Leczenie przerzutów raka jelita grubego do otrzewnej zabiegi cytoredukcyjne i HIPEC

6 dr hab. med. Tomasz Jastrzębski, prof. nadzw. GUMed Klinika Chirurgii Onkologicznej, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne, Gdańsk Leczenie przerzutów raka jelita grubego do otrzewnej zabiegi cytoredukcyjne i HIPEC Przerzuty do otrzewnej raka jelita grubego można skutecznie leczyć, a wyniki terapii są porównywalne z radykalnym leczeniem przerzutów tego nowotworu do wątroby. Wstęp Przerzuty do otrzewnej (PdO) raka jelita grubego (RJG) są częstą formą rozprzestrzeniania się tego nowotworu. Obserwuje się je u około 10% wszystkich chorych z RJG w momencie zdiagnozowania choroby oraz u około 40% chorych ze wznową, z czego 25% stanowią izolowane PdO, bez cech innych przerzutów odległych. Przy zachorowalności ponad 16 000 nowych przypadków RJG umiejscowionego wewnątrzotrzewnowo, liczba chorych, którzy są potencjalnymi kandydatami do leczenia, jest olbrzymia. U chorych na RJG ten stopień zaawansowania jest uważany za przerzuty odległe i klasyfikowany jako cecha M1b (Klasyfikacja UICC, wyd. 7, 2010 rok). Przez wiele lat rak jelita grubego z PdO był traktowany jako terminalny stan choroby nowotworowej, wymagający jedynie leczenia paliatywnego, takiego jak chemioterapia systemowa czy objawowe leczenie wodobrzusza. Ostatnich kilkanaście lat przyniosło poprawę wyników leczenia zaawansowanego RJG dzięki wprowadzeniu nowych leków cytotoksycznych oraz terapii celowanej. Jednak mimo to wyniki leczenia PdO raka jelita grubego były nadal niezadowalające, a średnie przeżycie rzadko przekraczało 6-9 miesięcy. Było to związane nie tylko ze stopniem zaawansowania choroby, ale i z nastawieniem lekarzy, którzy nie widzieli sensu podawania nowoczesnych leków w terapii paliatywnej, szczególnie w przypadku PdO. 1,2 Złe wyniki leczenia PdO za pomocą chemioterapii systemowej związane są także z ograniczoną dostępnością leków przeciwnowotworowych podawanych dożylnie ze względu na barierę krew-otrzewna. PdO są najczęstszą przyczyną niepowodzeń leczenia RJG, kończących się wodobrzuszem i/ lub niedrożnością przewodu pokarmowego. Przyczynia się do tego problem zbyt późnego wykrywania wszczepów nowotworowych na otrzewnej, które są o wiele trudniejsze do zdiagnozowania niż przerzuty do wątroby czy płuc. Badania obrazowe (tomografia komputerowa, ultrasonografia, rezonans magnetyczny) często są trudne do oceny pod kątem drobnych wszczepów. Wykrycie ich w stadium, gdy pacjent zgłasza objawy kliniczne (powiększenie obwodu brzucha, objawy podniedrożności), rzadko pozwala na ich skuteczne leczenie. Zazwyczaj pozostaje już tylko leczenie objawowe.

7 Nowoczesne leczenie przerzutów do otrzewnej w raku jelita grubego Początki nowoczesnego leczenia przerzutów do otrzewnej sięgają 35 lat wstecz, gdy John Spratt opublikował doniesienie Clinical delivery system for intraperitoneal hyperthermic chemotherapy. 3 Najważniejszym jednak propagatorem i twórcą metody w formie, w jakiej jest ona stosowana obecnie, jest prof. Paul Sugarbaker, niestrudzenie propagujący ją od ponad 20 lat. 4,5 Leczenie PdO jest stosowane w RJG, a także w innych nowotworach otrzewnej, takich jak przerzuty raka jajnika, 6 raka żołądka, 7 śluzaka rzekomego otrzewnej, 8 międzybłoniaka otrzewnej 9 czy przerzuty mięsaków. 10 W szczególnych sytuacjach klinicznych leczenie to ma również zastosowanie w innych nowotworach, w przebiegu których stwierdzono przerzuty do otrzewnej pomimo braku przerzutów narządowych, np. w raku sutka. 11 Zasadniczą ideą tego sposobu leczenia jest usunięcie wszystkich makroskopowo widocznych ognisk nowotworu i podanie w sposób ciągły chemioterapii do jamy otrzewnej w roztworze o podwyższonej temperaturze (hipertermia) w celu zniszczenia pozostałych mikroskopowych skupisk komórek nowotworowych. W tym celu wykonuje się zabiegi cytoredukcyjne (CRS cytoreductive surgery) w połączeniu z dootrzewnową chemioterapią perfuzyjną w hipertermii (HIPEC hyperthermic intraperitoneal chemotherapy). Zabiegi cytoredukcyjne Zakres zabiegu jest uzależniony od stopnia rozsiewu nowotworu wewnątrz jamy otrzewnej. Zaawansowanie zmian w otrzewnej ocenia się najczęściej za pomocą skali PCI opracowanej przez Sugarbakera (Peritoneal Cancer Index). Uwzględnia ona zarówno wielkość ognisk nowotworu, jak i zajęcie poszczególnych części jamy otrzewnej w 13 regionach (ryc. 1). 12 W tej skali stopień zajęcia otrzewnej można określić od 1 do 39 punktów. Im większe i rozleglejsze zajęcie otrzewnej ściennej i trzewnej, tym rozleglejszy musi być zabieg operacyjny. Procedury chirurgiczne cytoredukcji zmian nowotworowych w jamie otrzewnej zostały dokładnie opisane przez Sugarbakera 5 i są przedmiotem licznych kursów organizowanych przez European Society of Surgical Oncology (ESSO) oraz ośrodki mające duże doświadczenie w przeprowadzaniu tych zabiegów. Zakres zabiegu operacyjnego może obejmować całą otrzewną ścienną, wycięcie blizny po wcześniejszej operacji, torebkę wątroby, resekcje narządowe (sieć mniejsza, sieć większa, śledziona, macica, jajniki, jelito grube w różnym zakresie, włącznie z górną częścią odbytnicy, odcinkowo jelito cienkie, pęcherzyk żółciowy) (tab. 1). Doszczętność zabiegu jest określana w skali CC (Completeness of Cytoreduction after Surgery) (ryc. 2). W raku jelita grubego, podobnie jak w przypadku PdO wywodzących się z innych nowotworów, poza pseudomyxoma peritonei (śluzak rzekomy otrzewnej), obowiązuje wykonanie całkowitej cytoredukcji (CC-0). Rycina 1. Ocena stopnia zaawansowania przerzutów do otrzewnej (PCI Peritoneal Cancer Index)

8 Tabela 1. Zakres procedur chirurgicznych w chirurgii cytoredukcyjnej przerzutów do otrzewnej Zakres wycięcia otrzewnej (peritonektomia) Przednia ścienna Przeponowa lewa strona Przeponowa prawa strona Miedniczna Zakres resekcji narządowych Wycięcie blizny po wcześniejszym zabiegu, pępka, więzadła obłego wątroby Sieć większa, śledziona Pęcherzyk żółciowy, torebka wątroby (Glissona), sieć mniejsza Macica, jajniki, esica, odbytnica Resekcje odcinkowe jelita cienkiego i okrężnicy CC-0 CC-1 CC-2 CC-3 Rycina 2. Skala doszczętności cytoredukcji (CC completeness of cytoreduction) Brak tkanki nowotworowej Pozostawione 0-0,25 cm Pozostawione 0,25-2,5 cm Pozostawione >2,5 cm Ze względu na poważne obciążenia dla chorego, będące skutkiem długości procedury chirurgicznej, zakresu operacji oraz warunków znieczulenia w czasie procedury chirurgicznej i dootrzewnowej chemioterapii w hipertermii, niezwykle ważna jest odpowiednia kwalifikacja pacjentów do tego sposobu leczenia oraz rzetelna ocena rozległości zmian nowotworowych w jamie brzusznej, jak również możliwości wykonania całkowitej cytoredukcji. Stwierdzenie nieoperacyjności po wcześniejszym wykonaniu częściowej cytoredukcji nie przynosi choremu korzyści z ewentualnego przeprowadzenia procedury HIPEC, a naraża go na poważne powikłania pooperacyjne. Dlatego też zabiegi te powinny być wykonywane przez wyspecjalizowanych chirurgów, mających doświadczenie w chirurgii jamy brzusznej oraz umiejących podejmować niestandardowe decyzje. Dootrzewnowa chemioterapia perfuzyjna w hipertermii (HIPEC) Podstawą sukcesu terapeutycznego w leczeniu przerzutów różnych nowotworów do otrzewnej, przede wszystkim raka jelita grubego, jest skojarzenie radykalnego zabiegu operacyjnego z chemioterapią dootrzewnową. Wykonanie tej ostatniej w podwyższonej temperaturze pozwala na poprawę wyników leczenia, gdyż hipertermia zwiększa penetrację leków przeciwnowotworowych w głąb tkanki, zwiększa skuteczność niektórych cytostatyków oraz sama uszkadza komórki nowotworowe. Warunki podawania w sposób ciągły (perfuzja) pozwalają na rozległą dystrybucję leków w jamie otrzewnej. Zabieg cytoredukcyjny, który jest podstawą leczenia skojarzonego, jest tym skuteczniejszy, im bardziej radykalny. Całkowita cytoredukcja (CC-0) jest warunkiem uzyskania dobrych wyników leczenia w przypadku przerzutów do otrzewnej takich nowotworów, jak rak jelita grubego, rak jajnika czy rak żołądka. W związku z tym zasadniczym elementem kwalifikacji do leczenia jest odpowiedni dobór chorych, u których można wykonać zabieg cytoredukcji, zarówno pod kątem możliwości technicznych (m.in. brak naciekania krezki jelita cienkiego czy wnęki wątroby), jak i wskazań merytorycznych, do których należy przede wszystkim stopień zaawansowania w otrzewnej nieprzekraczający 20 pkt w skali PCI. Ponieważ i zabieg chirurgiczny, i HIPEC są leczeniem miejscowym, najważniejszym wstępnym warunkiem kwalifikacji chorego do terapii jest wykluczenie pozaotrzewnowych ognisk nowotworowych. W tym celu zaleca się często wykonanie badania pozytonowej tomografii emisyjnej (PET positron emission tomography) lub innych badań oceniających przerzuty odległe, jak tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny i badanie ultrasonograficzne. Nie wolno zapominać o ocenie markerów nowotworowych przed rozpoczęciem leczenia, których późniejsze badanie w okresie obserwacji pozwala na wykrycie wczesnej wznowy. Ze względu na konieczność oceny śródoperacyjnej po otwarciu jamy brzusznej pod ką-

9 tem możliwości i zakresu wykonania operacji, zabieg zawsze stanowi wyzwanie dla chirurga. Z tego powodu operacje te powinny być wykonywane przez doświadczonego w chirurgii jamy brzusznej operatora. Procedury chirurgiczne w połączeniu z dootrzewnową chemioterapią perfuzyjną są długie i trwają niekiedy ponad 10 godzin (średnio 6-8 godzin). Im mniejszy stopień zaawansowania, tym nie tylko krótszy zabieg, ale i lepsze wyniki leczenia oraz mniej powikłań pooperacyjnych. Te ostatnie są bardziej związane z zakresem operacji niż z procedurą HIPEC. Po wykonaniu zabiegu cytoredukcyjnego zakładane są dreny doprowadzające i odprowadzające płyn perfuzyjny. Jest to zazwyczaj roztwór soli fizjologicznej (w przypadku mitomycyny) lub 5% roztwór glukozy (w przypadku oksaliplatyny). Dodatkowo do jamy otrzewnej zakładane są termometry mierzące temperaturę w miednicy, podprzeponowo oraz śródjelitowo. Zabieg można wykonać jedną z dwóch technik: otwartą (tzw. technika Koloseum) lub zamkniętą, w której powłoki jamy brzusznej zszywa się ostatecznie lub na czas perfuzji (ryc. 3). Płyn perfuzyjny podaje się w ilości około 3 l. Po wypełnieniu jamy otrzewnej i uzyskaniu temperatury terapeutycznej, wynoszącej 41-42 C, podaje się do krążącego płynu cytostatyk. Czas perfuzji wynosi 30 min (oksaliplatyna) lub 60-90 min (mitomycyna). Zastosowanie dootrzewnowe cytostatyków w dawkach terapeutycznych pozwala na uzyskanie wielokrotnie większego stężenia leku w jamie otrzewnej niż po podaniu dożylnym (mitomycyna 23x, oksaliplatyna 16x). Następnie płyn z cytostatykiem jest usuwany przez dreny odprowadzające i podaje się czysty roztwór soli fizjologicznej w celu przepłukania jamy otrzewnej z resztek cytostatyku. Płyn ten także jest usuwany. Po perfuzji wykonywane są zespolenia w przewodzie pokarmowym (zespolenia robi się po perfuzji, a nie przed nią). W przypadku zespolenia z odbytnicą zaleca się wykonanie ileostomii protekcyjnej. Schemat dootrzewnowej chemioterapii perfuzyjnej w hipertermii przedstawiono na rycinie 4. Wytyczne i standardy postępowania w przypadku przerzutów do otrzewnej raka jelita grubego Liczne prace i badania prowadzone przez ostatnie 20 lat dotyczące leczenia skojarzonego przerzutów różnych nowotworów do otrzewnej, w tym raka jelita grubego, doprowadziły do ujednolicenia metod postępowania leczniczego. Dotyczy to kwalifikacji chorych, oceny śródoperacyjnej, zakresu zabiegu operacyjnego oraz leczenia skojarzonego, jakim jest dootrzewnowa chemioterapia perfuzyjna w hipertermii (HIPEC). Analiza standardów postępowania leczniczego dokonana wspólnie przez zespoły terapeutyczne zrzeszone w American Society of Rycina 3. Procedura HIPEC metoda zamknięta (fotografia ze zbiorów Autora)

10 Peritoneal Surface Malignancies (ASPSM) zaowocowała opracowaniem wspólnych wytycznych dotyczących procedury HIPEC w raku jelita grubego. 13 Oceniano parametry HIPEC, takie jak rodzaj metody (otwarta, zamknięta), temperatura podawanego płynu, objętość płynu perfuzyjnego, stosowane leki przeciwnowotworowe i ich dawkowanie oraz czas perfuzji. Autorzy konsensusu zalecają: stosowanie metody zamkniętej podawanie mitomycyny jako leku przeciwnowotworowego w dawce 40 mg czas perfuzji 60 min objętość płynu perfuzyjnego 3 l temperaturę podawanego płynu 42 C (tab. 2). W Polsce wytyczne dotyczące wykonywania procedury HIPEC zostały opisane w Rekomendacjach Konsultanta Krajowego w chi- Wymiennik ciepła Zbiornik pojemnościowy Miejsce podania leków przeciwnowotworowych Termometry Pompa rotacyjna Pompa rotacyjna Dootrzewnowa chemioterapia perfuzyjna Rycina 4. Schemat dootrzewnowej chemioterapii perfuzyjnej w hipertermii (dzięki uprzejmości firmy RanD, Modena, Włochy) Tabela 2. Zalecenia dotyczące leczenia chorych z przerzutami raka jelita grubego do otrzewnej Wytyczne USA 13 Polska 15 Kanada 16 Metoda HIPEC Zamknięta Otwarta, zamknięta Otwarta, zamknięta Cytostatyk, dawkowanie i czas perfuzji Mitomycyna 40 mg, 90 min Mitomycyna 10 mg/l płynu, 60-90 min Oksaliplatyna 460 mg/m 2, 30 min Mitomycyna 40 mg, 60-90 min Oksaliplatyna 460 mg/m 2, 30 min Temperatura płynu perfuzyjnego 42 C 41-43 C 43 C Kwalifikacja do zabiegu cytoredukcyjnego i HIPEC ECOG b.d. 0,1 0,1 BMI b.d. <40 <40 Wiek b.d. <65 r.ż. (66-74 r.ż. ocena indywidualna) <70 r.ż. PCI b.d. <20 pkt <20 pkt CC b.d. 0 0 Ocena PSDSS b.d. b.d. Zalecana b.d. brak danych; BMI wskaźnik masy ciała; CC skala doszczętności cytoredukcji; ECOG skala sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group; HIPEC dootrzewnowa chemioterapia perfuzyjna w hipertermii; PCI wskaźnik oceny zaawansowania przerzutów do otrzewnej; PSDSS skala oceny stopnia zaawansowania przerzutów do otrzewnej

11 Leczenie paliatywne Leczenie wyłącznie paliatywne chorych z przerzutami raka jelita grubego do otrzewnej pozwala na uzyskanie średniej długości przeżycia jedynie 6-9 miesięcy. rurgii onkologicznej 14 oraz szczegółowo opisane przez zespół specjalistów zajmujących się tym zagadnieniem. 15 Opracowano następujące zalecenia dotyczące leczenia PdO w RJG: kwalifikacja pacjentów zaawansowanie przerzutów do otrzewnej <20 pkt PCI możliwość wykonania całkowitej cytoredukcji (CC-0) stan ogólny chorego >2 wg ECOG metoda HIPEC otwarta lub zamknięta dobór leków w zależności od rodzaju nowotworu pierwotnego, w przypadku RJG zaleca się stosowanie oksaliplatyny lub mitomycyny temperatura podawanego płynu 41-43 C czas perfuzji, w zależności od rodzaju podanego leku, od 30 do 60 minut. Wytyczne opracowane przez Canadian HIPEC Collaborative Group (CHICG) pokrywają się z ogólnie przyjętymi standardami. 16 Autorzy kanadyjscy rozszerzyli swoje wytyczne o bardziej szczegółowe informacje, takie jak wiek chorych, wskaźnik masy ciała (BMI body mass index), zaostrzając kwalifikację i uzależniając ją od indywidualnej oceny. Zwraca uwagę bardzo ostrożne podejście do wykonywania zespoleń w lewej połowie okrężnicy oraz zespoleń z odbytnicą. Są one traktowane jako zespolenia dużego ryzyka autorzy zalecają wyłonienie stomii protekcyjnej. Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku PdO RJG zostały opracowane także przez European Society of Medical Oncology (ESMO). Mają one formę bardzo ogólną, ale ich autorzy zwracają uwagę na potrzebę bardzo uważnej kwalifikacji chorych do tego sposobu leczenia z uwzględnieniem: dobrego stanu ogólnego ograniczonej postaci choroby w jamie otrzewnej (PCI <20 pkt) możliwości wykonania całkowitej cytoredukcji. Zaleca się także wybór tego sposobu leczenia jedynie w wyspecjalizowanych ośrodkach o odpowiednim doświadczeniu, w których m.in. odsetek powikłań pooperacyjnych i śmiertelność są małe. 17 Wyniki leczenia przerzutów do otrzewnej raka jelita grubego Rak jelita grubego przebiegający z przerzutami do otrzewnej jest uważany za chorobę uogólnioną. Znalazło to odbicie w klasyfikacji TNM według Union for International Cancer Control (UICC), według której ten stopień zaawansowania jest określony jako cecha M1b (przerzuty w więcej niż jednym narządzie lub przerzuty w otrzewnej). Aczkolwiek jest to niekorzystny czynnik rokowniczy, to u wyselekcjonowanych chorych można wdrożyć skuteczne leczenie, którego wyniki są porównywalne z wynikami leczenia pojedynczych przerzutów RJG do wątroby. 18 Z drugiej strony leczenie wyłącznie paliatywne tej grupy chorych pozwala na uzyskanie średniej długości przeżycia jedynie 6-9 miesięcy. 19 Metaanaliza przeprowadzona przez Cao i wsp. potwierdziła zdecydowanie różnicę w przeżyciu na korzyść leczenia radykalnego (CRS + HIPEC) w porównaniu z leczeniem paliatywnym (p <0,0001). 20 W 2003 r. Verwaal i wsp. opublikowali wyniki badania randomizowanego, w którym porównali wyniki leczenia chorych z przerzutami raka jelita grubego do otrzewnej leczonych standardowo (chirurgia paliatywna + chemioterapia systemowa) z poddanymi zabiegom cytoredukcyjnym i procedurze HIPEC. 21 Badacze wykazali nie tylko lepsze wyniki leczenia chorych poddanych leczeniu radykalnemu z dootrzewnową chemioterapią perfuzyjną w hipertermii, ale także zwrócili uwagę na dłuższe przeżycie chorych z ograniczonym zakresem zmian przerzutowych w otrzewnej oraz chorych, u których możliwe było wykonanie całkowitej makroskopowej cytoredukcji zmian nowotworowych. W ponownej ocenie wyników leczenia w 2008 r. wykazano 45% 5-letnich przeżyć w grupie chorych po HIPEC, którym wykonano całkowitą cytoredukcję (CC-0), przy średnim okresie obserwacji 8 lat. 22 W badaniu francuskim oceniano wyniki leczenia wyselekcjonowanych 48 chorych z RJG po zabiegach cytoredukcyjnych i HIPEC. 23 Aby stworzyć grupę jednolitą pod względem założonych parametrów, dokonano selekcji spośród 75 pacjentów leczonych w pięciu ośrodkach. Do leczenia tym sposobem kwalifikowano chorych w dobrym stanie ogólnym, bez nasilonych objawów klinicznych, w wieku <66 lat. Stopień zaawansowania PdO oceniano, biorąc pod uwagę zajęcie 4 kwadrantów jamy otrzewnej i dodatkowo miednicy. W trakcie zabiegu, przed HIPEC, podawano dożylnie fluorouracyl i kwas folinowy. Wyniki leczenia porównano z wynikami terapii chorych z PdO leczonych w tym samym okresie za pomocą chemioterapii paliatywnej (standard). W grupie badanej 5 lat przeżyło 51% chorych, podczas gdy w grupie leczonej standardowo, z użyciem nowoczesnych leków przeciwnowotworowych, mediana przeżycia wynosiła 24 miesiące.

12 Wyniki tego badania są interesujące w aspekcie uzyskanych w wieloośrodkowym badaniu, w którym oceniono skuteczność leczenia 523 chorych z RJG z przerzutami do otrzewnej, poddanych CRS i HIPEC. 24 Chorzy ci byli leczeni w 23 ośrodkach. Całkowite zabiegi cytoredukcyjne (CC-0) wykonano u 84% chorych, co jak wykazała wieloczynnikowa analiza, było zasadniczym warunkiem uzyskania dobrych wyników leczenia. 3- i 5-letnie przeżycie wynosiło odpowiednio 41% i 27% i było wyraźnie krótsze niż w wyselekcjonowanej grupie leczonej w pojedynczym specjalistycznym ośrodku. 23 Ze względu na dużą rozbieżność w elementach techniki HIPEC autorzy analizy wskazują na potrzebę stworzenia jednolitego standardu postępowania. W pracy z innego ośrodka francuskiego analizie poddano wyniki leczenia PdO w różnych jednostkach chorobowych. W badaniu uwzględniono m.in. 80 chorych z RJG poddanych CRS + HIPEC. 25 3-letnie przeżycie uzyskano u 60,3% chorych, 5-letnie zaś u 37%. Analiza statystyczna wykazała ścisłą korelację długości przeżycia z zaawansowaniem zmian przerzutowych w otrzewnej ocenianych w skali PCI oraz stopniem czystości onkologicznej po zabiegu (CC completeness of cytoreduction). Ważną informacją jest zależność wyników leczenia od aspektów technicznych zabiegów cytoredukcyjnych, m.in. długości zabiegu operacyjnego, liczby jednostek przetoczonej krwi oraz liczby wykonanych zespoleń. Co ciekawe, liczba usuniętych narządów jamy otrzewnej nie miała wpływu na długość przeżycia. Autorzy zwracają uwagę na wysoką zależność wyników leczenia od doświadczenia zespołu, uzyskiwanego w miarę wzrostu liczby wykonywanych zabiegów (learning curve krzywa uczenia). W pracy oceniającej doświadczenie duńskiego ośrodka w Aarhus opisano grupę 80 chorych z PdO poddanych procedurze CRS + HIPEC z intencją wyleczenia, z których u 34 punktem wyjścia był RJG. 9 Autorzy tej pracy zwracają uwagę na gorsze wyniki leczenia niż przedstawione w pracach holenderskich i francuskich, 22,23 chociaż są one zdecydowanie lepsze od jedynie leczenia paliatywnego. W aspekcie tej pracy interesujące są polskie wyniki leczenia chorych z PdO RJG na porównywalnej liczebnie do duńskiej grupie chorych. 26 Grupa 36 chorych stanowiła 32% wszystkich chorych z PdO leczonych CRS + HIPEC w Lublinie i Gdańsku (52/111), co jest porównywalne z materiałem duńskim (43%). Zwracają jednak uwagę lepsze wyniki leczenia w okresie 3-letnim, co mamy nadzieję znajdzie także odzwierciedlenie w najbliższej analizie 5-letnich przeżyć. W opublikowanych wynikach badania belgijskiego 27 opisano materiał 48 chorych, spośród których 36 (75%) miało PdO w momencie kwalifikacji do zabiegu z powodu RJG. U 12 z nich (25%) nowotwór wywodził się z wyrostka robaczkowego. Mogło to mieć wpływ na dużą przeżywalność w badanym okresie 3-letnim, gdyż rak wyrostka robaczkowego rokuje lepiej niż nowotwory umiejscowione w innych częściach jelita grubego, i zazwyczaj jest opisywany jako osobna jednostka kliniczna, podobnie jak śluzak otrzewnej. Autorzy zaobserwowali istotną statystycznie różnicę w przeżywalności chorych z PSI <15 pkt i PSI >15 pkt, zarówno w odniesieniu do przeżyć całkowitych, jak i okresu wolnego od wznowy. Do innych czynników ryzyka niepowodzenia leczenia zaliczono na podstawie analizy statystycznej przerzuty w krezce jelita cienkiego wymagające resekcji odcinkowej tego narządu, pozabrzuszne powikłania pooperacyjne oraz wielkość zmian >5 cm. Kolejna praca pochodzi z ośrodka w Pittsburghu w USA. 28 Jej autorzy retrospektywnie omawiają wyniki leczenia chorych z przerzutami raka jelita grubego do otrzewnej podzielonych na dwie grupy: 67 chorych zostało poddanych CRS z HIPEC i chemioterapii systemowej (grupa badana), a 38 z PdO (chorzy bez objawów klinicznych, zoperowani w zakresie guza pierwotnego, bez zabiegu całkowitej cytoredukcji) otrzymało agresywną chemioterapię systemową (grupa kontrolna). Wyniki tej pracy wyraźnie wskazują, że jeśli możliwe jest wykonanie zabiegów cytoredukcyjnych w połączeniu z HIPEC, to ta opcja leczenia powinna być przede wszystkim brana pod uwagę. Mediana przeżycia uzyskana dla obu grup wynosiła 34,7 miesiąca vs. 16 mies. Autorzy zwracają jednak uwagę, że grupa kontrolna nie była dobrze dobrana: chorzy byli starsi niż w grupie badanej, częściej mieli przerzuty do wątroby i częściej obserwowano u nich PdO w momencie kwalifikacji do leczenia. Różnice obserwowano także w zakresie chemioterapii systemowej: o ile nie stwierdzono różnic w stosowaniu fluorouracylu i irynotekanu, o tyle już stosowanie takich leków, jak oksaliplatyna, bewacyzumab i cetuksymab, było częstsze w badanej grupie. We wniosku autorzy pracy zauważają, że chemioterapia systemowa nie może być traktowana jako alternatywa dla dootrzewnowej chemioterapii perfuzyjnej w hipertermii i odwrotnie, ale że obie te metody leczenia się uzupełniają, w związku z czym powinny być stosowane wspólnie jako elementy wielodyscyplinarnego leczenia PdO w raku jelita grubego. Wnioski pracy amerykańskich autorów potwierdzają autorzy pracy pochodzącej Niepowodzenie leczenia RJG Do czynników ryzyka niepowodzenia leczenia RJG zaliczono m.in. przerzuty w krezce jelita cienkiego wymagające resekcji odcinkowej tego narządu.

13 z pięciu włoskich ośrodków. 29 Poddali oni analizie wyniki leczenia 146 chorych z PdO RJG: 3 lata przeżyło 26% chorych, a 5 lat 18%. U 31% obserwowano synchroniczne PdO, a u 69% metachroniczne. 68% pacjentów otrzymało wcześniej chemioterapię systemową. U większości chorych PCI określono na <20 pkt, ale u 18% leczenie wykonano przy PCI >20 pkt. CC-0 uzyskano u 85%. Wszyscy chorzy kwalifikowani do leczenia byli w dobrym stanie ogólnym (ECOG 1-2). Do leczenia nie zakwalifikowano chorych w wieku >76 r.ż., w złym stanie ogólnym i takich, u których nie było możliwości wykonania cytoredukcji w jamie otrzewnej. Po przeanalizowaniu materiału klinicznego w zestawieniu z wynikami leczenia należy stwierdzić, że niejednolity dobór chorych w całkowitym zestawieniu nie pozwala na wyciągnięcie wiążących wniosków, ale potwierdza informacje uzyskane z innych opracowań. Na powikłania zabiegów cytoredukcyjnych mają wpływ: zakres operacji, długość procedury chirurgicznej i HIPEC oraz wiele innych czynników. Wyniki leczenia są ściśle związane z doświadczeniem ośrodków wykonujących te zabiegi. Zaleca się więc wykonywanie zabiegów CRS + HIPEC w ośrodkach o dużym doświadczeniu i przeprowadzających te zabiegi na co dzień, co pozwala maksymalnie ograniczyć powikłania pooperacyjne i uzyskać najlepsze wyniki leczenia (tab. 3). 30,31 Kwalifikacja chorych z PdO RJG do zabiegów cytoredukcyjnych i HIPEC O ile przerzuty raka jelita grubego do otrzewnej są wskazaniem do zabiegów cytoredukcyjnych i HIPEC, o tyle odpowiednia kwalifikacja chorych jest kluczem do uzyskania oczekiwanych wyników leczniczych. W zaleceniach krajowych i zagranicznych podane są ogólne wskazania, jak dobierać chorych, opracowane na podstawie doświadczeń zespołów prowadzących leczenie oraz analizy piśmiennictwa. Do najważniejszych kryteriów kwalifikacji chorych do zabiegów CRS + HIPEC należą: wykluczenie innych niż dootrzewnowe przerzutów odległych (a) dobry stan ogólny chorego wiek <70 r.ż. (b) zaawansowanie przerzutów do otrzewnej ocenione w skali PCI <20 pkt (c) możliwość wykonania makroskopowo całkowitej cytoredukcji (CC-0) (a) poza operacyjnymi przerzutami do wątroby (nie więcej niż 3)

14 Tabela 3. Wyniki leczenia chorych z przerzutami raka jelita grubego do otrzewnej Badanie Rok Liczba pacjentów Przeżycie 3 lata 5 lat Verwaal 22 2008 54 57% 45% Elias 23 2009 48 81% 51% Elias 24 2010 523 41% 27% Desantis 25 2015 80 60,3% 37,0% Iversen 36 2013 34 47% 38% Hompes 27 2012 48 85% b.d. Franco 28 2010 67 45% 25% Cavaliere 29 2011 146 26% 18% Polkowski, 2014 36 72% Jastrzębski 26 b.d. brak danych 1 2 3 8 0 4 7 6 5 Rycina 5. Ocena stopnia zaawansowania przerzutów do otrzewnej PCI na podstawie badania obrazowego MRI

15 Tabela 4. Ocena stopnia zaawansowania przerzutów do otrzewnej w skali PSDSS (Peritoneal Surface Disease Severity Score) Ocena kliniczna PCI oceniane na podstawie badań obrazowych (lub w trakcie laparotomii) Ocena parametrów histologicznych guza Brak objawów 0 pkt PCI < 10 1 pkt G 1-2, N( ), L( ), V( ) 1 pkt Objawy o średnim nasileniu 1 pkt PCI 10 20 3 pkt G2 i przynajmniej jedno z: N(+), L+, V+ 3 pkt Objawy o dużym nasileniu 6 pkt PCI > 20 7 pkt Każdy G3 Każdy sygnetowatokomórkowy 9 pkt Objaśnienia: Objawy o średnim nasileniu: umiarkowane wodobrzusze, kontrolowane bóle brzucha, utrata masy ciała <10% Objawy o dużym nasileniu: niedrożność, objawowe wodobrzusze, źle kontrolowane bóle brzucha, utrata wagi > 10% N przerzuty do węzłów chłonnych: ( ) nieobecne, (+) obecne L naciekanie naczyń limfatycznych: ( ) nieobecne, (+) obecne V naciekanie naczyń krwionośnych: ( ) nieobecne, (+) obecne Ocena punktowa Stopień zaawansowania w skali PSDS 2-3 I 4-7 II 8-10 III >10 IV PCI wskaźnik oceny zaawansowania przerzutów do otrzewnej; PSDSS skala oceny stopnia zaawansowania przerzutów do otrzewnej (b) dobór indywidualny, w niektórych przypadkach do 75 r.ż. (c) według niektórych autorów <15 pkt. Kwalifikacja chorych z PdO na podstawie powyższych kryteriów pozwala na wstępną ocenę możliwości wykonania zabiegu przy jak najmniejszym narażeniu chorego na powikłania związane z leczeniem w stosunku do oczekiwanych korzyści. W celu bardziej szczegółowego określenia możliwości osiągnięcia dobrych efektów leczniczych coraz częściej stosuje się skalę PSDSS. 32-34 Skala ta obejmuje informacje, które można uzyskać przed podjęciem decyzji o zabiegu operacyjnym. Należą do nich: 1) ocena kliniczna pod kątem objawów związanych z przerzutami wewnątrzbrzusznymi 2) stopień zaawansowania przerzutów do otrzewnej w skali PCI ocenianej na podstawie badań obrazowych (ryc. 5) 3) ocena parametrów histopatologicznych guza pierwotnego. Określenie stopnia zaawansowania w tej skali polega na zsumowaniu punktów przypisanych do każdego z ocenianych parametrów. Na tej podstawie wyróżniamy 4 stopnie zaawansowania, do których przypisano wartości rokownicze określone na podstawie badań klinicznych. W zaleceniach zwraca się uwagę, że do zabiegów CRS + HIPEC powinno się kwalifikować chorych w I-III stopniu zaawansowania według PSDSS. Wykonywanie tych zabiegów u chorych w IV stopniu zaawansowania nie ma uzasadnienia klinicznego. 33 Następnym, podstawowym, elementem klinicznym kwalifikacji chorych z PdO jest ocena stopnia zaawansowania w skali PCI. Wszystkie obecne wytyczne wyznaczają zaawansowanie ograniczone do 20 pkt w tej skali jako graniczne do wykonania zabiegów cytoredukcyjnych i HIPEC. Chorzy z zaawansowaniem >20 pkt nie odnoszą korzyści terapeutycznych z takiego postępowania leczniczego i są niepotrzebnie narażani na powikłania związane z procedurą chirurgiczną i chemioterapią dootrzewnową w hipertermii. Zależność wyników leczenia i długość przeżycia jest liniowa w stosunku do stopnia zaawansowania PdO w skali PCI. 35 Niektórzy autorzy postulują ograniczenie wskazania kwalifikacyjnego do leczenia do 15 pkt, 27 jednak wszystkie obecne zalecenia, w tym polskie, jako kryterium graniczne przyjmują 20 pkt (tab. 4). Podsumowanie Przerzuty do otrzewnej raka jelita grubego można skutecznie leczyć, a wyniki terapii są porównywalne z radykalnym leczeniem przerzutów tego nowotworu do wątroby. W wybranych przypadkach, gdy stopień zaawansowania PdO jest mały, można spodziewać się uzyskania 5-letnich przeżyć na poziomie ponad 40%. Warunkiem uzyskania dobrych wyników leczenia jest odpowiednia kwalifikacja chorych, przeprowadzenie radykalnego makroskopowo za-

16 biegu cytoredukcyjnego (CC-0) oraz wykonanie jednocześnie z zabiegiem dootrzewnowej chemioterapii perfuzyjnej w hipertermii (HI- PEC). Ważnym aspektem leczenia jest ścisła współpraca z onkologami w celu ustalenia miejsca chemioterapii systemowej w procesie leczenia PdO w skojarzeniu z CRS i HIPEC. Chemioterapia systemowa jest naturalnym uzupełnieniem leczenia, a chemioterapia dootrzewnowa nie stanowi dla niej alternatywy, uzupełnia natomiast miejscowe postępowanie chirurgiczne. Ze względu na fakt, że im mniejszy stopień zaawansowania zmian nowotworowych w otrzewnej, tym lepsze wyniki leczenia, niezwykle ważne jest, aby każdy onkolog i każdy chirurg miał wiedzę w tym zakresie i najwcześniej, jak to możliwe, kierował chorego do specjalistycznego ośrodka zajmującego się leczeniem przerzutów do otrzewnej. Stosowanie chemioterapii systemowej, gdy można wykonać radykalny zabieg chirurgiczny w połączeniu z HIPEC, jest w świetle wyników badań nieuzasadnione i powoduje jedynie odroczenie lub uniemożliwia późniejsze odpowiednie skuteczne leczenie chorych. Adres do korespondencji: dr hab. med. Tomasz Jastrzębski, prof. nadzw. GUMed, Klinika Chirurgii Onkologicznej, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne, ul. Smoluchowskiego 17, 80-214 Gdańsk. Tel. (58) 3493190. E-mail: jasek@post.pl. 2015 Medical Tribune Polska sp. z o.o. Piśmiennictwo: 1. Klaver Y, Lemmens V, Creemers G, et al. Population-based survival of patients with peritoneal carcinomatosis from colorectal origin in the era of increasing use of palliative chemotherapy: Annals of Oncology 1011;22: 2250 2256. 2. Franko J, Ibrahim Z, Gusani N, et al. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemoperfuzion versus systemic chemotherapy alone for colorectal peritoneal carcinomatosis. Cancer 2010;116:3756-3762. 3. Spratt J, Adcock R, Muskovin M, et al. Clinical delivery system for intraperitoneal hyperthermic chemotherapy. Cancer Res 1980;40:256-260. 4. Sugarbaker P, Cunlife W, Beliveau J, et al. Rationale for perioperative intraperitoneal chemotherapy as a surgical adjuvant for gastrointestinal malignancy. Reg Cancer Treat 1988;1:66-79. 5. Sugarbaker P. Peritonectomy procedures. Ann Surg 1995;221:29-42. 6. Spiliotis J, Halkia E, Lianos E, et al. Cytoreductive surgery and HIPEC in reccurent epithelial ovarian cancer: a prospective randomized phase III study. Ann Surg Oncol 2015;22:1570-1575. 7. Yang X, Huang C, Suo T, et al. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy improves survival of patients with peritoneal carcinomatosis from gastric cancer: final results of phase III randomized clinical trial. Ann Surg Oncol 2011;18:1575-1581. 8. Chua T, Moran B, Sugarbaker P, et al. Early- and long-term outcome data of patients with pseudomyxoma peritonei from appendiceal origin treated by a strategy of cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. J Clin Oncol 2012;30:2449-2456. 9. Deraco M, Baratti D, Cabras A, et al. Experience with peritoneal mesothelioma at the Milan National Cancer Institute. World J Gastrointestinal Oncol 2010;15:76-84. 10. Salti G, Ailabouni L, Undevia S. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for the treatment of peritoneal sarcomatosis. Ann Surg Oncol 2012;19:1410-1415. 11. Cardi M, Sammartimo P, Framarino M, et al. Treatment of peritoneal carcinomatosis from breast cancer by maxime cytoreduction and HIPEC: a preliminary report of 5 cases. Breast 2013;22:845-849. 12. www.surgicaloncology.com 13. Turaga K, Levine E, Barone E, et al. Consensus guidelines from The American Society of Peritoneal Surface Malignancies on standardizing the delivery of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) in colorectal cancer patients in the United States. Ann Surg Oncol 2014;21:1501-1505. 14. http://chirurgiaonkologiczna.org.pl/rekomendacje/rekomendacje-merytoryczne/rak-jelita-grubego 15. Rutkowski P, Śpiewankiewicz B., Herman K., et al. Zasady stosowania dootrzewnowej chemioterapii w hipertermii (HIPEC) w leczeniu nowotworów złośliwych powierzchni otrzewnej w połączeniu z zabiegami cytoredukcyjnymi: zalecenia krajowe. Curr Gynecol Oncol 2014;12:86-97. 16. Dube P, Sideris L, Law C, et al. on behalf of the Canadian HIPEC Collaborative Group. Curr Oncol 2015;22:e100-112. 17. Schmoll H, Van Cutdem E, Stein A, et al. ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. A personalized approach to clinical decision making. Ann Oncol 2012;23:2516. 18. Goere D, Malka D, Tzanis D, et al. Is there a possibility of a cure in patients with colorectal peritoneal carcinomatosis amenable to complete cytoreductive surgery and intraperitoneal chemotherapy? Ann Surg 2013;257:1065-1071. 19. Sadeghi B, Ardieux C, Glehen O, et al. Peritoneal carcinomatosis from non-gynecologic malignancies: results of the EVOCAPE 1 multicentric prospective study. Cancer 2000;88:358-363. 20. Cao C, Yan T, Black D, et al. A systemic review and meta-analysis of cytoreductive surgery with peri-operative intraperitoneal chemotherapy for peritoneal carcinomatosis of colorectal origin. Ann Surg Oncol 2009;16:2152-2165. 21. Verwaal V, van Ruth S, de Bree E, et al. Randomized trial of cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy and palliative surgery in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:3737-3743. 22. Verwaal V, Bruin S, Boot H, et al. 8-year follow-up of randomized trial: cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer. Ann Surg Oncol 2008;15:2426-2432. 23. Elias D, Lefevre J, Chevalier J, et al. Complete cytoreductive surgery plus intraperitoneal chemohypertermia with oxaliplatin for peritoneal carcinomatosis of colorectal origin. J Clin Oncol 2009;27:681-685. 24. Elias D, Gilly F, Boutitie F, et al. Peritoneal colorectal carcinomatosis treated with surgery and perioperative intraperitoneal chemotherapy: retrospective analysis of 523 patients from a Multicentric French Study. J Clin Oncol 2010;28:63-68. 25. Desantis M, Bernard J-L, Casanova V, et al. Morbidity, mortality, and oncological outcomes of 401 consecutive cytoreductive procedures with hyperthermic intraperitoneal chemotheramy (HIPEC). Langenbecks Arch Surg 2015;400:37-48. 26. Polkowski W, Mielko J, Skorzewska M, et al. Local recurrence and not liver or peritoneal colorectal carcinoma relapse has the worst prognosis when treated by multimodality approach. Eur J Surg Oncol 2014; 40:11:S17-S18. 27. Hompes D, D Hoore A, van Cutsem E, et al. The treatment of peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer with complete cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal peroperative chemotherapy (HIPEC) with oxaliplatine: a Belgian Multicentre Prospective Phase II Clinical Study. Ann Surg Oncol 2012;19:2186-2194. 28. Franco J, Ibrahim Z, Gusani N, et al. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemoperfuzion versus systemic chemotherapy alone for colorectal peritoneal carcinomatosis. Cancer 2010;116:3756-3762. 29. Cavaliere F, De Simone M, Virzi S, et al. Prognostic factors and oncologic outcome in 146 patients with colorectal peritoneal carcinomatosis treated with cytoreductive surgery combined with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy: Italian multicenter study S.I.T.I.L.O. Eur J Surg Oncol 2011;37:148-154. 30. Levine E, Stewart J, Shen P, et al. Intraperitoneal chemotherapy for peritoneal surface malignancy: experience with 1,000 patients. J Am Coll Surg 2014;218:573-587. 31. Moran B, Cecil T, Chandrakumaran K, et al. The results of cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in 1200 patients with peritoneal malignancy. Colorectal Dis 2015;17:772-778. 32. Pelz JO, Stojadinovic A, Nissan A, et al. Evaluation of a peritoneal surface disease severity score in patients with colon cancer with peritoneal carcinomatosis. J Surg Oncol 2009;99:9-15. 33. Chua T, Morris D, Esquivel J. Impact of the Peritoneal Surface Disease Severity Score on survival in patients with colorectal cancer peritoneal carcinomatosis undergoing complete cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. Ann Surg Oncol 2010;17:1330-1336. 34. Esquvel J, Lowy A, Markman M, et al. The American Society of Peritoneal Surface Malignancies (ASPSM) multiinstitution evaluation of the Peritoneal Surface Disease Severity Score (PSDSS) in 1,013 patients with colorectal cancer with peritoneal carcinomatosis. Ann Surg Oncol 2014;21:4195-4201. 35. Faron M, Macovei R, Goere D, et al. Linear relationship of Peritoneal Cancer Index and survival in patients with peritoneal metastases from colorectal cancer. Ann Surg Oncol 2015 (on-line). 36. Iversen L, Rasmussen P, Hagemann-Madsen R, et al. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for peritoneal carcinomatosis: the Danish experience. Colorectal Dis 2013;15:365-372.