Leczenie ukierunkowane molekularnie: nowotwory przewodu pokarmowego

Leczenie ukierunkowane molekularnie: nowotwory przewodu pokarmowego Lucjan Wyrwicz Klinika Gastroenterologii Onkologicznej Centrum Onkologii Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie

Rak jelita grubego

Biomarkery predykcyjne Przewidywanie skuteczności leczenia Biomarkery prognostyczne Pomocne w określaniu ogólnego rokowania chorego

Podział pacjentów z mcrc pod względem celu terapii Grupa 1 Pacjenci z granicznie resekcyjnymi przerzutami [wątroba] Grupa 2 Pacjenci nieresekcyjni, z objawami wynikającymi ze stopnia zaawansowania Grupa 3 Pacjenci nieresekcyjni, bezobjawowi, z niską dynamiką choroby Intensywne leczenie Mniej intensywne leczenie Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105 107

PRIME: FOLFOX4 ± Panitumumab w pierwszej linii leczenia raka jelita grubego z przerzutami Rak jelita grubego z przerzutami (n=1150) R 1:1 FOLFOX4 (Q2W) + panitumumab 6 mg/kg (Q2W) FOLFOX4 (Q2W) Ocena zaawansowania choroby co 8 tygodni Podział na podgrupy: punktacja w skali sprawności (ECOG 0-1 vs. 2) region geograficzny: Europa Zachodnia, Kanada i Australia vs reszta świata Punkty końcowe: PFS (pierwszorzędowy); OS, ORR, bezpieczeństwo Douillard J-Y i wsp.. J Clin Oncol 2010;28:4697-4705. Identyfikator ClinicalTrials.gov: NCT00364013; www.amgentrials.com; protocol ID: 20050203. K o n i e c l e c z e n i a D ł u g o o k r e s o w a o b s e r w a c j a

PRIME analiza wstępna Panitumumab o 20% wydłużył medianę PFS u pacjentów z guzami bez mutacji genu KRAS Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji choroby 1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 Zdarzenia n (%) Mediana PFS (95% CI) miesiące Panitumumab + FOLFOX4 (n=325) 199 (61) 9,6 (9,2 11,1) FOLFOX4 (n=331) 215 (65) 8,0 (7,5 9,3) 1,6 HR = 0,80 (95%CI: 0,66 0,97) p = 0,02 0.4 0.3 0.2 10. 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Miesiące Douillard J-Y i wsp.. J Clin Oncol 2010;28:4697-4705.

Survival Probability Survival Probability PRIME analiza wg ECOG Przeżycie całkowite WT KRAS 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 100% ECOG 0/1 ECOG 2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 Months 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1011121314151617181920212223242526272829303132333435 Months Panitumumab + FOLFOX4 Zdarzenia n (%) 147 / 305 (48) FOLFOX4 175 / 311 (56) Mediana (95% CI) miesiące 25,8 (21,7 Nie uzyskano) 20,7 (18,2 23,2) Panitumumab + FOLFOX4 Zdarzenia n (%) Mediana (95% CI) miesiące 18 / 20 (90) 7,0 (4,6 11,7) FOLFOX4 15 / 20 (75) 11,7 (8,0 15,7) HR = 0,77 (95% CI: 0,62 0,96) Wartość p w logarytmicznym teście rang = 0,018 HR = 1,83 (95% CI: 0,90 3,75) Wartość p w logarytmicznym teście rang = 0,097 Wartość p dla ilościowego testu interakcji = 0,0366 Siena S i wsp. 2011 ASCO Annual Meeting J Clin Oncol 2011; 29(suppl):abstr 3567

PRIME analiza końcowa OS po resekcji całkowitej u pacjentów z przerzutami ograniczonymi do wątroby i WT KRAS mcrc Estymacja Kaplana-Meiera 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 4 0 4 2 44 46 48 50 52 54 56 Miesiące Całkowita resekcja przerzutów do wątroby Nie wykonano całkowitej resekcji Zdarzenia n (%) Mediana miesiące 3 / 27 (11) Nie osiągnięto (NA) 54 / 91 (59) 23,6 (19,4 30,9) Douillard J-Y i wsp. 2011 ASCO Annual Meeting J Clin Oncol 2011; 29(suppl):abstrakt 3510

Analiza genów RAS w badaniu PRIME OS (według podgrup genotypów, analiza pierwotna) Genotyp n HR (95% CI) KRAS, ekson 3 (kodon 61): FOLFOX4 KRAS, ekson 3 (kodon 61): panitumumab + FOLFOX4 320 318 1,15 (0,57 2,33) 0,48 (0,24 0,99) Na korzyść genotypu WT Na korzyść genotypu MT KRAS, ekson 4 (kodon 117/146): FOLFOX4 KRAS, ekson 4 (kodon 117/146): panitumumab + FOLFOX4 KRAS, eksony 3/4 łącznie: FOLFOX4 KRAS, eksony 3/4 łącznie: panitumumab + FOLFOX4 NRAS, ekson 2 (kodon 12/13): FOLFOX4 NRAS, ekson 2 (kodon 12/13): panitumumab + FOLFOX4 NRAS, ekson 3 (kodon 61): FOLFOX4 NRAS, ekson 3 (kodon 61): panitumumab + FOLFOX4 NRAS, eksony 2/3/4 łącznie: FOLFOX4 NRAS, eksony 2/3/4 łącznie: panitumumab + FOLFOX4 311 309 311 310 321 316 319 317 312 315 1,07 (0,52 2,16) 0,73 (0,41 1,29) 1,10 (0,66 1,84) 0,62 (0,39 0,98) 1,12 (0,52 2,38) 0,61 (0,27 1,37) 0,57 (0,30 1,08) 0,57 (0,28 1,16) 0,77 (0,47 1,27) 0,57 (0,33 0,99) BRAF, ekson 15 (kodon 600): FOLFOX4 BRAF, ekson 15 (kodon 600): panitumumab + FOLFOX4 RAS: FOLFOX4 RAS: panitumumab + FOLFOX4 309 310 310 310 0,45 (0,29 0,70) 0,38 (0,23 0,63) 0,10 1,00 10,00 0,92 (0,63 1,35) Hazard względny (WT/MT) 0,58 (0,39 0,84) Mutacje BRAF V600 wydawały się mieć znaczenie rokownicze i wskazywały na złe rokowanie niezależnie od grupy terapeutycznej. Douillard JY, i wsp. N Engl J Med 2013; 369:1023 34, suplementy dostępne pod adresem: http://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/nejmoa1305275/suppl_file/nejmoa1305275_appendix.pdf. WT RAS sekwencja typu dzikiego (ang. wild type, WT) w eksonie 2/3/4 genów KRAS i NRAS (uwzględniono 7 pacjentów obciążonych mutacjami w kodonie 59 genu KRAS/NRAS).

poczwórnie ujemny rak jelita grubego

poczwórnie ujemny rak jelita grubego koncepcja historyczna: nie uwzględnia NRAS oraz uwzględnia BRAF

Biologia RJG zależy od lokalizacji guza pierwotnego Right-sided tumours ~40% (increasing)* Left-sided tumours ~60%* Older patients Higher incidence in female patients Mucinous, signet ring histology Microsatellite instability Poorly differentiated KRAS and BRAF mutations EGFR expression Chromosomal instability p53 mutation COX2 expression Aneuploidy High EGFR ligand expression (COIN study) *High-incidence CRC populations Iacopetta. Int. J. Cancer 2002;101:403-408 Brule, et al. ASCO 2013. Abstract 3528 Adams, et al. ASCO 2012 Abstract 3516

Biologia RJG zależy od lokalizacji guza pierwotnego Right-sided tumours ~40% (increasing)* Left-sided tumours ~60%* Older patients Higher incidence in female patients Mucinous, signet ring histology Microsatellite instability Poorly differentiated KRAS and BRAF mutations EGFR expression Chromosomal instability p53 mutation COX2 expression Aneuploidy High EGFR ligand expression (COIN study) *High-incidence CRC populations Iacopetta. Int. J. Cancer 2002;101:403-408 Brule, et al. ASCO 2013. Abstract 3528 Adams, et al. ASCO 2012 Abstract 3516

OS estimate OS estimate FIRE-3: wpływ lokalizacji guza na wyniki Cetuximab + FOLFIRI Avastin + FOLFIRI 1.0 Location Left (n=137) Right (n=30) 1.0 Location Left (n=127) Right (n=39) 0.75 HR (95% CI) p-value 0.26 (0.16 0.42) <0.0001 0.75 HR (95% CI) p-value 0.63 (0.41 0.97) 0.034 0.50 0.50 0.25 0.25 0 16.1 38.7 0 12 24 36 48 Time (months) 22.7 28.0 0 60 72 0 12 24 36 48 60 72 Time (months) Heinemann, et al. ASCO 2014. Abstract 3600

Colorectal cancer subtyping consortium (CRCSC) - konsensus nt. typów molekularnych raka jelita grubego CMS1 13% Females, older age, right colon, MSI, hypermutation, BRAF mut, immune activation Better RFS Intermediate OS Worse SaR CMS2 35% Left colon, epithelial, MSS, high CIN, TP53 mut, WNT/MYC pathway activation CMS3 11% Epithelial, CIN/MSI, KRAS mut, MYC ampl, IGFBP2 overexpression CMS4 20% Younger age, stage III/IV, mesenchymal, CIN/MSI, TGFβ/VEGF activation, NOTCH3 overexpression Unclassifie d 21% Mixed subtype with variable epithelialmesenchymal activation Intermediate RFS Better OS, SaR Intermediate RFS, OS and SaR Worse RFS, OS Intermediate SaR Intermediate RFS, OS, and SaR Dienstmann, et al. WCGC 2014. Abstract 0025

% Event free CRCSC: Overall survival by subtype (N=2,796) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Subtypes CMS1 CMS2 CMS3 CMS4 Unclassified Overall log rank p=0.00124* CMS4 vs CMS2 HR=1.7 (1.3 2.3) p=0.0004* 0 0 12 24 36 48 60 72 Time (months) No. at risk 2,796 2,253 1,991 1,778 1,525 1,264 936 Patient in subtype CMS4 have the worst outcome All follow-up times censored at 72 months *Adjusted for stage, MSI, BRAF mut, adjuvant chemotherapy, and stratified by dataset Dienstmann, et al. WCGC 2014. Abstract 0025

% Event free CRCSC: Survival after relapse by subtype (n=593) 1.0 0.8 0.6 Overall log rank p=0.0004* CMS1 vs CMS2 HR=2.3 (1.4 3.8) p=0.0001* CMS4 vs CMS2 HR=1.5 (1.1 2.1) p=0.008* Subtypes CMS1 CMS2 CMS3 CMS4 Unclassified 0.4 0.2 0 0 12 24 36 48 60 72 Time (months) No. at risk 593 371 243 142 78 28 1 Considerably poorer prognosis for CMS1 subtype after relapse All follow-up times censored at 72 months *Adjusted for stage, MSI, BRAF mut, and stratified by dataset Dienstmann, et al. WCGC 2014. Abstract 0025

Panel Ekspertów: Expert discussion June 2014 ESMO / World Congress GI Cancer Experts / participants E. van Cutsem M. Dicato J. Tabernero N. Arber D. Arnold J. Bendell J. Berlin A. Cervantes F. Ciardiello D. Cunningham S. Cascinu A. DeGramont E. Diaz Rubio M. Ducreux R. Goldberg T. Gruenberger K. Haustermanns V. Heinemann H. Hurwitz R. Labiance H. Lenz F. Loupakis B. Nordlinger P. Rougier H.J. Schmoll D. Sargent A. Sobrero T. Seufferlein J. Taieb J. Zalcberg ESMO / WCGI Expert Consensus June 2014

Biologicals Biologicals indicated in 1L treatment in most patients, unless contraindications: e.g. organ function, PS, cardiovascular Extended RAS analysis should be performed in order to determine resistance to anti-egfr antibodies No unequivocal evidence for superiority of one biological compared to other in first-line treatment (Avastin versus anti- EGFR antibodies) Choice is determined by continuum of care and strategy may be influenced by safety and QoL considerations and by reimbursement criteria after discussion with patient Future: further refinement on clinical (e.g. tumour localization) and molecular criteria? ESMO / WCGI Expert Consensus June 2014

Cytotoxics + biologicals in 1L treatment of mcrc Potentially resectable patients (if conversion is the goal): there is uncertainty on the best combination RAS mutant: doublet + Avastin FOLFOXIRI ± Avastin RAS WT: doublet + anti-egfr antibody FLOFOXIRI ± Avastin doublet + Avastin Re-evaluate regularly in order not to over-treat resectable patients; several suggested to change cytotoxic doublet if no response after first evaluation in order to maximise the chance of resection ESMO / WCGI Expert Consensus June 2014

Rak żoładka

Podsumowanie

Podsumowanie 1. Nowe cele (EGFR / VEGF) 2. Sekwencja leczenia 3. Biomarkery poprawiają relatywność kosztową (= dostępność / efektywność kosztową

Confidential for internal use only Roche Medical Affairs 42