RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 201896 (21) Numer zgłoszenia: 348515 (22) Data zgłoszenia: 05.11.1999 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 05.11.1999, PCT/IT99/00351 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 25.05.2000, WO00/28986 PCT Gazette nr 21/00 (13) B1 (51) Int.Cl. A61K 31/22 (2006.01) A61K 31/205 (2006.01) A61K 36/734 (2006.01) A61K 36/738 (2006.01) A23L 1/302 (2006.01) A23L 1/304 (2006.01) A61P 9/10 (2006.01) A61P 37/08 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01) (54) Zastosowanie propionylo-l-karnityny i kwercetyny (30) Pierwszeństwo: 13.11.1998,IT,RM98A000706 (73) Uprawniony z patentu: SIGMA-TAU HEALTHSCIENCE S.P.A., Pomezia,IT (43) Zgłoszenie ogłoszono: 03.06.2002 BUP 12/02 (72) Twórca(y) wynalazku: Claudio Cavazza,Roma,IT (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 29.05.2009 WUP 05/09 (74) Pełnomocnik: Iwona Skulimowska-Makówka, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. (57) Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie propionylo-l-karnityny lub jej farmakologicznie dopuszczalnej soli i kwercetyny, do wytwarzania kompozycji, dietetycznego środka lub leku do zapobiegania lub leczenia chorób wywołanych zwiększoną agregacją płytek, nieprawidłowości miażdżycowych, alergicznych reakcji zapalnych. PL 201896 B1
2 PL 201 896 B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie propionylo-l-karnityny lub jej farmakologicznie dopuszczalnej soli i kwercetyny, do wytwarzania kompozycji, dietetycznego środka lub leku do zapobiegania lub leczenia chorób wywołanych zwiększoną agregacją płytek, nieprawidłowości miażdżycowych, alergicznych reakcji zapalnych. Kompozycja może mieć postać i działanie dietetycznego środka lub leku rzeczywistego zależnie od zamierzonego działania wspomagającego lub profilaktycznego, lub ściśle terapeutycznego, które kompozycja ta ma wywierać u poszczególnych osób po zastosowaniu. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zwłaszcza zastosowanie do wytwarzania kompozycji, którą można podawać doustnie, pozajelitowo, doodbytniczo, śródskórnie lub przezskórnie, zawierającej kombinację: (a) propionylo-l-karnityny lub jej farmakologicznie dopuszczalnej soli, możliwie w połączeniu z inną karnityną, przy czym karnityna oznacza L-karnitynę lub alkanoilo-l-karnitynę wybraną z grupy obejmującej acetylo-l-karnitynę, walerylo-l-karnitynę i izowalerylo-l-karnitynę lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole; i (b) kwercetyny. Poniżej, w celu zachowania zwięzłości i jasności opisu, wymienia się jedynie kwercetynę jako przykładu flawonoidu, przy czym zrozumiałe jest, że opis obejmuje również inne wspomniane flawonoidy według niniejszego wynalazku. jest naturalnie występującym produktem należącym do grupy polifenolowych flawonoidów i występuje w wielu warzywach i roślinach spożywczych takich jak jabłka, czosnek, winogrona i wino, orzechy laskowe i liście herbaty. najczęściej występuje w formie sprzężonej z glukozą jako glukozyd lub jako 3-rutynozyd (rutyna), które to formy są zdolne do uwarunkowania ich wchłaniania jelitowego po ich przyjęciu z pokarmem. Jabłka zawierają różne glukozydy kwercetyny, w tym galaktozydy, ksylozydy, arabinozydy, ramnozydy i glikozydy. Liście herbaty zawierają głównie rutynozydy kwercetyny, podczas gdy pochodne kwercetyny zawarte w czosnku są głównie glikozydami. Z drugiej strony, kwercetyna w winogronach i winie występuje zarówno jako glikozyd i jako aglikon. należy do grupy flawonoidów, które według ostatnich badań epidemiologicznych przyjęto za jeden z czynników dietetycznych głównie odpowiedzialnych za zmniejszoną śmiertelność w wyniku nagłych, ciężkich zaburzeń układu sercowo-naczyniowego w populacjach stosujących dietę śródziemnomorską lub dietę bogatą w warzywa lub rośliny spożywcze i napoje takie jak wino i herbata. W wyniku przeprowadzonych badań analizujących zjawisko Francuskiego Paradoksu, tj. niskiej śmiertelności w wyniku nagłych, ciężkich zaburzeń układu sercowo-naczyniowego w populacjach stosujących dietę wysokokaloryczną, bogatą w białka i lipidy, stwierdzono, że oliwa z oliwek, a zwłaszcza, czerwone wino, są czynnikami dietetycznymi zdolnymi do wytłumaczenia tego. Czerwone wino jest w istocie bogate w polifenole o istotnej aktywności antyutleniającej, szczególnie takie jak kwercetyna, mirycetyna, resweratrol i katechiny. Ponieważ utlenianie LDL odgrywa ważną rolę w patogenezie miażdżycy, uznanie działania chroniącego przez czerwone wino przeciw powstawaniu miażdżycy i chroniącego naczynia przypisuje się obecności tych polifenoli. W szczególności wykazano, że kwercetyna hamuje nie tylko utlenianie LDL, lecz także agregację LDL, co odpowiada za dodatkową modyfikację lipoprotein. Ostatnio stwierdzono, że rozległe utlenianie LDL prowadzi do ich agregacji i że obie te zmodyfikowane formy LDL występują w zmianach miażdżycowych. Aktywność antyutleniającą kwercetyny i jej aktywność chroniącą przeciw wytwarzaniu wolnych rodników potwierdzono również testami prowadzonymi na Fe 2+ zależną lipoperoksydacją i na mikrosomach wątroby szczura poddanych działaniu CCl 4. Inną ważną aktywnością kwercetyny, która może wyjaśnić jej działanie ochronne na serce, jest jej zdolność do wpływania na agregację płytek., jest w istocie zdolna do hamowania agregacji płytek indukowanej przez trombinę lub ADP, jak również posiada zdolność do hamowania płytkowej syntezy tromboksanu i syntezy eikozanoidów takich jak 12-HETE. Hamujący wpływ na agregację płytek, i także na fosfodiesterazę cyklicznego AMP, może wynikać z hamowania wewnątrzkomórkowego napływu jonów wapnia.
PL 201 896 B1 3 Testy obniżające napięcie naczyń, na działanie kwercetyny mierzone na wydzielonej aorcie, również wykazały jej zdolność do działania jako środka rozszerzającego naczynia, przez zwiększoną syntezę tlenku azotu. Pełny farmakologiczny profil kwercetyny uzupełnia jej działanie hamujące lipoperoksygenazę i cyklooksygenazę i ich następcze reakcje alergiczne i zapalne, jak również jej zdolność do wzmagania aktywności prostacyklin z późniejszymi efektami chroniącymi komórkę i przeciwzapalnymi. Inną ważną cechą kwercetyny jest to, że jest selektywnym inhibitorem białka tyrozynowego kinazy i aktywacji jądrowego czynnika transdukcji NFK-IKB, i zatem, tą drogą, hamuje tworzenie prostaglandyn i cytokin, jak również hamuje wzrost guza. Liczne badania wskazują, że kwercetyna jest faktycznie zdolna do hamowania wzrostu komórek białaczkowych i rozwoju guzów płuca lub sutka. Zgłoszenie międzynarodowe WO 9833494 dotyczy zastosowania bioflawonoidów w połączeniu z regulatorem neowaskularyzacji tj. inhibitorem angiogenezy, do amelioracji symptomów i stanów związanych z mikroangiopatią lub makroangiopatią. Kompozycja opisana w zgłoszeniu WO 9833494 może zawierać L-karnitynę lub alkanoilo L-karnitynę. Wykazano, że kwercetyna jest w istocie silnym inhibitorem kinazy PI (1-fosfatydyloinozytolo-4- -kinaza) i kinazy PIP (fosfatydyloinozytolo-4-fosforano-5-kinaza) z następującą redukcją drugiej matrycy transdukcji sygnału reprezentowanego przez IP3 (1,4,5-trifosforanoinozytol), i ten mechanizm może wyjaśniać jej zdolność do hamowania wzrostu guza. Ponadto, także jej zdolność do hamowania sulfatazy estronowej może także być następnym czynnikiem wyjaśniającym jej zdolność do ograniczania zależnego od estrogenów wzrostu guza. L-karnityna i jej pochodne alkanoilowe odgrywają także ważną biologiczną rolę zarówno w żywieniu, jak i leczeniu. Niedobór L-karnityny w diecie, który może wystąpić w niektórych przypadkach u dzieci, może spowolnić wzrost, który można przywrócić do normy przez podawanie L-karnityny. Niedobór L-karnityny w organizmie może prowadzić do klinicznych objawów typu ogólnego lub objawów ograniczonych do układów mięśniowych serca lub szkieletowych. Spośród wszystkich tkanek ciała, mięśnie i serce mają najwyższe stężenia L-karnityny, co ma bardzo istotne znaczenie fizjologiczne przy założeniu, że to przede wszystkim wymagania energetyczne serca silnie zależą od beta- -utleniania kwasów tłuszczowych, procesu związanego z obecnością L-karnityny. Ponadto, oprócz roli jako nośnika długołańcuchowych kwasów tłuszczowych przez błonę mitochondrialną, L-karnityna odgrywa ważną rolę także w blokowaniu długołańcuchowych metabolitów acylo-coa, które mogą gromadzić się w stanach niedokrwienia tkanek i uszkadzać sarkolemmę mięśni. Powszechnie wiadomo, że nadmiar kwasów tłuszczowych podczas reperfuzji może zwiększać uszkodzenie niedokrwienne mięśnia sercowego. L-karnityna i jej pochodne alkanoilowe, oprócz znaczącej roli w betautlenianiu tłuszczów i w produkcji energii ATP, mogą także brać udział w produkcji energii zarówno z wykorzystaniem glukozy i z wykorzystaniem aminokwasów o rozgałęzionym łańcuchu. W wyjaśnianiu kompleksu farmakologicznego i terapeutycznego profilu karnityn, należy mieć na uwadze nie tylko ich cechy energetyczne, lecz także dane wskazujące na ich skuteczne działanie antyutleniające, co potwierdza ich ochronny wpływ lipoperoksydacji komórki błon fosfolipidowych, jak również przeciw utleniającemu uszkodzeniu indukowanemu na poziomie komórki mięśnia sercowego lub śródbłonka. Obecnie niespodziewanie stwierdzono, że kompozycja zawierająca charakterystyczne połączenie następujących składników: (a) propionylo-l-karnityny lub jej farmakologicznie dopuszczalnej soli, i (b) kwercetyny, jest niezwykle skuteczna w zapobieganiu i/lub leczeniu uszkodzenia indukowanego obecnością wolnych rodników i zwiększoną agregacją płytek, jak również zakrzepowych lub miażdżycowych nieprawidłowości i alergicznych reakcji zapalnych, w wyniku silnego synergistycznego działania wywieranego przez jej składniki. Stwierdzono także, że składnik (a) może korzystnie obejmować ponadto karnitynę wybraną z grupy obejmującej L-karnitynę, acetylo-l-karnitynę, walerylo-l-karnitynę i izowalerylo-l-karnitynę lub jej farmakologicznie dopuszczalną sól, i że składnik (b) jest w formie wyciągów roślinnych lub warzywnych zawierających ten składnik. Stosunek wagowy (a) : (b) waha się od 1 : 0,1 do 1 : 10.
4 PL 201 896 B1 Silne działanie synergistyczne wyżej wymienionych składników (a) i (b) stwierdzono z zastosowaniem różnych farmakologicznych testów, przy czym niektóre przedstawiono poniżej. Toksykologia Powszechnie wiadomo, że zarówno L-karnityna jak i jej pochodne charakteryzują się niską toksycznością i doskonałą tolerancją. Także kwercetyna, jak i inne naturalnie występujące polifenole, ma bardzo korzystne cechy charakterystyczne toksyczności i tolerancji. Testy, które przeprowadzono na kombinacjach różnych karnityn z kwercetyną potwierdziły znane cechy tych związków takie jak niska toksyczność i tolerancja. W testach przeprowadzonych na szczurach potwierdzono możliwość podawania doustnego w pojedynczej dawce aż do 4 g/kg propionylo-l-karnityny lub takiej samej ilości kombinacji acetylo-l- -karnityny, propionylo-l-karnityny i izolwalerylo-l-karnityny w stosunku wagowym 1 : 1 : 1 przy braku jakichkolwiek znamion toksyczności. Podobnie, żadnych znamion toksyczności nie obserwowano przy podawaniu kwercetyny w dawce 1 g/kg. Podobnie korzystne wyniki otrzymano przy podawaniu kombinacji propionylo-l-karnityny lub mieszaniny karnityn z kwercetyną w tych samych dawkach jak wskazane powyżej. Nawet przedłużone podawanie szczurom 1 g/kg propionylo-l-karnityny lub takiej samej ilości mieszaniny karnityn w połączeniu z 100 mg/kg kwercetyny przez trzydzieści kolejnych dni wraz z pożywieniem było dobrze tolerowane i nie prowadziło do żadnych wykrywalnych toksycznych nieprawidłowości u leczonych w ten sposób zwierząt. Zliczanie komórek krwi i testy na różne parametry biochemiczne (glukoza, azot mocznikowy krwi, cholesterol, trójglicerydy w osoczu) nie wykazały żadnych godnych uwagi nieprawidłowości w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi, a badania histologiczne prowadzone na głównych organach (wątroba, nerki, serce, płuca, mózg) także nie wykryły jakichkolwiek patologicznych nieprawidłowości, co w ten sposób potwierdza niską toksyczność i dobrą tolerancję nowej kombinacji, które również oceniano w tych testach. Testy agregacji płytek W tych testach zastosowano próbki krwi pobranych od zdrowych ochotników. Próbki krwi potraktowano cytrynianem sodu i wirowano przez 8 minut przy 100 obrotach na minutę. Obliczono ilość płytek i następnie uregulowano ją do ustalonego poziomu wynoszącego 300000 płytek/ml przez dodanie osocza ubogopłytkowego (PPP), jeśli było to niezbędne. Agregację płytek indukowano stosując kolagen (2,5 μg/ml, 5 μg/ml) jako czynnik agregacji i określono fotometrycznie według sposobu opisanego przez Born'a (Born G.V.R., Nature, 194, 927, 1962). Zmierzono agregację płytek w warunkach podstawowych i po 10 minutowej inkubacji z kwercetyną lub propionylo-l-karnityną lub z kombinacją kwercetyny i propionylo-l-karnityny w takich samych ilościach. Dawki propionylo-l-karnityny wynosiły 10 μg i 20 μg/ml, podczas gdy dawki kwercetyny wynosiły 0,1 μg i 0,25 μg/ml. Podczas gdy propionylo-l-karnityna wykazała brak zdolności do modyfikacji działania agregującego płytki indukowanego przez kolagen, kwercetyną w użytych dawkach (0,25 μg) redukowała je o 50%, ale dla kombinacji kwercetyny z propionylo-l-karnityną hamowanie sięgało 100%, co w ten sposób wykazuje na silne działanie synergistyczne, które może wywierać kombinacja propionylo-l-karnityny z kwercetyną. Testy aktywności przeciwmiażdżycowej W tych testach indukowano miażdżycę doświadczalną przez podawanie królikom 0,5% wagowego cholesterolu razem ze standardową dietą. W tych testach wykorzystano króliki nowozelandzkie o średniej masie ciała 2,8 kg, którym podawano, wraz ze wzbogaconą cholesterolem dietą, 400 mg/kg propionylo-l-karnityny lub 400 mg/kg mieszaniny karnityn (propionylo-l-karnityny, acetylo-l-karnityny i izowalerylo-l-karnityny w stosunku wagowym 1 : 1 : 1), lub 50 mg/kg kwercetyny, lub różne kombinacje tych produktów. Po trzydziestodniowym leczeniu pobrano próbkę krwi z centralnej tętnicy ucha każdego zwierzęcia i użyto do oceny zawartych w niej lipoprotein według sposobu opisanego przez Hatch'a (Hatch F.T., Advan. Lipid Res., 6, 1, 1968). Następnie każdemu zwierzęciu usunięto wątrobę i użyto do oceny całkowitego cholesterolu i trójglicerydów według sposobu Dehoff'a (Dehoff J.L., Clin. Chem., 24, 433, 1978) i Levy'ego (Levy A., Advances in Automated Analysis, 497 - Thurman - Miami, 1972). Zmiany miażdżycowe na poziomie serca i aorty oceniano zgodnie ze sposobem Klurfield'a (Klurfield D.M., J. Med., 10, 35, 1979), stopniując je od I do IV zgodnie ze stanem zaawansowania wykrywanej zmiany.
PL 201 896 B1 5 Wyniki tych testów wykazują, że zarówno propionylo-l-karnityna jak i mieszanina karnityn jest zdolna do zmniejszania zarówno biochemicznych jak i histologicznych parametrów indukowanej doświadczalnie miażdżycy u królika. również wykazuje dobrą aktywność hamującą. Jednakże najwyższy stopień ochronnej aktywności uzyskuje się gdy karnitynę i kwercetynę podaje się łącznie. W tym przypadku zmiany miażdżycowe w istocie albo w ogóle nie występują lub są tylko minimalne. Te testy wskazują również na silne działanie synergistyczne, które można uzyskać dzięki połączeniu karnityny, a szczególnie propionylo-l-karnityny, i kwercetyny. T a b l i c a 1 Stężenia osocza lipoprotein u hipercholesterolemicznych królików VLDL (mg/dl) LDL (mg/dl) HDL (mg/dl) Zwierzęta z hipercholesterolemią 1,220±33,2 468±22,8 25,2±4,1 Kontrolne Propionylo-L-karnityna (400 mg/kg) 855±32,5 380±21,5 26,4±3,9 Mieszanina karnityn (400 mg/kg) 910±41,8 345±20,8 29,5±4,4 (50 mg/kg) 816±37,5 298±30,1 28,6±3,8 Propionylo-L-karnityna (400 mg/kg) + 318±15,6 175±20,2 30,8±2,8 (50 mg/kg) Mieszanina karnityn (400 mg/kg) + 378±20,6 111±10,2 31,1±3,1 (50 mg/kg) + T a b l i c a 2 Stężenia całkowitego cholesterolu i trójglicerydów w wątrobie królików z hipercholesterolemią Całkowity cholesterol (100 mg/g) Trójglicerydy (mg/g) Hipercholesterolemiczne zwierzęta 1,915±220 190+16,3 Kontrolne Propionylo-L-karnityna (400 mg/kg) 1,470±310 165±14,5 Mieszanina karnityn (400 mg/kg) 1,495±355 145±15,9 (50 mg/kg) 1,320±230 130±14,5 Propionyl L-karnityna (400 mg/kg) + 720±65 105±9,62 (50 mg/kg) Mieszanina karnityn (400 mg/kg) + 795±72 115±11,2 (50 mg/kg) Testy aktywności przeciwzapalnej W celu oszacowania aktywności przeciwzapalnej kombinacji propionylo-l-karnityny lub mieszaniny karnityn z kwercetyną, oceniono jej hamujący wpływ na obrzęk indukowany w łapie szczura przez podpodeszwowe wstrzyknięcie karageniny. W tym celu wstrzyknięto 0,1 ml 1% roztworu karageniny (Sigma, St, Louis, USA) w podpodeszwowy obszar łapy szczura. Objętość obrzęku łapy zmierzono przy pomocy pletyzmografu rtęciowego z przerwami jednogodzinnych w cyklu czterogodzinnym po wstrzyknięciu karageniny. Jedną godzinę przed wstrzyknięciem karageniny zwierzęta otrzymywały doustnie dawki propionylo-l-karnityny (300 mg/kg i 150 mg/kg) lub mieszaniny karnityn (acetylo-l-karnityny, propionylo-l-karnityny, izowalerylo-l-karnityny; 300 mg/kg i 150 mg/kg), lub kwercetyny (100 mg/kg i 50 mg/kg), lub różnych połączeń tych związków. Wyniki tych testów wskazują, że podczas gdy propionylo-l-karnityna ma niewielkie działanie przeciwobrzękowe, jak również kwercetyną, to propionylo-l-karnityna lub mieszanina karnityn
6 PL 201 896 B1 w kombinacji z kwercetyną ma bardzo wyraźne działanie przeciwzapalne, co wskazuje także w tym przypadku na silne działanie synergistyczne kwercetyny i karnityn. T a b l i c a 3 Testy aktywności przeciwzapalnej Leczenie mg/kg % redukcja obrzęku indukowanego przez karageninę po 1 godzinie 2 godzinach 3 godzinach 4 godzinach Propionylo-L-karnityna 150 ---- ---- ---- ---- Propionylo-L-karnityna 300 12±0,1 10±0,2 6±0,5 ---- Mieszanina karnityn 150 ---- ---- ---- ---- Mieszanina karnityn 300 ---- 12±0,3 5±0,7 ---- 50 8±0,6 10±0,2 ---- ---- 100 18±1,2 22±2,5 20±1,9 18±1,5 Propionylo-L-karnityna 150+50 22±2,4 26±3,1 25±2,5 20±3,9 Mieszanina karnityn 150+50 20±3,1 25±2,9 20±2,5 18±3,1 Propionylo-L-karnityna 300+100 36±4,2 39±4,2 34±3,8 30±2,9 Mieszanina karnityn 300+100 37±3,9 35±4,7 35±4,1 32±3,9 Testy wstrząsu anafilaktycznego Te testy przeprowadzono stosując samce albinosy świnek morskich o średniej masie 300 g; zwierzęta otrzymywały dootrzewnowe zastrzyki z 1 ml surowicy końskiej rozcieńczonej w proporcji 1 : 10. Po dwudziestu pięciu dniach dożylne wstrzyknięcie 1 ml końskiej surowicy wywołało wstrząs anafilaktyczny z atakiem skurczu oskrzeli i śmiercią zwierząt. Pięć dni przed wstrzyknięciem wywołującym wstrząs, uwrażliwionym zwierzętom podano doustnie albo propionylo-l-karnitynę (300 mg/kg) lub mieszaninę karnityn (300 mg/kg), lub kwercetynę (50 mg/kg), lub różne kombinacje tych związków. Stwierdzono, że podawanie kombinacji propionylo-l-karnityny i kwercetyny, i kombinacji mieszaniny karnityn i kwercetyny może zabezpieczyć ponad połowę potraktowanych zwierząt przed śmiercią wywołaną przez wstrząs anafilaktyczny, podczas gdy podawanie albo samej propionylo-l -karnityny lub kwercetyny nie zapewnia żadnego wpływu ochronnego, co wskazuje także w tym przypadku na silne działanie synergistyczne kwercetyny i karnityny. T a b l i c a 4 Zabezpieczenie przed wstrząsem anafilaktycznym Leczenie Zwierzęta, które przeżyły/zwierzęta leczone Propionylo-L-karnityna (300 mg/kg) 2/10 Mieszanina karnityn (300 mg/kg) 1/10 (50 mg/kg) 3/10 Propionylo-L-karnityna (300 mg/kg) (50 mg/kg) Mieszanina karnityn (300 mg/kg) (50 mg/kg) Testy na leukopenię indukowaną przez mitomycynę C W celu oszacowania immunostymulującego wpływu kombinacji propionylo-l-karnityny lub mieszaniny karnityn z kwercetyną, działanie tych produktów oceniano w oparciu o aktywność toksyczną i immunosupresyjną indukowaną przez mitomycynę C. Mitomycyna C (50 μg/mysz) wstrzykiwana myszom dootrzewnowo, codziennie przez pięć kolejnych dni, powoduje ciężką leukopenię, która następnie stopniowo nasila się aż do śmierci zwierząt, co następuje po około 12 dniach. Doustne podawanie propionylo-l-karnityny (300 mg/kg), lub mieszaniny karnityn (300 mg/kg), lub kwercetyny (100 mg/kg), lub tych substancji w kombinacji, od pierwszego dnia podawania mitomycyny 6/10 5/10
PL 201 896 B1 7 C aż do dnia piątego, hamuje spadek leukocytów i zwiększa czas przeżycia leczonych w ten sposób zwierząt. Ochronny wpływ jest niewielki przy podawaniu samej propionylo-l-karnityny, mieszaniny karnityn lub kwercetyny, ale znacznie zwiększa się dla kombinacji propionylo-l-karnityny i mieszaniny karnityn z kwercetyną. Wyniki tych testów ponownie wskazują na ochronne działanie synergistyczne kombinacji propionylo-l-karnityny z kwercetyną, w tym przypadku wobec immunosupresyjnego i toksycznego działania mitomycyny C. T a b l i c a 5 Wpływ na leukopenię i czas przeżycia myszy potraktowanych mitomycyną C Leczenie Liczba leukocytów po % szczurów, które przeżyły po Mitomycyna C Propionylo-L- -karnityna Mieszanina karnityn 5 dniach 10 dniach 12 dniach 5 dniach 10 dniach 12 dniach 5,800±250 3,200±310 1,200±220 60 35 20 6,000±310 5,400±280 2,100±125 60 45 30 6,200±405 4,300±340 2,200±270 70 35 30 5,600±480 4,800±410 2,800±310 70 30 30 Propionylo-L- -karnityna 7,100±410 6,200±370 6,100±380 90 75 65 Mieszanina karnityn 6,800±510 6,000±420 5,800±480 80 80 60 Ilustracyjne, nieograniczające przykłady kompozycji według wynalazku podano poniżej. 1) Propionylo-L-karnityna 500 mg 250 mg 2) Mieszanina karnityn (propionylo-l-karnityna 37 12 acetylo-l-karnityna 12, izowalerylo-l-karnityna 12) 12 3) Propionylo-L-karnityna ` 250 mg 12 4) Mieszanina karnityn (propionylo-l-karnityna 22 7, acetylo-l-karnityna 7, izowalerylo-l-karnityna 7) 12 5) Propionylo-L-karnityna 12 12 Cytroflawonoidy 50 mg Witamina C 100 mg Rutyna Koenzym Q 10 10 mg Witamina E β-karoten Glicynian manganu Glicynian cynku Glicynian magnezu Seleno-metionina 50 μg 6) Mieszanina karnityn (propionylo-l-karnityna 300 mg 100 mg, acetylo-l-karnityna 100 mg, izowalerylo-l-karnityna 100 mg)
8 PL 201 896 B1 150 mg Cytroflawonoidy 50 mg Witamina C 100 mg Rutyna Koenzym Q 10 10 mg Witamina E β-karoten Glicynian manganu Glicynian cynku Glicynian magnezu Seleno-metionina 50 μg Termin farmakologicznie dopuszczalna sól L-karnityny lub alkanoilo-l-karnityny oznacza dowolną sól tych czynnych składników z kwasem, która nie powoduje niepożądanych toksycznych lub ubocznych efektów. Te kwasy są dobrze znane fachowcom w dziedzinie farmacji. Nieograniczające przykłady odpowiednich soli obejmują: chlorek; bromek; jodek; asparaginian, kwaśny asparaginian; cytrynian, kwaśny cytrynian; winian; fosforan, kwaśny fosforan; fumaran, kwaśny fumaran; glicerofosforan; fosforan glukozy; mleczan; maleinian, kwaśny maleinian; orotonian; szczawian, kwaśny szczawian; siarczan, kwaśny siarczan; trichlorooctan, trifluorooctan i metanosulfonian. Listę zatwierdzonych przez FDA farmakologicznie dopuszczalnych soli podano w Int. J. of Pharm. 33, (1986), 201-217; który załącza się tu na zasadzie odsyłacza. Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie (a) propionylo-l-karnityny lub jej farmakologicznie dopuszczalnej soli; i (b) kwercetyny, w działającym synergistycznie stosunku wagowym (a) : (b) od 1 : 0,1 do 1 : 10, a składnik (b) jest w formie wyciągów roślinnych zawierających ten składnik, do wytwarzania kompozycji, dietetycznego środka lub leku do zapobiegania lub leczenia chorób wywołanych zwiększoną agregacją płytek, nieprawidłowości miażdżycowych, alergicznych reakcji zapalnych. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że jako składnik (a) zawiera karnitynę wybraną z grupy obejmującej L-karnitynę, acetylo-l-karnitynę, walerylo-l-karnitynę, izowalerylo-l- -karnitynę lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole lub ich mieszaniny. 3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że zawiera farmakologicznie dopuszczalną sól L-karnityny lub alkanoilo-l-karnityny wybraną z grupy obejmującej: chlorek; bromek; jodek; asparaginian, kwaśny asparaginian; cytrynian, kwaśny cytrynian, winian; fosforan, kwaśny fosforan; fumaran, kwaśny fumaran; glicerofosforan; fosforan glukozy; mleczan; maleinian, kwaśny maleinian; orotonian; szczawian, kwaśny szczawian; siarczan, kwaśny siarczan; trichlorooctan, trifluorooctan i metanosulfonian. 4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że lek lub dietetyczny środek zawiera ponadto witaminy, koenzymy, substancje mineralne i antyutleniacze. 5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że środek dietetyczny jest w formie do podawania doustnie. 6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że lek jest w formie do podawania doustnie, pozajelitowo, doodbytniczo, śródskórnie, doocznie lub przezskórnie. 7. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 5, znamienne tym, że dietetyczny środek jest w postaci stałej, półstałej lub półpłynnej. 8. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 6, znamienne tym, że lek jest w postaci stałej, półstałej lub płynnej. 9. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że dietetyczny środek jest w formie tabletek, pastylek, pigułek, kapsułek, granulatów lub syropów. 10. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że lek jest w formie tabletek, pastylek, pigułek, kapsułek, granulatów, syropów, fiolek lub kropli. 11. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja, dietetyczny środek lub lek
PL 201 896 B1 9 Propionylo-L-karnitynę 500 mg 250 mg 12. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja, dietetyczny środek lub lek Mieszaninę karnityn (propionylo-l-karnityna 37 12, acetylo-l-karnityna 12, izowalerylo-l-karnityna 12) 250 mg 13. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja, dietetyczny środek lub lek Propionylo-L-karnitynę 250 mg 12 14. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja, dietetyczny środek lub lek Mieszaninę karnityn (propionylo-l-karnityna 22 7, acetylo-l-karnityna 7, izowalerylo-l-karnityna 7) 12 15. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja, dietetyczny środek lub lek Propionylo-L-karnitynę 12 12 Cytroflawonoidy 50 mg Witaminę C 100 mg Rutynę Koenzym Q 10 10 mg Witaminę E β-karoten Glicynian manganu Glicynian cynku Glicynian magnezu Seleno-metioninę 50 μg 16. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja, dietetyczny środek lub lek Mieszaninę karnityn (propionylo-l-karnityna 300 mg 100 mg, acetylo-l-karnityna 100 mg, izowalerylo-l-karnityna 100 mg) 150 mg Cytroflawonoidy 50 mg Witaminę C 100 mg Rutynę Koenzym Q 10 10 mg Witaminę E β-karoten Glicynian manganu Glicynian cynku Glicynian magnezu Seleno-metioninę 50 μg
10 PL 201 896 B1 Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,00 zł.