Analiza mutacji p.d36n i p.n318s oraz polimorfizmu p.s474x genu lipazy lipoproteinowej u chorych z hipercholesterolemią rodzinną.

Wielkość: px

Rozpocząć pokaz od strony:

Download "Analiza mutacji p.d36n i p.n318s oraz polimorfizmu p.s474x genu lipazy lipoproteinowej u chorych z hipercholesterolemią rodzinną."

Anatol Przybylski
8 lat temu
Przeglądów:

1 Analiza mutacji p.d36n i p.n318s oraz polimorfizmu p.s474x genu lipazy lipoproteinowej u chorych z hipercholesterolemią rodzinną. Monika śuk opiekun: prof. dr hab. n. med. Janusz Limon Katedra i Zakład Biologii i Genetyki Akademia Medyczna w Gdańsku 2007

hipercholesterolemią rodzinną. Monika śuk opiekun: prof. dr hab.

2 hipercholesterolemia rodzinna dziedziczona w sposób autosomalny dominujący dziedziczenie: autosomalne dominujące przyczyna: mutacja genu receptora LDL, apolipoproteiny B-100 lub genu PCSK9 częstość: 1/500 (heterozygoty) 1/ (homozygoty)

przyczyna: mutacja genu receptora LDL, apolipoproteiny B-100

3 hipercholesterolemia rodzinna dziedziczona w sposób autosomalny dominujący FENOTYP zwiększenie stęŝenia cholesterolu całkowitego oraz frakcji LDL współistniejące z prawidłowymi poziomami HDL, VLDL oraz TG w surowicy cholesterol: heterozygoty do 600mg/dl homozygoty do 1000mg/dl złogi cholesterolu pod postacią Ŝółtaków lub rąbka rogówkowego podwyŝszone ryzyko rozwoju przedwczesnej choroby niedokrwiennej serca

oraz TG w surowicy cholesterol: heterozygoty do 600mg/dl homozygoty do 1000mg/dl złogi cholesterolu

4 hipercholesterolemia rodzinna lipaza lipoproteinowa lokalizacja: 8p22 10 eksonów, 30kb lipaza lipoproteinowa 448 aminokwasów liczba opisanych mutacji: >200

5 hipercholesterolemia rodzinna lipaza lipoproteinowa enzym katalizujący reakcję hydrolizy trójglicerydów do kwasów tłuszczowych i glicerolu znajduje się w ścianach włosowatych naczyń krwionośnych apolipoproteina C-II jest niezbędna do aktywności tego enzymu aktywny enzym jest homodimerem warianty genu LPL modyfikują aktywność enzymu - mutacje p.d36n i p.n318s obniŝają aktywność LPL - polimorfizm p.s474x zwiększa aktywność LPL

C-II jest niezbędna do aktywności tego enzymu aktywny enzym jest homodimerem warianty genu LPL modyfikują

6 hipercholesterolemia rodzinna lipaza lipoproteinowa

7 mutacja p.d36n lipaza lipoproteinowa c.106g>a/p.d36n; htz GAC->AAC 1-4% populacji europejskiej obniŝa aktywność LPL o 20% poprzez redukcję sekrecji enzymu TG, HDL podwyŝszone ryzyko choroby wieńcowej i naczyń mózgowych

aktywność LPL o 20% poprzez redukcję sekrecji enzymu

8 mutacja p.n318s lipaza lipoproteinowa c.953a>g/p.n318s,htz AAT->AGT 2-5% populacji europejskiej obniŝa aktywność LPL o 40-50% poprzez zwiększenie dysocjacji aktywnego dimeru do nieaktywnej formy monomerycznej TG, HDL 3-krotnie większe ryzyko choroby wieńcowej serca u osób z hipercholesterolemią rodzinną

40-50% poprzez zwiększenie dysocjacji aktywnego dimeru do nieaktywnej formy

9 wariant p.s474x lipaza lipoproteinowa c.1421c>g/p.s474x, htz TCA->TGA 10-25% populacji europejskiej podwyŝsza aktywność LPL poprzez uwydatnienie funkcji pomostowej prowadzące do zwiększenia eliminacji TG z krąŝenia TG, HDL obniŝone ciśnienie krwi oraz mniejsze ryzyko choroby niedokrwiennej serca

poprzez uwydatnienie funkcji pomostowej prowadzące do zwiększenia

10 Cele pracy określenie częstości występowania mutacji p.d36n i p.n318s oraz wariantu polimorficznego p.s474x genu lipazy lipoproteinowej u osób z klinicznymi objawami hipercholesterolemii rodzinnej określenie związku pomiędzy rodzajem wariantu lipazy lipoproteinowej a poziomami frakcji cholesterolu w surowicy

s474x genu lipazy lipoproteinowej u osób z klinicznymi objawami

11 Materiał DNA z krwi obwodowej 165 pacjentów 80 kobiet i 85 męŝczyzn rozpoznanie hipercholesterolemii rodzinnej określone jako pewne lub wysoce prawdopodobne na podstawie kryteriów WHO oraz badań molekularnych genów LDLR i APOB

określone jako pewne lub wysoce prawdopodobne na

12 DNA Metody PCR elektroforeza oczyszczanie produktu PCR reakcja sekwencjonowania usuwanie terminatorów po reakcji sekwencjonowania elekroforeza kapilarna

13 Wyniki grupa badana 165 osób p.d36n 4 osoby (2,4%) p.n318s 1 osoba (0,6%) p.s474x 32 osoby (19,4%) WT 128 osób (77,6%)

14 Wyniki profil lipidowy 165 pacjentów z objawami hipercholesterolemii rodzinnej w zaleŝności od posiadanego wariantu genu LPL p.d36n p.n318s p.s474x WT (n=4) (n=1) (n=32) (n=128) T-CH (mg/dl) 332± ±66 335±88 LDL (mg/dl) 271± ±58 274±84 HDL (mg/dl) 47± ±12 51±13 TG (mg/dl) 115± ±82 105±51 ratio LDL/HDL 5,9±1,3 11 5,1±1,8 5,3±2,3

s474x WT (n=4) (n=1) (n=32) (n=128) T-CH (mg/dl) 332±53 491 333±66 335±88 LDL (mg/dl)

15 Wyniki poziomy lipidów w grupie 165 pacjentów w zaleŝności od genotypu LPL T-CH [mg/dl] LDL [mg/dl] HDL [mg/dl] TG [mg/dl] < < <50 50 < p.d36n, p.n318s* (n=5) p.s474x** (n=32) WT (n=128) * mutacje obniŝające aktywność LPL ** wariant zwiększający aktywność LPL

16 Wnioski częstość występowania mutacji p.d36n oraz wariantu p.s474x w populacji polskiej jest porównywalna z częstością występowania w innych populacjach europejskich mutacja p.n318s w populacji polskiej występuje z mniejszą częstością w porównaniu do innych populacji europejskich stosunek LDL/HDL jest najmniej korzystny w grupie osób z mutacjami obniŝającymi aktywność lipazy lipoproteinowej (p.d36n, p.n318s), a najbardziej korzystny w grupie osób z wariantem podwyŝszającym aktywność LPL (p.s474x) osoby z mutacjami obniŝającymi aktywność LPL znacznie częściej wykazują poziomy cholesterolu HDL wynoszące <50mg/dl w porównaniu do pacjentów z wariantem zwiększającym aktywność LPL oraz osób, u których nie wykryto Ŝadnej z wymienionych zmian

aktywność lipazy lipoproteinowej (p.d36n, p.n318s), a najbardziej korzystny w grupie osób z wariantem podwyŝszającym aktywność LPL (p.

Podobne dokumenty

Hipercholesterolemia rodzinna (FH) ważny i niedoceniony problem zdrowia publicznego

Hipercholesterolemia rodzinna (FH) ważny i niedoceniony problem zdrowia publicznego Krzysztof Chlebus I Klinika Kardiologii Gdański Uniwersytet Medyczny Hipercholesterolemia Rodzinna przedwczesna choroba