Nowiny Lekarskie 2000, 69, 8, 673 682 LILIANA ŁYKOWSKA, IWONA KRELA-KAŹMIERCZAK RAK WĄTROBOWOKOMÓRKOWY AKTUALNE MOŻLIWOŚCI DIAGNOSTYKI I TERAPII Z Kliniki Gastorenterologii i Żywienia Człowieka Akademii Medycznej im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik Kliniki: prof. AM dr hab. Krzysztof Linke Streszczenie SŁOWA KLUCZOWE: rak wątrobowokomórkowy, etiopatogeneza, diagnostyka, współczesne metody leczenia Guzy wątroby stanowią istotny problem diagnostyczny i terapeutyczny. Pierwotne nowotwory wątroby, a zwłaszcza rak wątrobowokomórkowy, należą do najczęściej występujących guzów na świecie. W etiologii tych nowotworów olbrzymią rolę przypisuje się zakażeniom wirusami zapalenia wątroby typu B i C oraz marskości wątroby. Wśród metod diagnostycznych na plan pierwszy wysuwa się USG. Jest to metoda tania o wysokiej czułości, z tego powodu może być ona używana również jako badanie przesiewowe. Leczeniem z wyboru tego schorzenia jest zabieg operacyjny. Powodzenie leczenia zależy głównie od stadium zaawansowania procesu w chwili rozpoznania, jak również od stanu wydolności wątroby. Biorąc pod uwagę fakt, iż ogromną rolę w powstawaniu tego schorzenia przypisuje się wirusowym zapaleniom wątroby, zwłaszcza HBV, celowe byłyby masowe szczepienia osób narażonych na zakażenie wirusami hepatotropowymi, zwłaszcza na obszarach endemicznych. Tego typu profilaktyka wyeliminowałaby transmisję wirusa HBV, który jest istotnym czynnikiem ryzyka HCC. HEPATOMA MODERN METHODS OF DIAGNOSIS AND TREATMENT Summary KEY WORDS: hepatoma, etiopathogenesis, diagnostics, modern methods of treatment Tumors of the liver pose difficult diagnostic and therapeutic problems. Hepatomas, especially primary hepatomas, are among the most common tumors worldwide. HBV and HCV infection and liver cirrhosis play important roles in their etiology. There are many diagnostic ways of detecting hepatomas, with ultrasound examination, which as it is cheap and specific, becoming the best a screening method. Treatment is basically surgical. Successful treatment depends mainly on the stage at which the tumor is detected, as well as on the function of the liver. However, a concerted effort to vaccinate everyone against HBV, especially in areas where HBV infection is endemic, could eliminate transmission of the virus and thus the principal underlying risk factor for HCC. PODZIAŁ GUZÓW WĄTROBY Guzy wątroby dzielimy na łagodne i złośliwe. W grupie guzów łagodnych wyróżniamy: nabłonkowe gruczolak z komórek wątrobowych, gruczolak z komórek dróg żółciowych, ogniskowy rozrost guzkowy, roz-
674 L. Łykowska, I. Krela-Kaźmierczak rost gruczołowy; torbiele; nienabłonkowe: naczyniak jamisty, tłuszczak, włókniak, włókniakotłuszczak, naczyniakowłókniakotłuszczak. W grupie guzów złośliwych wyróżniamy: pierwotne nabłonkowe rak wątrobowokomórkowy (HCC), rak z kanalików żółciowych (CCC), HCC CCC, hepatoblastoma; pierwotne mezenchymalne: naczyniakomięsak, włókniakomięsak; przerzutowe: z przewodu pokarmowego, z sutka, z płuc, z narządów płciowych i inne [20, 25]. Pierwotne nowotwory wątroby to w 98% raki nabłonkowe [25]. Dominuje wśród nich rak wątrobowokomórkowy (hepatoma, wątrobiak, ang. hepatocellular carcinoma HCC) 85-90% [20, 25]. Rzadziej występuje rak z komórek kanalików żółciowych (cholangiocarcinoma, ang. cholangiocellular carcinoma CCC) 5-9%, postaci mieszane (HCC CCC) 1-2%, zaś nowotwór typu embrionalnego - wątrobiak zarodkowy, hepatoblastoma 0,7-2% [25]. Hepatoblastoma jest częstym (około 40%) nowotworem występującym u dzieci do 3. roku życia [20]. EPIDEMIOLOGIA Guzy wątroby, zarówno pierwotne jak i przerzutowe, zawsze stanowiły istotny problem diagnostyczny i terapeutyczny. Dotychczas były rozpoznawane w bardz o zaawansowanych stadiach, często dopiero w chwili pojawienia się objawów klinicznych. Nierzadko rozpoznanie stawiano dopiero w czasie autopsji. Wraz z rozwojem badań obrazowych narządów jamy brzusznej wzrosły możliwości diagnostyczne, zaś wczesne postawienie prawidłowej diagnozy pozwala na wybór odpowiedniej metody leczenia. Pierwotne nowotwory wątroby należą do najczęściej występujących guzów na świecie. Co roku rejestruje się od 500000 do 1000000 nowych zachorowań. Stwierdzane są w 0,02 do 1,05% badań sekcyjnych [20]. Są szczególnie częste w Afryce (wskaźnik zachorowalności wynosi 25-100/100000) oraz we Wschodniej Azji (wskaźnik zachorowalności wynosi tu 11-35/100000). Są to obszary endemiczne zachorowań na pierwotnego raka wątroby i charakteryzują się wysokim nosicielstwem HbsAg [17, 19, 20, 25]. Rzadziej guzy te występują w Europie, Ameryce Północnej i Południowej oraz Nowej Zelandii (2-15/100 000) [20, 25]. Rak wątrobowokomórkowy jest nowotworem złośliwym występującym szczególnie u mężczyzn (pięciokrotnie częściej niż u kobiet) na całym świecie [13, 15]. Stanowi 90% złośliwych pierwotnych guzów wątroby. Badania sekcyjne wykazują jego obecność w 0,2 do 5,5% przypadków. Guz występuje najczęściej w 6. i 7. dekadzie życia. Może występować we wcześniejszym wieku, zwłaszcza na obszarach endemicznych [13]. Jest on przyczyną miliona zgonów w ciągu roku [15]. W Polsce zarejestro-
Rak wątrobowokomórkowy aktualne możliwości diagnostyki i terapii 675 wane zachorowania na nowotwory złośliwe wątroby i dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych zajmują wśród kobiet i mężczyzn 12. miejsce i stanowią pod względem kolejności występowania piątą wśród kobiet i ósmą wśród mężczyzn przyczynę zgonów [20]. W ostatnich latach zanotowano w Polsce wzrost zachorowalności na raka pierwotnego wątroby [1]. Rokowanie w HCC jest złe: 5-letnie przeżycie wynosi 4-8% [13]. ETIOLOGIA Do czynników ryzyka raka wątrobowokomórkowego (HCC) zalicza się: zakażenia wirusami zapalenia wątroby B i C, marskość wątroby, pierwotną marskość żółciową, stosowanie hormonów płciowych, nitrozoaminy, aflatoksynę B1, czterochlorek węgla, p-dimetyloaminobenzen, chlorek winylowy, hemochromatozę, niedobór alfa-1 antytrypsyny, niedobory żywieniowe (kwashiorkor), tyrozynemię, porfirię późną skórną i ostrą przerywaną, zespół Budd-Chiari oraz chorobę Wilsona [6, 9, 10, 15, 17, 19, 25]. Mechanizm interakcji pomiędzy aflatoksyną a infekcją HBV w patogenezie HCC jest ciągle mało poznany [17]. Jak dowodzą badania epidemiologiczne, ryzyko wystąpienia HCC jest szczególnie wysokie u mężczyzn powyżej 50. roku życia, z makronodularną postacią marskości (13-24%), hemochromatozą wątroby (7-22%) i w obecności więcej niż jednego czynnika etiologicznego marskości, np. współistnienia infekcji wirusem typu B lub C oraz nakładania się na infekcję wirusową alkoholowego uszkodzenia wątroby [9, 13, 15, 19]. W wątrobie marskiej komórki dysplastyczne, które są komórkami przedrakowymi, pojawiają się w dużych guzkach regeneracyjnych. Nie wiadomo jednak czy jest to jedyne miejsce, w którym następuje dysplazja komórkowa. Mianem dużych guzków regeneracyjnych określa się guzki o średnicy powyżej 8 mm w marskości mikronodularnej oraz o średnicy 10 mm w marskości makronodularnej [9]. Molekularne etapy karcinogenezy nie są wystarczająco poznane. Mechanizmy karcinogenezy wiążą się z jednej strony z uaktywnieniem onkogenów, mających wpływ na wzrost i różnicowanie komórkowe, a z drugiej strony z mutacjami genów supresorowych. Do genów tych należy gen p53, którego postacie zmutowane znajduje się u 20% chorych z HCC. W procesie karcinogenezy podejrzewa się udział czynnika wzrostowego, strukturalnie zbliżonego do insuliny, tzw. Insulin like Growth Factor II (IGF II) [9]. Nasilone wytwarzanie tych czynników na zasadzie mechanizmu autokrynnego może prowokować hepatocyty do klonalnych podziałów i transformacji komórkowej aż do wytworzenia nowotworowych hepatocytów. Ryzyko rozwoju HCC w wątrobie marskiej zależy od czasu trwania procesu chorobowego i szacowane jest na 8% po 5 latach, 20% po 10 latach oraz 31% po 15 latach [18].
676 L. Łykowska, I. Krela-Kaźmierczak Do powstania HCC w przebiegu marskości wątroby dochodzi częściej przy współistnieniu takich czynników ryzyka, jak alkoholizm, infekcja HBV czy HCV [18]. Rola wirusa HBV w hepatokarcinogenezie nie jest do końca wyjaśniona. W przebiegu przewlekłych zakażeń HBV metodami hybrydyzacji in situ w komórkach wątrobowych wykazano integrację materiału genetycznego wirusa z materiałem genetycznym hepatocyta. Podobne zjawisko potwierdzono w liniach dzielących się komórek nowotworowych u osób z HCC. Rozpoczęcie transformacji nowotworowej może być wynikiem bezpo- średniego lub pośredniego wpływu HBV: integracja wirusa może dotyczyć wysoce krytycznych regionów, tzw. onkogenów, które mogą być aktywowane przez wbudowane w sąsiedztwie sekwencje HBV wpływ bezpośredni lub poprzez uszkodzenie kontroli nad komórkowymi czynnikami wzro- antygenu HBs należą [19]: stu, np. IGF II wpływ pośredni [19]. Do czynników ryzyka rozwoju raka u nosicieli marskość wątroby wiek powyżej 40. roku życia azjatyckie lub afrykańskie pochodzenie obecność antyhbc-igm lub HbeAg alkoholizm przewlekłe zapalenie wątroby. Wydaje się, że wprowadzenie masowych szczepień przeciw HBV miałoby duże znaczenie w profilaktyce HCC, zwłaszcza na obszarach endemicznych tej infekcji [15]. Na uwagę zasługuje fakt, że rokowanie dotyczące długości życia nie jest zależne od etiologii HCC [11]. DIAGNOSTYKA 1. Obraz kliniczny [13, 14, 15, 20]: początek choroby jest skąpoobjawowy, pojawiające się objawy są mało charakterystyczne, należą do nich: brak łaknienia, nudności, wymioty, uczucie ciężaru w jamie brzusznej, osłabienie, utrata masy ciała; w późniejszym okresie: wodobrzusze, żółtaczka, niewyjaśnione stahipoglikemiczne, powiększona, twarda, guzowata wątroba, powięk- ny szona śledziona, przerzuty do płuc, węzłów chłonnych nadobojczykowych po stronie prawej, mózgu, kości; do rzadziej występujących objawów należą: ginekomastia, wirylizacja, przedwczesne pokwitanie, erytrocytoza, hiperkalcemia, nadciśnienie płucne, obecność krwi w jamie otrzewnej; przebieg bezobjawowy (1,8% przypadków).
Rak wątrobowokomórkowy aktualne możliwości diagnostyki i terapii 677 2. Badania laboratoryjne: ogólnie uznanym markerem HCC jest (AFP) alfa-fetoproteina [6, 9, 13, 14, 15, 20]. Jest to płodowa glikoproteina, która najwyższe stężenia osiąga w 18. miesiącu życia płodowego i znika z osocza bezpośrednio po porodzie. Podwyższone stężenie AFP występuje w ponad 90% przypadków [13]. U dorosłych stężenia 400 ng/ml i niższe, lecz o tendencji wzrostowej, przemawiają za HCC. Przyczyną wartości stężeń od 20 do 400 ng/ml mogą być także marskość wątroby bez raka, ale z dużą aktywnością regeneracyjną, łagodne guzy wątrobowe lub nowotwory pozawątrobowe [9]. Zaznaczyć należy, że według danych literaturowych w stanach terminalnych stężenie AFP może spadać nawet do kilku ng/ml lub osiągać wartości w granicach normy [6]. Oznaczanie stężenia AFP jest szczególnie przydatne do monitorowania wyników leczenia chirurgicznego. Po operacji doszczętnej stężenie AFP ulega normalizacji, a jego wzrost na ogół przemawia za niepowodzeniem leczenia (nawrót i/lub przerzuty); wzrost aktywności antytrombiny III w powiązaniu ze stanem klinicznym może być sygnałem przechodzenia marskości wątroby w nowotwór pierwotny tego narządu. W marskości wątroby obserwuje się spadek aktywności tego inhibitora. Komórki pierwotnych nowotworów wątroby cechuje natomiast wzmożona zdolność do produkcji szeregu białek, w tym także antytrombiny III [7, 15, 21]; kompleks trombina-antytrombina III [15]; des-γ-karboksy-protrombina [15]; antygen karcinoembrionalny [15]; aktywność fosfatazy alkalicznej zwiększa się u ok. 85% chorych; należy również dążyć do oznaczania antygenu i przeciwciał HBV oraz przeciwciał HCV; badania mogące ujawnić zespoły towarzyszące rakowi wątroby: hipoglikemia, hiperkalcemia, erytrocytoza [2]. 3. Badania obrazowe: najbardziej rozpowszechnioną formą badania przesiewowego jest ultrasonografia [9, 13, 14, 15, 16, 20]. W zależności od oceny ryzyka wystąpienia HCC u chorych z marskością, badanie USG wykonuje się co 2-12 miesięcy. Skuteczność diagnostyczna badań USG w wykrywaniu zmian ogniskowych w wątrobie zależy od doświadczenia badającego, jakości sprzętu oraz wielkości i charakteru ognisk nowotworowych. Nawet doświadczony sonografista, dysponujący nowoczesnym aparatem USG, nie jest w stanie rozpoznać ok. 10-15% przerzutów normoechogenicznych o średnicy mniejszej niż 1 cm, zwłaszcza położonych podtorebkowo [16]. Diagnostyka różnicowa guzów litych wątroby na podstawie obrazów sonograficznych nawet z zastosowaniem technik dopplerowskich
678 L. Łykowska, I. Krela-Kaźmierczak może być jedynie sugestią, jednym z elementów szerokiej diagnostyki. Z reguły guzy o łagodnym charakterze mają wyraźną torebkę i jednorodną strukturę, a nowotwory złośliwe cechują się naciekającym wzrostem i niejednorodną echostrukturą [20]. OBRAZ SONOGRAFICZNY HCC [9, 13, 14]: może występować jako pojedyncze ognisko hiper- lub hipoecho- z ogniskami zarówno genne w stosunku do otaczającego miąższu. Rzadko może być izoechogeniczny z hipoechogennym halo, postać rozsiana daje heteroechogenny obraz hiper-, jak i hipoechogenicznymi występującymi obok siebie, zajęcie żyły wrotnej zaburza strukturę układu żyły wrotnej, prowadzi do poszerzenia żyły śledzionowej i żył krezkowych i braku przepływu stwierdzanego w badaniu dynamicznym (duplex czy color Doppler); USG-DOPPLER badanie USG z kolorowym obrazowaniem przepływów dopplerowskich znacznie ułatwia ocenę unaczynienia guza, przepływów w żyle wrotnej, żyle głównej dolnej i żyłach wątrobowych. Pozwala na precyzyjne zobrazowanie nacieków nowotworowych w świetle naczyń [20]; biopsja cienkoigłowa (ocena cytologiczna aspirowanej treści); laparoskopia z biopsją celowaną (ocena histopatologiczna pobrane- go wycinka); tomografia komputerowa (KT) jest badaniem, którego czułość i swoistość jest porównywana z badaniem USG (dla zmian o średnicy ok. 3 cm). Czułość KT w porównaniu do USG jest jednak większa dla ogniska o średnicy 10 mm [20]. Konwencjonalne KT może być uzupełnione badaniem angiograficznym tętnicy wątrobowej, która jest głównym źródłem unaczynienia pierwotnego raka wątroby. Aktualnie stosuje się technikę badania dynamicznego z gwałtownym podaniem środka cieniującego do żyły. Zmiany bogato unaczynione stają się wtedy dobrze widoczne [15, 20]. W nowoczesnej wersji KT kontrast podaje się do tętnicy krezkowej lub tętnicy śledzionowej [20]. Złośliwe pierwotne nowotwory wątroby wywodzące się z komórki wątrobowej mogą występować jako hipodensyjne pojedyncze lub mnogie ognisko o zatartych konturach i niejednorodnej strukturze, po podaniu kontrastu ulegające niejednolitemu przebarwieniu [13, 20]; badania naczyniowe: arteriografia, portografia, wenografia [14, 15, 20]. W związku z rozwojem nowoczesnej nieinwazyjnej diagnostyki, klasyczne radiologiczne badania naczyniowe stosuje się coraz rzadziej, praktycznie w przypadku chorych kwalifikowanych do resekcji lub przeszczepu wątroby oraz przy niejednoznacznym obrazie zmiany w badaniach nieinwazyjnych [20]. Najwyższą czułość w wykrywaniu HCC wykazuje tomo-
Rak wątrobowokomórkowy aktualne możliwości diagnostyki i terapii 679 grafia komputerowa połączona z jednoczasową tętniczą portografią lub angiografią lipiodolową [8]. Badanie to wykrywa raka o średnicy 0,2 cm. Wysokie koszty tych metod sprawiają, że są one wykonywane wyłącznie przed planowanym zabiegiem operacyjnym, gdzie dostarczają informacji o liczbie i umiejscowieniu małych ognisk CCH. Czułość tego badania określa się na 95-97% [2, 20]; przydatność badań wykonywanych za pomocą tomografii rezonansu magnetycznego (MRT) jest nadal przedmiotem badań. Badanie to jest droższe od KT i powinno być wykonywane wtedy, gdy istnieją przeciwwskazania do podania kontrastu. Główną zaletą MRT jest precyzyjna lokalizacja zmiany ogniskowej w wątrobie oraz ocena naciekania naczyń bez konieczności stosowania jodowych środków kontrastowych i badań radiologicznych [20]. LECZENIE: Objawy kliniczne HCC w początkowym etapie choroby są mało charakterystyczne, często maskowane przez chorobę podstawową (np. marskość wątroby). Wszystko to sprawia, że wykrycie raka następuje w późnym stadium rozwoju, co dyskwalifikuje chorych nie tylko do leczenia chirurgicznego, ale również do jakiegokolwiek postępowania terapeutycznego. W praktyce klinicznej średni czas przeżycia od rozpoznania HCC nie przekracza 6 miesięcy [9], a wg Lau 2-3 miesięcy [15]. Wybór metody leczenia zależy od następujących czynników: rozmiaru guza rozsiewu wewnątrzwątrobowego obecności przerzutów odległych wydolności metabolicznej wątroby. 1. Leczenie chirurgiczne: resekcja guza jest ona nadal uważana jako leczenie z wyboru w pierwotnym raku wątroby [3]. Niestety ze względu na zbyt późną wykrywalność tego nowotworu jest ona możliwa jedynie u 10-30% chorych, a spośród nich zaledwie 50-70% będzie mogło być poddanych resekcji wątroby z nadzieją na wyleczenie (stanowi to 5-21% wszystkich chorych) [2]. Wyniki odległe resekcji HCC są niezadowalające ze względu na wysoką częstość nawrotów [22]. Wskaźnik śmiertelności chorych poddanych resekcji wynosi od 0,9 do 10,9% [15]. Jest on niższy u pacjentów bez marskości wątroby (1,0-2,9%) i wzrasta do 7,6% przy współistniejącej marskości wątroby [15]. Powodzenie leczenia chirurgicznego zależy od wymiarów i cech histologicznych HCC oraz od zaawansowania marskości wątroby. U 2/3 chorych z HCC nie przekraczającym średnicy 2 cm, nie stwierdza się inwazji guza poza torebkę i obecności guzków przerzutowych w sąsiedz-
680 L. Łykowska, I. Krela-Kaźmierczak twie. W tej grupie przeżycie 5-letnie, po resekcji segmentu wątrobowego, obserwuje się u 60% chorych. Bardzo poważnym powikłaniem leczenia operacyjnego jest pooperacyjna niewydolność wątroby. W celu uniknięcia tego powikłania u chorych z marskością wątroby w stadium B wg Child Pugha można usunąć jedynie 1-2 segmenty, a w grupie C należy ograniczyć się jedynie do resekcji samego guza [9]. W Japonii wskaźnik przeżycia chorych po resekcji wątroby z powodu HCC (niezależnie od wielkości zmiany) wynosił: rok (86,9%), 3 lata (52,5%), 5 lat (36,6%) [15]; transplantacja wątroby [15, 20, 22, 25] z metodą tą wiązano duże nadzieje, dzięki jej zastosowaniu możliwa byłaby nie tylko eliminacja narządu wraz z mikroogniskami nowotworowymi, ale również zastąpienie niewydolnego organu zdrowym. Niestety, wyniki zastosowania tej metody są niezadowalające. Wiąże się to z powstawaniem pozawątrobowej wznowy raka w warunkach przewlekłej supresji układu immnunologicznego. W tych warunkach czas podwojenia masy guza wynosi około miesiąca, podczas gdy bez leków immnunosupresyjnych jest on sześciokrotnie dłuższy [25]. Lau podaje, że wznowa następuje w 65% przypadków przeszczepów a wskaźnik 5-letniego przeżycia jest niski i wynosi 19,6-36% [15]. Reyes podaje, że transplantacja wątroby może być sposobem leczenia nieresekcyjnego HCC u dzieci. Okres rocznego, 3-letniego oraz 5-letniego przeżycia bez nawrotu choroby u dzieci po przeszczepie wątroby z powodu HCC wynosił odpowiednio 79%, 68% i 63% [22]. 2. Metody nieoperacyjne: chemioterapia ogólna: jest to leczenie mało skuteczne i stosowane rzadko. Zarówno programy jednolekowe (lekiem z wyboru jest doksorubicyna), jak i wielolekowe (etopozyd, mitozantron, cisplatyna, ifosfamid) pozwalają na uzyskanie około 20% odpowiedzi terapeutycznej. Ponadto leczenie to na skutek wielu działań ubocznych znacznie pogarsza jakość życia [2, 15]; chemioterapia dotętnicza (TACE Transcatheter Arterial Chemoembolization): polega ona na podawaniu chemioterapeutyku bezpośrednio do zmiany nowotworowej i osiąganie dzięki temu znacznych stężeń leku w obrębie guza. Najczęściej stosuje się jednorazowe podanie leków cytotoksycznych po wykonaniu arteriografii [25]. Trwają badania nad najskuteczniejszym doborem jednego leku lub kombinacji leków. Skuteczna wydaje się być fluxuridyna, doxorubicyna, mitomycyna C oraz cisplatyna z mitomycyną C (15, 23). Metoda ta jest stosowana często w leczeniu paliatywnym [23, 24]. Badania histopatologiczne dowodzą, że u większości leczonych tą metodą nie uzyskiwano całkowitej martwicy guza. Przyczynami tego mogą być: oboczna perfuzja tętnicza,
Rak wątrobowokomórkowy aktualne możliwości diagnostyki i terapii 681 przecieki tętnicze lub wrotne, a także niecałkowita embolizacja. Powtarzanie zabiegu jest niezbędne w celu ograniczenia wzrostu guza. Do przemijających powikłań tej metody należą: okresowa gorączka, bóle brzucha, nudności, wymioty. Do ciężkich powikłań zaliczamy: uszkodzenie śluzówki żołądka i dwunastnicy, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej, ropień wenątrzwątrobowy i powikłania ze strony układu żółciowego. TACE stosowana w leczeniu HCC u chorych z marskością wątroby klasy A czy B, nie przynosi długotrwałej poprawy funkcji wątroby [4]. Obiecujące wyniki uzyskano stosując połączenie TACE z podaniem radioimmunoglobuliny polikloonalnej 131-I-antyferrytyny [15]; przezcewnikowa embolizacja dotętnicza: podstawową substancją leczniczą stosowaną w tej metodzie jest lipiodol. Zastosowanie w tej substancji promieniotwórczego izotopu jodu 131 wzmacnia jej działanie przeciwnowotworowe. Jest to jedyne skuteczne postępowanie w guzach powodujących zakrzepicę w dorzeczu wrotnym [25]; przezskórne doguzowe podawanie alkoholu: metoda ta jest stosunkowo bezpieczna i polega na przezskómym wstrzykiwaniu pod kontrolą USG 96% alkoholu etylowego do zmian w wątrobie. Jest ona stosowana jako alternatywa leczenia chirurgicznego w przypadkach guzów o średnicy nie przekraczającej 5 cm oraz jako metoda leczenia guzów nieoperacyjnych. Przeżycie 3-letnie uzyskuje się w 42 do 76%, jednak w 15% dochodzi do lokalnej wznowy guza [15]; chemoembolizacja i przezskórne wstrzykiwanie etanolu: połączenie chemoembolizacji i przezskórnego wstrzykiwania etanolu jest skuteczną metodą leczenia pojedynczego ogniska raka wątroby o średnicy do 8 cm. W przypadku tych zmian terapia skojarzona jest skuteczniejszą metodą niż sam zabieg dotętniczej chemoembolizacji. Dotychczas nie odnotowano wzrostu częstości występowania poważnych powikłań przy stosowaniu obu metod jednocześnie w porównaniu do każdej z nich osobno [12, 24]; przezskórne doguzowe podawanie czynnika martwicy nowotworów (TNF-α). W ramach badań klinicznych podawano chorym z pierwotnymi guzami wątroby rekombinowany czynnik martwicy nowotworów. Wstępne wyniki wskazują na możliwość stosowania tej metody w podobnych wskazaniach jak w przypadku przezskórnego, doguzowego podawania alkoholu. W przypadku badanej metody stopień martwicy guza jest jednak znacznie większy. Ze względu jednak na pojawiające się objawy kliniczne, podobne do występujących we wstrząsie septycznym, metoda ta nie może być stosowana u chorych w ciężkim stanie ogólnym i w zaawansowanej marskości wątroby [25]. inne, rzadziej stosowane metody to: krioterapia, radioterapia, terapia hormonalna i immunoterapia [3, 15].
682 L. Łykowska, I. Krela-Kaźmierczak Piśmiennictwo 1. Boroń P.: Primary liver carcinoma in relation to HBV infection in Bialystok region population. Hepatology, 1992, 13, Suppl. 2. 2. Brzozowski R.: Choroby wątroby i dróg żółciowych, 1998, 360-366. 3. Cance W. G., Stewart A.K., Menck H.R.: The National Cancer Data Base Report on treatment patterns for hepatocellular carcinomas: improved survival of surgically respected patients, 1985-1996. Cancer, 2000, 2, 88, 4, 912-920. 4. Caturelli E. i wsp.: Transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis: evaluation of damage to nontumorous liver tissue-long-term prospective study. Radiology, 2000, 4, 215, 1, 123-128. 5. Cichoż-Lach i wsp.: Ocena przydatności oznaczania AFP. Now. Lek., 1996, 5, 559-560. 6. Dzieniszewski J.: Zarys gastroenterologii. 1994, 413-418. 7. Grieco A. i wsp.: Hepatocarcinoma in cirrhosis. Is antithrombin III a neoplastic marker? Dig. Dis. Sci., 1991, 36, 7, 990-992. 8. Heilen J.P. i wsp. Radiology, 1989, 174, 47. 9. Jasiński B.: Rak wątrobowokomórkowy w wątrobie marskiej, Post. Nauk Med., 1995, 8, 282-286. 10. Jones D.E.J. i wsp.: Hepatocellular carcinoma in primary biliary cirrhosis and its impact on outcomes. Hepatology, 1997, 26, 5, 1138-1142. 11. Johnson C.: Hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology, 1997, 307-312. 12. Kirchoff T. I wsp.: Chemoembolizacja i przezskórne wstrzykiwanie etanolu w leczeniu raka wątroby. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 1999, 8, 2, 12-13. 13. Krebs C.A., Giyanani V.L., Eisenberg R.L.: Atlas ultrasonografii, 1993, 32-33. 14. Kremer H., Dobrinski W.: Diagnostyka ultrasonograficzna, 1996, 93-95. 15. Lau W.Y., Leow C.K., Li A.K.C.: Hepatocellular carcinoma. Br. J. Hos. Med., 1997, 57, 3, 101-104. 16. Machi J. i wsp.: Accuracy of intraoperative ultrasonography in diagnosing liver metastasis from colorectal cancer: evaluation with postoperative follow-up results. World J. Surg., 1991, 15, 551-557. 17. Montesano R., Hainaut P., Wild C.P.: Hepatocellular carcinoma: from gene to public health. J. Nat. Cancer Inst., 1997, 89, 24, 17, 1844-1851. 18. Olmo J.A. i wsp.: Incidence and risk factors for hepatocellular carcinoma in 967 patients with cirrhosis. J. Cancer Res. Clin. Oncol., 1998, 124, 560-564. 19. Panasiuk A.: Przewlekłe nosicielstwo antygenu HBS a rozwój raka pierwotnego wątroby. Klinika 1995, 9, 1-2. 20. Polański J.: Guzy nowotworowe wątroby, 1993, 15. 21. Prokopowicz J. i wsp.: Czy aktywność antytrombiny III może być markerem przechodzenia marskości wątroby w nowotwór pierwotny wątroby. Diag. Lab., 1995, 31, 4, 565-569. 22. Reyes J.D. i wsp.: Liver transplantation and chemotherapy for hepatoblastoma and hepatocellular cancer in childhood and adolescence. J. Pediatr., 2000, 6, 136, 6, 795-804. 23. Ueno K. i wsp.: Transcatheter arterial chemoembolization therapy using iodized oil patients with unresectable hepatocellular carcinoma: evaluation of three kinds of regimens and analysis of prognostic factors. Cancer, 2000, 4, 88, 7, 1574-81. 24. Tung Ping Poon R., Fan S.T., Wong J.: Risk factors, prevention, and management of postoperative recurrence after resection of hepatocellular carcinoma. Ann Surg, 2000, 6, 232, 1, 10-24. 25. Zaborowski P.: Postępowanie diagnostyczne i lecznicze w przypadkach guzów wątroby. Medipress. Gastroenterologia, 1996, 1, 3, 7-15.