PRACE POGLĄDOWE Adv Clin Exp Med 2004, 13, 6, 1073 1077 ISSN 1230 025X MAREK MARCINIAK, JERZY KOŁODZIEJ, KONRAD PAWEŁCZYK Miejsce chirurgii w skojarzonym leczeniu raka płuca The Place of Surgery in Multimodal Therapy of Lung Cancer Wrocławski Ośrodek Torakochirurgii: Katedra i Klinika Chirurgii Klatki Piersiowej AM, Oddział Torakochirurgii Dolnośląskiego Centrum Chorób Płuc Streszczenie Skojarzone leczenie niedrobnokomórkowego raka płuca (nd.r.p.) zakłada optymalizację działania chirurgii, che mioterapii i radioterapii. Dominującą rolę w terapii odgrywa leczenie operacyjne. Pozostałe metody są uzupełnie niem, przygotowują chorego znajdującego się w wyższym stopniu zaawansowania nd.r.p. do zabiegu operacyjne go (leczenie neoadiuwantowe) lub wykorzystywane są w terapii pooperacyjnej (leczenie adiuwantowe). Chemio terapia przedoperacyjna z następowym leczeniem chirurgicznym jest standardem w leczeniu chorych w stadium IIIA i pozwala uzyskać wyniki lepsze o 9 21% w porównaniu z chorymi leczonymi tylko operacyjnie. Radioterapia ad iuwantowa nie wpływa na poprawę odległych wyników leczenia, służy jedynie lepszej kontroli stanu miejscowe go choroby. Stosowana jest w przypadku zabiegów nieradykalnych onkologicznie (R1, R2). Chemioterapia adiu wantowa poprawia odległe wyniki leczenia we wczesnych stadiach nd.r.p. (I, II) o 5 13%. U chorych w stadium IIIA i IIIB zabieg operacyjny poprzedzony chemio lub radioterapią pozwala na osiągnięcie zadowalającego odset ka 5 letnich przeżyć (około 37%) przy dopuszczalnej liczbie powikłań i małej śmiertelności okołooperacyjnej. Skojarzone leczenie nd.r.p. wymaga prowadzenia dalszych wieloośrodkowych, randomizowanych badań we wszyst kich stadiach zaawansowania (Adv Clin Exp Med 2004, 13, 6, 1073 1077). Słowa kluczowe: rak płuca, leczenie skojarzone, chirurgia, chemioterapia, radioterapia. Abstract The optimal use of surgery, chemotherapy and radiotherapy in the management of non small cell lung cancer (NSCLC) is considered as multimodal treatment. Surgery plays the main role in the management. Other methods are additional and prepare patients with high stage disease to the surgery (neoadiuvant therapy) or are used in post operative treatment (adiuvant therapy). Surgery following chemotherapy is a standard procedure in stage IIIA treat ment. This modality allows the improvement of 9% to 21% comparing with surgery alone. Adjuvant radiotherapy does not improve survival of patients; it plays a role in local control of the disease. It is performed in case of incom plete resection (R1, R2). Adjuvant chemotherapy improves long term results of surgical treatment in early stages of NSCLC (I, II) from 5% to 13%. In patients with IIIA or IIIB disease surgery after chemo or radiotherapy may produce achieve satisfactory 5 year survival rate (approximately 37%). The morbidity and mortality of this modal ity are acceptable. Further randomized, multicentre studies are required to establish the standards of multimodal treatment of NSCLC in all stages of the disease (Adv Clin Exp Med 2004, 13, 6, 1073 1077). Key words: lung cancer, multimodal therapy, surgery, chemotherapy, radiotherapy. Leczenie choroby nowotworowej stawia przed chirurgiem wiele pytań i wątpliwości, na które musi odpowiedzieć zgodnie z aktualnym stanem wiedzy medycznej. Punktem wyjścia jest ustalenie rozpoznania, umiejscowienia, budowy histolo gicznej i zasięgu nowotworu w organizmie. W dal szej kolejności jest konieczna indywidualizacja le czenia i wybranie najlepszego sposobu leczenia danego chorego, a nie choroby nowotworowej. Niezbędne jest w tym zakresie spojrzenie interdy scyplinarne i kojarzenie metod leczenia we współ pracy z radioterapeutą, chemioterapeutą i patolo giem. Przed chirurgiem stoi wyzwanie zaplanowa nia i wykonania optymalnej operacji, czyli zabie gu o maksymalnej doszczętności onkologicznej przy minimalnym kalectwie. Po wykonanej opera cji chory powinien wrócić do swojego dotychcza sowego życia w społeczeństwie. Tu chirurg współ
1074 M. MARCINIAK, J. KOŁODZIEJ, K. PAWEŁCZYK pracuje z pulmonologiem, kardiologiem, aneste zjologiem, fizykoterapeutą. Skojarzone leczenie niedrobnokomórkowego raka płuca (nd.r.p.) zakłada optymalizację działa nia chirurgii, chemioterapii i radioterapii. Podsta wowe znaczenie w terapii ma leczenie operacyjne. Pozostałe metody mają na celu przygotowanie chorego, znajdującego się w wyższym stadium za awansowania nd.r.p., do zabiegu operacyjnego (le czenie neoadiuwantowe) lub są wykorzystywane w terapii pooperacyjnej (leczenie adiuwantowe). Każda z metod działa z różną (co nie jest do koń ca wyjaśnione) skutecznością na zasadniczą masę guza nowotworowego, jego obrzeże, węzły chłon ne, przerzuty odległe i mikroprzerzuty. Chirurgia usuwa masę guza i regionalne węzły chłonne. Ra dioterapia działa najskuteczniej na obrzeże guza, w dalszej kolejności na jego masę zasadniczą, wę zły chłonne i przerzuty odległe. Chemioterapia ja ko leczenie systemowe niszczy mikroprzerzuty, przerzuty odległe, a w dalszej kolejności obrzeże guza. Jest mniej skuteczna w leczeniu przerzutów do węzłów chłonnych lub głównej masy guza no wotworowego. Skuteczność poszczególnych me tod leczenia zależy także od struktury głównej ma sy guza: czy jest w całości zmianą litą, czy jest to guz rozpadający się z martwicą, a także od tego, jaką rolę odgrywa składnik zapalny lub obszary niedodmy tkanki płucnej wokół guza. Zabieg operacyjny z założenia powinien być w pełni radykalny onkologicznie (R0). W przy padku wykonania zabiegu nieradykalnego mikro skopowo (R1) lub makroskopowo (R2) jest ko nieczne zastosowanie terapii uzupełniającej dzia łającej przede wszystkim miejscowo [1]. Za wczesne stadium nd.r.p. uważa się I i II sto pień zaawansowania. Statystycznie w chwili roz poznania dotyczy 20% ogółu chorych. Jest to naj lepszy rokowniczo okres choroby, dający szansę osiągnięcia 5 letniego przeżycia u 50 67% ope rowanych pacjentów. Stadium IIIA i IIIB, to cho roba miejscowo zaawansowana, zarówno co do zasadniczej masy guza (cecha T3 i T4), jak i zmie nionych przerzutowo węzłów chłonnych śródpier sia (cecha N2). W Polsce w chwili rozpoznania znajduje się w stadium IIIA i IIIB 40% ogółu cho rych. Jest to stadium niejednorodne, bardzo zróż nicowane, które wymaga przeprowadzenia do kładnej i wielokierunkowej diagnostyki w celu ustalenia właściwego stopnia zaawansowania, od którego zależy podjęcie decyzji o leczeniu skoja rzonym. Tylko 23% operowanych chorych może osiągnąć 5 letnie przeżycie. Poprawa ogólnych wyników leczenia nd.r.p. w zasadniczym stopniu zależy od optymalizacji terapii skojarzonej. Około 40% chorych, gdy zostaje rozpoznany nd.r.p., znajduje się w stadium IV, a więc w okresie uogól nienia choroby nowotworowej z obecnością prze rzutów odległych i nie kwalifikuje się do leczenia chirurgicznego. Odsetek 5 letnich przeżyć wynosi około 1%. Podstawowy cel terapii w tej grupie chorych to poprawa jakości życia. Operacje wyko nuje się w wyjątkowych przypadkach. Niepowodzenia w leczeniu nd.r.p. to przede wszystkim wznowy miejscowe i przerzuty odle głe. Wznowy miejscowe występują u 31,5% chorych operowanych w stadium I i u 14,8% ope rowanych w stadium IIIA. Przerzuty odległe, naj częściej w wątrobie, nadnerczach, mózgu, ko ściach, drugim płacie lub płucu, ujawniają się u 68,5% pacjentów operowanych w stadium I i u 85,2% operowanych w stadium IIIA [2]. Domi nacja w tej statystyce przerzutów odległych jako przejawu nawrotu choroby nowotworowej wska zuje na potrzebę stosowania w większym zakresie leczenia systemowego chemioterapii. W I i II stadium zaawansowania nd.r.p. (T1 3N0 1M0) leczenie rozpoczyna się od zabiegu operacyjnego. Jeżeli resekcja tkanki płucnej okazu je się radykalna onkologicznie, to pacjent nie otrzymuje leczenia uzupełniającego. Jeżeli końco we wyniki histopatologiczne wykażą dodatni mar gines chirurgiczny (R1, R2), pacjent otrzymuje uzupełniającą radioterapię. Dodatni margines chi rurgiczny, to: naciekanie nowotworowe pozatoreb kowe węzłów chłonnych, naciekanie w linii cięcia chirurgicznego niestwierdzane makroskopowo (np. naciek kikuta oskrzela wykazany mikroskopowo) lub naciekanie ściany klatki piersiowej. W każdym przypadku resekcji fragmentu ściany klatki piersio wej lub innych struktur pozapłucnych jest koniecz ne wyznaczenie marginesów wokół resekowanego nacieku nowotworowego. Radioterapia adiuwanto wa nie wpływa na poprawę odległych wyników le czenia (5 letnich przeżyć), służy jedynie lepszej kontroli stanu miejscowego choroby nowotworo wej. W ostatnich latach pojawiły się doniesienia o korzyściach wynikających z zastosowania poo peracyjnej (adiuwantowej) chemioterapii u cho rych znajdujących się we wczesnych stadiach zaa wansowania nd.r.p. (I i II). Poprawia ona odsetek 5 letnich przeżyć o 5 13% [3, 4]. Skojarzenie le czenia chirurgicznego i następowej chemioterapii wymaga jednak prowadzenia dalszych randomizo wanych badań na dużych grupach chorych, w róż nych stadiach zaawansowania nd.r.p., aby można było potwierdzić jego skuteczność i wprowadzić do standardów postępowania. Przesłankami teore tycznymi do takiego leczenia skojarzonego jest to, że większość wznów nd.r.p. to przerzuty odległe oraz to, że u pacjentów klasyfikowanych do tak zwanych wczesnych stadiów choroby są identy fikowane nieme przerzuty (mikroprzerzuty). Ba daniami immunohistochemicznymi można rozpo
Miejsce chirurgii w skojarzonym leczeniu raka płuca 1075 znać komórki nowotworowe w szpiku kostnym i węzłach chłonnych, których nie można zidentyfi kować w klasycznym badaniu mikroskopowym. Badania kliniczne wykazały, że u 30% chorych w stadiach I III są rozpoznawane w szpiku kost nym komórki raka. To w sposób znamienny statys tycznie pogarsza wyniki leczenia chirurgicznego tej grupy chorych [5, 6]. Chemioterapia przedoperacyjna (neoadiuwan towa, indukcyjna) z następowym leczeniem chi rurgicznym są standardem w leczeniu chorych w stadium IIIA nd.r.p. (T1 3N2M0). Chemiotera pia niszczy klinicznie nieuchwytne mikroprzerzu ty miejscowe i odległe, przeciwdziała bądź ograni cza krwiopochodny rozsiew lub miejscowe wszczepianie komórek nowotworowych w następ stwie mechanicznych manipulacji w czasie zabie gu. Terapia ta zmniejsza ogólną masę nowotworu i stwarza możliwość anatomicznej resekcji guza pierwotnie nieoperacyjnego obniżenie cechy T4 na T3 lub T2. Radiologiczna i bronchoskopowa ocena stopnia remisji nacieku nowotworowego, po podaniu 2 3 cykli chemioterapii, pozwala na po średnią ocenę chemiowrażliwości guza na podane cytostatyki [7]. Skala odpowiedzi na przedopera cyjną chemioterapię jest określana na 28 65%. Chemioterapia może dotyczyć sytuacji klinicznej z cechą N2, gdy są obecne przerzuty w węzłach chłonnych śródpiersia po stronie guza pierwotne go bez kliniczno radiologicznych cech nieopera cyjności (chemioterapia neoadiuwantowa) lub sy tuacji, gdy przerzuty te tworzą postać drugiego gu za bulky disease z obrazem miejscowej nie operacyjności (chemioterapia indukcyjna). Che mioterapia indukcyjna dotyczy także guzów T4 naciekających pozapłucne struktury anatomiczne stadium IIIB [8]. Dodatnia cecha N2 jest składnikiem złym ro kowniczo. W N2 wyodrębnia się dodatkowe czyn niki pogarszające rokowanie chorego. Wśród tych czynników trzeba wymienić: przerzuty w licznych grupach węzłów chłonnych, przerzuty w formie guza ( bulky disease ), naciekanie torebki węzła, przerzuty do węzłów rozwidlenia tchawicy (nr 7), przedtchawiczych (nr 3), przytchawiczych gór nych (nr 2) oraz współistnienie cechy T3. Badania kliniczne wykazały zależność między wielkością węzłów chłonnych zobrazowanych w tomografii komputerowej a prawdopodobieństwem obecnoś ci w nich przerzutów nowotworowych. Jeżeli śred nica węzła chłonnego jest < 1,0 cm, to prawdopo dobieństwo obecności w nim przerzutów wynosi 2,7%, jeżeli 1,0 2,0 cm, to 31,8%, > 2,0 cm, to 69,6%, a gdy średnica > 5,0 cm, to przerzuty no wotworowe występują w 100% [9]. Szczegółowa diagnostyka kwalifikująca chorych do stadium IIIA z zamiarem rozpoczęcia leczenia od chemio terapii przedoperacyjnej powinna być oparta, jeżeli jest to możliwe, na wykonaniu tomografii komputerowej klatki piersiowej (TK), pozytrono wej tomografii emisyjnej całego ciała (PET) oraz celowanej biopsji powiększonych grup węzłów chłonnych śródpiersia. Szczególnie cennym bada niem jest połączenie TK + PET, które pozwala odróżnić w strukturze widocznego w obrazie ra diologicznym guza zmiany o charakterze niedo dmowym lub zapalnym od nacieku nowotworo wego. Węzły chłonne śródpiersia, w których podejrzewa się zmiany nowotworowe powinny być zweryfikowane mikroskopowo przez pobranie materiału histologicznego lub cytologicznego w czasie zabiegu mediastinoskopii (grupy: 1, 2R, 2L, 3, 4R, 4L, 7), biopsji cienkoigłowej w USG przezprzełykowym (grupy: 7, 8, 9) lub w czasie bronchofiberoskopii bądź zabiegu wideotorako skopii (grupy: 5, 6). Cała procedura diagnostyczna powinna być powtórzona (restaging) po podaniu chemioterapii przed ostateczną kwalifikacją cho rego do leczenia chirurgicznego. Zabieg resekcji tkanki płucnej jest uzupełnia ny standardowo limfadenektomią śródpiersia. Sy stemowa limfadenektomia obejmuje usunięcie wszystkich grup węzłów chłonnych śródpiersia (25 40 węzłów chłonnych). W przypadku wyko nania tylko biopsji powiększonych węzłów chłon nych ustalono, że minimalna liczba pobranych wę złów wynosi 6. Jednocześnie są pewne grupy wę złów, w których istnieje wyższe ryzyko obecności przerzutów dla danej lokalizacji guza i tym samym odpowiednich typów resekcji tkanki płucnej. Dla guzów górnego i środkowego płata prawego płuca są to węzły grup: 2R (przytchawicze prawe gór ne), 4R (przytchawicze prawe dolne), 7. (rozwi dlenia tchawicy), płata dolnego płuca prawego: 4R, 7., 8. (okołoprzełykowe), 9. (więzadła płucne go), płata górnego płuca lewego: 5. (aortalno płuc ne), 6. (przednie śródpiersia), 7. płata dolnego le wego płuca: 7., 8., 9. Porównanie odległych wyników leczenia (przeżyć 5 letnich) chorych w stadium IIIA podda nych chemioterapii i następowemu zabiegowi ope racyjnemu, w porównaniu do grupy chorych le czonych tylko chirurgicznie, wskazuje na wyniki lepsze o 9 21% w grupie chorych, u których sto sowano przedoperacyjną chemioterapię [10]. Jeże li chodzi o ewentualne wykorzystanie chemiotera pii jako leczenia uzupełniającego (adiuwantowe go) zabieg operacyjny, wydaje się, że może być uzasadniona u chorych, którzy dobrze odpowie dzieli na chemioterapię przedoperacyjną. Wymaga to jednak potwierdzenia w dużych randomizowa nych badaniach klinicznych. U chorych w stadium IIIA i IIIB zabieg opera cyjny poprzedzony chemioradioterapią pozwala
1076 M. MARCINIAK, J. KOŁODZIEJ, K. PAWEŁCZYK na osiągnięcie zadowalającego odsetka przeżyć 5 letnich (około 37%) przy dopuszczalnej liczbie powikłań i małej śmiertelności okołooperacyjnej. Czynnikiem korzystnym prognostycznie jest re gresja procesu nowotworowego, potwierdzona hi stopatologicznie, w obrębie węzłów chłonnych śródpiersia. Nasze doświadczenie w leczeniu sko jarzonym nd.r.p. w III stadium zaawansowania (chemioradioterapia + chirurgia) pozwala na stwierdzenie, że: stopień remisji guza pierwotnego powinien być analizowany na podstawie kontrol nych badań radiologicznych (tomografii kompute rowej) i endoskopowych wykonanych w tym sa mym ośrodku; torakotomia diagnostyczno zwia dowcza lub wideotorakoskopia pozwalająca na określenie stopnia zaawansowania procesu nowo tworowego jest przydatna, do oceny możliwości wykonania radykalnej resekcji; guz przylegający do struktur śródpiersia bądź ściany klatki piersio wej należy usunąć wraz z marginesem otaczającej tkanki łącznej powstałej w wyniku działania che mioradioterapii [11]. Metaanaliza 26 badań, obejmująca 675 chory mi w stadium IIIB (T4N0 2) po leczeniu skojarzo nym: chemio lub chemioradioterapii indukcyjnej i następowej radykalnej resekcji (R0) nd.r.p. z na ciekiem na tchawicę, ostrogę główną, serce, duże naczynia i kręgosłup określiła odsetek 5 letnich przeżyć na 31% [12]. W międzynarodowej klasyfikacji TNM cecha T4, kwalifikująca chorych na nd.r.p. do IIIB sta dium zaawansowania, zawiera wiele różnorod nych sytuacji klinicznych. Wysokie zaawansowa ne choroby stanowi wyzwanie dla leczenia skoja rzonego z możliwością wykonania rozległego za biegu resekcyjnego. Aby uporządkować cechę T4 i wydzielić z niej przypadki lepiej i gorzej rokują ce, dokonano jej podziału na grupy: śródpiersio wą, opłucnową i satelitarną. Grupa śródpiersiowa zawiera wszystkie przypadki naciekania przez cią głość guza nowotworowego płuca na struktury anatomiczne śródpiersia. Grupa opłucnowa to chorzy na nd.r.p. ze współistniejącym nowotworo wym wysiękiem opłucnowym. Grupa satelitarna, to pacjenci z mnogimi ogniskami raka zlokalizo wanymi w tym samym płacie płuca. Leczenie in dukcyjne (infuzje chemioterapii do tętnic oskrze lowych, chemioterapia układowa i radioterapia) zastosowane tylko w grupie śródpiersiowej i na stępowy zabieg chirurgiczny pozwala na wykona nie łącznie we wszystkich trzech grupach chorych 61,8% resekcji radykalnych onkologicznie (R0). Odsetek 5 letnich przeżyć to odpowiednio: dla grupy śródpiersiowej 18,2%, grupy opłucnowej 0%, grupy satelitarnej 26,7%. Reasumując, le czenie chirurgiczne nd.r.p. w stadium zaawanso wania T4, N0 1, bez nowotworowego wysięku opłucnowego, pozwala na osiągnięcie około 20% przeżyć 5 letnich [13]. Trzeba pamiętać, że leczenie skojarzone ma na celu nie tylko uzupełnienie braków jednej metody terapeutycznej, ale również potencjalizację metod leczenia przez ich synergiczne stosowanie. Skoja rzone leczenie nd.r.p. we wszystkich stadiach zaa wansowania wymaga dalszych wieloośrodko wych, randomizowanych badań. Dokonujący się postęp w diagnostyce nd.r.p., w chemioterapii oraz próby leczenia systemowego z użyciem nowych czynników biologicznych powinny pozwolić w niedalekiej przyszłości na poprawę wyników le czenia [14]. Dalszego udoskonalenia wymaga stopniowanie zaawansowania choroby nowotwo rowej przez: wprowadzenie do klasyfikacji nowych czynników prognostycznych oraz wydzielenie róż nych sytuacji klinicznych dla cechy N2 i T3, T4. Piśmiennictwo [1] Szawłowski AW, Szmidt J (red.): Zasady diagnostyki i chirurgicznego leczenia nowotworów w Polsce. Funda cja Pol Przegl Chir, Warszawa 2003. [2] Mountain CF: Surgical treatment of lung cancer. Critical Reviews in Oncology/Hematology 1991, 11, 179 207. [3] The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group. Cisplatin based adiuwant chemotherapy in patients with completely resected non small cell lung cancer. N Engl J Med 2004, 350, 351 360. [4] Scagliotti G, Novello S: Adjuvant chemotherapy after complete resection for early stage NSCLC. Lung Cancer 2003, 42, S47 S51. [5] Kawano R, Hata E, Ikeda S, Sakaguchi H: Micrometastasis to lymph nodes in stage I left lung cancer patients. Ann Thorac Surg 2002, 73, 1558 1562. [6] Detterbeck F: Adjuvant therapy for resected N1, N2 lung cancer: radiation and/or chemotherapy. European So ciety of Thoracic Surgeons (ESTS) Spring Meeting, Zurich 2004. [7] Rossel R, Gomez Codina J, Camps C: A randomised trial comparing preoperative chemotherapy plus surgery with surgery alone in patients with non small cell lung cancer. N Engl J Med 1994, 330, 153 158. [8] Nagai K, Tsuchiya R, Mori T: A randomized trial comparing induction chemotherapy followed by surgery with surgery alone for patients with stage IIIA N2 non small cell lung cancer (JCOG 9209). J Thorac Cardiovasc Surg 2003, 125, 254 260. [9] Naruke T, Goya T, Tsuchiya R: The importance of surgery to non small cell carcinoma of lung with mediasti nal lymph node metastasis. Ann Thorac Surg 1988, 46, 603 610.
Miejsce chirurgii w skojarzonym leczeniu raka płuca 1077 [10] Depierre A, Milleroc B, Moro Sibilot D: Preoperative chemotherapy followed by surgery compared with prima ry surgery in resectable stage I (except T1N0), II and IIIA non small cell lung cancer. J Clin Oncol 2002, 20, 247 253. [11] Granetzny A, Striehn E, Bosse U: A phase II single institution study of neoadiuvant stage III A/B chemothera py and radiochemotherapy in non small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 2003, 75, 1107 1112. [12] Rice TW, Blackstone EH: Radical resections for T4 lung cancer. Surg Clin N Am 2002, 82, 573 587. [13] Osaki T, Sugio K, Hanagirir T, Takenoyama M, Yamashita T, Sugaya M, Yasuda M, Yasumoto K: Survival and prognostric factors of surgically resected T4 non small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 2003, 75, 1745 1751. [14] Gridelli C, Rossi A, Maione P: Treatment of non small cell lung cancer: state of the art. And development of new biologic agents. Oncogene 2003, 22, 6629 6638. Adres do korespondencji: Marek Marciniak Wrocławski Ośrodek Torakochirurgii: Katedra i Klinika Chirurgii Klatki Piersiowej AM we Wrocławiu Oddział Torakochirurgii Dolnośląskiego Centrum Chorób Płuc ul. Grabiszyńska 105 53 439 Wrocław e mail: marek_marciniak@go2.pl