę, stwardnienie rozsiane, chorobę Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, układowy toczeń rumieniowaty, zespół Sjogrena, zapalenie wielomięśniowe, zapalenie skórno-mięśniowe, astmę, alergiczny nieżyt nosa, pokrzywkę, atopowe zapalenie skóry, zwyrodnienie plamki związane z wiekiem, retinopatię wcześniaczą, polipoidalną waskulopatię naczyniówkową, okluzję żyły środkowej siatkówki, cukrzycę i jej powikłania (retinopatię cukrzycową, cukrzycowy obrzęk plamki, neuropatię cukrzycową, nefropatię cukrzycową), białaczkę, szpiczaka mnogiego, chłoniaka złośliwego, raka litego, kacheksję, chorobę Alzheimera, zespół Parkinsona, zawał mózgu, udar mózgu, jaskrę, zespół nabytego niedoboru odporności, osteoporozę, otyłość, zwłóknienie, dnę, gorączkę, ból głowy, ostry/przewlekły ból, nadciśnienie, hiperlipidemia, miażdżycę tętnic, zawał serca, dusznicę bolesną, dystrofię, ostry zespół niewydolności oddechowej, itp. [0011] Do zastosowania medycznego, szczególnie korzystnie wynalazek dotyczy środka zapobiegawczego i/lub leczniczego do opisanych wyżej chorób, obejmującego co najmniej jeden związek z obecnego wynalazku jako składnik aktywny. [w którym R 1 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, która może zawierać podstawnik, grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksylową, która może zawierać podstawnik; R 2 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, która może zawierać podstawnik, niższą grupę cykloalkilową, która może zawierać podstawnik, grupę arylową, która może zawierać podstawnik lub grupę heterocykliczną, która może zawierać podstawnik; R 3 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, która może zawierać podstawnik, niższą grupę alkenylową, która może zawierać podstawnik, niższą grupę alkinylową, która może zawierać podstawnik, niższą grupę cykloalkilową, która może zawierać podstawnik, grupę arylową, która może zawierać podstawnik, grupę heterocykliczną, która może zawierać podstawnik, niższą grupę alkoksylową, która może zawierać podstaw- 2
nik, niższą grupę alkenyloksylową, która może zawierać podstawnik, niższą grupę alkinyloksylową, która może zawierać podstawnik, niższą grupę cykloalkiloksylową, która może zawierać podstawnik, grupę aryloksylową, która może zawierać podstawnik lub grupę heterocykliczną-oksy, która może zawierać podstawnik; m oznacza 0, 1, 2 lub 3, pod warunkiem, że R 3 mogą być takie same lub różne, gdy m oznacza 2 lub 3. Te same znaczenia obowiązują w dalszej części]. [0012] Wynalazek obecny zapewnia nową pochodną indolu zawierającą grupę karbamoilową, grupę ureidową i podstawioną grupę oksy, lub jej sól. Obecny związek ma doskonałą aktywność hamującą IKKβ i jest użyteczny jako inhibitor IKKβ. W szczególności, obecny związek jest użyteczny jako środek zapobiegawczy i/lub terapeutyczny w chorobach uważanych za związane z IKKβ, takich jak choroba zapalna, choroba autoimmunizacyjna, choroba alergiczna, choroba zakaźna, choroba degeneracyjna, choroba naczyniowa, choroba nerwu/narządu czuciowego, choroba endokrynna/metaboliczna, choroba nowotworowa, choroba wrodzona, choroba pourazowa albo niepożądana reakcja po przeszczepie narządu, a bardziej konkretne przykłady takich chorób obejmują zapalenie rogówki, zapalenie spojówek, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie kostno-stawowe, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, zapalenie wątroby, zapalenie trzustki, zapalenie nerek, sepsę, zespół układowej odpowiedzi zapalnej, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycę, stwardnienie rozsiane, chorobę Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, układowy toczeń rumieniowaty, zespół Sjogrena, zapalenie wielomięśniowe, zapalenie skórno-mięśniowe, astmę, alergiczny nieżyt nosa, pokrzywkę, atopowe zapalenie skóry, zwyrodnienie plamki związane z wiekiem, retinopatię wcześniaczą, polipoidalną waskulopatię naczyniówkową, okluzję żyły środkowej siatkówki, cukrzycę i jej powikłania (retinopatię cukrzycową, cukrzycowy obrzęk plamki, neuropatię cukrzycową, nefropatię cukrzycową), białaczkę, szpiczaka mnogiego, chłoniaka złośliwego, raka litego, kacheksję, chorobę Alzheimera, zespół Parkinsona, zawał mózgu, udar mózgu, jaskrę, zespół nabytego niedoboru odporności, osteoporozę, otyłość, zwłóknienie, dnę, gorączkę, ból głowy, ostry/przewlekły ból, nadciśnienie, hiperlipidemia, miażdżycę tętnic, zawał serca, dusznicę bolesną, dystrofię, ostry zespół niewydolności oddechowej, itp. [0013] Poniżej omówiono szczegółowo znaczenia stosowanych w tym opisie terminów i określeń (atomów, grup, pierścieni, itp.). Ponadto, gdy znaczenia wymienionych niżej terminów i określeń odnoszą się do znaczeń innych terminów i określeń, dotyczy to również korzystnych zakresów odpowiednich określeń. [0014] Określenie "atom halogenu" oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. [0015] Określenie "niższa grupa alkilowa" oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą 1 do 8, a korzystnie 1 do 6, atomów węgla. Konkretne przykłady takich grup obejmują grupy takie jak metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, izopropyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl i izopentyl, itp. [0016] Określenie "niższa grupa alkenylowa" oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkenylową zawierającą 2 do 8, a korzystnie 2 do 6, atomów węgla. Ich konkretne przykłady obejmują grupy takie jak winyl, propenyl, butenyl, pentenyl, heksenyl, heptenyl, oktenyl, izopropenyl, 2-metylo-l-propenyl i 2-metylo-2- butenyl, itp. [0017] Określenie "niższa grupa alkinylowa" oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną alkinylową zawierającą 2 do 8, a korzystnie 2 do 6, atomów węgla. Ich konkretne przykłady obejmują grupy takie jak etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, heksynyl, heptynyl, oktynyl, izobutynyl i izopentynyl, itp. 3
[0018] Określenie "niższa grupa cykloalkilowa" oznacza grupę cykloalkilową zawierającą 3 do 8, a korzystnie 3 do 6, atomów węgla. Ich konkretne przykłady obejmują grupy takie jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl lub cyklooktyl. [0019] Określenie "grupa arylowa" oznacza resztę utworzoną przez usunięcie jednego atomu wodoru z monocyklicznej aromatycznej grupy węglowodorowej zawierającej 6 do 14 atomów węgla lub do bicyklicznego lub tricyklicznego skondensowanego policyklicznego węglowodoru aromatycznego. Ich konkretne przykłady obejmują grupy takie jak fenyl, naftyl, antryl i fenantryl, itp. [0020] Określenie "pierścień heterocykliczny" oznacza nasycony lub nienasycony monocykliczny pierścień heterocykliczny lub bicykliczny albo tricykliczny skondensowany policykliczny pierścień heterocykliczny zawierający w pierścieniu jeden lub wiele heteroatomów wybranych spośród atomów azotu, atomów tlenu, atomów siarki i atomów boru. [0021] Konkretne przykłady nasyconego monocyklicznego pierścienia heterocyklicznego obejmują pierścienie zawierające atom azotu, takie jak azyrydyna, azetydyna, pirolidyna, pirazolidyna, imidazolidyna, triazolidyna, piperydyna, heksahydropirydazyna, heksahydropirymidyna, piperazyna, homopiperydyna i homopiperazyna, pierścienie zawierające atom tlenu, takie jak tetrahydrofuran, tetrahydropiran, [1,4]dioksan i [1,2]dioksiran, pierścienie zawierające atom siarki, takie jak tetrahydrotiofen, tetrahydrotiopiran i ditiolan, pierścienie zawierające atom azotu i atom tlenu, takie jak oksazolidyna, izoksazolidyna i morfolina, pierścienie zawierające atom azotu i atom siarki, takie jak tiazolidyna, izotiazolidyna i tiomorfolina oraz pierścienie zawierające atom tlenu i atom boru, takie jak dioksaboran, itp. [0022] Każdy z nasyconych monocyklicznych pierścieni heterocyklicznych może być skondensowany z pierścieniem benzenowym lub podobnym i może tworzyć bicykliczny lub tricykliczny skondensowany policykliczny pierścień heterocykliczny, taki jak dihydroindol, dihydroindazol, dihydrobenzimidazol, tetrahydrochinolina, tetrahydroizochinolina, tetrahydrocynnolina, tetrahydroftalazyna, tetrahydrochinazolina, tetrahydrochinoksalina, dihydrobenzofuran, dihydroizobenzofuran, chroman, izochroman, benzo[1,3]dioksol, 2,3- dihydrobenzo[1,4]dioksyna, dihydrobenzotiofen, dihydroizobenzotiofen, tiochroman, izotiochroman, dihydrobenzoksazol, dihydrobenzizooksazol, dihydrobenzoksazyna, dihydrobenzotiazol, dihydrobenzizotiazol, dihydrobenzotiazyna, ksanten, 4a-karbazol, perimidyna, itp. [0023] Konkretne przykłady nienasyconego monocyklicznego pierścienia heterocyklicznego obejmują pierścienie zawierające atom azotu, takie jak dihydropirol, pirol, dihydropirazol, pirazol, dihydroimidazol, imidazol, dihydrotriazol, triazol, tetrahydropirydyna, dihydropirydyna, pirydyna, tetrahydropirydazyna, dihydropirydazyna, pirydazyna, tetrahydropirymidyna, dihydropirymidyna, pirymidyna, tetrahydropirazyna, dihydropirazyna i pirazyna, pierścienie zawierające atom tlenu, takie jak dihydrofuran, furan, dihydropiran i piran, pierścienie zawierające atom siarki, takie jak dihydrotiofen, tiofen, dihydrotiopiran i tiopiran, pierścienie zawierające atom azotu i atom tlenu, takie jak dihydrooksazol, oksazol, dihydroizooksazol, izooksazol, dihydrooksazyna i oksazyna, pierścienie zawierające atom azotu i atom siarki, takie jak dihydrotiazol, tiazol, dihydroizotiazol, izotiazol, dihydrotiazyna i tiazyna, itp. [0024] Każdy z nienasyconych monocyklicznych pierścieni heterocyklicznych może być skondensowany z pierścieniem benzenowym lub podobnym i może tworzyć bicykliczny lub tricykliczny skondensowany policykliczny pierścień heterocykliczny, taki jak indol, indazol, benzimidazol, benzotriazol, dihydrochinolina, chinolina, dihydroizochinolina, izochinolina, fenantrydyna, dihydrocynnolina, cynnolina, dihydroftalazyna, ftalazy- 4
na, dihydrochinazolina, chinazolina, dihydrochinoksalina, chinoksalina, benzofuran, izobenzofuran, chromen, izochromen, benzotiofen, izobenzotiofen, tiochromen, izotiochromen, benzoksazol, benzizoksazol, benzoksazyna, benzotiazol, 4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol, benzizotiazol, benzotiazyna, fenoksantyna, karbazol, β- karbolina, fenantrydyna, akrydyna, fenantrolina, fenazyna, fenotiazyna, fenoksazyna, itp. [0025] Ponadto, w każdym z tych heterocyklicznych pierścieni, gdy taki pierścień heterocykliczny zawiera dwa atomy wodoru przy tym samym atomie węgla, takie atomy wodoru mogą być podstawione przez grupę okso, tworząc wówczas heterocykliczny keton, taki jak 2-pirolidon, 4-piperydon, 4-tiazolidon, piran-4-(4h)-on, pirazyn-2-(3h)-on, lub podobny, i takie heterocykliczne ketony wchodzą w zakres pierścienia heterocyklicznego z obecnego wynalazku. [0026] Określenie "grupa heterocykliczna" oznacza resztę utworzoną przez usunięcie jednego atomu wodoru z heterocyklicznego pierścienia. Konkretne przykłady podano w powyższej definicji dla pierścienia heterocyklicznego stosowanej w odniesieniu do grupy heterocyklicznej. [0027] Określenie "niższa grupa alkoksylowa" oznacza grupę, w której atom wodoru w grupie hydroksylowej został podstawiony przez niższą grupę alkilową. Konkretne przykłady obejmują grupy takie jak metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, n-butoksyl, n-pentyloksyl, n-heksyloksyl, n-heptyloksyl, n-oktyloksyl, izopropoksyl, izobutoksyl, sec-butoksyl, tert-butoksyl i izopentyloksyl, itp. [0028] Określenie "niższa grupa alkenyloksylowa" oznacza grupę, w której atom wodoru w grupie hydroksylowej zastąpiono niższą grupą alkenylową. Konkretne przykłady obejmują grupy takie jak winyloksyl, propenyloksyl, butenyloksyl, pentenyloksyl, heksenyloksyl, heptenyloksyl, oktenyloksyl, izopropenyloksyl, 2-metylo-1-propenyloksyl i 2-metylo-2-butenyloksyl, itp. [0029] Określenie "niższa grupa alkinyloksylowa" oznacza grupę, w której atom wodoru w grupie hydroksylowej zastąpiono niższą grupą alkinylową. Konkretne przykłady obejmują grupy takie jak etynyloksyl, propynyloksyl, butynyloksyl, pentynyloksyl, heksynyloksyl, heptynyloksyl, oktynyloksyl, izobutynyloksyl i izopentynyloksyl, itp. [0030] Określenie "niższa grupa cykloalkiloksylowa" oznacza grupę, w której atom wodoru w grupie hydroksylowej zastąpiono niższą grupą cykloalkilową. Konkretne przykłady obejmują grupy takie jak cyklopropyloksyl, cyklobutyloksyl, cyklopentyloksyl, cykloheksyloksyl, cykloheptyloksyl i cyklooktyloksyl, itp. [0031] Określenie "grupa aryloksylowa" oznacza grupę, w której atom wodoru w grupie hydroksylowej zastąpiono grupą arylową. Konkretne przykłady obejmują grupy takie jak fenoksyl, naftoksyl, antryloksyl i fenantryloksyl, itp. [0032] Określenie "grupa heterocykliczna-oksy" oznacza grupę, w której atom wodoru w grupie hydroksylowej zastąpiono grupą heterocykliczną. W celu podania konkretnych przykładów w odniesieniu do grupy heterocyklicznej-oksy można odwołać się do powyższych definicji pierścienia heterocyklicznego i grupy heterocyklicznej. [0033] Określenie "niższa grupa alkilowa, która może zawierać podstawnik", "niższa grupa alkenylowa, która może zawierać podstawnik", "niższa grupa alkinylowa, która może zawierać podstawnik", "niższa grupa alkoksylowa, która może zawierać podstawnik", "niższa grupa alkenyloksylowa, która może zawierać podstawnik" i/lub "niższa grupa alkinyloksylowa, która może zawierać podstawnik" oznacza "niższą grupę alkilową", "niższą grupę alkenylową", "niższą grupę alkinylową", "niższą grupę alkoksylową", "niższą grupę alkenyloksylową" i/lub "niższą grupę alkinyloksylową", które mogą zawierać jeden lub wiele podstawników 5
wybranych z grupy obejmującej atom halogenu, niższą grupę cykloalkilową, grupę arylową, grupę heterocykliczną, grupę nitrową, grupę cyjanową, -OR p, -COR q, -COOR r, -CONR s R t, -NR u R v i -NHCOR w (korzystnie, niższą grupę cykloalkilową, grupę arylową i grupę heterocykliczną). [0034] Określenie "niższa grupa cykloalkilowa, która może zawierać podstawnik", "grupa arylowa, która może zawierać podstawnik", "grupa heterocykliczna, która może zawierać podstawnik", "niższa grupa cykloalkiloksylowa, która może zawierać podstawnik", "grupa aryloksylowa, która może zawierać podstawnik" i/lub "grupa heterocykliczna-oksy, która może zawierać podstawnik" oznacza "niższą grupę cykloalkilową", "grupę arylową", "grupę heterocykliczną", "niższą grupę cykloalkiloksylową", "grupę aryloksylową" i/lub "grupę heterocykliczną-oksy", które mogą zawierać jeden lub wiele podstawników wybranych z grupy obejmującej atom halogenu, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkenylową, niższą grupę alkinylową, niższą grupę cykloalkilową, grupę arylową, grupę heterocykliczną, grupę nitrową, grupę cyjanową, -OR p, -COR q, -COOR r, -CONR s R t, -NR u R v i -NHCOR w (korzystnie, atom halogenu, niższą grupę alkilową, grupę nitrową, -OR p, -NR u R v i -NHCOR w ). [0035] W grupach tych R p, R q, R r, R s, R t, R u, R v i R w mogą być takie same lub różne i każdy oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkilową podstawioną przez niższą grupę alkoksylową, niższą grupę alkenylową, niższą grupę alkinylową, niższą grupę cykloalkilową, grupę arylową i grupę heterocykliczną. [0036] Stosowane w obecnym wynalazku określenie "wiele podstawników" oznacza, że podstawniki te mogą być takie same lub różne, a liczba tych grup korzystnie może wynosić 2 lub 3, a szczególnie korzystnie 2. W zakres określenie "podstawnik" wchodzi również atom wodoru, atom halogenu i pierścień. [0037] W obecnym wynalazku, w przypadku, gdy "m" oznacza 2 lub 3, wiele spośród R 3 mogą być takie same lub różne. [0038] Przypadek, w którym "m" wynosi 0 oznacza nieobecność R 3. [0039] Określenie "inhibitor IKKβ" oznacza substancję zdolną do wykazywania farmaceutycznego działania hamującego IKKβ. Przykłady chorób uważanych za związane z IKKβ obejmują choroby zapalne, choroby autoimmunizacyjne, choroby alergiczne, choroby zakaźne, choroby degeneracyjne, choroby naczyniowe, choroby nerwów/narządów czuciowych, choroby endokrynne/metaboliczne, choroby nowotworowe, choroby wrodzone, choroby pourazowe oraz niepożądane reakcje po przeszczepie narządów. Konkretne przykłady obejmują zapalenie rogówki, zapalenie spojówek, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie kostno-stawowe, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, zapalenie wątroby, zapalenie trzustki, zapalenie nerek, sepsę, zespół układowej odpowiedzi zapalnej, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycę, stwardnienie rozsiane, chorobę Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, układowy toczeń rumieniowaty, zespół Sjogrena, zapalenie wielomięśniowe, zapalenie skórno-mięśniowe, astmę, alergiczny nieżyt nosa, pokrzywkę, atopowe zapalenie skóry, zwyrodnienie plamki związane z wiekiem, retinopatię wcześniaczą, polipoidalną waskulopatię naczyniówkową, okluzję żyły środkowej siatkówki, cukrzycę i jej powikłania (retinopatię cukrzycową, cukrzycowy obrzęk plamki, neuropatię cukrzycową, nefropatię cukrzycową), białaczkę, szpiczaka mnogiego, chłoniaka złośliwego, raka litego, kacheksję, chorobę Alzheimera, zespół Parkinsona, zawał mózgu, udar mózgu, jaskrę, zespół nabytego niedoboru odporności, osteoporozę, otyłość, zwłóknienie, dnę, gorączkę, ból głowy, ostry/przewlekły ból, nadciśnienie, hiperlipidemia, miażdżycę tętnic, zawał serca, dusznicę bolesną, dystrofię, ostry zespół niewydolności oddechowej, itp. 6
[0040] Powyższe konkretne choroby wymieniono jedynie w celu lepszego zrozumienia obecnego wynalazku, a nie w celu ograniczenia jego zakresu, który nie jest konkretnie ograniczony do określonych chorób, pod warunkiem, że choroby takie uważa się za związane z IKKβ. IKKβ jest również ściśle związany z czynnikiem transkrypcyjnym NF-κB oraz z produkcją cytokiny (TNF, IL-1, IL-6, itd.), a zatem zgodnie z obecnym wynalazkiem w zakresie chorób związanych z IKKβ mieszczą się również choroby związane z tymi czynnikami. [0041] W odniesieniu do obecnego związku, określenie "sól" nie jest konkretnie ograniczone, o ile sól taka jest farmaceutycznie dopuszczalna, a przykłady soli obejmują sól z kwasem nieorganicznym, takim jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy lub kwas fosforowy, sól z kwasem organicznym, takim jak kwas octowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas adypinowy, kwas glukonowy, kwas glukoheptanowy, kwas glukuronowy, kwas tereftalowy, kwas metanosulfonowy, kwas mlekowy, kwas hipurowy, kwas 1,2-etanodisulfonowy, kwas izetionowy, kwas laktobionowy, kwas oleinowy, kwas embonowy, kwas poligalakturonowy, kwas stearynowy, kwas taninowy, kwas trifluorometanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, ester siarczan laurylu, siarczan metylu, kwas naftalenosulfonowy lub kwas sulfosalicylowy, czwartorzędowa sól amoniowa z bromkiem metylu, jodkiem metylu, itp., sól z jonem halogenkowym, takim jak jon bromkowy, jon chlorkowy lub jon jodkowy, sól z metalem alkalicznym, takim jak lit, sód lub potas, sól z metalem ziem alkalicznych, takim jak wapń lub magnez, sól z metalem, takim jak żelazo, cynk, itp., sól z amoniakiem, sól z organiczną aminą, taką jak trietylenodiamina, 2-aminoetanol, 2,2-iminobis(etanol), 1-deoksy-1- metyloamino-2-d-sorbitol, 2-amino-2-hydroksymetylo-1,3-propanodiol, prokaina oraz N,N-bis(fenylometylo)- 1,2-etanodiamina, itp. [0042] W przypadku, gdy obecny związek występuje w postaci izomeru geometryczne i/lub izomeru optycznego, izomery takie również wchodzą w zakres obecnego wynalazku. [0043] W przypadku, gdy obecny związek występuje w postaci hydratu i/lub solwatu, taki hydrat i/lub solwat również jest objęty zakresem obecnego wynalazku. [0044] W przypadku, gdy obecny związek występuje w postaci tautomerów protonowych, jego tautomery również wchodzą w zakres obecnego wynalazku. [0045] W przypadku, gdy w obecnym związku występuje polimorfizm krystaliczny i/lub krystaliczne grupy polimorficzne (krystaliczne układy polimorficzne), taki krystaliczny polimorfizm i/lub krystaliczne grupy polimorficzne (krystaliczne układy polimorficzne) wchodzą również w zakres obecnego wynalazku. Określenie "krystaliczne grupy polimorficzne" ("krystaliczne układy polimorficzne") oznacza tu każdą z poszczególnych postaci krystalicznych na odpowiednich etapach, na których te postaci krystaliczne zmieniają się w zależności od warunków wytwarzania, krystalizacji, przechowywania, itp., ich kryształy i/lub ich formy (formy obejmują również postać sformułowaną) i/lub wszystkie ich procesy. (a) Przykłady obecnego związku obejmują związek, lub jego sól, w którym grupy w związku przedstawionym ogólnym wzorem (1), lub w jego soli, są jak przedstawiono niżej. 7
(a1) R 1 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, która może zawierać podstawnik, grupę hydroksylową lub niższą grupę alkoksylową, która może zawierać podstawnik; i/lub (a2) R 2 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, która może zawierać podstawnik, niższą grupę cykloalkilową, która może zawierać podstawnik, grupę arylową, która może zawierać podstawnik lub grupę heterocykliczną, która może zawierać podstawnik; i/lub (a3) R 3 oznacza atom halogenu, niższą grupę alkilową, która może zawierać podstawnik, niższą grupę alkenylową, która może zawierać podstawnik, niższą grupę alkinylową, która może zawierać podstawnik, niższą grupę cykloalkilową, która może zawierać podstawnik, grupę heterocykliczną, która może zawierać podstawnik, niższą grupę alkoksylową, która może zawierać podstawnik, niższą grupę alkenyloksylową, która może zawierać podstawnik, niższą grupę alkinyloksylową, która może zawierać podstawnik, niższą grupę cykloalkiloksylową, która może zawierać podstawnik, grupę aryloksylową, która może zawierać podstawnik lub grupę heterocykliczną-oksy, która może zawierać podstawnik; i/lub (a4) m oznacza 0, 1, 2 lub 3, pod warunkiem, że gdy m oznacza 2 lub 3, R 3 mogą być takie samelub różne. [0046]Tak więc, przykłady związków przedstawionych wzorem (1) obejmują związki oraz ich sole, otrzymane przez kombinację jednej lub więcej spośród grup opisanych w powyższych punktach (a1), (a2), (a3) i (a4). (b) Korzystne przykłady obecnego związku obejmują związek, lub jego sól, w którym w związku przedstawionym ogólnym wzorem (1), lub w jego soli, grupy mają opisane niżej znaczenia. (b1) R 1 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, grupę hydroksylową lub niższą grupę alkoksylową; i/lub (b2) R 2 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, która może zawierać podstawnik, niższą grupę cykloalkilową, grupę arylową, która może zawierać podstawnik lub grupę heterocykliczną, która może zawierać podstawnik; i/lub (b3) R 3 oznacza atom halogenu, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkenylową, niższą grupę alkinylową, niższą grupę cykloalkilową, grupę arylową, grupę heterocykliczną, niższą grupę alkoksylową, niższą grupę alkenyloksylową, niższą grupę alkinyloksylową, niższą grupę cykloalkiloksylową, grupę aryloksylową lub grupę heterocykliczną-oksy; i/lub (b4) m oznacza 0, 1 lub 2, pod warunkiem, że gdy m oznacza 2, R 3 mogą być takie same lub różne. [0047] Tak więc, przykłady związków przedstawionych wzorem (1) obejmują związki oraz ich sole, otrzymane przez kombinację jednej lub więcej spośród grup opisanych w powyższych punktach (b1), (b2), (b3) i (b4). Ponadto wybrane warunki może łączyć z warunkami przedstawionymi w powyższych punktach (a). 8
(c) Szczególnie korzystne przykłady obecnego związku obejmują związek, lub jego sól, w którym w związku przedstawionym ogólnym wzorem (1), lub w jego soli, grupy mają opisane niżej znaczenia. (c1) R 1 oznacza atom wodoru; i/lub (c2) R 2 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, która może zawierać podstawnik, grupę arylową, która może zawierać podstawnik lub grupę heterocykliczną, która może zawierać podstawnik; i/lub (c3) R 3 oznacza atom halogenu, niższą grupę alkenylową lub grupę heterocykliczną; i/lub (c4) m oznacza 0, 1 lub 2, pod warunkiem, że gdy m oznacza 2, R 3 mogą być takie same lub różne. [0048] Tak więc, przykłady związków przedstawionych wzorem (1) obejmują związki oraz ich sole, otrzymane przez kombinację jednej lub więcej spośród grup opisanych w powyższych punktach (c1), (c2), (c3) i (c4). Ponadto wybrane warunki może łączyć z warunkami przedstawionymi w powyższych punktach (a) i/lub (b). (d) Jeśli chodzi o pozycję wiązania grupy -O-R 2 w ogólnym wzorze (1), korzystne przykłady związków obejmują związki, lub ich sole, w których grupa ta jest związana z pierścieniem indolowym w pozycji 6. Ponadto, wybrane warunki można łączyć z warunkami przedstawionym w powyższych punktach (a), (b) i/lub (c). (e) W odniesieniu do m w ogólnym wzorze (1), korzystne przykłady związków obejmują związki, lub ich sól, w którym m oznacza 0. Ponadto, wybrane warunki można łączyć z warunkami przedstawionym w powyższych punktach (a), (b) i/lub (c). (f) Szczególnie korzystne konkretne przykłady obecnego związku obejmują następujące związki oraz ich sole. 2-aminokarbonyloamino-6-metoksyindolo-3-karboksamid, 2-aminokarbonyloamino-7-metoksyindolo-3-karboksamid, 2-aminokarbonyloamino-4-fluoro-7-metoksyindolo-3-karboksamid 2-aminokarbonyloamino-6-hydroksyindolo-3-karboksamid, 2-aminokarbonyloamino-6-cyklopropylometyloksyindolo-3-karboksamid, 2-aminokarbonyloamino-6-(4-nitrofenyloksy)indolo-3-karboksamid, 2-aminokarbonyloamino-6-(2-chloropirydyn-4-yloksy)indolo-3-karboksamid, 2-aminokarbonyloamino-6-(2-metylo-4-nitrofenyloksy)indolo-3-karboksamid, 6-(4-acetyloaminofenyloksy)-2-(aminokarbonyloamino)indolo-3-karboksamid, 2-sminokarbonyloamino-4-fluoro-7-metoksy-6-winyloindole-3-karboksamid, 2-aminokarbonyloamino-4-fluoro-6-(furan-3-ylo)-7-metoksyindolo-3-karboksamid, oraz 2-aminokarbonyloamino-6-(4-chlorofenyloksy)indolo-3-karboksamid. 9
[0049] Obecne związki można wytworzyć następującymi sposobami. Każdy ze sposobów wytwarzania obecnych związków opisano w następujących przykładach (część Przykłady wytwarzania). Stosowane w następujących drogach syntezy określenie "Hal" oznacza atom halogenu. (R) i oznacza dowolny podstawnik przedstawiony jako R 3, a określenie "i" oznacza 0, 1 lub 2. [0050] Sposoby wytwarzania obecnych związków podzielono z grubsza na sposoby opisane niżej, a odpowiedni sposób można wybrać w zależności od rodzaju podstawnika. [0051] Obecny związek (I) można zsyntetyzować zgodnie z drogą syntezy 1. Mianowicie, obecny związek (I) można uzyskać przez reakcję związku (II) z izocyjanianem trichloroacetylu w organicznym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran (określany dalej jako "THF") lub N,N-dimetyloformamid (określany dalej jako "DMF"), w -80 C do temperatury pokojowej, w czasie 1 godziny do 3 godzin, a następnie przez działanie amoniakiem w roztworze metanolu w 0 C do temperatury pokojowej w czasie 1 godziny do 24 godzin. Droga syntezy 1 [0052] [0053] Związek (II)-(a) i związek (II)-(b) można zsyntetyzować zgodnie z drogą syntezy 2. Mianowicie, związek (V) można otrzymać przez reakcję związku (III) z cyjanoacetamidem (IV) w organicznym rozpuszczalniku, takim jak THF lub DMF, w obecności zasady, takiej jak wodorek sodu, w 0 C do 80 C, w czasie 1 godziny do 24 godzin. Związek (II)-(a) i związek (II)-(b) można otrzymać przez działanie na otrzymany związek (V) sproszkowanym metalem, takim jak żelazo lub cynk, i kwasem octowym, w organicznym rozpuszczalniku, takim jak toluen, w temperaturze pokojowej do 100 C, w czasie 30 minut do 3 godzin. [0054] Ponadto, związek (VI) można otrzymać przez obróbkę związku (V) w organicznym rozpuszczalniku, takim jak metanol lub DMF, w obecności palladu na węglu w atmosferze wodoru, w temperaturze od pokojowej do 60 C, w czasie 1 godziny do 24 godzin, albo przez działanie na związek (V) ditioninem sodu w wodnym roztworze amoniaku, w 0 C do temperatury pokojowej, w czasie 30 minut do 24 godzin. Związek (II)-(a) można otrzymać przez reakcję uzyskanego związku (VI) w organicznym rozpuszczalniku, takim jak 1,4-dioksan lub DMF, w temperaturze pokojowej do 150 C, w czasie 1 godziny do 24 godzin. Droga syntezy 2 [0055] 10
[0056] Ponadto, związek (II)-(a) można zsyntetyzować sposobem podobnym do opisanego w "Journal of Heterocyclic Chemistry, 44, 419-424 (2007)", zgodnie z drogą syntezy 3. Mianowicie, związek (IX) można otrzymać przez reakcję hydroksyloaminy (VII) (Y a oznacza grupę acetylową lub benzoilową) z malononitrylem (VIII) w organicznym rozpuszczalniku, takim jak chloroform lub THF, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, w 0 C do 80 C w czasie 1 godziny do 6 godzin. Związek (II)-(a) można otrzymać przez obróbkę otrzymanego związku (IX) w organicznym rozpuszczalniku, takim jak metanol, w obecności zasady, takiej jak metanolan sodu lub trietyloamina, w temperaturze pokojowej do 80 C, w czasie 30 minut do 3 godzin. Droga syntezy 3 [0057] [0058] Związek (VII) można zsyntetyzować zgodnie z drogą syntezy 4. Mianowicie, związek (XI) można otrzymać przez obróbkę związku (X) w organicznym rozpuszczalniku, takim jak THF lub etanol, w obecności monohydratu hydrazyny i palladu na węglu, w 0 C do temperatury pokojowej, w czasie 30 minut do 24 godzin. Związek (VII) można otrzymać przez reakcję uzyskanego związku (XI) z chlorkiem acetylu lub chlorkiem benzoilu (XII) w organicznym rozpuszczalniku, takim jak THF lub DMF, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina lub węglan potasu, w 0 C do 50 C, w czasie 1 godziny do 24 godzin. Droga syntezy 4 [0059] 11
[0060] Związek (II)-(c) można zsyntetyzować zgodnie z drogą syntezy 5. (R 1 oznacza niższą grupę alkilową, która może zawierać podstawnik). Mianowicie, związek (II)-(c) można otrzymać przez reakcję związku (II)-(a) z halogenkiem alkilowym (XIII) w organicznym rozpuszczalniku, takim jak THF lub DMF, w obecności zasady, takiej jak wodorek sodu, w temperaturze 0 C do 100 C, w czasie 1 godziny do 24 godzin. Droga syntezy 5 [0061] [0062] Obecny związek (I)-(a) oraz obecny związek (I)-(b) można zsyntetyzować zgodnie z drogą syntezy 6. (Y b oznacza grupę arylową, która może zawierać podstawnik lub grupę heterocykliczną, która może zawierać podstawnik). Mianowicie, obecny związek (I)-(a) można otrzymać przez reakcję obecnego związku (I)-(c) z czynnikiem halogenującym, takim jak N-bromosukcynimid lub N-chlorosukcynimid, w organicznym rozpuszczalniku, takim jak DMF, w 0 C do 100 C, w czasie 1 godziny do 24 godzin. Obecny związek (I)-(b) można otrzymać przez reakcję obecnego związku (I)-(a) z kwasem borowym (XIV) w mieszanym rozpuszczalniku, który jest złożony z organicznego rozpuszczalnika, takiego jak 1,4-dioksan lub DMF i wody, w obecności katalizatora opartego na kompleksie metalu, takiego jak tetrakis(trifenylofosfino)pallad(o) lub tris(dibenzylidenoacetono)dipallad(o) i w obecności zasady, takiej jak wodorowęglan sodu lub trietyloamina, w temperaturze pokojowej do 150 C, w czasie 1 godziny do 24 godzin. Droga syntezy 6 [0063] [0064] Obecny związek (I)-(d), obecny związek (I)-(e) i obecny związek (I)-(f) można zsyntetyzować zgodnie z drogą syntezy 7. (Y c oznacza niższą grupę alkilową, która może zawierać podstawnik). Mianowicie, obecny związek (I)-(d) można otrzymać przez reakcję obecnego związku (I)-(a) z 1-alkinem (XV) w mieszanym rozpuszczalnik, który jest złożony z organicznego rozpuszczalnika, takiego jak 1,4-dioksan lub DMF i wody, w obecności katalizatora opartego na kompleksie metalu, takiego jak tetrakis(trifenylofosfino)pallad (O) lub tris(dibenzylidenoacetono)dipallad(o), w obecności soli miedzi, takiej jak jodek miedzi(i) lub bromek miedzi(i) i w obecności zasady, takiej jak wodorowęglan sodu lub trietyloamina, w temperaturze pokojowej do 150 C, 12
w czasie 1 godziny do 24 godzin. Ponadto, obecny związek (I)-(e) można otrzymać przez reakcję obecnego związku (I)-(a) z estrem kwasu borowego (XVI) w mieszanym rozpuszczalniku, który jest złożony z organicznego rozpuszczalnika, takiego jak 1,4-dioksan lub DMF i wody, w obecności katalizatora opartego na kompleksie metalu, takiego jak tetrakis(trifenylofosfino)pallad(o) lub tris(dibenzylidenoacetono)dipallad(o) i w obecności zasady, takiej jak wodorowęglan sodu lub trietyloamina, w temperaturze pokojowej do 150 C, w czasie 1 godziny do 24 godzin. Następnie, obecny związek (I)-(f) można otrzymać przez obróbkę obecnego związku (I)-(d) lub obecnego związku (I)-(e) w organicznym rozpuszczalniku, takim jak metanol lub DMF, w obecności palladu na węglu, w atmosferze wodoru, w temperaturze pokojowej do 100 C, w czasie 1 godziny do 24 godzin. Droga syntezy 7 [0065] [0066] Obecny związek (I)-(g) i obecny związek (I)-(h) można zsyntetyzować zgodnie z drogą syntezy 8. Mianowicie, obecny związek (I)-(g) można otrzymać przez obróbkę obecnego związku (I)-(i) w organicznym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w obecności kwasu Lewisa, takiego jak tribromek boru, w -80 C do temperatury pokojowej, w czasie 1 godziny do 24 godzin. Obecny związek (I)-(h) można otrzymać przez reakcję uzyskanego obecnego związku (I)-(g) z halogenkiem (XVII) w organicznym rozpuszczalniku, takim jak THF lub DMF, w obecności zasady, takiej jak węglan potasu lub wodorek sodu, w 0 C do 100 C, w czasie 1 godziny do 24 godzin. (R 2 oznacza niższą grupę alkilową, która może zawierać podstawnik, grupę arylową, która może zawierać podstawnik lub grupę heterocykliczną, która może zawierać podstawnik). Ponadto, obecny związek (I)-(h) można uzyskać przez reakcję obecnego związku (I)-(g) z alkoholem (XVIII) w organicznym rozpuszczalniku, takim jak THF lub DMF, w obecności fosfiny, takiej jak trifenylofosfina lub tributylofosfina, i reagenta, takiego jak azodikarboksylan dietylu lub 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydyna, w 0 C do 100 C, w czasie 1 godziny do 24 godzin. Droga syntezy 8 [0067] 13
[0068] Obecny związek, wytworzony opisanymi wyżej drogami syntezy, można również przeprowadzić we wspomnianą wyżej sól, hydrat lub solwaty, powszechnie stosowanymi sposobami. [0069] Szczegóły dotyczące powyższego wynalazku zostaną dokładnie omówione w [Test Farmakologiczny] w poniższych Przykładach w opisie. Test hamowania IKKβ metodą fluorescencji polaryzacyjnej prowadzono stosując zestaw testowy IMAP IKKβ (wytwarzany przez Molecular Devices Corporation, nr katalogowy R8115) lub zestaw IMAP FP Screening Express (wytwarzany przez Molecular Devices Corporation, nr katalogowy R8127). W teście tym obecny związek wykazał doskonałą aktywność hamującą IKKβ. [0070] Jak opisano wyżej, IKKβ jest zaangażowany w początkowanie różnych chorób i obecny związek, wykazujący doskonałą aktywność hamującą IKKβ, jest użyteczny jako inhibitor IKKβ i/lub jako środek zapobiegawczy i/lub terapeutyczny w chorobach związanych z IKKβ. W szczególności jest on użyteczny jako środek zapobiegawczy i/lub terapeutyczny w chorobach zapalnych, chorobach autoimmunizacyjnych, chorobach alergicznych, chorobach zakaźnych, chorobach degeneracyjnych, chorobach naczyniowych, chorobach nerwów/narządów czuciowych, chorobach endokrynnych/metabolicznych, chorobach nowotworowych, chorobach wrodzonych, chorobach pourazowych oraz niepożądanych reakcjach po przeszczepie narządów, a konkretne przykłady takich chorób obejmują zapalenie rogówki, zapalenie spojówek, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie kostno-stawowe, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, zapalenie wątroby, zapalenie trzustki, zapalenie nerek, sepsę, zespół układowej odpowiedzi zapalnej, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycę, stwardnienie rozsiane, chorobę Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, układowy toczeń rumieniowaty, zespół Sjogrena, zapalenie wielomięśniowe, zapalenie skórno-mięśniowe, astmę, alergiczny nieżyt nosa, pokrzywkę, atopowe zapalenie skóry, zwyrodnienie plamki związane z wiekiem, retinopatię wcześniaczą, polipoidalną waskulopatię naczyniówkową, okluzję żyły środkowej siatkówki, cukrzycę i jej powikłania (retinopatię cukrzycową, cukrzycowy obrzęk plamki, neuropatię cukrzycową, nefropatię cukrzycową), białaczkę, szpiczaka mnogiego, chłoniaka złośliwego, raka litego, kacheksję, chorobę Alzheimera, zespół Parkinsona, zawał mózgu, udar mózgu, jaskrę, zespół nabytego niedoboru odporności, osteoporozę, otyłość, zwłóknienie, dnę, gorączkę, ból głowy, ostry/przewlekły ból, nadciśnienie, hiperlipidemia, miażdżycę tętnic, zawał serca, dusznicę bolesną, dystrofię, ostry zespół niewydolności oddechowej, itp., a w szczególności zapalenie rogówki, zapalenie spojówek, zapalenie błony naczyniowej oka, reumatoidalne zapalenie stawów, zwyrodnienie plamki związane z wiekiem, retinopatię cukrzycową, cukrzycowy obrzęk plamki i/lub jaskrę. [0071] Obecny związek można podawać doustnie lub pozajelitowo. Przykłady postaci użytkowych obejmują tabletkę, kapsułkę, granulkę, proszek, preparat do wstrzykiwania, krople do oczu, czopek, środek do absorpcji przezskórnej, maść, aerozol (obejmujący preparat do inhalacji), itp., i środki takie można wytwarzania powszechnie stosowanymi sposobami. 14
[0072] Przykładowo, preparat doustny, taki jak tabletka, kapsułka, granulka lub proszek, można wytwarzać przez ewentualne dodanie koniecznej ilości substancji pomocniczej, takiej jak laktoza, mannitol, skrobia, krystaliczna celuloza, lekki bezwodnik kwasu krzemowego, węglan wapnia lub wodorofosforan wapnia; substancji smarującej, takiej jak kwas stearynowy, stearynian magnezu lub talk; substancji wiążącej, takiej jak skrobia, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza lub poliwinylopirolidon; substancji rozsadzającej, takiej jak karboksymetyloceluloza, niskopodstawiona hydroksypropylometyloceluloza lub cytrynian wapnia; substancji powłokowej, takiej jak hydroksypropylometyloceluloza, makrogol lub żywica silikonowa; stabilizatora, takiego jak parahydroksybenzoesan etylu lub alkohol benzylowy; substancji poprawiającej smak, takiej jak substancja słodząca, substancja zakwaszająca lub substancja smakowo-zapachowa, itp. [0073] Ponadto, preparat pozajelitowy, taki jak preparat do wstrzykiwania lub krople do oczu, można wytworzyć przez ewentualne dodanie koniecznej ilości substancji nadającej toniczność, takiej jak chlorek sodu, stężona gliceryna, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, chlorek potasu, sorbitol lub mannitol; substancji buforującej, takiej jak fosforan sodu, wodorofosforan sodu, octan sodu, kwas cytrynowy, lodowaty kwas octowy lub trometamol; środka powierzchniowo czynnego, takiego jak polyosorbate 80, stearynian polioksylu 40 lub polietoksylowany uwodorniony olej rycynowy 60; stabilizatora, takiego jak cytrynian sodu lub wersenian sodu; konserwanta, takiego jak chlorek benzalkoniowy, paraben, chlorek benzetoniowy, ester kwasu parahydroksybenzoesowego, benzoesan sodu lub chlorobutanol; substancji regulującej ph, takiej jak kwas chlorowodorowy, kwas cytrynowy, kwas fosforowy, lodowaty kwas octowy, wodorotlenek sodu, węglan sodu lub wodorowęglan sodu; substancji łagodzącej, takiej jak alkohol benzylowy, itp. [0074] Dawkę obecnego związku można odpowiednio dobrać w zależności od objawów, wieku, postaci dawkowania, itp. Przykładowo, w przypadku preparatu doustnego, związek na ogół można podawać w ilości od 0,01 do 1000 mg, a korzystnie od 1 do 100 mg dziennie w dawce pojedynczej lub w kilku dawkach podzielonych. W przypadku kropli do oczu można podawać preparat zawierający obecny związek w stężeniu na ogół od 0,0001 do 10% (wag./obj.), a korzystnie 0,01 do 5% (wag./obj.) w dawce pojedynczej lub w kilku dawkach podzielonych. [0075] W dalszej części zamieszczono Przykłady Wytwarzania obecnego związku, Przykłady Preparatów oraz wyniki Testów Farmakologicznych. Przykłady te jednakże podano w celu lepszego zrozumienia wynalazku bez zamiaru ograniczania jego zakresu. [Przykłady wytwarzania] Przykład Odniesienia 1 N-acetylo-N-(3-metoksyfenylo)hydroksyloamina (Związek Odniesienia Nr 1-1) [0076] Do roztworu 3-nitroanizolu (7,7 g, 50 mmoli) w roztworze tetrahydrofuran-etanol (1:1, 100 ml) podczas oziębiania lodem dodano 10% pallad na aktywowanym węglu (0,46 g) i monohydrat hydrazyny (4,9 ml, 100 mmoli), całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym pozostawiono do odstania na noc w około 5 C. Całość przesączono przez celite z etanolem (100 ml) i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano wodorowęglan sodu (13 g, 150 mmoli) i bez- 15
wodny N,N-dimetyloformamid (50 ml). Następnie, podczas oziębiania lodem dodano chlorek acetylu (5,4 ml, 76 mmoli) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Roztwór reakcyjny rozcieńczono wodą (200 ml) i ekstrahowano octanem etylu (300 ml x 1, 200 ml x 1). Połączoną warstwę organiczną przemyto solanką (100 ml x 2) i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano tytułowy związek odniesienia (9,3 g) w postaci pomarańczowego oleju (wydajność ilościowa). N-acetylo-N-(3-metoksyfenylo)hydroksyloamina (Związek Odniesienia Nr 1-1) 1 H-NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ 2,19 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 6,73 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,18-7,31 (m, 3H), 10,59 (s, 1H) [0077] Jak opisano poniżej, związek odniesienia Nr 1-2 i 1-3 otrzymano sposobem podobnym do opisanego dla związku odniesienia Nr 1-1, stosując dostępne na rynku związki N-acetylo-N-(2-metoksyfenylo)hydroksyloamina (Związek Odniesienia Nr 1-2) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 2,08 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,98 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 10,29 (szer. s, 1H) N-acetylo-N-(5-fluoro-2-metoksyfenylo)-hydroksyloamina (Związek Odniesienia Nr 1-3) 1 H-NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ 2,02 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 7,05-7,29 (m, 3H), 10,31 (szer. s, 1H) Przykład Odniesienia 2 2-amino-6-metoksyindolo-3-karboksamid (Związek Odniesienia Nr 2-1) 2-amino-4-metoksyindolo-3-karboksamid (Związek Odniesienia Nr 2-2) [0078] Do roztworu N-acetylo-N-(3-metoksyfenylo)hydroksyloaminy (Związek Odniesienia Nr 1-1, 9,3 g, 50 mmoli) i malononitrylu (3,4 g, 51 mmoli) w chloroformie (130 ml) dodano trietyloaminę (7,0 ml, 50 mmoli) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Wytrąconą substancję stałą odsączono, przemyto chloroformem (50 ml) i wysuszono w 40 C pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej substancji stałej dodano bezwodnego etanol (100 ml) i 28% roztwór metanolanu sodu w metanolu (20 ml) i mieszaninę mieszano przez 5 godzin w temperaturze wrzenia. Podczas oziębiania w temperaturze pokojowej roztwór reakcyjny zatężono pod próżnią, rozcieńczono wodą (300 ml) i ekstrahowano octanem etylu (300 ml). Warstwę organiczną przemyto solanką (100 ml) i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Roz- 16
puszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną substancję stałą odsączono i przemyto roztworem chloroform-metanol (20:1, 200 ml). Substancję stałą wysuszono w 40 C pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano tytułowy związek odniesienia Nr 2-1 (2,4 g) w postaci szarej substancji stałej (23%). Przesącz zatężono pod próżnią, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano tytułowy związek Odniesienia Nr 2-2 (1,3 g) w postaci brązowej substancji stałej (13%). 2-amino-6-metoksyindolo-3-karboksamid (Związek Odniesienia Nr 2-1) 1 H-NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ 3,71 (s, 3H), 6,36 (s, 2H), 6,56 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H), 6,72 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,41 (s, 1H) 2-amino-4-metoksyindolo-3-karboksamid (Związek Odniesienia Nr 2-2) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 3,87 (s, 3H), 6,45 (s, 1H), 6,60 (dd, J = 7,0, 2,1 Hz, 1H), 6,79-6,86 (m, 2H), 6, 92 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 10,64 (s, 1H) [0079] Jak opisano niżej, związek odniesienia Nr 2-3 i 2-4 otrzymano sposobem podobnym do opisanego dla związku odniesienia Nr 2-1, stosując związek odniesienia Nr 1-2 lub 1-3. 2-amino-7-metoksyindolo-3-karboksamid (Związek Odniesienia Nr 2-3) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 3,86 (s, 3H), 6,40 (s, 2H), 6,42 (s, 2H), 6,54 (d, J = 7, 9 Hz, 1H), 6,87 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J=7,9Hz, 1H), 10,59 (s, 1H) 2-amino-4-fluoro-7-metoksyindolo-3-karboksamid (Związek Odniesienia Nr 2-4) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 3,85 (s, 3H), 6,50 (dd, J = 8,7, 3,5 Hz, 1H), 6,61 (szer. s, 2H), 6,63 (szer. s, 2H), 6,70 (dd, J = 13,1, 8,7 Hz, 1H), 10,95 (s, 1H) Przykład 1 2-aminokarbonyloamino-6-metoksyindolo-3-karboksamid (Związek Nr 1-1) [0080] Do roztworu 2-amino-6-metoksyindolo-3-karboksamidu (Związek Odniesienia Nr 2-1, 2,9 g, 14 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (50 ml) w -40 C w ciągu 10 minut wkroplono izocyjanian trichloroacetylu (1,7 ml, 14 mmoli) i mieszaninę mieszano przez 2,5 godziny. Następnie dodano 2,0 M roztwór amoniaku w 17
metanolu (40 ml, 80 mmoli) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór reakcyjny zatężono pod próżnią i otrzymaną substancję stałą odsączono i przemyto mieszanym rozpuszczalnikiem chloroform-metanol (50 ml). Substancję stałą wysuszono w 40 C pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (3,1 g) w postaci szarej substancji stałej (88%). 2-aminokarbonyloamino-6-metoksyindolo-3- karboksamid (Związek Nr 1-1) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 3,72 (s, 3H), 6,68 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 6,84 (szer. s, 2H), 6,96 (szer. s, 2H), 7,15 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,43 (s, 1H), 11,48 (s, 1H) [0081] Jak opisano niżej, Związek Nr 1-2~1-4 otrzymano sposobem podobnym do opisanego dla Związku Nr 1-1, stosując związek odniesienia Nr2-2~2-4. 2-aminokarbonyloamino-4-metoksyindolo-3-karboksamid (Związek Nr 1-2) 1 H-NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ 3,92 (s, 3H), 6,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,79-7,12 (m, 4H), 7,24 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 11,11 (s, 1H), 11,71 (s, 1H) 2-aminokarbonyloamino-7-metoksyindolo-3-karboksamid (Związek Nr 1-3) 1 H-NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ 3,91 (s, 3H), 6,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,94 (szer. s, 3H), 7,02 (t, J=7,9Hz, 1H), 7,16 (szer. s, 1H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 10,36 (s, 1H), 11,09 (s, 1H) 2-aminokarbonyloamino-4-fluoro-7-metoksyindolo-3- karboksamid (Związek Nr 1-4) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 3,90 (s, 3H), 6,65 (dd, J =8,8, 3,4 Hz, 1H), 6,76 (szer. s, 2H), 6,87 (dd, J = 13,1, 8,8 Hz, 1H), 7,27 (szer. s, 2H), 10,60 (s, 1H), 11,36 (s, 1H) Przykład 2 2-aminokarbonyloamino-6-hydroksyindolo-3-karboksamid (Związek Nr 2-1) [0082] Do zawiesiny 2-aminokarbonyloamino-6-metoksyindolo-3-karboksamidu (Związek Nr 1-1, 3,6 g, 15 mmoli) w bezwodnym dichlorometanie (50 ml) w ciągu 45 minut w -70 C wkroplono 1,0M roztwór tribromku boru w dichlorometanie (45 ml, 45 mmoli) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Całość mieszano w -40 C 18
przez 4 godziny, a następnie przez 1,5 godziny w warunkach oziębiania lodem, po czym dodano wodę (100 ml). Wytrąconą substancję stałą odsączono, przemyto wodą (50 ml) i chloroformem (50 ml). Substancję stałą suszono w 50 C przez 2 godziny pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (2,7 g) w postaci brązowej substancji stałej (78%). 2-aminokarbonyloamino-6-hydroksyindolo-3-karboksamid (Związek Nr 2-1) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 6,53 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,76 (szer. s, 4H), 6,94 (d, J=2,4Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 11,34 (s, 1H) [0083] Jak opisano niżej, Związek Nr 2-2 otrzymano sposobem podobnym do opisanego dla Związku nr 2-1, stosując Związek Nr 1-2. 2-aminokarbonyloamino-4-hydroksyindolo-3-karboksamid (Związek Nr 2-2) 1 H-NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ 6,49 (dd, J = 7,8, 0,8 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,92 (szer. s, 2H), 7,04 (dd, J = 7,8, 0,8 Hz, 1H), 7,86 (szer. s, 2H), 10,45 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 11,54 (s, 1H) Przykład 3 2-aminokarbonyloamino-6-propoksyindolo-3-karboksamid (Związek Nr 3-1) [0084] Do zawiesiny 2-aminokarbonyloamino-6-hydroksyindolo-3-karboksamidu (Związek Nr 2-1, 47 mg, 0,20 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (2 ml) podczas oziębiania lodem dodano 1-propanol (60 µl, 0,80 mmola), n-tributylofosfinę (100 µl, 0,40 mmola) i 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (98 mg, 0,39 mmola) i całość mieszano przez 2,5 godziny. Następnie, całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej i przez 7 godzin w 50 C. Roztwór reakcyjny oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano związek tytułowy (7 mg) w postaci zielonej substancji stałej (13%). 2-aminokarbonyloamino-6-propoksyindolo-3- karboksamid (Związek Nr 3-1) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,66-1,80 (m, 2H), 3,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,67 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,83 (szer. s, 2H), 6,96 (szer. s, 2H), 7,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,43 (s, 1H), 11,46 (s, 1H) [0085] Jak opisano niżej, Związek Nr 3-2 otrzymano sposobem podobnym do opisanego dla Związku 3-1, stosując dostępne na rynku związki oraz Związek Nr 2-1. 19