(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/IT99/00311 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/IT99/00311 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO00/21526 PCT Gazette nr 16/00 (51) Int.Cl. A61K 31/22 ( ) A61K 36/87 ( ) A61P 25/00 ( ) A61P 25/28 ( ) (54) Zastosowanie L-karnityny lub alkanoilo-l-karnityny oraz trihydroksystylbenu lub tetrahydroksystylbenu (30) Pierwszeństwo: ,IT,RM98A (73) Uprawniony z patentu: SIGMA-TAU HEALTHSCIENCE S.P.A., Pomezia,IT (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 07/02 (72) Twórca(y) wynalazku: Claudio Cavazza,Roma,IT (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 03/08 (74) Pełnomocnik: Dorota Orlińska, POLSERVICE Sp. z o.o. (57) 1. Zastosowanie składnika (A): L-karnityny lub alkanoilo-l-karnityny, gdzie grupa alkanoilowa oznacza prostołańcuchową lub o rozgałęzionym łańcuchu grupę zawierającą 2-8 atomów węgla lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, oraz składnika (B): trihydroksystylbenu lub tetrahydroksystylbenu do przygotowywania odżywki lub produktu farmaceutycznego, w którym składniki (A) i (B) są razem ze sobą zmieszane lub zapakowane oddzielnie, do zapobiegania i leczenia patologicznych postaci wywołanych zmianami neuronowymi lub mózgowymi, spowodowanych starzeniem się oraz stosowaniem leków neurotoksycznych, do zapobiegania i leczenia udaru mózgowego, utraty pamięci, oraz przedstarczej i starczej demencji oraz choroby Alzheimera PL B1

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kombinacji zawierającej L-karnitynę lub alkanoilo-l- -karnitynę oraz trójhydroksystylben lub tetrahydroksystylben. Odpowiednio, kombinacja taka może być w postaci i przejawiać działanie dodatku dietetycznego (odżywki) lub leku rzeczywistego, w zależności od działania wspomagającego lub zapobiegawczego, lub też działania ściśle leczniczego, które kombinacja ta powinna przejawiać wobec danego osobnika, który zamierza go używać. Zastosowanie kombinacji zawierającej jako składnik (A) L-karnitynę lub alkanoilo-l-karnitynę, gdzie prostołańcuchowa lub o rozgałęzionym łańcuchu grupa alkanoilowa zawiera 2-8 atomów węgla lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, oraz jako składnik (B) trójhydroksystylben lub czterohydroksystylben (zwykle resveratrol) do zapobiegania lub leczenia różnych schorzeń jest od dawna znane. Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr US oraz europejski opis EP ujawniają w rzeczywistości zastosowanie wyżej wymienionej kombinacji do zapobiegania i leczenia neuropatii cukrzycowej oraz uszkodzeń arteriosklerotycznych, jak też do hamowania agregacji płytek krwi. W międzynarodowym opisie zgłoszeniowym WO 98/33494 ujawniono zastosowanie wymienionych substancji w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych, chorób siatkówki, nefropatii, neuropatii, leczeniu ran, chorób zębów i przyzębia. W opisie WO 98/41113 ujawniono kompozycję przeznaczoną dla diabetyków zawierającą kwas γ-linolenowy i co najmniej jedną alkanoilo-l-karnitynę w ilościach odpowiednich do wywołania synergistycznego efektu w leczeniu zaburzeń kwasów tłuszczowych i zapobieganiu komplikacjom pojawiającym się u diabetyków (zwłaszcza neuropatii). W dokumentach tych nie ujawniono jednak zastosowania wymienionych substancji do leczenia zaburzeń mózgowych związanych z podeszłym wiekiem i stosowaniem leków neurotoksycznych. W związku z tym, zastosowanie według niniejszego wynalazku nie jest w żaden sposób powiązane z zastosowaniami już znanymi, ani też nie może być na ich podstawie wydedukowane. Poniżej, ze względu na przejrzystość i w celu uproszczenia prezentacji, niniejszy opis będzie wymieniał jedynie L-karnitynę, lecz będzie zrozumiałe, że wynalazek ten dotyczy również wyżej wymienionych alkanoilo-l-karnityn, i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Podobnie, poniżej opisywany będzie tylko resveratrol (trans-3,4',5-trójhydroksystylben), jednakże będzie przez to się rozumieć, że niniejszy wynalazek dotyczy nie tylko cis-resveratrolu, lecz także trans-resveratrolu oraz cis-glikozydów, a także ogólnie trójhydroksystylbenów oraz tetrahydroksystylbenów. Resveratrol odkryto w winogronach, a zwłaszcza w skórkach winogronowych, nasionkach, łodyżkach i liściach winnych, zwłaszcza z Vitis vinifera, Vitis rotundifolia lub Vitis labrusca oraz oczywiście w winach uzyskanych z tych winogron oraz w ekstraktach i proszkach z tych wyżej wymienionych produktów naturalnych. Resveratrol jest także obecny w korzeniach wielu gatunków z rodzaju Polygonium (rodzina Polygonaceae), takich jak Polygonum cuspidatum lub Polygonum multiflorum. Dla celów niniejszego wynalazku, przez resveratrol" rozumie się zarówno trans-3,4',5- -trójhydroksystylben (to znaczy prawidłowy rosveratrol), jak i jego izomer cis, odpowiednie glikozydy, ekstrakty oraz proszki zawierające resveratrol uzyskane z dowolnego spośród odpowiednich gatunku roślin. Naturalne polifenole obecne w winogronach i winie ostatnio zwracają na siebie uwagę licznych grup uczonych i badaczy zajmujących się studiami epidemiologicznymi, które wykazują, że populacje, które spożywają umiarkowane ilości wina w ich powszedniej diecie wykazują o wiele niższy odsetek sercowonaczyniowych przypadków chorobowych, niż populacje, których przyzwyczajenia dietetyczne nie obejmują konsumpcji wina. Spośród różnych badanych polifenoli, udowodniono że resveratrol okazał się najbardziej interesującym, z tego względu, że jest on zdolny do wykazania silnego działania przeciw agregacji płytek krwi, jak również znaczne działanie przeciwzapalne i naczyniowe ochronne. Innym aspektem resveratrolu i polifenoli obecnych w winie jest ten, związany ze znaczną redukcją przypadków przedwczesnej lub starczej demencji, którą może spowodować umiarkowane spożycie wina, szczególnie u populacji ludzi w podeszłym wieku. Ostatnie epidemiologiczne badania prowadzone na dużej populacji potwierdziły to, na co już wcześniej wskazywały podobne uprzednie badania, w odniesieniu do śmiertelności spowodowanej udarem mózgowym, która jest niższa u ludzi pijących umiarkowane ilości wina, niż u podmiotów niepijących. Natomiast, odnośnie znanych zastosowań terapeutycznych L-karnityny, to substancja ta jest stosowana na przykład w dziedzinie sercowo naczyniowej do leczenia ostrego lub chronicznego niedokrwienia mięśnia sercowego, dusznicy bolesnej, niewydolności serca i arytmii serca, oraz zmian

3 PL B1 3 chorobowych naczyń obwodowych. W dziedzinie nefrologicznej, L-karnityna jest podawana pacjentom cierpiącym na przewlekłą mocznicę poddawanym regularnie zabiegom hemodialitycznym w celu zwalczania osłabienia mięśniowego oraz występowania kurczy mięśniowych. Inne zastosowania terapeutyczne dotyczą normalizacji stosunku HDL/LDL + VLDL oraz całkowitego odżywiania pozajelitowego. Zastosowanie L-karnityny jest również znane w leczeniu pewnych miopatii oraz dystrofii mięśniowych. Nieoczekiwanie stwierdzono, że kompozycja zawierająca kombinację następujących składników charakterystycznych: (A) L-karnityny lub alkanoilo-l-karnityny, gdzie grupa alkanoilowa oznacza prostołańcuchową lub o rozgałęzionym łańcuchu grupę zawierającą 2-8 atomów węgla lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, oraz (B) trójhydroksystylbenu lub tetrahydroksystylbenu, jest nadzwyczaj skuteczna w zapobieganiu i/lub leczeniu zaburzeń mózgowych spowodowanych starzeniem się lub zażywaniem leków neurotoksycznych, w wyniku bardzo silnego efektu synergicznego przejawianego przez te składniki. Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie składnika (A): L-karnityny lub alkanoilo-l-karnityny, gdzie grupa alkanoilowa oznacza prostołańcuchową lub o rozgałęzionym łańcuchu grupę zawierającą 2-8 atomów węgla lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, oraz składnika (B): trihydroksystylbenu lub tetrahydroksystylbenu do przygotowywania odżywki lub produktu farmaceutycznego, w którym składniki (A) i (B) są razem ze sobą zmieszane lub zapakowane oddzielnie, do zapobiegania i leczenia patologicznych postaci wywołanych zmianami neuronowymi lub mózgowymi, spowodowanych starzeniem się oraz stosowaniem leków neurotoksycznych, do zapobiegania i leczenia udaru mózgowego, utraty pamięci, oraz przedstarczej i starczej demencji oraz choroby Alzheimera. Korzystnie grupa alkanoilowa zawiera 2-6 atomów węgla. Korzystnie grupa alkanoilowa jest wybrana z grupy obejmującej grupę acetylową, propionylową, butyrylową, walerylową oraz izowalerylową. Korzystnie składnik (B) stanowi 3,4',5-trihydroksystylben-resveratrol lub 3,4',5-trihydroksystylbeno- -3-β-mono-D-glukozyd lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub estry. Korzystnie składnik (B) stanowi resveratrol wyekstrahowany z Vitis viniferaf, Vitis rotundifolia lub Vitis labrusca. Korzystnie składnik (B) zawiera ekstrakty lub sproszkowane produkty naturalne ze skórki winogron lub łodyg winogron z Vitis vinifera, Vitis rotundifolia lub Vitis labrusca oraz z korzeni Polygonum cuspidatum lub Polygonum multiflorum. Korzystnie stosunek wagowy składników (B) : (A) wynosi od 1:1 do 1:1000, jeszcze korzystniej od 1:1 do 1:500. W swoim szerokim zakresie, niniejszy wynalazek dotyczy skoordynowanego zastosowania L-karnityny lub alkanoilo-l-karnityny, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, oraz trójhydroksystylbenu lub tetrahydroksystylbenu do zapobiegania lub leczenia wyżej wymienionych patologii, gdzie poprzez skoordynowane zastosowanie" tych składników czynnych rozumie się równorzędnie albo ich współpodawanie, to znaczy praktycznie jednoczesne podawanie L-karnityny lub alkanoilo-l-karnityny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli wraz z podawaniem trójhydroksystylbenu lub tetrahydroksystylbenu, albo poprzez skoordynowane podawanie" rozumie się podawanie kompozycji zawierającej mieszaninę wyżej wymienionych składników czynnych. Składnik (A) może również zawierać ekstrakty lub proszki naturalnych produktów zawierających resveratrol, takie jak ekstrakty lub proszki ze skórki winogronowej, nasion lub łodyżek Vitis vinifera, Vitis rotundifolia, Vitis labrusca lub z korzeni Polygonum cuspidatum albo Polygonum multiflorum. Zaburzenia mózgowe spowodowane starzeniem się profilaktycznie i leczniczo traktowane zgodnie z wynalazkiem obejmują zwłaszcza udar mózgu, przedwczesną lub starczą demencję oraz chorobę Alzheimera. Przykładem leku neurotoksycznego, przeciwko którego skutkom niniejsze skoordynowane" zastosowanie według wynalazku wykazuje bardzo dużą skuteczność, jest cysplatyna (cisplatin, INN). Nieoczekiwany efekt synergiczny wykazywany przez składniki (A) i (B) na poziomie nerwów mózgowych jest wykazany przez wyniki uzyskane na modelach doświadczalnych, dobrze znanych jako wskaźniki działania ochronnego na poziomie centralnego układu nerwowego i będące przewidywalnymi ze względu na skuteczność zastosowania kombinacji składników czynnych według wynalazku do zwalczania nieprawidłowości w nerwach mózgowych u ludzi.

4 4 PL B1 Toksykologia Próby przeprowadzone zarówno na myszach jak i szczurach, przy podawaniu różnych kombinacji wysokich dawek zarówno L-karnityny lub jej alkanoilowych pochodnych jak i resveratrolu lub ekstraktów z winogron zawierających polifenole z zawartością resveratrolu wynoszącą w przybliżeniu 0,1%, wykazały niską toksyczność i dobrą tolerancję kompozycji według wynalazku. Podawanie doustne, u szczurów, w ilości do 1 g/kg L-karnityn lub jej alkanoilowych pochodnych razem z wysokimi dawkami resveratrolu (do i ponad 0,5 mg/kg) lub ekstraktów z winogron (do i powyżej 1 g/kg) nie ujawniły żadnych reakcji toksycznych wartych odnotowania. Podobnie dobrze tolerowane okazało się codzienne podawanie długoterminowe razem z dietą przez trzy kolejne miesiące tych kombinacji zarówno L-karnityny lub jej alkanoilowych pochodnych oraz resveratrolu lub ekstraktów z winogron zawierających resveratrol w dawkach równych jednej czwartej dawek stosowanych przy wcześniej wymienionych postaciach leku. Pod koniec takiego leczenia, nie zaobserwowano żadnych nieprawidłowości u rozważanych różnych biologicznych parametrów (przyrost masy, hematokryt, zawartość cukru w surowicy krwi, BUN, itp.) jak również nie wykryto żadnych zmian histologicznych w przebadanych narządach głównych (wątroba, serce, płuca, nerki, nadnercza, gonady). Poniżej również odnotowano liczbę prób, których wyniki dostarczyły dowodów na obecność istotnego synergizmu przejawianego przez nową kompozycję zawierającą kombinację karnityny lub jej alkanoilowych pochodnych oraz resveratrolu lub jego pochodnych na poziomie mózgowego układu nerwowego. Próby na wpływ karnityn oraz resveratrolu pojedynczo jak i w kombinacji na nieprawidłowości reakcji behawioralnych. Jednym z działań naczyniowo czynnego peptydu oraz neuromodulatora takiego jak endotelina jest wpływanie jakie on przejawia na zachowanie zwierzęcia przy zmniejszonej ruchliwości zwierząt i na reakcje przedsionkowe. W próbach tych można było zaobserwować, że typowe działanie endoteliny (ET-1) wstrzykniętej domózgowo u myszy w dawce 1 pmol/mysz, która zasadniczo przeznaczona jest do zmniejszania spontanicznej ruchliwości zwierząt, może być inhibowane do bardzo znacznej mierze poprzez uprzednie podanie karnityn oraz resveratrolu, a w szczególności, że kombinacja tych dwóch typów substancji jest zdolna do działania synergicznego, przywracając ruchliwość uprzednio zmniejszoną przez podanie endoteliny do nieomal normalnego poziomu. Poziomy ruchliwości obserwowano trzymając 10 myszy na raz umieszczonych w pojemniku z fotokomórką i automatycznym licznikiem ruchu; zliczeń dokonano poprzez obserwowanie myszy przez okres 5 minut, w 15 minut po wstrzyknięciu endoteliny (ET-1). Zaobserwowane procentowe zmniejszenie ruchliwości wynosiło 85,5% przy podaniu samej endoteliny i 69,6-65,5% oraz 60,3% przy podaniu L-karnityny, acetylo-l-karnityny i propionylo-l-karnityny odpowiednio, przy czym substancje te podawano zwierzętom międzyciemieniowo w dawce 300 mg/kg przez trzy dni poprzedzające eksperyment i w pół godziny przed wstrzyknięciem ET-1. Sam resveratrol (2,5 mg/kg) prowadził do 60,4% zmniejszenia i w przybliżeniu takie samo zmniejszenie uzyskano dla ekstraktu z winogron zawierającego polifenole i zmiareczkowanego w resveratrolu. Jednakże, kombinacja resveratrolu i karnityny przywróciła ruchliwość zwierząt traktowanych endoteliną nieomal do normalnego poziomu. W przypadku kombinowanego podawania resveratrolu i propionylo-l-karnityny, liczba ruchów zwierząt była praktycznie identyczna jak u zwierząt w grupie kontrolnej, a zatem wskazywała na uzyskanie nieoczekiwanego wzmocnienia synergicznego wyników. Silne działanie synergiczne można było również odnotować przy zastosowaniu resveratrolu lub naturalnych produktów polifenolowych zawierających resveratrol wraz z acetylo-l-karnityną, lub w mniejszym stopniu z L-karnityną. Próby na przeżycie komórek feochromocytomy (PC-12) poddanych działaniu H 2 O 2 i traktowanych L-karnityną lub resveratrolem lub tymi dwoma produktami w kombinacji Kulturę komórek feochromocytomy (PC-12) zawierającą 3 x 10-5 komórek/ml poddano działaniu H 2 O 2 o stężeniu 0,1 mm przez 30 minut. Podczas gdy przeżycie komórek traktowanych samym H 2 O 2 wynosiło około 45% po 24 godzinach, to przeżycie komórek traktowanych L-karnityną lub resveratrolem było zasadniczo wyższe, i wynosiło odpowiednio 55, 60 oraz 62% dla komórek traktowanych L-karnityną, acetylo-l-karnityną oraz propionylo-l-karnityną przy stężeniu 10-8 M, i proporcji przeżycia 69% dla komórek traktowanych resveratrolem o stężeniu 10-4 M. Proporcja przeżycia wynosiła 88% dla komórek traktowanych kombinacją acetylo-l-karnityny i resveratrolu przy stężeniach takich samych jak zastosowano poprzednio, wykazując zatem efekt synergiczny wykazany przez rozważane substancje.

5 PL B1 5 Ponadto w tej kombinacji, w przeciwieństwie do pozostałych przypadków, nie zanotowano żadnych śladów degeneracji komórek. Próby na działanie ochronne karnityn, resveratrolu i kombinacji tych substancji na uszkodzenia neuronów czuciowych wywołane przez preparat cysplatyny. W próbach tych, zastosowano preparat cysplatyny jako czynnik działający toksycznie na neurony, zdolny szczególnie do wywoływania uszkodzeń neuronów czuciowych, a zatem osłabiający percepcję proprioceptywną. Próby te pozwoliły oszacować zdolność karnityn, resveratrolu i różnych kombinacji tych substancji do przywracania u myszy peryferyjnej percepcji czuciowej osłabionej poprzez wstrzyknięcie preparatu cysplatyny. Tę zdolność badanych związków szacowano poprzez ocenę reakcji na ból termiczny wywołany przez ogrzewany roztwór wodny, w którym zanurzano ogony zwierząt zgodnie z testem ogon-migotanie, lub stosując test rotującego pręta (Apfel S.C., Lipton R.B., Ann. Neurol., 29, 87-90, 1991). Preparat cysplatyny podawano podskórnie w dawce 10 mg/kg przez osiem kolejnych dni. W tym samym czasie myszy otrzymywały zastrzyki ze 100 mg/kg karnityn oraz 2,5 mg/kg resveratrolu lub kombinacji tych produktów. Wyniki tych dwóch prób dostarczyły dowodu na silne działanie ochronne dostarczone przez taką kombinację, które zostało zanotowane szczególnie w przypadku zastosowania kombinacji acetylo- L-karnityny i propionylo-l-karnityny z resveratrolem lub z ekstraktem z winogron zawierającym resveratrol. W tych przypadkach, odpowiedź na bodźce bólowe była przywrócona do poziomu normalnego (u zwierząt traktowanych taką kombinacją odpowiedź na ból była powiększona o około 2 C w porównaniu z grupą kontrolną). Również w teście z rotującym prętem, podczas gdy czas potrzebny do odzyskania równowagi u zwierząt z grupy kontrolnej (10 zwierząt w każdej grupie) wynosił 14,6 sekund (zmniejszony do około 8 sekund u zwierząt traktowanych preparatem cysplatyny), to znaczny wzrost czasu potrzebnego do odzyskania równowagi zanotowano zarówno w grupie traktowanej karnitynami, jak i w grupie traktowanej resveratrolem. Jednakże wzrost ten był wysoce znaczący w grupie zwierząt traktowanych testowaną kombinacją. Zaobserwowane wartości w rzeczywistości wynosiły 13,5 sekund u zwierząt traktowanych acetylo-l-karnityną plus resveratrolem oraz 14,4 sekund u zwierząt traktowanych propionylo-l-karnityną plus resveratrolem. Próby te także wykazały nieoczekiwany synergizm pomiędzy karnitynami a resveratrolem. Poniżej przedstawiono ilustracyjne, lecz nie ograniczające zakresu wynalazku przykłady preparatów według wynalazku. 1) L-karnityna mg 500 Resveratrol mg 5 2) acetylo-l-karnityna mg 500 3) propionylo-l-karnityna mg 500 4) izowalerylo-l-karnityna mg 500 5) L-karnityna mg 500 6) acetylo-l-karnityna mg 500 7) propionylo-l-karnityna mg 500 8) izowalerylo-l-karnityna mg 500 9) L-karnityna mg 500 octan tokoferolu mg 20 β-karoten mg 10

6 6 PL B1 10) L-karnityna mg 500 octan tokoferolu mg 20 β-karoten mg 10 11) L-karnityna mg 500 octan tokoferolu mg 20 witamina C mg 100 selen mg 40 12) acetylo-l-karnityna mg 250 resveratrol mg 2,5 fosfatydylocholina mg 50 fosfatydyloseryna mg 50 glicerylofosforylokolina mg 50 13) acetylo-l-karnityna mg 250 polifenole winogronowe mg 100 resveratrol mg 2,5 fosfatydylocholina mg 50 fosfatydyloseryna mg 50 glicerylofosforylokolina mg 50 witamina E mg 10 selen mg 10 magnez mg 5 cynk mg 5 14) acetylo-l-karnityna mg 250 polifenole winogronowe mg 100 resveratrol mg 2,5 witamina B1 mg 1 witamina B2 mg 1 witamina B6 mg 2 pantetyna mg 5 seryna mg 10 cholina mg 10 arginina mg 10 lizyna mg 10 Farmaceutycznie dopuszczalna sól L-karnityny lub alkanoilo-l-karnityny, jest dowolną solą tych aktywnych składników z kwasem, który nie wywołuje niepożądanych skutków toksycznych lub działań ubocznych. Kwasy takie są bardzo dobrze znane specjalistom z dziedziny farmacji. Nieograniczającymi przykładami odpowiednich soli są: chlorek, bromek, jodek, asparaginian, kwaśny asparaginian, cytrynian, kwaśny cyrtynian, winian, fosforan, kwaśny fosforan, fumaran, kwaśny fumaran, glicerynofosforan, fosforan glukozy, mleczan, maleinian, kwaśny maleinian, orotan, szczawian, kwaśny szczawian, siarczan, kwaśny siarczan, trójchlorooctan, trójfluorooctan oraz matanosulfonian. Lista farmaceutycznie dopuszczalnych soli akceptowanych przez FDA (Food and Drug Administration) opublikowana jest w Int. J. of Pharm., 33, (1986), ; ta końcowa publikacja jest również włączona do niniejszego opisu wynalazku jako odnośnik. Wyżej wymienione kompozycje zawierające kombinacje według wynalazku można przygotowywać w postaciach przeznaczonych do podawania doustnego, pozajelitowego, doodbytniczego lub przezskórnego w postaci stałej, półstałej, płynnej, półpłynnej, sproszkowanej, zgranulowanej lub liposomowej. Oprócz charakterystycznych składników czynnych (A) i (B) te kombinowane kompozycje według wynalazku mogą również zawierać jedne lub więcej z następujących składników: polifenole, antocyjaniny, taniny, antocyjanozydy, witaminy, koenzymy, sole mineralne, włókna roślinne, fosfatydylocholinę, fosfatydyloserynę, glicerylofosforylokolinę, ekstrakty Ginko biloba i żeń-szenia, witaminy oraz przeciwutleniacze.

7 PL B1 7 Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie składnika (A): L-karnityny lub alkanoilo-l-karnityny, gdzie grupa alkanoilowa oznacza prostołańcuchową lub o rozgałęzionym łańcuchu grupę zawierającą 2-8 atomów węgla lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, oraz składnika (B): trihydroksystylbenu lub tetrahydroksystylbenu do przygotowywania odżywki lub produktu farmaceutycznego, w którym składniki (A) i (B) są razem ze sobą zmieszane lub zapakowane oddzielnie, do zapobiegania i leczenia patologicznych postaci wywołanych zmianami neuronowymi lub mózgowymi, spowodowanych starzeniem się oraz stosowaniem leków neurotoksycznych, do zapobiegania i leczenia udaru mózgowego, utraty pamięci, oraz przedstarczej i starczej demencji oraz choroby Alzheimera. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że grupa alkanoilowa zawiera 2-6 atomów węgla. 3. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że grupa alkanoilowa jest wybrana z grupy obejmującej grupę acetylową, propionylową, butyrylową, walerylową oraz izowalerylową. 4. Zastosowanie według zastrz. 1, albo 2, albo 3, znamienne tym, że składnik (B) stanowi 3,4',5-trihydroksystylben-resveratrol lub 3,4',5-trihydroksystylbeno-3-β-mono-D-glukozyd lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub estry. 5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że składnik (B) stanowi resveratrol wyekstrahowany z Vitis vinifera, Vitis rotundifolia lub Vitis labrusca. 6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że składnik (B) zawiera ekstrakty lub sproszkowane produkty naturalne ze skórki winogron lub łodyg winogron z Vitis vinifera, Vitis rotundifolia lub Vitis labrusca oraz z korzeni Polygonum cuspidatum lub Polygonum multiflorum. 7. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosunek wagowy składników (B) : (A) wynosi od 1:1 do 1: Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że stosunek wagowy składników (B) : (A) wynosi od 1:1 do 1:500.

8 8 PL B1 Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.