RAK JAJNIKA CZYLI RZECZ O WYBRCA-OWANYCH (WYBRAKOWANYCH) GENACH Dr hab. n. med. Lubomir Bodnar Klinika Onkologii Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie
PORUSZANE TEMATY Budowa genów odpowiedzialnych za dziedziczną postać raka jajnika Kryteria rozpoznawania zespołów dziedzicznego raka piersi i jajnika Terapia chorych na raka jajnika na podłożu nosicielstwa mutacji genów BRCA
RAK JAJNIKA Kobiety chore na raka jajnika mają 4-krotnie wyższe ryzyko zachorowania na raka piersi
CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA DZIEDZICZNEGO RAKA JAJNIKA SPORADYCZNY DZIEDZICZNY ok. 10-15%
NISKOZRÓŻNICOWANY, SUROWICZY RAK JAJNIKA ZABURZENIA GENETYCZNE The Cancer Genome Atlas Research Network; Bell, Nature, 2011
GENY SUPRESOROWE W warunkach prawidłowych regulują negatywnie cykl komórkowy i różnicowanie komórek Charakter recesywny- kliniczne ujawnienie się mutacji w przypadku uszkodzenia obu alleli genu
Gen BRCA1 wykryto około 1200 mutacji genu bierze udział w procesach naprawy dwuniciowego uszkodzenia DNA regulacji transkrypcji genów, regulacji cyklu komórkowego
DZIEDZICZNY ZESPÓŁ RAKA PIERSI I JAJNIKA: BRCA1 Rak piersi 50%-85% Rak drugiej piersi 40%-60% Rak jajnika 20%-60%
Gen BRCA2 Wykryto ponad 1300 mutacji genu BRCA2 tworzy kompleksy z Brca1 bierze udział w naprawie uszkodzeń DNA reguluje transkrypcję genów reguluje cykl komórkowy
Dziedziczny zespół raka piersi i jajnika: BRCA2 Rak piersi (50%-85%) Rak jajnika (10%-20%) Rak sutka (6%) wzrost ryzyka raka gruczołu krokowego (8%), jelita grubego (6%), czerniaka złośliwego i raka trzustki (7%), krtani (7 krotnie),
EFEKT ZAŁOŻYCIELA mutacje genów BRCA rzadko występują jako "de novo" i przeważnie wykazują tzw. "efekt założyciela" charakteryzuje się wysoką częstością mutacji w danej populacji jednorodnej etnicznie, bardziej homogennej genetycznie. Założyciel takiej grupy będzie miał zmutowany allel, stąd też genetycznie częstość mutacji określonych genów będzie większa niż w ogólnej populacji.
KRYTERIA RODOWODOWO- KLINICZNE ROZPOZNAWANIA ZESPOŁÓW HBC, HBOC I HOC Liczba przypadków raka piersi lub jajnika w rodzinie A - trzy (diagnoza definitywna) 1. Przynajmniej 3 krewnych dotkniętych rakiem piersi/jajnika rozpoznanym w dowolnym wieku; B - dwa (diagnoza z bardzo dużym prawdopodobieństwem) 1. 2 raki piersi lub jajnika wśród krewnych I o (lub II o przez mężczyznę); 2. 1 rak piersi i 1 rak jajnika rozpoznane w dowolnym wieku wśród krewnych Io (lub IIo przez mężczyznę); C - jeden (diagnoza z dużym prawdopodobieństwem) 1. Wystąpienie raka piersi poniżej 40 roku życia; 2. Wystąpienie raka piersi obustronnego; 3. Wystąpienie raka piersi rdzeniastego lub atypowego rdzeniastego; 4. Wystąpienie raka piersi i jajnika u tej samej osoby; 5. Wystąpienie raka piersi u mężczyzny;
ZNACZENIE WYWIADU RODZINNEGO U chorych z mutacją BRCA 1: ok. 38% chorych na raka piersi 51% chorych na raka jajnika nie ma obciążającego wywiadu rodzinnego u krewnych I i II stopnia Brożek I et al. Familial Cancer 2012
RAK JAJNIKA OBJAWY KLINICZNE wzdęcia brzucha, ból brzucha, utrata apetytu, krwawienie z odbytu, krwawienia po menopauzie, częste oddawanie moczu, objawy występują co najmniej 6 mies. przed rozpoznaniem 12 dni w miesiącu W. Hamilton, British Medical Journal, 2009
STADIA RAKA JAJNIKA wg FIGO Stadium IV Stadium III Stadium II Stadium I
Przeżycie chorych w zależności od stadium wg FIGO
Przeżycie chorych w zależności od stadium wg FIGO
JAK MOŻNA WPŁYWAĆ NA POPRAWĘ PRZEŻYCIA CHORYCH RAKA JAJNIKA profilaktyka badania przesiewowe wczesne wykrywanie chirurgia cytostatyki nowe leki ukierunkowane molekularnie
Profilaktyka Profilaktyczna adnexectomia po 35 roku życia Profilaktyczna mastectomia
METODY BADAŃ PRZESIEWOWYCH Marker CA-125: niska czułość we wczesnym stadium Badanie ginekologiczne USG tv Brak skutecznych metod przesiewowych Duża liczba operacji diagnostycznych (38/1 przypadek raka jajnika) wg NCCN 1.2015 zalecenie IV kategorii jedynie w grupach wysokiego ryzyka
Czy wiedza o wybrca-owanych genach pomaga w doborze terapii? Pochodne platyny: cisplatyna, karboplatyna Inhibitory PARP
GEN PARP1 chromosom 1 (1q41q42) zawiera 43kpz, 23 eksony wpływa na zmniejszenie stabilności genomu do promotora mogą się przyłączać liczne czynniki transkrypcyjne: SP1 (specificity protein 1), AP2 (activator protein 2), NF1 (nuclear factor 1), YY (transcriptional repressor protein)
MECHANIZM DZIAŁANIA INHIBITORÓW PARP 1- hamowanie katalityczne (wiązania NAD+) 2- wychwytywanie- pułapka dla kompleksów PARP- DNA Murai J et al. Cancer Res 2012;72:5588-5599
SYNTETYCZNA LETALNOŚĆ Uszkodzenie DNA Uszkodzenie DNA w komórce nowotworowej w komórce nowotworowej BRCA PARP BRCA PARP Inhibitor Przeżycie komórki Śmierć komórki
ZJAWISKO SYNTETYCZNEJ LETALNOŚCI Polyak, Nat Med 2011
Rak jajnika BRCAness sporadyczne nowotwory charakteryzujące się utratą lub zaburzeniem funkcji genów związanych ze szlakami homologicznej naprawy, bez mutacji BRCA 1/2, przebieg kliniczny jest podobny do nowotworów z mutacją BRCA 1/ 2 Około 50-70% surowiczych raków jajnika przebiega klinicznie w sposób podobny do raka jajnika z mutacją BRCA 1/2
INHIBITORY PARP- MONOTERAPIE
RAK JAJNIKA PLATYNOWRAŻLIWY (mutbrca)- STUDY 19 Ledermann, N Engl J Med 2012 Wrzesień 2008 r. - luty 2010 r. w 82 ośrodkach
STUDY 19 - OCENA STATUSU GENU BRCA Prospektywna ocena statusu genu BRCA (N=97) - ok.37% Retrospektywną ocenę stanu geny BRCA, po (prespecified secondary sub-group analysis in the statistical analysis plan) wykonano u 96%
STUDY 19 Czas wolny od progresji (PFS)-ITT Lederman J i WSP. Lancet Oncol 2014; 15: 852 61
STUDY 19: CZAS WOLNY OD PROGRESJI (PFS)-BRCA WT Lederman J i WSP. Lancet Oncol 2014; 15: 852 61
STUDY 19: CZAS WOLNY OD PROGRESJI (PFS)-BRCA MUT Lederman J i WSP. Lancet Oncol 2014; 15: 852 61
STUDY 19: CZAS CAŁKOWITEGO PRZEŻYCIA (OS) BRCA MUT 34,9 vs 31,9 miesiące Czynniki wpływające na OS? 14/62 (~23%) chorych z mutacją BRCA z grupy placebo otrzymało inhibitor PARP (poza badaniem) 13/43 chore (30%) chorych z gbrca otrzymało inhibitor PARP Lederman J i WSP. Lancet Oncol 2014; 15: 852 61
Stopień STUDY 19 ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE Olaparyb 400 mg 2x dziennie (n=136) Odsetek chorych Placebo (n=128) G1/2 G3/4 G1/2 G3/4 Każde 61 35 70 20 Nudności 66 2 35 0 Zmęczenie 42 7 34 3 Wymioty 29 2 13 1 Biegunka 21 2 20 2 Bóle głowy 18 0 11 1 Zmniejszenie łaknienia 18 0 13 0 Bóle brzucha 16 2 23 3 Anemia 12 5 4 1 Dyspepsia 16 0 9 0 Ledermann, N Engl J Med 2012
INHIBITORY PARP- TERAPIE SKOJARZONE
OLAPARIB + CEDIRANIB VS OLAPARIB W LECZENIU PLATYNOWRAŻLIWEGO RAKA JAJNIKA Leczenie ukierunkowane molekularnie zamiast CTH w leczeniu platynowrażliwego raka jajnika? Wartość skojarzenia inhibitora PARP z lekiem antyangiogennym Badanie 2. fazy: olaparib + cedyranib vs olaparib N= 90 (BRCA mut i WT) Liu J i wsp. Lancet 2014
OLAPARIB + CEDIRANIB VS OLAPARIB W LECZENIU PLATYNOWRAŻLIWEGO RAKA JAJNIKA Liu J i wsp. Lancet 2014
OLAPARIB + CEDIRANIB VS OLAPARIB W LECZENIU PLATYNOWRAŻLIWEGO RAKA JAJNIKA (mutbrca): PFS 19,4 m vs 16,5 m Liu J i wsp. Lancet 2014
NOWE BADANIA PARPi W TERAPII PODTRZYMUJĄCEJ Badanie N Faza Populacja badana SOLO-1 # NCT01844986 SOLO-2 # NCT01874353 NOVA NCT01847274 ARIEL 3 # NCT01847274 Schemat leczenia 344 III BRCA MUT Olaparib 300 mg p.o. 2x vs placebo/2 lata 264 III BRCA MUT Olaparib 300 mg p.o. 2x vs placebo/ do PD 360 III BRCA MUT i HGSOC 549 III BRCA MUT i HGSOC Niraparib 1 tabl. p.o 1x vs placebo Rukaparib 1 tabl. 2x vs placebo Ocena odpowiedzi PFS/PFS2/OS+QoL PFS/PFS2/OS+QoL PFS/OS Ocena biomarkerów związanych z HR PFS/OS Ocena biomarkerów związanych z HR # Randomizacja 2:1, u chorych z ORR na chemioterapię opartą o pochodne platyny; https://clinicaltrials.gov/ z dnia 2015-06-10
Rozwój terapii ukierunkowanej molekularnie w raku jajnika na podłożu odkryć mutacji genów BRCA1/2 Christine Walsh. Gynecologic Oncology, 2015,
WNIOSKI Koncepcja syntetycznej letalność skuteczna w leczeniu raka jajnika! Istnieje konieczność bardziej kompleksowej analizy stanu genu BRCA u chorych na raka jajnika (np. NGS) Około 50% HGSOC - fenotyp raka jajnika związanego z zaburzeniami homologicznej rekombinacji Ocena aktywności PARPi w leczeniu podtrzymującym w trakcie badań III fazy