Czerniak: czy nowe leki wydłużają życie?

WOJSKOWY INSTYTUT MEDYCZNY Klinika Dermatologiczna CSK MON Czerniak: czy nowe leki wydłużają życie? Witold Owczarek

Czerniak

Czerniak Stopień I/II 5-letnie przeżycie 97%-53% Stopień III 5-letnie przeżycie 70%-39% Stopień IV 5-letnie przeżycie 25%-9%

Timeline of FDA regulatory approval for metastatic melanoma. Between 1976 and 2011, dacarbazine chemotherapy (1976) and high-dose IL-2 (1998) were the only approved agents for the treatment of advanced melanoma. The number of approved agents more than tripled in the last three years with the approvals of ipilimumab (anti-ctla-4 antibody) and vemurafenib (BRAF inhibitor) in 2011, dabrafenib (BRAF inhibitor) and trametinib (MEK inhibitor) in 2013, and pembrolizumab (anti-pd-1 antibody) in 2014. FDA approval of nivolumab (anti-pd-1 antibody) is anticipated in the near future. Targeted therapies labeled in green; immunotherapies labeled in purple Science. 2014 Nov 21; 346(6212): 945 949.

Molecular and Immunologic signaling in melanoma Clin Cancer Res. 2013 Oct 1; 19(19): 5283 5291.

Signaling pathways involved in melanoma Expert Rev Dermatol. 2009 Apr 1; 4(2): 131.

Leczenie uzupełniające Ipilimumab - w USA lekiem zarejestrowanym do leczenia uzupełniającego w grupie chorych po limfadenektomii z powodu przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych (Wykazano istotną poprawę przeżyć wolnych od nawrotu choroby przy jednocześnie dużej toksyczności (IIB). interferon a-2b (IFN a-2b) w dużych dawkach został zarejestrowany w Stanach Zjednoczonych i Unii Europejskiej dla czerniaków w stopniu zaawansowania IIB III, natomiast lek w małych dawkach zarejestrowano dla chorych w II stopniu w Europie Inne metody immunoterapii (np. interleukina-2, szczepionki lub leki o działaniu cytotoksycznym nie mają żadnego zastosowania w uzupełniającym leczeniu pooperacyjnym.

Czerniak Chemioterapia Immunoterapia Terapie celowane

Leczenie chorych w stadium uogólnienia Leczenie ukierunkowane na cele molekularne Immunoterapia nieswoista

Proponowany schemat leczenia systemowego u chorych na zaawansowane czerniaki w stopniu IV lub nieresekcyjnym III. ibraf = inhibitor BRAF, imek = inhibitor MEK *dabrafenib + trametynib, lub wemurafenib + kobimetynib; leczenie ukierunkowane molekularnie jest w Polsce refundowane jedynie w pierwszej linii terapii?wskazanie zarejestrowane ale nierefundowane i nie ma danych na wydłużenie przeżyć całkowitych.

Immunoterapia nieswoista Przeciwciała monoklonalne anty-ctla4 Ipilimumab Przeciwciała monoklonalne anty-pd1 Niwolumab Pembrolizumab

CTLA-4 and PD-1 pathway blockade. CTLA-4 blockade allows for activation and proliferation of more T-cell clones, and reduces Treg-mediated immunosuppression. PD-1 pathway blockade restores the activity of antitumor T cells that have become quiescent. A dual pathway blockade could have a synergistic effect, resulting in a larger and longer lasting antitumor immune response. CTLA-4 indicates cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4; MHC, major histocompatibility complex; PD-1, programmed death 1; PD-L1, programmed death ligand 1; TCR, T-cell receptor; Treg, regulatory T cell.

CTLA-4-mediated inhibition of T cells. T cells are activated when TCRs bind antigen displayed in the MHC on antigen-presenting cells in concert with CD28:B7-mediated costimulation. A, In the case of a weak TCR stimulus, CD28:B7 binding predominates, resulting in a net positive activating signal and IL-2 production, proliferation, and increased survival. B, In the case of a strong TCR stimulus, CTLA-4 expression is upregulated by increased transport to the cell surface from intracellular stores and decreased internalization. CTLA-4 competes with CD28 for binding of B7 molecules. Increased CTLA-4:B7 binding can result in a net negative signal, which limits IL-2 production and proliferation, and limits survival of the T cell. CTLA-4 indicates cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4; IL-2, interleukin-2; MHC, major histocompatibility complex; TCR, T-cell receptor.

CTLA-4-mediated inhibition of Tregs. One hypothesis of how CTLA-4 expression on Tregs can inhibit T-cell activation is depicted. Constitutive expression of CTLA-4 on Tregs can sequester or cause internalization (not depicted) of B7 molecules on antigen-presenting cells. The lack of CD28:B7-mediated costimulation leads to reduced T-cell proliferation and reduced effector functions. CTLA-4 indicates cytotoxic T- lymphocyte associated antigen 4; MHC, major histocompatibility complex; TCR, T-cell receptor; Tregs, regulatory T cells.

(A and B) Role of CTLA-4 in T-cell responses and the impact of CTLA-4 blockade with ipilimumab. Ipilimumab mechanism of action (A) and brake and pedal analogy (B) as used to explain the mechanism to patients and caregivers. Abbreviations: CTLA, cytotoxic T-lymphocyte antigen; APC, antigen-presenting cell; MHC, major histocompatibility complex; TCR, T-cell receptor. Cancer Manag Res. 2014; 6: 5 14.

PD-1-mediated inhibition of T cells. T cells recognizing tumor antigens can be activated to proliferate, secrete inflammatory cytokines, and resist cell death. Prolonged TCR stimulation during an ongoing immune response can cause upregulated PD-1 expression. Tumor cells can express PD-L1 (and PD-L2, not shown) as a consequence of inflammatory cytokines and/or oncogenic signaling pathways. PD-1:PD-L1 binding inhibits TCR-mediated positive signaling, leading to reduced proliferation, reduced cytokine secretion, and reduced survival. IFN-γ indicates interferon-γ; MHC, major histocompatibility complex; PD-1, programmed death protein 1; PD-L1, programmed death ligand 1; PD-L2, programmed death ligand 2; TCR, T-cell receptor

The mechanism of the effect of anti-pd-1 antibody, nivolumab, for malignant tumors. Note: Administration of an anti-pd-1 antibody, nivolumab, blocks the negative regulation of tumor immunity by PD-1 and PD-1 ligands (PD- L1/PD-L2) (A and B). Abbreviation: PD, programmed death receptor. OncoTargets and Therapy 2015:8 2045 2051

Leczenie ukierunkowane molekularnie Inhibitory BRAF Inhibitory MEK Wemurafenib Dabrafenib Kobimetynib Trametynib Leczenie skojarzone

Activation of the MAPK pathway through a BRAFV600E mutation Abbreviations: ERK, extracellular signal regulated kinase; MAPK, mitogen-activated protein kinase; RAF, rapidly accelerated fibrosarcoma; RAS, rat sarcoma virus monologue; RTK, receptor tyrosine kinases. Drug Des Devel Ther. 2014; 8: 775 787.

BRAF activation signaling events. Vemurafenib and dabrafenib inhibit BRAF V600 mutant form, whereas trametinib and cobimetinib inhibit MEK Mol Cell Pharmacol. 2014; 6(3): 228.

Overall response rate - ORR - całkowity odsetek odpowiedzi (miara w badaniach klinicznych) - procentowy udział pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie. Overall survival - OS - przeżycie całkowite (miara w badaniach klinicznych)- średnia długość życia pacjentów, którzy otrzymali leczenie. Progression-free survival -PFS - czas bez progresji choroby po zakończonym leczeniu (miara w badaniach klinicznych)

Table of key clinical trials in targeted melanoma therapy. J Invest Dermatol. 2015 Aug; 135(8): 1929 1933.

Overall Survival in the Intention-to-Treat Population and Prespecified Subgroups. Panel A shows Kaplan Meier estimates of overall survival in the intention-to-treat population among patients receiving combination therapy with dabrafenib plus trametinib versus those receiving vemurafenib monotherapy. The hazard ratio for death in the combination-therapy group was 0.69 (95% confidence interval, 0.53 to 0.89; P = 0.005). The tick marks indicate the dates on which data were censored.

Overall Survival in the Intention-to-Treat Population and Prespecified Subgroups. Panel B shows hazard ratios and 95% confidence intervals for overall survival in prespecified subgroups of patients, according to various baseline characteristics.ecog denotes Eastern Cooperative Oncology Group, LDH lactate dehydrogenase, and ULN upper limit of the normal range.

Progression-free Survival in the Intention-to-Treat Population and Prespecified Subgroups. Panel A shows Kaplan Meier estimates of progression-free survival (as assessed by the site investigators) in the intention-to-treat population among patients receiving combination therapy with dabrafenib plus trametinib versus those receiving vemurafenib monotherapy. The hazard ratio for progression or death in the combination-therapy group was 0.56 (95% confidence interval, 0.46 to 0.69; P<0.001). The tick marks indicate the dates on which data were censored

Progression-free Survival in the Intention-to-Treat Population and Prespecified Subgroups. Panel B shows hazard ratios and 95% confidence intervals for progression-free survival in prespecified subgroups of patients, according to various baseline characteristics.

Summary of outcomes of Phase III trials of trametinib in monotherapy and in combination with dabrafenib for the treatment of BRAF V600-mutated melanoma OncoTargets and Therapy 2015:8 2251 2259

PFS depending on LDH level at the treatment start

OS depending on LDH level at the treatment start

Progression-Free and Overall Survival in Patients Treated With Pembrolizumab in Total and Treatment-Naive Populations

Forest plots for the aggregate progression-free survival of patients with advanced melanoma. Notes: (A) All groups. (B) Subgroup (nivolumab combined group and nivolumab single group). Abbreviations: SE, standard error; CI, confidence interval; IV, inverse variance. Images in this article

Forest plots of risk ratio for response from four randomized controlled trials. Notes: (A) Objective response rate. (B) Complete response. (C) Partial response. Abbreviations: SE, standard error; CI, confidence interval; M H, Mantel Haenszel.

Change in Tumor Burden, Durability of Tumor Regressions, and Progression-free Survival. Panel B shows the durability of tumor regressions in patients with advanced melanoma with BRAF wildtype tumors who had objective responses to the combination regimen or ipilimumab monotherapy according to conventional RECIST guidelines. Open circles indicate the first evidence of objective response and arrows indicate an ongoing response at the time of the analysis. Panel C shows Kaplan Meier curves for progression-free survival among patients with BRAF wild-type tumors treated with the combination regimen or ipilimumab alone. NR denotes not reached.

Summary of clinical data of targeted therapy and immune check-point blockade in melanoma treatment Am J Cancer Res 2016;6(10):2117-2128

Inhibitory BRAF/BRAF+MEK Wemurafenib - u chorych z mutacją BRAF V600 - odpowiedź na leczenie u 48% chorych vs. 5% otrzymujących dakarbazynę. Przeżycia wolne od progresji - różnica około 5 miesięcy. Przeżycia całkowite - różnica około 3 miesiące. Pomimo, że u większości chorych dochodzi do pojawiania się oporności na leczenie (mediana przeżyć wolnych od progresji wynosi 6-7 miesięcy), wyniki badań wykazały medianę przeżyć całkowitych u chorych na przerzutowe czerniaki na poziomie 13-16 miesięcy, co znaczenie przewyższa obserwowane wcześniej przeżycia w tej grupie chorych. Dabrafenib - mediana PFS wyniosła 6,7 miesiąca vs. 2,9 miesiąca dla dakarbazyny. Raportowana w 2013 roku mediana przeżyć całkowitych przy leczeniu dabrafenibem wyniosła 18,2 miesiąca. Najnowsze wyniki badań (COMBI-d, COMBI-v i cobrim), wykazały, że u chorych na przerzutowe czerniaki z obecnością mutacji BRAF zastosowanie kombinacji inhibitora BRAF i MEK (dabrafenib z trametynibem lub wemurafenib z kobimetynibem) przynosi lepsze efekty niż monoterapia. Mediana przeżyć wydłużyła się do ok. 23-25 miesięcy, przy medianie PFS około 12 miesięcy.

anty-ctla-4/antypd-1/pd-l1 Ipilimumab (anty-ctla-4 ) - odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie ipilimumabem jest niewielki (około 10% chorych), długotrwałe korzyści odnosi ograniczona liczba chorych (20-25%), jednak charakteryzują się oni wieloletnimi przeżyciami (najdłuższe obserwacje sięgają 10 lat). Pembrolizumab lub niwolumab (anty- PD-1/PD-L1) - w warunkach klinicznych w monoterapii lub w kombinacji z ipilimumabem długotrwałą korzyść kliniczną u części chorych na zaawansowane czerniaki i znaczne odsetki odpowiedzi (sięgające 50%), przy przeżyciach rocznych na poziomie 70-80%. Stosowanie pembrolizumabu lub niwolumabu jest związane z odsetkiem przeżyć 2-letnich około 50-60% (mediana przeżyć przekracza 2 lata, odsetek przeżyć 3-letnich wynosi około 45%),. Badanie kliniczne porównujące skuteczność niwolumabu w monoterapii, ipilimumabu w monoterapii oraz połączenia obu leków - niwolumab okazał się bardziej skuteczny niż ipilimumab (mediana przeżycia wolnego od progresji choroby wynosiła odpowiednio 6,9 wobec 2,9 miesięcy). Najskuteczniejsza okazałą się kombinacja leków; mediana przeżycia wolnego od progresji choroby to 11,5 miesięcy. Kombinacja leków była najlepszą opcją w przypadku obecności ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej poniżej 5%. W przypadku ekspresji PD-L1 powyżej 5% wyniki leczenia niwolumabem w monoterapii lub w skojarzeniu z ipilimumabem były porównywalne. Nie przedstawiono jednak czasu przeżycia całkowitego

Oncogenic mutations in melanoma. Clin Cancer Res. 2013 Oct 1; 19(19): 5283 5291.

Genomic Classification of Cutaneous Melanoma. Cell. 2015 Jun 18;161(7):1681-96

Mechanisms of Acquired Resistance to BRAF inhibitors. Clin Cancer Res. 2013 Oct 1; 19(19): 5283 5291.

Clin Cancer Res. 2013 Oct 1; 19(19): 5283 5291.

Table of combined melanoma targeted therapies in progress. J Invest Dermatol. 2015 Aug; 135(8): 1929 1933.

CTLA-4 and PD-1 Pathway Inhibitors Approved or in Phase II and/or III Clinical Trial Stage of Development

T-VEC Oncology (Williston Park). 2016 May;30(5):436-41.

Dziękuję za uwagę