(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1606269 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 12.03.2004 04720360.9 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 29.10.2008 Europejski Biuletyn Patentowy 2008/44 EP 1606269 B1 (13) T3 (51) Int. Cl. A61P25/00 A61K31/4196 C07D249/10 C07D249/08 (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (54) Tytuł wynalazku: Triazole podstawione biarylem jako blokery kanału sodowego (30) Pierwszeństwo: US20030455952P 18.03.2003 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 21.12.2005 Europejski Biuletyn Patentowy 2005/51 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 30.04.2009 Wiadomości Urzędu Patentowego 04/2009 (73) Uprawniony z patentu: Merck & Co., Inc., Rahway, US (72) Twórca (y) wynalazku: PL/EP 1606269 T3 CHAKRAVARTY Prasun K., Rahway, US FISHER Michael H., Rahway, US PALUCKI Brenda, Rahway, US PARK Min K., Rahway, US PARSONS William H., Rahway, US ZHOU Bishan, Rahway, US CAREY James P., Rahway, US FRANTZ Douglas E., Rahway, US KRESS Michael H., Rahway, US WEAVER Damian, Rahway, US (74) Pełnomocnik: Jan Wierzchoń&Partnerzy Biuro Patentów i Znaków Towarowych sp.j. rzecz. pat. Iwanow-Stefani Danuta 00-950 Warszawa skr. poczt. 709 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

9177/08/P-RO/DS EP 1 606 269 Triazole podstawione biarylem jako blokery kanału sodowego Opis Dziedzina wynalazku [0001] Obecny wynalazek dotyczy serii związków triazolowych podstawionych biarylem. W szczególności, obecny wynalazek dotyczy triazoli podstawionych biarylem stanowiących blokery kanału sodowego, które są użyteczne w leczeniu chronicznego i neuropatycznego bólu. Związki według obecnego wynalazku są również użyteczne w leczeniu innych stanów, w tym zaburzeń centralnego układu nerwowego (CNS), takich jak padaczki, depresji maniakalnej, zaburzenia dwubiegunowego, depresji i neuropatii cukrzycowej. Stan techniki [0002] Kanały jonowe zależne od napięcia umożliwiają komórkom wzbudzanym elektrycznie wytwarzanie i propagowanie potencjałów czynnościowych, stąd też mają one decydujące znaczenie w działaniu nerwowym i mięśniowym. Kanały sodowe odgrywają szczególną rolę pośrednicząc w szybkiej depolaryzacji, która stanowi fazę wzrostu potencjału czynnościowego, co w następstwie aktywuje zależne od napięcia kanały wapniowe i potasowe. Zależne od napięcia kanały sodowe są kodowane przez rodzinę wielu genów. Do dziś, sklonowano i wyrażono funkcjonalnie dziewięć podtypów kanałów sodowych. [Clare, J. J., Tate, S. N., Nobbs, M. & Romanos, M. A. Voltage-gated sodium channels as therapeutic targets. Drug Discovery Today 5, 506-520 (2000)]. Występują one w tkankach mięśniowych i nerwowych w sposób zróżnicowany oraz wykazują różne właściwości biofizyczne. Wszystkie zależne od napięcia kanały sodowe charakteryzują się wysokim stopniem selektywności wobec sodu w porównaniu do innych jonów oraz ograniczeniami zależnymi od napięcia. [Catterall, W. A. Structure and function of volatge-gated sodium and calcium channels. Current Opinion in Neurobiology 1, 5-13 (1991)]. Kanały sodowe są zamknięte przy potencjałach negatywnych błony lub potencjałach błony hiperspolaryzowanej. Po depolaryzacji błony kanały sodowe szybko się otwierają i następnie dezaktywują. Kanały sodowe przewodzą prądy jedynie w stanie otwartym, dlatego też w momencie ich dezaktywacji muszą one powrócić do stanu spoczynkowego, czemu sprzyja hiperpolaryzacja błony, zanim ponownie będą mogły się otworzyć. Różne podtypy kanałów sodowych różnią się swym zakresem napięcia powyżej którego następuje ich aktywacja i dezaktywacja oraz kinetyką ich aktywacji i dezaktywacji. [0003] Kanały sodowe stanowią cel różnorodnych środków farmakologicznych, w tym neurotoksyn, środków antyarytmicznych, przeciwdrgawkowych i znieczulających miejscowo. [Clare, J. J., Tate, S. N., Nobbs, M. & Romanos, M. A. Voltage-gated sodium channels as therapeutic targets. Drug Discovery Today 5, 506-520 (2000)]. W oddziaływanie z takimi blokerami zaangażowane są poszczególne obszary w drugorzędowej strukturze kanału

- 2 - sodowego i większość z nich jest wysoce konserwatywna. Istotnie, większość blokerów kanału sodowego znanych do dziś oddziałuje z podobną siłą ze wszystkimi podtypami kanałów. Niemniej jednak, możliwym było wytworzenie blokerów kanału sodowego posiadających selektywność terapeutyczną i o wystarczającym zakresie terapeutycznym do leczenia padaczki (np. lamotriginum, fenytoina i karbamazepina) i pewnych zaburzeń rytmu serca (np. lignokaina, tokainid i meksyletyna). [0004] Jest dobrze znanym, że zależne od napięcia kanały Na + w nerwach odgrywają krytyczną rolę w bólu neuropatycznym. Urazy obwodowego układu nerwowego często wywołują ból neuropatyczny, który trwa długo po ustąpieniu początkowego urazu. Przykłady bólu neuropatycznego obejmują, lecz nie są do nich ograniczone, nerwoból wywołany półpaścem, nerwoból nerwu trójdzielnego, neuropatię cukrzycową, przewlekły ból dolnej części pleców, ból kończyny fantomowej, ból na skutek raka i chemioterapii, przewlekły ból w obrębie miednicy, zespół wieloobjawowego bólu miejscowego i pokrewne nerwobóle. Wykazano zarówno na pacjentach ludzkich, jak i modelach zwierzęcych bólu neuropatycznego, że uszkodzenie podstawowych doprowadzających neuronów czuciowych może prowadzić do tworzenia nerwiaka i aktywności samorzutnej, jak również aktywności wywołanej w odpowiedzi na normalnie nieszkodliwe bodźce. [Carter, G.T. i B.S. Galer, Advances in the management of neuropathic pain. Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America, 2001. 12(2): str. 447-459]. Przypuszcza się, że aktywność ektopowa normalnie utajonych neuronów czuciowych przyczynia się do generowania i utrzymywania bólu neuropatycznego. Powszechnie przypuszcza się, że ból neuropatyczny związany jest ze wzrostem aktywności kanału sodowego w uszkodzonym nerwie. [Baker, M.D. i J.N. Wood, Involvement of Na channels in pain pathways. TRENDS in Pharmacological Sciences, 2001. 22(1): str. 27-31]. [0005] Faktycznie, na modelu szczurzym uszkodzenia nerwu obwodowego, aktywność ektopowa w uszkodzonym nerwie odpowiada zachowawczym oznakom bólu. Na tych modelach, dożylne podanie blokera kanału sodowego i miejscowo znieczulającej lidokainy może znosić aktywność ektopową i cofać allodynię dotykową przy stężeniach, które nie mają wpływu na ogólne zachowanie i funkcje motoryczne. [ Mao, J. i L.L. Chen, Systemic lidocaine for neuropathic pain relief. Pain, 2000. 87: str. 7-17]. Wskazane skuteczne stężenia były podobne do stężeń, wcześniej wykazanych jako klinicznie skuteczne u ludzi. [Tanelian, D.L. i W.G. Brose, Neuropathic pain can be relieved by drugs that are use-dependent sodium channel blockers: lidocaine, carbamazepine and mexiletine. Anesthesiology, 1991. 74(5): str. 949-951]. W badaniu kontrolnym z placebo, ciągła infuzja lidokainy wywołała obniżenie w punktacji bólu u pacjentów z uszkodzeniem nerwu obwodowego, zaś w oddzielnym badaniu lidokaina podawana dożylnie obniżyła nasilenie bólu związanego z nerwobólem wywołanym półpaścem (PHN). [Mao, J. i L.L. Chen, Systemic lidocaine for neuropathic pain relief. Pain, 2000. 87: str. 7-17. Anger, T., i in., Medicinal chemistry of neuronal voltage-dependent sodium channel blockers. Journal of Medicinal Chemistry, 2001. 44(2): str. 115-137]. Lidoderm, lidokaina podawana w postaci plastra skórnego, jest obecnie jedynym środkiem leczniczym dopuszczonym przez FDA do leczenia PHN. [Devers, A. i B.S. Galer, Topical lidocaine patch relieves a variety of neuropathic pain conditions: an open-label study. Clinical Journal of Pain, 2000. 16(3): str. 205-208].

- 3 - [0006] Oprócz bólu neuropatycznego, blokery kanału sodowego mają zastosowanie kliniczne w leczeniu padaczki i zaburzeń rytmu serca. Ostatnio przeprowadzone badania na modelach zwierzęcych sugerują, że blokery kanału sodowego mogą być również użyteczne w neuroochronie w stanach niedokrwienia wywołanych przez udar lub uraz nerwowy i u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (z. jęz. ang. multiple sclerosis, MS). [Clare, J.J., i in. i Anger, T., i in.]. [0007] W międzynarodowej publikacji patentowej WO 00/57877 ujawniono pirazole, imidazole, oksazole, tiazole i pirole podstawione arylem oraz ich zastosowania jako blokery kanału sodowego. W międzynarodowej publikacji patentowej WO 01/68612 ujawniono pirydyny, pirymidyny, pirazyny i triazyny podstawione arylem oraz ich zastosowania jako blokery kanału sodowego. W międzynarodowej publikacji patentowej WO 99/32462 ujawniono związki triazyny do leczenia zaburzeń CNS. Jednakże wciąż istnieje zapotrzebowanie na nowe związki i kompozycje, które w sposób terapeutyczny blokują neuronowe kanały sodowe i wykazują obniżone działania uboczne oraz wyższą moc w porównaniu do obecnie znanych związków. Istota wynalazku [0008] Obecny wynalazek dotyczy związków triazolowych podstawionych biarylem będących blokerami kanału sodowego użytecznych w leczeniu chronicznego i neuropatycznego bólu. Związki według obecnego wynalazku są również użyteczne w leczeniu innych stanów, w tym zaburzeń CNS, takich jak padaczki, depresji maniakalnej i zaburzenia dwubiegunowego. W wynalazku również dostarczono kompozycje farmaceutyczne obejmujące związek według obecnego wynalazku, sam, lub w połączeniu z jednym lub więcej z terapeutycznie aktywnych związków oraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. [0009] Wynalazek ponadto dotyczy sposobów leczenia bólu ostrego, bólu przewlekłego, bólu trzewnego, bólu wskutek zapalenia, bólu neuropatycznego i zaburzeń CNS, w tym następujących schorzeń nie stanowiących tu ograniczenia: padaczki, depresji maniakalnej, depresji, stanów lękowych i zaburzenia dwubiegunowego, obejmujących podawanie związków i kompozycji farmaceutycznych według obecnego wynalazku. Wynalazek również obejmuje sposób wytwarzania związków. Szczegółowy opis wynalazku [0010] Obecny wynalazek obejmuje związki o wzorze (I) lub (II):

- 4 - lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym R 1 oznacza (a) H; (b) C 1 -C 6 -alkil, C 2 -C 4 -alkenyl, C 2 -C 4 -alkinyl, C 3 -C 6 -cykloalkil lub C 1 -C 4 -alkileno-[c 3 - C 6 -cykloalkil], z których każdy jest opcjonalnie podstawiony jednym lub więcej z podstawników wybranych z grupy obejmującej: F, CF 3, OH, O-(C 1 -C 4 )alkil, S(O) 0-2 -(C 1 - C 4 )alkil, O-CONR a R b, NR a R b, N(R a )CONR a R b, COO-(C 1 -C 4 )alkil, COOH, CN, CONR a R b, SO 3 NR a R b, N(R a )SO 2 NR a R b, -C(=NH)NH 2, tetrazolil, triazolil, imidazolil, oksazolil, oksadiazolil, izoksazolil, tiazolil, furyl, tienyl, pirazolil, piryl, pirydyl, pirymidynyl, pirazynyl, fenyl, piperydynyl, morfolinyl, pirolidynyl lub piperazynyl; (c) -C 0 -C 4 -alkileno-c 1 -C 4 -perfluoroalkil; (d) NO 2 ; (e) NR a R b, -N(COR a )R b, -N(SO 2 R a )R b, -N(R a )SO 2 R a, -N(OR a )CONR a R b, - N(R a )CON(R a ) 2 lub -N(R a )SO 2 N(R a ) 2 ; (f) -CH(OR a )R a, -C(OR b )CF 3, -CH(NHR b )R a, -C(=O)R a, C(=O)CF 3, -SOCH 3, -SO 2 CH 3, COOR a, CN, CONR a R b, -COCONR a R b, -SO 2 NR a R b, -CH 2 O-SO 2 NR a R b, SO 2 N(R a )OR a, - C(=NH)NH 2, -CR 2 =NOR a, CH=CHCONR a R b ; (g) -CONR a (CH 2 ) 0-2 C(R a )(R b )(CH 2 ) 0-2 CONR a R b ; (h) tetrazolil, tetrazolinonyl, triazolil, triazolinonyl, imidazolil, imidazolonyl, oksazolil, oksadiazolil, izoksazolil, tiazolil, furyl, tienyl, pirazolil, pirazolonyl, piryl, pirydyl, pirymidynyl, pirazynyl, lub fenyl, z których każdy jest opcjonalnie podstawiony 1-3 niezależnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej i) F, Cl, Br, I, ii) -CN, iii) -NO 2, iv) -C(=O)R a, v) C 1 -C 6 -alkil, vi) -O-R a, vii) -NR a R b, viii) -C 0 -C 4 -alkileno-co-or a, ix) -(C 0 -C 4 - alkileno)-nh-co-or a, x) -(C 0 -C 4 -alkileno)-co-nr a R b, xi) -S(O) 0-2 R a, xii) -SO 2 NR a R b, xiii) -NHSO 2 R a, xiv) -C 1 -C 4 -perfluoroalkil i xv) -O-C 1 -C 4 -perfluoroalkil; (i) -C(R a )=C(R b )-COOR a lub -C(R a )=C(R b )-CONR a R b ; (j)

- 5 - (k) piperydyn-1-yl, morfolin-4-yl, pirolidyn-1-yl, piperazyn-1-yl lub 4-podstawiony piperazyn-1-yl, z których każdy jest opcjonalnie podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej i) -CN, ii) -C(=O)(R a ), iii) C 1 -C 6 -alkil, iv) -OR a, v) -NR a R b, vi) -C 0 -C 4 - alkileno-co-or a, vii) -(C 0 -C 4 -alkileno)-nh-co-or a, viii) -(C 0 -C 4 -alkileno)-con(r a )(R b ), ix) -SR a, x) -S(O) 0-2 R a, xi) -SO 2 N(R a )(R b ), xii) -NR a SO 2 R a xiii) -C 1 -C 4 -perfluoroalkil i xiv) -O-C 1 - C 4 -perfluoroalkil; R a oznacza (a) H; (b) C 1 -C 4 -alkil, opcjonalnie podstawiony jednym lub więcej z podstawników wybranych z grupy obejmującej: F, CF 3, OH, O-(C 1 -C 4 )alkil, S(O) 0-2 -(C 1 -C 4 )alkil, -OCONH 2, - OCONH(C 1 -C 4 alkil), -OCON(C 1 -C 4 alkilo)(c 1 -C 4 alkil), -OCONH(C 1 -C 4 alkilo-aryl), - OCON(C 1 -C 4 alkilo)(c 1 -C 4 alkilo-aryl), NH 2, NH(C 1 -C 4 alkil), N(C 1 -C 4 alkilo)(c 1 -C 4 alkil), NH(C 1 -C 4 alkilo-aryl), N(C 1 -C 4 alkilo)(c 1 -C 4 alkilo-aryl), NHCONH 2, NHCONH(C 1 -C 4 alkil), NHCONH(C 1 -C 4 alkilo-aryl), -NHCON(C 1 -C 4 alkilo)(c 1 -C 4 alkil), NHCON(C 1 -C 4 alkilo)(c 1 - C 4 alkilo-aryl), N(C 1 -C 4 alkilo)con(c 1 -C 4 alkilo)c 1 -C 4 alkil), N(C 1 -C 4 alkilo)con(c 1 - C 4 alkilo)(c 1 -C 4 alkilo-aryl), COO-(C 1 -C 4 -alkil), COOH, CN, CONH 2, CONH(C 1 -C 4 alkil), CON(C 1 -C 4 alkilo)(c 1 -C 4 alkil), SO 2 NH 2, SO 2 NH(C 1 -C 4 alkil), SO 2 NH(C 1 -C 4 alkilo-aryl), SO 2 N(C 1 -C 4 alkilo)(c 1 -C 4 alkil), NHSO 2 NH 2, -C(=NH)NH 2, tetrazolil, triazolil, imidazolil, oksazolil, oksadiazolil, izooksazolil, tiazolil, furyl, tienyl, pirazolil, piryl, pirydyl, pirymidynyl, pirazynyl, fenyl, piperydynyl, morfolinyl, pirolidynyl lub piperazynyl; (c) C 0 -C 4 -alkileno-(c 1 -C 4 )-perfluoroalkil; lub (d) -C 1 -C 4 -alkileno-aryl, w którym aryl stanowi fenyl, pirydyl, pirymidynyl, furyl, tienyl, piryl, triazolil, pirazolil, tiazolil, izoksazolil, oksazolil lub oksadiazolil, z których każdy aryl jest opcjonalnie podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej i) F, Cl, Br, I, ii) -CN, iii) -NO 2, iv) -C(=O)(C 1 -C 4 -alkil), v) -O(C 1 -C 4 -alkil), vi) -N(C 1 -C 4 -alkilo)(c 1 -C 4 - alkil), vii) -C 1-10 alkil i viii) -C 1-10 alkil, gdzie jeden lub więcej z węgli alkilu może być zastąpiony przez -O-, -S(O) 1-2 -, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C=C- lub -C C-; R b oznacza (a) H lub (b) C 1 -C 6 -alkil, opcjonalnie podstawiony jednym lub więcej z podstawników wybranych z grupy obejmującej: F, CF 3, OH, O-(C 1 -C 4 )alkil, S(O) 0-2 -(C 1 -C 4 )alkil, -OCONH 2, - OCONH(C 1 -C 4 alkil), NH 2, NH(C 1 -C 4 alkil), N(C 1 -C 4 alkilo)(c 1 -C 4 alkil), NHCONH 2, NHCONH(C 1 -C 4 alkil), -NHCON(C 1 -C 4 alkilo)(c 1 -C 4 alkil), COO-(C 1 -C 4 -alkil), COOH, CN lub CONH 2 ; R 2 oznacza: (a) H; (b) -C 1 -C 4 -alkil, -C 3 -C 6 -cykloalkil lub -C 1 -C 4 -alkileno-(c 3 -C 6 )-cykloalkil, opcjonalnie podstawiony jednym lub więcej z podstawników wybranych z grupy obejmującej: F, CF 3, OH, O-(C 1 -C 4 )alkil, S(O) 0-2 -(C 1 -C 4 )alkil, O-CONR a R b, NR a R b, N(R a )CONR a R b, COO-(C 1 -C 4 )alkil,

- 6 - COOH, CN, CONR a R b, SO 2 NR a R b, N(R a R b )SO 2 NR a R b, -C(=NH)NH 2, tetrazolil, triazolil, imidazolil, oksazolil, oksadiazolil, izooksazolil, tiazolil, furyl, tienyl, pirazolil, piryl, pirydyl, pirymidynyl, pirazynyl, fenyl, piperydynyl, morfolinyl, pirolidynyl lub piperazynyl; (c) -C 0 -C 4 -alkileno-c 1 -C 4 -perfluoroalkil; (d) aryl lub -(C 1 -C 4 -alkileno)-aryl, gdzie aryl stanowi fenyl, pirydyl, pirymidynyl, furyl, tienyl, piryl, triazolil, pirazolil, tiazolil, izoksazolil, oksazolil lub oksadiazolil, z których każdy aryl jest opcjonalnie podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej i) F, Cl, Br, I, ii) -CN, iii) -NO 2, iv) -C(=O)(R a ), v) -OR a, vi) -NR a R b, vii) -C 0-4 alkileno-co-or a, viii) - (C 0-4 alkileno)-nh-co-or a, ix) -(C 0-4 alkileno)-co-n(r a )(R b ), x) -S(O) 0-2 R a, xi) -SO 2 N(R a )(R b ), xii) -NR a SO 2 R a, xiii) -C 1-10 alkil i xiv) -C 1-10 alkil, gdzie jeden lub więcej z węgli alkilu może być zastąpiony przez -NR a -, -O-, -S(O) 1-2 -, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-N(R a )-, -N(R a )-C(O)-, -N(R a )-C(O)-N(R a )-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C=C- lub -C C-; (e) -C(=O)(R 2 ), -CONR a R b, -COO-(C 1 -C 4 )alkil, -SO 2 R 3, -SO 2 N(R a )(R b ); R 3 i R 4 każdy niezależnie oznacza: (a) H; (b) -C 1 -C 6 -alkil, -C 2 -C 6 -alkenyl, -C 2 -C 6 -alkinyl lub -C 3 -C 6 -cykloalkil, z których każdy jest opcjonalnie podstawiony jednym lub więcej z podstawników wybranych z grupy obejmującej: F, CF 3, -O-(C 1 -C 4 )alkil, CN, N(R a )(R b ), - N(R a )CO-(C 1 -C 4 )alkil, COOR b, CON(R a )(R b ) lub fenyl; (c) -O-C 0 -C 6 -alkil, -O-aryl lub -O-C 1 -C 4 -alkileno-aryl, gdzie aryl stanowi fenyl, pirydyl, pirymidynyl, furyl, tienyl, piryl, triazolil, pirazolil, tiazolil, izoksazolil, oksazolil lub oksadiazolil, z których każdy aryl jest opcjonalnie podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej i) F, Cl, Br, I, ii) -CN, iii) -NO 2, iv) -C(=O)(R a ), v) -OR a, vi) -NR a R b, vii) - C 0-4 alkileno-co-or a, viii) -(C 0-4 alkileno)-nh-co-or a, ix) -(C 0-4 alkileno)-co-n(r a )(R b ), x) - S(O) 0-2 R a, xi) -SO 2 N(R a )(R b ), xii) -NR a SO 2 R a, xiii) -C 1-10 alkil i xiv) -C 1-10 alkil, gdzie jeden lub więcej z węgli alkilu może być zastąpiony przez -NR a -, -O-, -S(O) 1-2 -, -O-C(O)-, -C(O)-O-, - C(O)-N(R a )-, -N(R a )-C(O)-, -N(R a )-C(O)-N(R a )-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C=C- lub -C C-; (d) -C 0 -C 4 -alkileno-c 1 -C 4 -perfluoroalkil lub -O-C 0 -C 4 -alkileno-c 1 -C 4 -perfluoroalkil; lub (e) CN, NH 2, NO 2, F, Cl, Br, I, OH, OCON(R a )(R b ) O(C 1 -C 4 -alkileno)conr a R b, - OSO 2 N(R a )(R b ), COOR b, CON(R a )(R b ) lub aryl, w którym aryl oznacza fenyl, pirydyl, pirymidynyl, furyl, tienyl, piryl, triazolil, pirazolil, tiazolil, izoksazolil, oksazolil lub oksadiazolil, z których każdy aryl jest opcjonalnie podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej i) F, Cl, Br, I, ii) -CN, iii) -NO 2, iv) -C(=O)(R a ), v) -OR a, vi) -NR a R b, vii) - C 0-4 alkileno-co-or a, viii) -(C 0-4 alkileno)-nh-co-or a, ix) -(C 0-4 alkileno)-co-n(r a )(R b ), x) - S(O) 0-2 R a, xi) -SO 2 N(R a )(R b ), xii) -NR 2 SO 2 R a, xiii) -C 1-10 alkil i xiv) -C 1-10 alkil, gdzie jeden lub więcej z węgli alkilu może być zastąpiony przez -NR a -, -O-, -S(O) 1-2 -, -O-C(O)-, -C(O)-O-, - C(O)-N(R a )-, -N(R a )-C(O)-, -N(R a )-C(O)-N(R a )-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C=C- lub -C C; i R 5, R 6 i R 7 każdy niezależnie oznacza: (a) H;

- 7 - (b) C 1 -C 6 -alkil, C 2 -C 4 -alkenyl, C 2 -C 4 -alkinyl lub C 3 -C 6 -cykloalkil, z których każdy jest opcjonalnie podstawiony jednym lub więcej z podstawników wybranych z grupy obejmującej: F, CF 3, OH, O-(C 1 -C 4 )alkil, OCON(R a )(R b ), NR a R b, COOR a, CN, CONR a R b, N(R a R b )CONR a R b, N(R a R b )SO 2 NR a R b, SO 2 NR a R b, S(O) 0-2 (C 1 -C 4 -alkil), -C(=NH)NH 2, tetrazolil, triazolil, imidazolil, oksazolil, oksadiazolil, izooksazolil, tiazolil, furyl, tienyl, pirazolil, piryl, pirydyl, pirymidynyl, pirazynyl, fenyl, piperydynyl, morfolinyl, pirolidynyl lub piperazynyl; (c) -O-C 1 -C 6 -alkil, -O-C 3 -C 6 -cykloalkil, -S-C 1 -C 6 -alkil lub -S-C 3 -C 6 -cykloalkil, z których każdy jest opcjonalnie podstawiony jednym lub więcej z podstawników wybranych z grupy obejmującej: F, CF 3, OH, O-(C 1 -C 4 )alkil, NH 2, NH(C 1 -C 4 -alkil), N(C 1 -C 4 -alkil) 2, COOH, CN, CONH 2, CONH(C 1 -C 4 -alkil), CON(C 1 -C 4 -alkil) 2, SO 2 NH 2, SO 2 NH(C 1 -C 4 -alkil), tetrazolil, triazolil, imidazolil, oksazolil, oksadiazolil, izooksazolil, tiazolil, furyl, tienyl, pirazolil, piryl, pirydyl, pirymidynyl, pirazynyl, fenyl, piperydynyl, morfolinyl, pirolidynyl lub piperazynyl; (d) -C 0 -C 4 -alkileno-c 1 -C 4 -perfluoroalkil lub -O-C 0 -C 4 -alkileno-c 1 -C 4 -perfluoroalkil; (e) -O-aryl lub -O-C 1 -C 4 -alkileno-aryl, w których aryl stanowi fenyl, pirydyl, pirymidynyl, furyl, tienyl, piryl, triazolil, pirazolil, tiazolil, izoksazolil, oksazolil lub oksadiazolil, z których każdy aryl jest opcjonalnie podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej i) F, Cl, Br, I, ii) -CN, iii) NO 2, iv) -C(=O)(R a ), v) -OR a, vi) -NR a R b, vii) - C 0-4 alkileno-co-or a, viii) -(C 0-4 alkileno)-nh-co-or a, ix) -(C 0-4 alkileno)-co-n(r a )(R b ), x) - S(O) 0-2 R a, xi) -SO 2 N(R a )(R b ), xii) -NR 2 SO 2 R a, xiii) -C 1-10 alkil i xiv) -C 1-10 alkil, gdzie jeden lub więcej z węgli alkilu może być zastąpiony przez -NR a -, -O-, - S(O) 1-2 -, -O-C(O)-, -C(O)-O-, - C(O)-N(R a )-, -N(R a )-C(O)-, -N(R a )-C(O)-N(R a )-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C=C- lub -C C; (f) CN, N(R a )(R b ), NO 2, F, Cl, Br, I, -OR a, -SR a, -OCON(R a )(R b ), -OSO 2 N(R a )(R b ), COOR b, CON(R a )(R b ), -N(R a )CON(R a )(R b ), -N(R a )SO 2 N(R a )(R b ), -C(OR b )R a, -C(OR a )CF 3, - C(NHR a )CF 3, -C(=O)R a, C(=O)CF 3, -SOCH 3, -SO 2 CH 3, -NHSO 2 (C 1-6 -alkil), -NHSO 2 -aryl, SO 2 N(R a )(R b ), CH 2 OSO 2 N(R a )(R b ), SO 2 N(R b )-OR a, -C(=NH)NH 2, -CR a =N-OR a, CH=CH lub aryl, gdzie aryl stanowi fenyl, pirydyl, pirymidynyl, furyl, tienyl, piryl, triazolil, pirazolil, tiazolil, izoksazolil, oksazolil lub oksadiazolil, z których każdy aryl jest opcjonalnie podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej i) F, Cl, Br, I, ii) -CN, iii) - NO 2, iv) -C(=O)(R a ), v) -OR a, vi) -NR a R b, vii) -C 0-4 alkileno-co-or a, viii) -(C 0-4 alkileno)-nh- CO-OR a, ix) -(C 0-4 alkileno)-co-n(r a )(R b ), x) -S(O) 0-2 R a, xi) -SO 2 N(R a )(R b ), xii) -NR a SO 2 R a, xiii) -C 1-10 alkil i xiv) -C 1-10 alkil, gdzie jeden lub więcej z węgli alkilu może być zastąpiony przez NR a -, -O-, -S(O) 1-2 -, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-N(R a )-, -N(R a )-C(O)-, -N(R a )-C(O)- N(R a )-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C=C- lub -C C; z zastrzeżeniem, że gdy R 5 i R 6 obecne są na przyległych atomach węgla, R 5 i R 6, wraz z pierścieniem benzenu do którego są przyłączone, mogą tworzyć bicykliczny pierścień aromatyczny wybrany z grupy obejmującej naftyl, indolil, chinolinyl, izochinolinyl, chinoksalinyl, benzofuryl, benzotienyl, benzoksazolil, benzotiazolil i benzimidazolil, z których każdy jest opcjonalnie podstawiony 1-4 niezależnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej i) halogen, ii) -CN, iii) -NO 2, iv) -CHO, v) -O-C 1-4 alkil, vi) -N(C 0-4 alkilo)(c 0-4alkil), vii) -C 0-4 alkileno-co-o(c 0-4 alkil), viii) -(C 0-4 alkileno)-nh-co-o(c 0-4 alkil), ix) -(C 0-4alkileno)-CO-N(C 0-4 alkilo)(c 0-4 alkil), x) -S(C 0-4 alkil), xi) -S(O)(C 1-4 alkil), xii) -SO 2 (C 0-4 alkil),

- 8 - xiii) -SO 2 N(C 0-4 alkilo)(c 0-4 alkil), xiv) -NHSO 2 (C 0-4 alkilo)(c 0-4 alkil), xv) -C 1-10 alkil i xvi) -C 1-10alkil, w których jeden lub więcej z atomów węgla może być zastąpionych przez a -N(C 0-6alkilo)-, -O-, -S(O) 1-2 -, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-N(C 0-6 alkilo)-, N(C 0-6 alkilo)-c(o)-, -N(C 0-6alkilo)-C(O)-N(C 0-6 alkilo)-, -C(O)-, -CH(OH), -C=C- lub -C C-. [0011] Obecny wynalazek ponadto obejmuje związki przedstawione wzorem III: lub jego farmaceutyczne sole, w którym R 1 -R 7 każdy ma znaczenie jak przedstawiono powyżej. [0012] Następujące związki jako takie wyłączone są z ochrony według obecnego wynalazku: 1- metylo-3-(2-chlorofenylo)-5-[3-(4-trifluorometylofenylo)fenylo]-1,2,4-triazol; 1-metylo-3-(2- chloro-6-fluorofenylo)-5-[3-(4-trifluorometylofenyl)-fenylo]-1,2,4-triazol; 1-metylo-3-(2,6- difluorofenylo)-5-[3-(4-trifluorometylofenylo)fenylo]-1,2,4-triazol; 1-metylo-3-(2,6- difluorofenylo)-5-[3-(4-trifluorometoksyfenylo)fenylo]-1,2,4-triazol i 1-(3-fenylo)fenylo-1,2,4- triazol. [0013] W jednej postaci, obecny wynalazek dotyczy związku o wzorze chemicznym (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym [0014] R 5 ma inne znaczenie niż H i przyłączony jest w pozycji orto, zaś wszystkie inne zmienne mają znaczenia jak przedstawiono powyżej. [0015] W wykonaniu według pierwszej postaci, obecny wynalazek dostarcza związek przedstawiony wzorem chemicznym (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w którym [0016] R 5 oznacza -OR a, zaś wszystkie inne zmienne mają znaczenia jak przedstawiono powyżej. [0017] W innym wykonaniu według pierwszej postaci, obecny wynalazek dostarcza związek przedstawiony wzorem chemicznym (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w którym [0018] R 1 oznacza opcjonalnie podstawiony C 1 -C 6 -alkil, opcjonalnie podstawiony C 3 -C 6 - cykloalkil, -C(=O)R a lub CONR a R b, zaś wszystkie inne zmienne mają znaczenia jak przedstawiono powyżej. [0019] W drugiej postaci, obecny wynalazek dostarcza związek przedstawiony wzorem chemicznym (II), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w którym [0020] R 5 ma inne znaczenie niż H i przyłączony jest w pozycji orto, zaś wszystkie inne zmienne mają znaczenia jak przedstawiono powyżej.

- 9 - [0021] W wykonaniu wynalazku według drugiej postaci, obecny wynalazek dostarcza związek przedstawiony wzorem chemicznym (II), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w którym [0022] R 5 oznacza -OR a, i wszystkie inne zmienne mają znaczenia jak przedstawiono powyżej. [0023] W innym wykonaniu wynalazku według drugiej postaci, wynalazek dostarcza związek przedstawiony wzorem chemicznym (II), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w którym [0024] R 1 oznacza opcjonalnie podstawiony C 1 -C 6 -alkil, opcjonalnie podstawiony C 3 -C 6 - cykloalkil, -C(=O)R a lub CONR a R b, zaś wszystkie inne zmienne mają znaczenia jak przedstawiono powyżej. [0025] W trzeciej postaci, obecny wynalazek dostarcza związek przedstawiony wzorem chemicznym (III), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w którym [0026] R 5 ma inne znaczenie niż H i przyłączony jest w pozycji orto, zaś wszystkie inne zmienne mają znaczenia jak przedstawiono powyżej. [0027] W wykonaniu wynalazku według trzeciej postaci, obecny wynalazek dostarcza związek przedstawiony wzorem chemicznym (III), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w którym [0028] R 5 oznacza -OR a, zaś wszystkie inne zmienne mają znaczenia jak przedstawiono powyżej. [0029] W innym wykonaniu wynalazku według trzeciej postaci, wynalazek dostarcza związek przedstawiony wzorem chemicznym (III), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w którym [0030] R 1 oznacza opcjonalnie podstawiony C 1 -C 6 -alkil, opcjonalnie podstawiony C 1 -C 6 - cykloalkil, -C(=O)R a lub CONR a R b, zaś wszystkie inne zmienne mają znaczenia jak przedstawiono powyżej. [0031] W czwartej postaci, wynalazek dostarcza związki przedstawione wzorem chemicznym (I), które obejmują związki o wzorze Ia: lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym [0032] R 1 oznacza opcjonalnie podstawiony C 1 -C 6 -alkil, opcjonalnie podstawiony C 3 -C 6 - cykloalkil, -C(=O)R a lub CONR a R b, [0033] R 5 oznacza -OR a lub -C 0 -C 4 -alkileno-c 1 -C 4 -perfluoroalkil, zaś wszystkie inne zmienne mają znaczenia jak przedstawiono powyżej. [0034] Wynalazek ponadto dostarcza sposób wytwarzania związku o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli,

- 10 - sposób obejmuje reakcję związku o wzorze 34 lub 35: Alkil Alkil ze związkiem o wzorze 36: w których R 1 - R 7 każdy ma znaczenie jak przedstawiono powyżej, w obecności zasady do wytworzenia związku o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. [0035] W pierwszej postaci przedmiotowego sposobu, obecny wynalazek dostarcza sposób wytwarzania związku o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym R 1 oznacza H, -C(=O)R a, COOR a, CONR a R b, C 1 -C 6 -alkil lub C 1 -C 6 -cykloalkil, w których alkil i cykloalkil jest opcjonalnie podstawiony jednym lub więcej z F, OH lub NR a R b, R 2 oznacza H, R 5, R 6 i R 7 każdy niezależnie oznacza H, F, -OR a, C 1 -C 6 -alkil lub -O-C 1 -C 6 -alkil, opcjonalnie podstawiony jednym lub więcej z F, CF 3 lub O-(C 1 -C 4 )alkilem, zaś wszystkie inne zmienne mają znaczenia jak przedstawiono powyżej. [0036] W drugiej postaci przedmiotowego sposobu, obecny wynalazek dostarcza sposób wytwarzania związku o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym zasadę stanowi octan metalu, węglan metalu lub trzeciorzędowa amina. [0037] W trzeciej postaci przedmiotowego sposobu, obecny wynalazek dostarcza sposób wytwarzania związku o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym zasadę stanowi octan potasu. [0038] Obecny wynalazek ponadto dostarcza sposób wytwarzania związku o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, gdzie sposób obejmuje reakcję związku o wzorze 34 lub 35:

- 11 - Alkil Alkil ze związkiem o wzorze 36: w którym R 1 - R 7 każdy ma znaczenie jak przedstawiono wyżej, w obecności zasady, i opcjonalnie alkoholowego rozpuszczalnika, i opcjonalnie z ogrzewaniem, do wytworzenia związku o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. [0039] Stosowany tu termin, "alkil" jak również inne grupy posiadające przedrostek "alk", tak jak przykładowo alkoksy, alkanoil, alkenyl, alkinyl oznaczają łańcuchy węglowe, które mogą być proste lub rozgałęzione lub ich połączenia. Przykłady grup alkilowych obejmują metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sec- i tert-butyl, pentyl, heksyl i heptyl. "Alkenyl", "alkinyl" i inne podobne terminy obejmują łańcuchy węglowe obejmujące co najmniej jedno nienasycone wiązanie C-C. [0040] Stosowany tu termin "cykloalkil" oznacza karbocykle nie zawierające heteroatomów, i obejmuje mono-, bi- i tricykliczne nasycone karbocykle, jak również złączone układy pierścieniowe. Wskazane złączone układy pierścieniowe mogą obejmować jeden pierścień, który jest częściowo lub całkowicie nienasycony, taki jak pierścień benzenu, tworząc złączone układy pierścieniowe, takie jak karbocykle z przyłączonym benzenem. Cykloalkil obejmuje takie złączone układy pierścieniowe jak spiro złączone układy pierścieniowe. Przykłady cykloalkilu obejmują cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, dekahydronaftalen, adamantan, indanyl, indenyl, fluorenyl i 1,2,3,4-tetrahydronaftalen. Podobnie, "cykloalkenyl" oznacza karbocykle nie zawierające heteroatomów i zawierające co najmniej jedno niearomatyczne wiązanie podwójne C-C, i obejmują mono-, bi- i tricykliczne częściowo nasycone karbocykle, jak również benzoskondensowane cykloalkeny. Przykłady cykloalkenylu obejmują cykloheksenyl, i indenyl. Stosowany tu termin "aryl" obejmuje, lecz nie jest do niego ograniczony, podstawnik aromatyczny stanowiący pojedynczy pierścień lub wiele pierścieni złączonych razem. W przypadku utworzenia w postaci wielu pierścieni, co najmniej jedna część składowa pierścieni jest aromatyczna. Stosowany tu termin "aryl", chyba że zaznaczono inaczej, obejmuje również heteroaryle, i stąd też obejmuje stabilne 5- do 7-członowe monocykliczne i stabilne 9- do 10-członowe złączone bicykliczne heterocykliczne układy pierścieniowe, składające się z atomów węgla i od jednego do czterech heteroatomów wybranych z grupy składającej się z N, O i S, gdzie heteroatomy azot i siarka mogą być opcjonalnie utlenione, i heteroatom azot może być opcjonalnie na czwartym stopniu utleniania. Odpowiednie grupy arylowe obejmują fenyl, naftyl, pirydyl, pirymidynyl, furyl, tienyl, piryl, triazolil, pirazolil, tiazolil, izoksazolil, oksazolil i oksadiazolil.

- 12 - [0041] Stosowany tu termin "cykloalkiloksy", chyba że zaznaczono inaczej, obejmuje grupę cykloalkilową przyłączoną poprzez krótki C 1-2 alkil do łączącego atomu oksy. [0042] Stosowany tu termin "C 0-6 alkil" obejmuje alkile zawierające 6, 5, 4, 3, 2, 1 lub żaden atom węgla. Alkil bez atomów węgla, w przypadku gdy stanowi on grupę końcową oznacza podstawnik stanowiący atom wodoru, zaś w przypadku gdy jest on grupą mostkową, oznacza on wiązanie bezpośrednie. [0043] Stosowany tu termin "hetero", chyba że zaznaczono inaczej, obejmuje jeden lub więcej atomów O, S lub N. Przykładowo, heterocykloalkil i heteroaryl obejmują układy pierścieniowe zawierające jeden lub więcej atomów O, S lub N w pierścieniu, w tym mieszaniny wskazanych atomów. Heteroatomy zastępują atomy węgla w pierścieniu. Stąd też przykładowo heterocykloc 5 alkil oznacza pięcioczłonowy pierścień zawierający od 4 do żadnego atomu węgla. Przykłady heteroaryli obejmują pirydynyl, chinolinyl, izochinolinyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, chinoksalil, furyl, benzofuryl, dibenzofuryl, tienyl, benzotienyl, piryl, indolil, pirazolil, indazolil, oksazolil, benzoksazolil, izoksazolil, tiazolil, benzotiazolil, izotiazolil, imidazolil, benzimidazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil i tetrazolil. Przykłady heterocykloalkili obejmują azetydynyl, pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl, imidazolinyl, pirolidyn-2-on, piperydyn-2-on i tiomorfolinyl. [0044] Stosowany tu termin "heteroc 0-4 alkil" oznacza heteroalkil zawierający 3, 2, 1 lub żaden atom węgla. Jakkolwiek musi być obecny co najmniej jeden heteroatom. Stąd też przykładowo, heteroc 0-4 alkilem nie posiadającym atomów węgla, lecz jeden atom N byłby -NH-, jeśli stanowiłby on grupę mostkową, i -NH 2, jeśli stanowiłby on grupę końcową. Analogiczne grupy mostkowe lub końcowe oczywiste są dla heteroatomów O lub S. [0045] Stosowany tu termin "amino", chyba że zaznaczono inaczej, obejmuje aminy pierwszorzędowe, drugorzędowe i trzeciorzędowe. [0046] Stosowany tu termin "karbonyl", chyba że zaznaczono inaczej, obejmuje podstawnik grupę C 0-6 alkilową, w przypadku gdy karbonyl stanowi grupę końcową. [0047] Stosowany tu termin "halogen", obejmuje fluor, chlor, brom i jod. [0048] Stosowany tu termin "opcjonalnie podstawiony" w zamierzeniu oznacza zarówno podstawienie, jak i niepodstawienie. Stąd też przykładowo, opcjonalnie podstawiony aryl może oznaczać pentafluorofenyl lub pierścień fenylowy. Ponadto, opcjonalnie podstawione wielokrotne fragmenty, takie jak przykładowo alkiloaryl, w zamierzeniu oznaczają, że grupy alkilowa i arylowa są opcjonalnie podstawione. Jeśli jedynie jeden z wielokrotnych fragmentów oznacza opcjonalnie podstawiony, to będzie on specjalnie wyszczególniony jako "alkiloaryl, aryl opcjonalnie podstawiony halogenem lub hydroksylem". [0049] Stosowany tu do celów przedmiotowego sposobu termin "zasada" obejmuje zasady octanowe metalu, zasady węglanowe metalu i zasady trzeciorzędowych amin. Przykłady zasad octanowych metalu obejmują octan potasu i octan sodu. Przykłady zasad węglanowych metalu obejmują węglan potasu i węglan sodu. Zasady trzeciorzędowych amin obejmują aminy trialkilowe, takie jak trietyloaminę.

- 13 - [0050] Stosowany tu do celów przedmiotowego sposobu termin "rozpuszczalnik alkoholowy" lub "alkoholo rozpuszczalnik" obejmuje przykładowo metanol, etanol, izopropanol i 1-butanol. [0051] W przypadku gdy przedmiotowy sposób obejmuje stosowanie ogrzewania, sposób można prowadzić w zakresie temperatur wynoszącym pomiędzy około 40 C do około 150 C, w tym około 50 C do około 140 C, około 50 C do około 130 C, około 60 C do około 120 C, około 65 C do około 100 C lub około 65 C do około 85 C. [0052] Stosowany tu termin "mieszanina rozpuszczalnik/współ- rozpuszczalnik" obejmuje mieszaniny rozpuszczalników takie jak toluen/tetrahydrofuran, tetrahydrofuran/eter dietylowy, toluen/eter dietylowy, tetrahydrofuran/eter metylo-t-butylowy, toluen/eter metylo-t-butylowy, toluen/dioksan i tetrahydrofuran/dioksan. [0053] Związki tu opisane mogą zawierać jedno lub więcej wiązań podwójnych i stąd mogą tworzyć izomery cis/trans, jak również inne izomery konformacyjne. Obecny wynalazek obejmuje wszystkie wskazane możliwe izomery, jak również mieszaniny wskazanych izomerów, chyba że zaznaczono inaczej. [0054] Związki tu opisane mogą zawierać jedno lub więcej centrów asymetrii i stąd mogą tworzyć diastereoizomery i izomery optyczne. Obecny wynalazek obejmuje wszystkie wskazane możliwe diastereoizomery, jak również ich mieszaniny racemiczne, ich zasadniczo czyste rozdzielone enancjomery, wszystkie możliwe izomery geometryczne i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Powyższe wzory chemiczne pokazane są bez wskazania ostatecznej stereochemii w poszczególnych pozycjach. Obecny wynalazek obejmuje wszystkie stereoizomery wzorów chemicznych i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Co więcej, w zakresie obecnego wynalazku mieszczą się mieszaniny stereoizomerów, jak również wyizolowane stereoizomery specyficzne. W trakcie przebiegu procedur syntetycznych stosowanych do wytwarzania wskazanych związków, lub też podczas stosowania procedur racemizacji lub epimeryzacji znanych w dziedzinie, produktem takich procedur może być mieszanina stereoizomerów. [0055] Stosowany tu termin "farmaceutycznie dopuszczalne sole" dotyczy soli otrzymanych z farmaceutycznie dopuszczalnych nietoksycznych zasad lub kwasów. W przypadku gdy związek według obecnego wynalazku jest kwasowy, jego odpowiednią sól można w dogodny sposób wytworzyć z farmaceutycznie dopuszczalnych nietoksycznych zasad, w tym zasad nieorganicznych i zasad organicznych. Sole pochodzące ze wskazanych zasad nieorganicznych obejmują sole glinu, amonu, wapnia, miedzi (I i II), żelaza(iii), żelaza(ii), litu, magnezu, manganu (III i II), potasu, sodu, cynku i podobne. Sole pochodzące z farmaceutycznie dopuszczalnych nietoksycznych zasad organicznych obejmują sole pierwszorzędowych, drugorzędowych i trzeciorzędowych amin, jak również amin cyklicznych i amin podstawionych, takich jak podstawionych amin występujących w naturze i wytworzonych syntetycznie. Inne farmaceutycznie dopuszczalne nietoksyczne zasady organiczne, z których można utworzyć sole, obejmują żywice jonowymienne, takie jak przykładowo argininę, betainę, kofeinę, cholinę, N,N ' -dibenzyloetylenodiaminę, dietyloaminę, 2-dietyloaminoetanol, 2-dimetyloaminoetanol, etanoloaminę, etylenodiaminę, N-etylomorfolinę, N-etylopiperydynę, glukaminę, glukozoaminę, histydynę, hydrabaminę, izopropyloaminę, lizynę, metyloglukaminę,

- 14 - morfolinę, piperazynę, piperydynę, żywice poliaminowe, prokainę, puryny, teobrominę, trietyloaminę, trimetyloaminę, tripropyloaminę i trometaminę. [0056] W przypadku gdy związek według obecnego wynalazku jest zasadowy, jego odpowiednia sól może być w dogodny sposób otrzymana z farmaceutycznie dopuszczalnych nietoksycznych kwasów, w tym kwasów nieorganicznych i organicznych. Wskazane kwasy obejmują przykładowo kwas octowy, benzenosulfonowy, benzoesowy, kamforosulfonowy, cytrynowy, etanosulfonowy, fumarowy, glukonowy, glutaminowy, bromowodorowy, chlorowodorowy, izetionowy, mlekowy, maleinowy, jabłkowy, migdałowy, metanosulfonowy, śluzowy, azotowy, pamowy, pantotenowy, fosforowy, bursztynowy, siarkowy, winowy, p- toluensulfonowy i podobne. [0057] Kompozycje farmaceutyczne według obecnego wynalazku obejmują związek według wynalazku (lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole) jako składnik aktywny, farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i opcjonalnie jeden lub więcej z dodatkowych środków terapeutycznych lub wspomagających. Wskazane dodatkowe środki terapeutyczne mogą obejmować przykładowo i) agonistów lub antagonistów opiatowych, ii) antagonistów kanału wapniowego, iii) agonistów lub antagonistów receptora 5HT, iv) antagonistów kanału sodowego, v) agonistów lub antagonistów receptora NMDA, vi) selektywne inhibitory COX-2, vii) antagonistów NK1, viii) niesteroidowe leki przeciwzapalne ("NSAID"), ix) selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny ("SSRI") i/lub selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny ("SSNRI"), x) tricykliczne leki antydepresyjne, xi) modulatory noradrenaliny, xii) lit, xiii) walproinian i xiv) neurontin (gabapentinum). Przedmiotowe kompozycje obejmują kompozycje odpowiednie do podawania doustnego, doodbytniczego, miejscowego i pozajelitowego (w tym podskórnego, domięśniowego i dożylnego), choć zwłaszcza korzystna droga podawania w każdym z podanych przypadków zależna będzie od poszczególnego przypadku oraz natury i rozległości stanów, które będą poddane leczeniu z zastosowaniem składnika aktywnego. Kompozycje farmaceutyczne mogą być dogodnie obecne w postaci dawki jednostkowej i mogą być przygotowane zgodnie z dowolną metodą dobrze znaną w dziedzinie farmacji. [0058] Obecne związki i kompozycje przydatne są w leczeniu syndromów bólu chronicznego, bólu wewnętrznego, bólu wywołanego zapaleniem i bólu neuropatycznego. Są one przydatne w leczeniu bólu powstałego na skutek urazowego uszkodzenia nerwu, uciskiem lub zamknięciem nerwu, nerwobólu wywołanego półpaścem, nerwobólu nerwu trójdzielnego i na skutek neuropatii cukrzycowej. Obecne związki i kompozycje są również przydatne w leczeniu przewlekłego bólu dolnej części pleców, bólu kończyny fantomowej, przewlekłego bólu w obrębie miednicy, bólu na skutek nerwiaka, zespołu wieloobjawowego bólu miejscowego, chronicznego bólu na skutek zapalenia stawów i nerwobóli pokrewnych, oraz bólu związanego z rakiem, chemioterapią, HIV i neuropatią wywołaną leczeniem HIV. Związki według obecnego wynalazku mogą być również stosowane jako miejscowe środki znieczulające. Związki według obecnego wynalazku są przydatne w leczeniu zespołu nadwrażliwości jelita grubego i zaburzeń pokrewnych, jak również choroby Crohna. [0059] Przedmiotowe związki posiadają zastosowania kliniczne w leczeniu padaczki i częściowych i ogólnych napadów tonicznych. Są one również użyteczne do neuroochrony w

- 15 - warunkach niedokrwienia wywołanych przez udar lub uraz nerwowy i do leczenia stwardnienia rozsianego. Obecne związki są użyteczne w leczeniu tachyarytmii. Dodatkowo, przedmiotowe związki są użyteczne w leczeniu zaburzeń neuropsychiatrycznych, w tym zaburzeń nastroju, takich jak depresji lub w szczególności zaburzeń depresyjnych, przykładowo zaburzeń depresyjnych z pojedynczym epizodem lub poważnych powtarzających się oraz zaburzeń dystymicznych, lub zaburzeń dwubiegunowych, przykładowo zaburzenia dwubiegunowego typu I, zaburzenia dwubiegunowego typu II i zaburzenia cyklotymicznego; zaburzeń ze stanami lękowymi, takich jak zaburzenia panicznego z lub bez agorafobii, agorafobii bez historii zaburzenia panicznego, fobii specyficznych, przykładowo specyficznych fobii przed zwierzętami, fobii społecznych, zaburzeń na tle natręctwa myślowego i czynności przymusowych (rytuałów), zaburzeń na skutek stresu, w tym zaburzenia na skutek stresu pourazowego i zaburzenia na skutek ostrego stresu i ogólnych stanów lękowych. [0060] Należy zwrócić uwagę, że do leczenia depresji lub stanów lękowych, związek według obecnego wynalazku można stosować w połączeniu z innymi środkami antydepresyjnymi lub przeciwlękowymi, takimi jak inhibitorami zwrotnego wychwytu noradrenaliny, selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRIs), inhibitorami oksydazy monoaminowej (MAOIs), odwracalnymi inhibitorami oksydazy monoaminowej (RIMAs), inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRIs), antagonistami -adrenoreceptora, nietypowymi środkami antydepresyjnymi, benzodiazepinami, agonistami lub antagonistami 5- HT 1A, zwłaszcza częściowymi agonistami 5-HT 1A, antagonistami receptora neurokininy-1, antagonistami czynnika uwalniającego kortykotropinę (z jęz. ang. corticotropin releasing factor, CRF) i ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami. [0061] Ponadto, należy rozumieć, że związki według obecnego wynalazku można podawać na poziomach profilaktycznie skutecznych dawek w celu zapobiegania powyżej wymienionym stanom i zaburzeniom, jak również w celu zapobiegania innym stanom i zaburzeniom związanym z aktywnością kanału sodowego. [0062] Do stosowania miejscowego można stosować kremy, maści, żele, roztwory lub zawiesiny zawierające przedmiotowe związki. W zakresie stosowania miejscowego do celów obecnego wynalazku można stosować płyny do płukania jamy ustnej i gardła. [0063] Do leczenia bólu na skutek zapalenia i bólu neuropatycznego użyteczne są poziomy dawkowania wynoszące od około 0,01mg/kg do około 140mg/kg masy ciała dziennie, lub alternatywnie około 0,5mg do około 7g na pacjenta dziennie. Przykładowo, ból wskutek zapalenia można skutecznie leczyć poprzez podawanie od około 0,01mg do około 75mg związku na kilogram masy ciała dziennie, lub alternatywnie około 0,5mg do około 3,5g na pacjenta dziennie. Ból neuropatyczny można skutecznie leczyć podając od około 0,01mg do około 125mg związku na kilogram masy ciała dziennie, lub alternatywnie około 0,5mg do około 5,5g na pacjenta dziennie. [0064] Ilość składnika aktywnego którą można połączyć z materiałami nośnika do wytworzenia pojedynczej postaci dawkowania zależna będzie od leczonego pacjenta i indywidualnego trybu podawania. Przykładowo, preparat przeznaczony do podawania doustnego u ludzi może dogodnie zawierać od około 0,5mg do około 5g środka aktywnego, skomponowanego z odpowiednią i dogodną ilością materiału nośnika, która może wynosić od około 5 do około 95

- 16 - procent całkowitej kompozycji. Jednostkowe postacie dawkowania zwykle będą zawierać pomiędzy od około 1mg do około 1000mg składnika aktywnego, typowo 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg lub 1000mg. [0065] Jednakże należy rozumieć, że określone poziomy dawki dla poszczególnych pacjentów zależne będą od różnorodnych czynników. Wskazane czynniki zależne od pacjenta obejmują wiek, masę ciała, stan ogólnego zdrowia, płeć i dietę pacjenta. Inne czynniki obejmują czas i drogę podawania, szybkość wydzielania, połączenie leku i rozległość poszczególnego leczonego schorzenia. [0066] W praktyce, związki według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można połączyć jako składnik aktywny w jednorodną mieszankę z farmaceutycznym nośnikiem zgodnie z konwencjonalnymi technikami farmaceutycznego komponowania. Nośnik może mieć różnorodne postacie w zależności od pożądanej postaci dawkowania w leczeniu, np. doustnie lub pozajelitowo (w tym dożylnie). Stąd też kompozycje farmaceutyczne według obecnego wynalazku mogą być obecne w postaci oddzielnych jednostek odpowiednich do podawania doustnego, takich jak kapsułek, opłatków do leków lub tabletek, gdzie każda z nich zawiera określoną ilość składnika aktywnego. Co więcej, kompozycje mogą być obecne w postaci proszku, granulek, roztworu, zawiesiny w cieczy wodnej, cieczy niewodnej, emulsji oleju w wodzie lub ciekłej emulsji wody w oleju. Oprócz zwykle stosowanych postaci dawkowania przedstawionych powyżej, związki według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można również podawać przy użyciu środków i/lub urządzeń do kontrolowanego uwalniania. Kompozycje można przygotować z zastosowaniem dowolnych sposobów znanych w farmacji. Ogólnie, takie sposoby obejmują etap asocjacji składnika aktywnego z nośnikiem składającym się z jednego lub więcej z niezbędnych składników. Ogólnie, kompozycje przygotowuje się przez jednolite i dokładne mieszanie składnika aktywnego z ciekłymi nośnikami lub dokładnie rozdrobnionymi nośnikami w stanie stałym, lub obydwoma. Produkt następnie można dogodnie formować w pożądaną formę. [0067] Stąd też kompozycje farmaceutyczne według obecnego wynalazku mogą obejmować farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i związek lub farmaceutycznie dopuszczalną sól przedmiotowych związków. Związki według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą również być włączone w kompozycje farmaceutyczne w połączeniu z jednym lub więcej terapeutycznie aktywnych związków. [0068] Stosowanym farmaceutycznym nośnikiem może być przykładowo ciało stałe, ciecz lub gaz. Przykłady nośników w stanie stałym obejmują laktozę, białą glinkę, sacharozę, talk, żelatynę, agar, pektynę, akację, stearynian magnezu i kwas stearynowy. Przykładami nośników w stanie ciekłym są syrop, olej arachidowy, olej oliwkowy i woda. Przykładami nośników w stanie gazowym są dwutlenek węgla i azot. [0069] Do przygotowania kompozycji na doustną postać dawkowania można stosować dowolny dogodny środek farmaceutyczny. Przykładowo, do utworzenia ciekłych preparatów do stosowania doustnego, takich jak zawiesin, eliksirów i roztworów można stosować wodę, glikole, oleje, alkohole, środki smakowe, konserwanty, środki barwiące i podobne. Podczas gdy do utworzenia stałych preparatów do stosowania doustnego, takich jak proszków, kapsułek i tabletek można stosować nośniki takie jak skrobie, cukry, mikrokrystaliczną celulozę,

- 17 - rozcieńczalniki, środki granulacyjne, środki smarowe, spoiwa i środki rozdrabniające. Ze względu na łatwość ich podawania, korzystnymi jednostkowymi postaciami do doustnego dawkowania są tabletki i kapsułki, po zastosowaniu stałych nośników farmaceutycznych. Opcjonalnie, tabletki mogą być powleczone za pomocą standardowych technik wodnych lub niewodnych. [0070] Tabletkę zawierającą kompozycję według obecnego wynalazku można wytworzyć przy zastosowaniu kompresji lub formowania, opcjonalnie z jednym lub więcej ze składników pomocniczych lub wspomagających. Kompresowane tabletki można wytworzyć na sposób kompresji w odpowiedniej maszynie składnika aktywnego w postaci o dużej plastyczności prasowniczej, takiej jak proszku lub granulek, opcjonalnie zmieszanego ze spoiwem, środkiem smarowym, obojętnym rozcieńczalnikiem, środkiem powierzchniowoczynnym lub dyspergującym. Formowane tabletki można wytworzyć na sposób formowania w odpowiedniej maszynie mieszaniny sproszkowanego związku zwilżonego z użyciem obojętnego rozcieńczalnika. Każda tabletka korzystnie zawiera od około 0,1mg do około 500mg składnika aktywnego i każdy opłatek do leków lub kapsułka korzystnie zawiera od około 0,1mg do około 500mg składnika aktywnego. Stąd też tabletka, opłatek do leków lub kapsułka dogodnie zawiera 0,1mg, 1mg, 5mg, 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg lub 500mg składnika aktywnego, które przyjmuje się jedną lub dwie tabletki, opłatki do leków lub kapsułki, raz, dwa lub trzy razy dziennie. [0071] Kompozycje farmaceutyczne według obecnego wynalazku odpowiednie do podawania pozajelitowego można przygotować w postaci roztworów lub zawiesin składników aktywnych w wodzie. Można włączyć odpowiedni środek powierzchniowoczynny, taki jak przykładowo hydroksypropylocelulozę. Można również przygotować dyspersje w glicerolu, ciekłych glikolach polietylenowych, jak również ich mieszaniny w olejach. Ponadto można dodać środek konserwujący w celu zapobieżenia szkodliwemu wzrostowi mikroorganizmów. [0072] Kompozycje farmaceutyczne według obecnego wynalazku odpowiednie do stosowania przez wstrzykiwanie obejmują sterylne roztwory wodne lub dyspersje. Co więcej, kompozycje mogą być w postaci sterylnych proszków do odręcznego przygotowania wskazanych sterylnych roztworów lub dyspersji do wstrzykiwania. We wszystkich przypadkach, końcowa postać do wstrzykiwania musi być sterylna i musi być faktycznie płynna w celu łatwego wstrzykiwania. Kompozycje farmaceutyczne muszą być stabilne w warunkach produkcji i przechowywania, stąd też powinny być zabezpieczone przed działaniami zanieczyszczającymi wywołanymi przez mikroorganizmy, takie jak bakterie i grzyby. Nośnikiem może być rozpuszczalnik lub środek tworzący dyspersję zawierający przykładowo wodę, etanol, poliol (np. glicerol, glikol propylenowy i ciekły glikol polietylenowy), oleje roślinne i ich odpowiednie mieszaniny. [0073] Kompozycje farmaceutyczne według obecnego wynalazku mogą być w postaci odpowiedniej do stosowania miejscowego, takiej jak przykładowo aerozolu, kremu, maści, płynu kosmetycznego i zasypki. Dodatkowo, kompozycje mogą być w postaci odpowiedniej do stosowania w urządzeniach przezskórnych. Preparaty te można przygotować z użyciem związku według obecnego wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli na sposób konwencjonalnych metod obróbki. Przykładowo, krem lub maść przygotowuje się przez