BADANIA GENÓW KANDYDUJĄCYCH ZWIĄZANYCH Z UKŁADEM SEROTONINERGICZNYM I DOPAMINERGICZNYM W ZESPOLE OBSESYJNO-KOMPULSYJNYM

Nowiny Lekarskie 2008, 77, 2, 172 177 AGATA SZPERA BADANIA GENÓW KANDYDUJĄCYCH ZWIĄZANYCH Z UKŁADEM SEROTONINERGICZNYM I DOPAMINERGICZNYM W ZESPOLE OBSESYJNO-KOMPULSYJNYM THE STUDY OF CANDIDATE GENES CONNECTED WITH SEROTONINERGIC AND DOPAMINERGIC SYSTEMS IN OBSESSIVE COMPULSIVE DISORDER Zakład Genetyki w Psychiatrii Klinika Psychiatrii Dorosłych Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik: prof. dr hab. Joanna Hauser Streszczenie Powstanie zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych uwarunkowane może być różnorodnymi czynnikami. Ostatnie doniesienia skupiają się głównie na układzie przekaźników serotoninergicznym i dopaminergicznym, a także ich udziale w etiologii zespołu obsesyjno-kompulsyjnego. Badania genów kandydujących tych układów prowadzone na poziomie genetyki molekularnej wyjaśniają coraz lepiej ich udział w powstawaniu tej choroby. SŁOWA KLUCZOWE: zespół obsesyjno-kompulsyjny, geny kandydujące, układ serotoninergiczny, układ dopaminergiczny. Summary The onset of obsessive compulsive disorder may be caused by variety of factors. Contemporary data focus on serotoninergic and dopaminergic systems as well as their influence on obsessive compulsive disorder etiology. Molecular genetic may explain the role of candidate genes in development of the disease. KEY WORDS: obsessive compulsive disorder, candidate genes, serotoninergic system, dopaminergic system. Zespół obsesyjno-kompulsyjny jest przedmiotem zainteresowania nie tylko współczesnych psychiatrów, psychologów, neurobiologów. Już w połowie XIX wieku Benedict Morel wysuwał hipotezy dotyczące etiologii tego schorzenia, a po nim między innymi Zygmunt Freud. Jednak dopiero od mniej więcej 30 lat podejmuje się próby wytłumaczenia etiologii w oparciu o modele biologiczne. Zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne (OCD) charakteryzuje się występowaniem obsesji, kompulsji, lęku oraz obniżonego nastroju. Obsesje to uporczywe, nawracające myśli natrętne czyli wyobrażenia, impulsy, którym to pacjent próbuje się przeciwstawić ze względu na ich nieprzyjemny charakter, wynikający między innymi z tego, iż pojawiają się one wbrew woli, a mimo to traktowane są jako własne myśli. Mogą ona występować w kilku postaciach, jako obsesyjne myśli, obsesyjne wyobrażenia, obsesyjne ruminacje, obsesyjne wątpliwości, obsesyjne impulsy, obsesyjne fobie oraz obsesyjne rytuały. Treści obsesji mogą tyczyć się różnorodnych obszarów, jednak z reguły skupiają się one wokół brudu i zarazków, porządku, agresji, religii, seksu i choroby. Pojedyncze zachowania lub złożone rytuały, wykonywane w ustalonym porządku, powtarzające się i sprawiające wrażenie bezcelowych zwane są kompulsjami. Pacjent zachowuje wgląd we własne zachowanie i zdaje sobie sprawę z bezsensowności wykonywanych czynności, jednak przymus ich wykonania jest silniejszy i prowadzi w końcu do ich realizacji. Powstrzymywanie się od zrealizowania kompulsji prowadzi do nasilenia lęku i niepokoju, natomiast wykonanie ich redukuje przykre doznania, jednak z reguły na krótki czas. Charakter kompulsji może być różnorodny, jednak najczęściej spotykane są pod postacią sprawdzania, porządkowania, czyszczenia oraz liczenia. Zazwyczaj obsesje i kompulsje współwystępują, zdarza się jednak, szczególnie u dzieci, że mogą one wystąpić niezależnie. Według klasyfikacji ICD-10 zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne można rozpoznać wtedy, gdy: 1. Występują obsesje lub/i kompulsje. 2. Pacjent postrzega swoje objawy jako przesadne lub pozbawione sensu. 3. Zaburzenie nie powstało w wyniku używania różnorodnych substancji, np. leków, substancji psychoaktywnych. 4. Objawy trwają 2 tygodnie lub więcej. Według DSM-IV do rozpoznania zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych nie wymagane jest spełnienie

Badania genów kandydujących związanych z układem serotoninergicznym i dopaminergicznym 173 kryterium IV, jednak muszą zostać spełnione dwa dodatkowe kryteria: A. Objawy chorobowe są powodem cierpienia pacjenta, są czasochłonne (zajmują więcej niż 1 godzinę dziennie) oraz zaburzają codzienną aktywność zawodową i funkcjonowanie w społeczeństwie. B. Jeżeli są obecne inne zaburzenia psychiczne, diagnozowane na osi I, to treści objawów obsesyjnokompulsyjnych nie ograniczają się wyłącznie do typowych dla tych zaburzeń. Obecnie rozpowszechnienie zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych dotyczy około 2,4% populacji. Nie wykazano istotnych różnic w częstości występowania OCD u kobiet i mężczyzn. Wykazano natomiast, że pierwsze objawy pojawiają się z reguły w okresie dzieciństwa lub dorastania (u ponad 50% chorych), a u pozostałych chorych symptomy ujawniają się nie później niż do 35. roku życia [1, 2, 3]. Powstanie zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego uwarunkowane może być różnorodnymi czynnikami, które można podzielić na czynniki psychospołeczne i czynniki biologiczne. Człowiek jako istota złożona z psyche i somy, jako jedna całość daje podstawy do tego, by występowanie zaburzeń w sferze psychiki, emocji, uczuć wytłumaczyć powiązaniem czynników psychospołecznych z czynnikami biologicznymi. Jednak w tej pracy chciałabym skupić się jedynie na wybranych czynnikach biologicznych, a dokładniej, ograniczając się do układów przekaźnikowych i ich udziale w etiologii zespołu obsesyjno-kompulsyjnego. UKŁAD SEROTONINERGICZNY W etiopatogenezie OCD wskazuje się na istotne znaczenie układu serotonicznego. Już pierwszy lek z grupy SSRI (inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny) klomipramina wpłynęła na zmniejszenie liczby i nasilenia objawów tego zaburzenia. Flament i wsp. stwierdzili, że kliniczna poprawa podczas leczenia tym lekiem silnie koreluje z płytkowym stężeniem serotoniny i aktywnością monoaminooksydazy, a także obniżeniem ich stężenia podczas leczenia klomipraminą. Ponadto, jedynie stężenie klomipraminy w surowicy, a nie stężenie jej pierwszego metabolitu (desmetyl klomipraminy) istotnie koreluje z poprawą kliniczną u chorych z OCD [9]. Benkelfat i wsp. zauważyli, że pacjenci leczeni długotrwale klomipraminą, którzy otrzymali dodatkowo antagonistę receptora serotoniniowego metergolinę w porównaniu do tych, którym podawano dodatkowo placebo, wykazywali większe natężenie lęku po 4-dniowej kuracji metergoliną [10]. Wśród innych dowodów na udział serotoniny w patogenezie OCD należy występowanie wysokiego stężenia metabolitów serotoniny w płynie mózgowo-rdzeniowym u pacjentów nie leczonych z objawami zespołu obsesyjnokompulsyjnego oraz spadek tego stężenia w czasie leczenia. Część naukowców stwierdziła zaburzenia w transporterze serotoniny w płytkach krwi [1]. Płytki krwi wykazują strukturalne i metaboliczne podobieństwo z serotoninergicznymi neuronami ośrodkowego układu nerwowego i na tej podstawie mogą odzwierciedlać aktywność serotoninową tych neuronów [11]. Jednak wskazuje się, że pomiary wykonywane w obrębie samych płytek krwi mogą nie dawać dokładnych wyników z powodu niestabilności samych płytek oraz faktu, że ponad 99% serotoniny we krwi transportowane jest w ich obrębie. Z tego powodu oceniano poziom serotoniny we krwi pełnej. Do tej pory wiele badań koncentrowało się na pomiarach stężenia kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5-HIAA) w płynie mózgowo-rdzeniowym [12], stężenia serotoniny we krwi pełnej [13], płytkowej serotoniny [14], stężenia serotoniny i 5-HIAA w moczu [15]. Jednakże okazało się, iż wyniki prac nie dały jednoznacznej odpowiedzi na pytanie dotyczące metabolizmu serotoniny w OCD. Ongur i Goff zauważyli, że u osób chorych na schizofrenię leczonych olanzapiną lub klozapiną występują częściej nasilone objawy kompulsyjne, w porównaniu do grupy chorych na schizofrenię nie leczonych tymi lekami, co sugeruje ich wpływ na wywoływanie lub nasilenie kompulsji u pacjentów chorych na schizofrenię [16]. Ning Ma i wsp. badali stężenie serotoniny we krwi pełnej u pacjentów z zespołem obsesyjno-kompulsyjnym, u chorych na schizofrenię z i bez objawów obsesyjno-kompulsyjnych i u osób chorych na schizofrenię leczonych klozapiną z lub bez towarzyszących objawów obsesyjno-kompulsyjnych indukowanych tym lekiem. Stwierdzili istotne statystycznie obniżenie stężenia serotoniny we krwi pełnej u pacjentów z OCD, schizofrenią i objawami obsesyjno-kompulsyjnymi i u chorych na schizofrenię leczonych klozapiną z towarzyszącymi objawami obsesyjno-kompulsyjnymi, w porównaniu do ludzi zdrowych, chorych na schizofrenię bez objawów obsesyjno-kompulsyjnych i tych chorych na schizofrenię, którzy byli leczeni klozapiną i u których nie ujawniły się objawy kompulsyjne. Ponadto wykazali, że pacjenci chorzy na schizofrenię z objawami obsesyjnokompulsyjnymi uzyskali znacząco niższe wyniki Skali Lęku Hamiltona (HAMA), natomiast w skali YBOCS podobne do pacjentów z OCD. Dodatkowo pacjenci chorzy na schizofrenię z objawami obsesyjno-kompulsyjnymi uzyskali niższe wyniki w skali PANSS, ale wyższe w skali depresji Hamiltona (HAMD), w porównaniu do chorych na schizofrenię bez tych objawów [17]. Badania wykonywane na izolowanych płytkach krwi przy użyciu znakowanej imipraminy posłużyły do oceny wychwytu serotoniny z przestrzeni synaptycznej. Choć wyniki badań nie są jednoznaczne, część z nich ukazała zwiększoną aktywność postsynaptyczną receptorów serotoniny, w części presynaptycznej zmniejszenie liczby miejsc wiązania imipraminy [5, 6, 7, 8]. Lin w przeprowadzonej metaanalizie badań dotyczących związku polimorfizmu regionu promotora

174 genu dla transportera serotoniny (5-HTTLPR serotonin transporter linked polimorphic region) oraz OCD podaje, że przeprowadzono wiele badań na ten temat, ale nie dały one jednoznacznej odpowiedzi. Uwzględnił 13 badań, w których wzięło udział ponad 3000 pacjentów. Porównał genotypy oraz allele polimorfizmu 5-HTTLPR między chorymi na OCD, a grupą kontrolną. Metaanaliza wskazała na związek OCD z genotypem homozygotycznym SS. Z drugiej strony wykazano odwrotną zależność między występowaniem OCD, a pacjentami z genotypem heterozygotycznym LS, co może sugerować protekcyjny charakter tego genotypu. Nie zauważono jednak żadnego związku genotypu homozygotycznego LL oraz frekwencji allelu L genu transportera serotoniny z zespołem obsesyjnokompulsyjnym. Prace badawcze uwzględnione w metaanalizie sugerują, że różne warianty genu 5-HTTLPR wpływają na ryzyko wystąpienia OCD, ale ich rola w patogenezie tej choroby wymaga dalszych badań [4]. Gen kodujący transporter serotoniny (5-HTT) jest jednym z najczęściej badanych w etiologii zespołu obsesyjno-kompulsyjnego. Baca Garcia i wsp. badali polimorfizm intronu 2 tego genu kodującego 5-HTT, który składa się z różnej liczby tandemowych powtórzeń (VNTR) z wielokrotnie powtórzonymi kopiami 16 17 par zasad. Opisano trzy allele zawierające 9 (Stin 2.9), 10 (Stin 2.10) oraz 12 (Stin 2.12) kopii tych powtórzeń. Stwierdzono znaczące występowanie genotypu 12/12 i 12/10 u pacjentów z OCD, w porównaniu do ludzi zdrowych i z innymi chorobami psychicznymi (do grupy włączeni byli pacjenci uzależnieni od substancji psychoaktywnych 27,7%, z psychozami 30,7%, z chorobą afektywną jednobiegunową 42,5%, z zaburzeniami odżywania 7,5%, z zaburzeniami lękowymi 23,4%, z zaburzeniami osobowości 13,3%), co może sugerować związek pomiędzy allelem Stin 2.12 polimorfizmu VNTR, a zespołem obsesyjnokompulsyjnym. Autorzy nie wykazali istotnych statystycznie różnic w polimorfizmie intronu 2 genu kodującego 5-HTT pomiędzy grupą pacjentów z chorobami psychicznymi, a zdrową grupą kontrolną [18]. Grados i wsp. wykazali związek między zespołem obsesyjno-kompulsyjnym i genami kodującymi transporter se-rotoniny (5-HTT), receptorami serotoniny 5-HT 1B, 5- HT 2A i 5-HT 2C [19]. Denys i wsp. badali polimorfizm 5-HTTLPR 5-HTT, polimorfizm nazwany G861C niema substytucja guaniny na cytozynę w miejscu 861 regionu kodującego receptor serotoniny typu 5-HT 1B oraz polimorfizm miejsca 1438 substytucji adeniny na guaninę receptora 5-HT 2A w OCD. Zespół obsesyjno-kompulsyjny jest klinicznie zróżnicowany i ta różnorodność prawdopodobnie wynika z różnorodności etiologii. Autorzy wskazują, że fenotyp OCD zależy od takich czynników, jak płeć, obciążenie rodzinne OCD i wiek pojawienia się pierwszych objawów OCD. Stwierdzili, że znacznie częściej allel S 5-HTTLPR (serotonin transporter linked polimorphic region) występuje u kobiet z objawami OCD niż u zdrowych. U pacjentów chorych na OCD z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku OCD dominował genotyp GG oraz allel G genu receptora typu 5-HT 2A w porównaniu do pacjentów bez obciążenia rodzinnego oraz w porównaniu do ludzi zdrowych. Co więcej genotyp GG genu kodującego receptor 5-HT 2A występował częściej u pacjentów z wczesnym początkiem choroby niż w zdrowej populacji. Wprawdzie te badania nie wykazały jednoznacznego związku między polimorfizmem genu kodującego 5-HTT, 5-HT 1B, 5-HT 2A, a zespołem obsesyjno-kompulsyjnym, to ukazały pewne zależności między allelem S polimorfizmu 5-HTTLPR u kobiet chorych na OCD oraz allelu G i genotypu GG polimorfizmu nazwanego polimorfizmem receptora 5-HT 2A u pacjentów z dodatnim wywiadem rodzinnym i wczesnym pojawieniem się choroby [20]. Mundo i wsp. wykazali zależność polimorfizmu G861C allelu G kodującego receptor 5-HT 1Dβ z zespołem obsesyjno-kompulsyjnym. Jednak wiek zachorowania i ciężkość przebiegu choroby nie korelował z tym allelem [29, 30]. Lochner i wsp. wykazali taką samą zależność w populacji afrykańskiej (n = 81) pomiędzy tym allelm, a OCD [31]. Walitza i wsp. przebadali 64 dzieci i nie stwierdzili zależności między OCD a polimorfizmem G861C [32]. Meira-Lima i wsp. przeprowadzili badania na grupie 70 pacjentów chorych na OCD i 202-osobowej grupie kontrolnej. Wykazali częstsze występowanie polimorfizmu C516T genu receptora 5-HT 2A w grupie badanej [33]. Nicolini i wsp. nie wykazali zależności pomiędzy zespołem obsesyjno-kompulsyjnym, a polimorfizmem genu receptora 5-HT 2A [34]. Z kolei Denys i wsp. udowodnili związek polimorfizmu allelu G i genotypu GG receptora 5-HT 2A z wczesnym początkiem OCD oraz pozytywnym wywiadem rodzinnym w kierunku tej choroby [35]. Badania Cavalliniego i wsp. nad receptorem 5-HT 2C wykluczyły związek polimorfizmu CYS23/SER23 genu receptora 5-HT 2C z zespołem obsesyjno-kompulsyjnym [36]. Wiele prac wskazuje na istotny związek między występowaniem bulimii i anoreksji z zespołem obsesyjno-kompulsyjnym. Badania wskazują zarówno na występowanie objawów obsesyjno-kompulsyjnych u pacjentów cierpiących na zaburzenia odżywania [26], jak na istotne zaburzenia odżywania u pacjentów chorujących na OCD [27]. Niestety nadal nie poznane są specyficzne mediatory odpowiedzialne za te zależności. Ostatnie badania donoszą, że polimorfizm G861C genu receptora 5-HT-1D3 oraz alleli G tego genu może odgrywać znaczącą rolę w etiologii zespołu obsesyjnokompulsyjnego. Dlatego Levitan i wsp. założyli, że wśród heterogennej grupy badanych na bulimię, ten sam allel G może być związany z występowaniem i/lub ciężkością przebiegu OCD. Przeprowadzili badania na grupie 165 kobiet chorych na bulimię analizując polimorfizm genu G861C receptora 5-HT-1D3, gdzie grupę tę podzielono na chorych z całkowitymi objawami

Badania genów kandydujących związanych z układem serotoninergicznym i dopaminergicznym 175 OCD, chorych z częściowymi objawami OCD oraz chorujących jedynie na bulimię i nie wykazujących przy tym objawów OCD. Czterdziestu pięciu badanych (27,3%) miało całkowite lub częściowe objawy zespołu obsesyjno-kompulsyjnego. Wykazali, iż na podstawie polimorfizmu genu G861C nie jesteśmy w stanie wyjaśnić, która z osób badanych ma, a która nie ma zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych. Jednakże wykazali również, że w grupie 45 osób z objawami obsesyjnokompulsyjnymi polimorfizm genu G861C różnicował w znaczący sposób pełnoobjawowy zespół obsesyjno- -kompulsyjny od jego częściowej postaci [25].

176 UKŁAD DOPAMINERGICZNY Dowody wskazujące na udział układu dopaminergicznego w procesie etiologii zespołu obsesyjnokompulsyjnego pochodzą z faktu częstego występowania objawów tego zespołu w zaburzeniach zwojów podstawy, takich jak w przebiegu zespołu Tourette a, pląsawicy Sydenhama czy pozapalnej choroby Parkinsona. Także korzyści terapeutyczne, wynikające z leczenia pacjentów z OCD i tikami równocześnie lekami blokującymi receptory dopaminergiczne i lekami wpływającymi na układ serotoninergiczny, sugerują role układu dopaminergicznego w patogenezie OCD. Badania nad oceną poziomu sulfotransferazy płytkowej (enzym zaangażowany w katabolizm katecholamin, związany z funkcją presynaptyczną dopaminy) wykazały spadek poziomu wiązania płytkowej imipraminy oraz wzrost poziomu aktywności sulfotransferazy u chorych z zespołem obsesyjno-kompulsyjnym w porównaniu z grupą kontrolną. To daje podstawy do sformułowania hipotezy wskazującej na spadek aktywności 5-HT oraz wzrostu transmisji dopaminy w OCD [1][2][3]. Camarena i wsp. przeprowadzili badania, które miały na celu ocenę znaczenia polimorfizmu 48-bp genu kodującego receptor dopaminy D4 (DRD4) w etiologii tików u chorych na OCD. Stwierdzili rzadsze występowanie allelu 4R u pacjentów z OCD w porównaniu do grupy kontrolnej (zdrowa populacja). Analiza pomiędzy krótkimi i długimi allelami potwierdziła tę zależność. Stwierdzono mniejszą częstość występowania krótszych alleli i częstsze występowanie długich alleli 4R u pacjentów z OCD niż w grupie kontrolnej. Zaobserwowano, że allel 6R występuje znacznie częściej u pacjentów z OCD i tikami, niż w grupie kontrolnej. Z drugiej strony autorzy potwierdzili poprzednie badania o braku związku pomiędzy allelem 7R, a występowaniem tików u chorych na OCD. Autorzy podkreślają jednak konieczność przeprowadzenia dalszych badań na większej grupie pacjentów w celu potwierdzenia tych wyników [21]. Millet i wsp. wykazali, że wariant allelu 2 genu DRD4 występował rzadziej u pacjentów z OCD, co może sugerować jego ochronny charakter [28]. Denys i wsp. badali zależność pomiędzy polimorfizmem alleleu Taql A genu kodującego receptor D2 dopaminy, polimorfizmem COMT NlaIII oraz zespołem obsesyjno-kompulsyjnym. Stwierdzili asocjację genotypu A2A2 receptora DRD2 i allelu A2 DRD2. Wykazali też asocjację allelu związanego z niską aktywnością enzymu COMT, która występuje częściej u mężczyzn chorych na OCD w porównaniu do zdrowej grupy kontrolnej. Zauważyli także związek pomiędzy genotypem A2A2 receptora DRD2, a wczesnym początkiem choroby (poniżej 15. roku życia) [22]. Karayiorgou i wsp. wykazali związek między polimorfizmem G158A (zamiana Val na Met) genu kodującego COMT (katechol-o-metylotransferaza), a trzy do czterokrotnym zmniejszeniem aktywności tego enzymu oraz niską aktywnością tego enzymu w przypadku homozygot Met-Met u chorych na OCD mężczyzn [37, 38]. Pomimo że część autorów nie wykazała związku pomiędzy zespołem obsesyjno-kompulsyjnym, a polimorfizmem genu kodującego COMT [33, 39], metaanaliza przeprowadzona przez Pooley i wsp. wykazała związek pomiędzy polimorfizmem Met-Met genu kodującego COMT, a występowaniem OCD u mężczyzn [40]. Karayiorgou i wsp. badali także polimorfizm *297CGG genu kodującego MAOA (Monoaminooksydaza A) i wykazali, że ten wariant jest częstszy u chorych na zespół obsesyjno-kompulsyjny, a zwłaszcza u mężczyzn ze współistniejącą wielką depresją [38]. Z kolei badania Hemmingsa i wsp. na populacji afrykańskiej oraz Camarena i wsp. na ludności meksykańskiej wykazały zwiększoną częstość występowania tego wariantu u kobiet niż u mężczyzn [41, 42]. Walitza i wsp. nie wykazali zależności pomiędzy polimorfizmem typu SNP rs1800532 genu kodującego TPH1 (tryptophan hydroxylase 1) z zespołem obsesyjnokompulsyjnym, pomimo iż jest on genem kandydującym [32]. Hemmings i wsp. badali genetycznie homogenną afrykańską populację w kierunku zależności pomiędzy polimorfizmem genów transportera dopaminy (DAT), receptora DRD4 dopaminy oraz OCD. Nie wykazali żadnych istotnych statystycznie zależności, ale podkreślają konieczność przeprowadzenia badań na większej grupie pacjentów [23]. Podobne wyniki opisali Frisch i wsp., którzy także badali polimorfizm genów między innymi dla receptora dopaminy D4 (DRD4) oraz transportera dopaminy (DAT1) w grupie Żydów aszkenazyjskich. Nie uzyskali istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania poszczególnych alleli dla tych genów między grupą pacjentów chorych na zespół obsesyjno-kompulsyjny, a zdrową populacją [24]. UKŁAD NORADRENERGICZNY Badania dotyczące układu noradrenergicznego, w porównaniu do badań nad układem serotoninergicznym i dopaminergicznym i ich związku z etiologią zespołu obsesyjno-kompulsyjnego, są nieliczne. Stwierdzono jedynie, że johimbina (antagonista receptora alfa-2- adrebergicznego) powoduje u pacjentów z OCD narastanie poziomu lęku, nie wpływa jednak na myśli i czynności natrętne. Z kolei agonista receptora alfa-2-adrenergicznego, a mianowicie klonidyna, może zmniejszać objawy tego zespołu. PODSUMOWANIE Zarówno układ serotoninergiczny i dopaminergiczny odgrywają ważną rolę w patogenezie OCD. Obecne badania prowadzone na poziomie genetyki molekularnej wyjaśniają coraz lepiej ich udział w powstawaniu tej

Badania genów kandydujących związanych z układem serotoninergicznym i dopaminergicznym 177 choroby. Nie są to jednak jedyne czynniki jakie wpływają na rozwój choroby. Dotychczasowe badania wykazują, że etiologia zespołu obsesyjnokompulsyjnego jest wieloczynnikowa a układ serotoninergiczny i dopaminergiczny odgrywają dużą, ale nie jedyną rolę. Piśmiennictwo 1. Bilikiewicz A., Pużyński S., Rybakowski J. i wsp.: Psychiatria. Psychiatria kliniczna. Wydawnictwo Medyczne Urban & Partner, Wrocław 2002, tom II, 454-465. 2. Rabe-Jabłońska J., Kiejna A., Namysłowska I.: Zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne. Solvay Pharmaceuticals GmbH, 2004, 9-29, 47-76. 3. Bilikiewicz A.: Psychiatria. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2004, 343-363. 4. Pao-Yen Lin: Meta- analysis of the association transporter gene polymorphism with obsessive-compulsive disorder. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2007, 31, 683-689. 5. Weizman A., Carmi M., Hermesh H.: High affinity imipramine binding and serotonin uptake in platelets of eight adolescent and ten adult obsessive-compulsive patients. Am. J. Psychiatry, 1986, 143, 335-339. 6. Marazziti D., Hollander E., Lensi P.: Peripheral markers of serotonin and dopamine function in obsessive- compulsive disorder. Psychiatry Res., 1992, 42, 41-51. 7. Vitiello B., Shimon H., Behar D.: Platelet imipramine binding and serotonin uptake in obsessive- compulsive patients. Acta Psychiatr. Scand., 1991, 84, 29-32. 8. Kim S.W., Dysken M.W., Pandey G.N.: Platelet 3Himipramine binding sites In obsessive- compulsive behavior. Biol. Psychiatry, 1991, 30, 467-474. 9. Flament M.F., Rapoport J.L., Murphy D.L.: Biochemical changes during clomipramine treatment of childhood obsessive- compulsive disorder. Arch. Gen. Psychiatry, 1987, 44, 219-225. 10. Benkelfat C., Murphy D.L., Zohar J.: Clomipramine in obsessive- compulsive disorder: further evidence for a serotonergic mechanism of action. Arch. Gen. Psychiatry, 1989, 46, 23-28. 11. Leseh K.P., Wolozin B.L., Murphy D.L. et al.: Primary structure of the human platelet serotonin uptake site: identity with the brain serotonin transporter. J. Neurochem., 1993, 60, 2319-2322. 12. Insel T.R., Mueller L.A., Alterman I. et al.: Obsessive- compulsive disorder and serotonin: is there a connection? Biol. Psychiatry, 1985, 20, 1174-1188. 13. Delorme R., Chabane N., Callebert J. et al.: Platelet serotonergic predictors of clinical improvement in obsessivecompulsive disorder. J. Clin. Psychopharmacol., 2004, 24, 18-23. 14. Chen, Jue, Xiao et al.: Platelet serotonin, plasma prolactin and dexa methason suppression test in patients with obsessivecompulsive disorder. Chin. J. Psych., 2004, 37, 14-17. 15. Oades R.D., Ropeke B., Eggers C.: Monoamine activity refleeted in urine of young patients with obsessive- compulsive disorder, psychosos with or without reality distortion and healthy subjects: an explorative analisys. J. Neural. Transm. Gen. Sect., 1994, 96, 143-159. 16. Ongur D., Goff D.C.: Obsessive- compulsive symptoms in schizophrenia: associated clinical features, cognitive function and medication status. Schizophr. Res., 2005, 75, 349-362. 17. Ning M., Li-wen T., Qiang W. et al.: Lower levels of whole blood serotonin in obsessive-compulsive disorder and in schizophrenia with obsessive-compulsive symptoms. Psychiatry Res., 2007, 150, 61-69. 18. Baca-Garcia E., Vaquero-Lorenzo C., Diaz-Hernandes et al.: Association between obsessive- compulsive disorder and a variable number of tandem repeats polymorphism in intron 2 of the serotonin transporter gene. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2007, 31, 416-420. 19. Grados M.A., Walkup J., Walford S.: Genetics of obsessivecompulsive disorders: new findings and challenges. Brain Dev., 2003, Suppl. 1, 25, S55 S61. 20. Denys D., Van Nieuwerburgh F., Deforce D. et al.: Association between serotonergic candidate genes and specific phenotypes of obsessive compulsive disorder. J. Affect. Disord., 2006, 91, 39 44. 21. Camarena B., Loyzaga C., Aguilar A. et al.: Association study between the dopamine receptor D4 gene and obsessive- compulsive disorder. Eur. Neuropsychopharmacol., 2007, 17, 406-409. 22. Denys D., Van Nieuwerburgh F., Deforce D. et al.: Association between the dopamine D2 receptor TaqI A2 allele and low activity COMT allele with obsessive- compulsive disorder in males. Eur. Neuropsychopharmacol., 2006, 16, 446-450. 23. Hemmings S., Kinnear C., Niehaus D. et al.: Investigating the role of the dopaminergic and serotonergic candidate genes in obsessive-compulsive disorder. Eur. Neuropsychopharmacol., 2003, 13, 93-98. 24. Frisch A., Michaelovsky E., Rockah R. et al.: Association between obsessive- compulsive disorder and polymorphisms of genes encoding components of the serotonergic and dopaminergic pathways. Eur. Neuropsychopharmacol., 2000, 10, 205-209. 25. Levitan R.D., Kaplan A.S., Masellis M. et al.: The serotonin- 1Dß receptor gene and severity of obsessive- compulsive disorder in women with bulimia nervosa. Eur. Neuropsychopharmacol., 2006, 16, 1-6. 26. Anderluh K.B., Tchanturia K., Rabe- Hesketh K. et al.: Childhood obsessive- compulsive personality traits in adult women with eating disorders: defining a broader eating disorder phenotype. Am. J. Psych., 2003, 2, 160, 242-247. 27. Grabe H.J., Thiel A., Freyberger H.J.: Symptoms of eating disorders in obsessive- compulsive disorder. Acta Psychiatr. Scand., 2000, 6, 102, 449-453. 28. Millet B., Chabane N, Delorme R. et al.: Association between the dopamine receptor D4 (DRD4) gene and obsessive- compulsive disorder. Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet., 2003, 1, 116, 55-59. 29. Mundo E., Zai G., Lee L., Parikh S.V., Kennedy J.L.: The 5HT1Dß receptor gene In bipolar disorder: a family based association study. Neuropsychopharmacology, 2001, 4, 25, 608-613. 30. Mundo E., Richter M.A., Zai G. et al.: 5HT1Dβ receptor gene impicated in the pathogenesis of obsessive- compulsive disorder: further evidence from a family-based association study. Mol. Psychiatry, 2002, 7, 7, 805-809. 31. Lochner C., Hemmings S.M., Kinnear C.J. et al.: Corrigendum to gender in obsessive-compulsive disorder: clinical and

178 genetic findings. Eur. Neuropsychopharmacol., 2004, 5, 14, 437-445. 32. Walitza S., Wewetzer C., Gerlach M. et al.: Transmission disequilibrium studiem In children and adolescents witch obsessive-compulsive disorder pertaining to polymorphisms of genes of the serotonergic pathway. J. Neural. Transm., 2004, 7, 111, 817-825. 33. Meira-Lima I., Shavitt R.G., Miguita K. et al.: Association analysis of the catechol-o-methyltransferase (COMT), serotonin transporter (5-HTT) and serotonin A2 receptor (5HT2A) gene polymorphisms with obsessive-compulsive disorder. Genes Brain Behav., 2004, 2, 3, 75-79. 34. Nicoloni H., Cruz C., Camarena B. et al.: DRD2, DRD3 and 5HT2A receptor genes polymorphisms In obsessivecompulsive disorder. Mol. Psychiatry, 1996, 6, 1, 461-465. 35. Denys D., Van Nieuwerburgh F., Deforce D. et al.: Association between serotonergic candidate genes and specific phenotypes of obsessive-compulsive disorder. J. Affect. Disord., 2006, 1, 91, 39-44. 36. Cavallini M.C., Di Bella D., Pasquale L. et al.: 5HT2C CYS23/SER23 polymorphism is not associated with obsessive-compulsive disorder. Psychiatry Res., 1998, 2, 77, 97-104. 37. Karayiorgou M., Altemus M., Galke B.L. et al.: Genotype determining low catechol-o-methyltransferase activity as a risk factor for obsessive-compulsive disorder. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 9, 94, 4572-4575. 38. Karayiorgou M., Sobin C., Blundell M.L. et al.: Family-based association studies support a sexually dimorphic effect of COMT and MAOA on genetic susceptibility to obsessivecompulsive disorder. Biol. Psychiatry, 1999, 9, 45, 1178-1189. 39. Erdal M.E., Tot S., Yazici K. et al.: Lack of association of catechol-o-methyltransferase gene polymorphism in obsessivecompulsive disorder. Depress. Anxiety, 2003, 1, 18, 41-45. 40. Pooley E.C., Fineberg N., Harrison P.J.: The met(158) allele of catechol-o-methyltransferase (COMT) is associated with obsessive-compulsive disorder in men: case-control study and meta-analysis. Mol. Psychiatry, 2007, 6, 12, 556-561. 41. Hemmings S.M., Kinnear C.J., Niehaus D.J. et al.: Investigating the role of dopaminergic and serotonergic candidate genes in obsessive-compulsive disorder. Eur. Neuropsychopharmacol., 2003, 2, 13, 93-98. 42. Camarena B., Rinetti G., Cruz C. et al.: Additional evidence that genetic variation of MAOA gene supports a gender subtype in obsessive-compulsive disorder. Am. J. Med. Genet., 2001, 3, 105, 279-282. ul. Ziemowita 67a 61-063 Poznań tel. 606 44 77 21 e-mail: agata.szpera@gmail.com